MXPA06012225A - Estatinas para el tratamiento de hipertension ocular y glaucoma. - Google Patents

Abstract

Se describe el uso de inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, estatinas) para tratar el glaucoma, controlar la presion intraocular, preservar el reticulo trabecular, proteger contra la neurodegeneracion ocular y/o proteger contra la retinopatia glaucomatosa. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa preferidos, que son estatinas tienen un valor RI de 0.2 a 0.7 (por ejemplo, pravastatina), administran via aplicacion topica a los ojos afectados del paciente.

Description

ESTATINAS PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN OCULAR Y GLAUCOMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al tratamiento del glaucoma y controlar o disminuir la presión infraocular en pacientes. Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de composiciones farmacéuticas que sean útiles en el tratamiento de glaucoma y controlar o disminuir la presión intraocular. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La neuropatía óptica glaucomatosa es un padecimiento caracterizado por la pérdida permanente de la función visula debido a daño irreversible al nervio óptico. Los distintos tipos de funcionalidad o morfología del glaucoma se caracterizan típicamente por presión intraocular elevada (IOP) , que se considera que se relaciona causalmente al curso patológico del padecimiento. La hipertensión ocular es una condición donde IOP se eleva, pero no ha ocurrido ninguna pérdida aparente de función visual; tales pacientes están considerados de alto riesgo para el desarrollo eventual de la pérdida de visión asociada con el glaucoma. Algunos pacientes con pérdida del campo glaucomatoso tienen relativamente bajo IOP. Estos pacientes de glaucoma con tensión normal o baja tensión también pueden beneficiarse de agentes que disminuyen y controlan IOP. Si se detecta de manera temprana el glaucoma o hipertensión ocular y se trata rápidamente con medicaciones que reducen efectivamente la presión intraocular, la pérdida de función visual o su deterioro progresivo se puede mejorar en general . Las terapias con fármacos que han probado ser efectivos para la reducción de la presión intraocular incluyen tanto los agentes que disminuyen la producción de humor acuoso y los agentes que incrementan la facilidad del flujo externo.

La IOP elevada continuamente se ha asociado con el deterioro progresivo de la retina y la pérdida de función visual. Por lo tanto, la disminución de la IOP puede ser un objetivo para el tratamiento de los pacientes de glaucoma, para disminuir el potencial para, o severidad de la retinopatía glaucomatosa. Desafortunadamente, muchos individuos no responden bien cuando son tratados con terapias de glaucoma existente. La invención está relacionada principalmente con la clase de fármacos, que muestran actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa . El término estatina se ha usado a menudo para describir un "inhibidor de HMG-CoA reductasa" . Las estatinas se han usado o evaluado en varios estudios médicos para una variedad de propósitos. Unos pocos de estos estudios se establecen aquí abajo. Sin embargo, con todos estos estudios, no ha habido reconocimiento que las estatinas son capaces de ser efectivas en el tratamiento de glaucoma y/o controlar o disminuir la presión intraocular. Las estatinas son clases de inhibidores de 3-hidroxi-3-metilgluratil coenzima A /HMG-CoA) reductasa, que se conocen por sus propiedades hipolipidé icas clínicas. Estas propiedades hipolipidémicas son debido a la capacidad de la estatinas de inhibir la HMG-CoA reductasa, evitar la conversión de 3-hidroxi-3-tnetilglutaril-CoA a mevalonato, que es la etapa limitante- de la velocidad en la síntesis del colesterol. Sin embargo, las estatinas también pueden ejercer acciones que no se puedan relacionar a la inhibición de la biosíntesis del colesterol. Por ejemplo, se ha reportado que las estatinas inhiben la expresión de varias integrinas, para inhibir el anión superóxido, para interferir con la isoprenilación de la proteína Rho, y actuar como depuradores de radicales libres, entre otros efectos (Wassmann and Nickening, Endothelium, 2003,10:23-33; Masón JC, Clin Sci (Lond) 2003,105:251-66). También, se han reportado actividades anti-inflamatorias y protectoras del corazón de las estatinas (Yoshida M J. Atherosclerosis Thromb 2003, 10(3), 140-4; Luo JD y Chen AF Curr Med Chem 2003,10(16) , 1593-601) . Los ejemplos adicionales de estudios donde las estatinas se han usado para propósitos no relacionados con el glaucoma se describen adicionalmente en la solicitud de patente norteamericana No. 2003/0065020 que se refiere al uso de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, las estatinas, para tratar la degeneración macular o evitar la degeneración macular. También la patente norteamericana No. 6,569,461 se refiere al uso de una formulación de liberación retrasada de ciertas estatinas de ácido abiertas de dihidroxi para el tratamiento de retinopatía diabética. Schmidt et al. (Ophthalmic Res. 1994, 26, 352-60) reportó que los pacientes tratados con lovastatina o simvastatina, administrada oralmente por al menos un año, no tuvo cambio clínicamente significante en la presión intraocular. También se ha reportado que el clofibrato, un miembro de la clase del fibrato del agonista del receptor activado con proliferador de peroxisoma (PPAR) que produce una reducción moderada en el colesterol LDL y triglicéridos, disminuye la IOP. Los presentes inventores, a través de estudios significativos, han descubierto los métodos para trata el glaucoma y/o controlar o disminuir la presión intraocular con el uso de inhibidores de HMG-CoA reductasa, tal como las estatinas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA PRESENTE INVENCIÓN Una característica de la invención es usar compuestos que han incrementado la estabilidad química y que son útiles en disminuir y controlar la presión intraocular normal o elevada y/o tratar el glaucoma.

Otra característica de la presente invención es usar compuestos que proporcionen un nivel deseado de actividad terapéutica en disminuir y controlar la presión intraocular normal o elevada y/o tratar el glaucoma. Aún otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para - tratar o evitar glaucoma que proporciona efectos neuroprotectores . Una característica adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar o evitar el glaucoma, que proporciona una reducción significativa en la producción del factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) por las células del retículo trabecular (TM) . Aún otra característica de la presente invención es proporcionar un método para tratar o evitar el glaucoma que proporciona una reducción significativa en la secreción de fibronectina por las células TM. Las características y ventajas adicionales de la presente invención se establecerá en parte en la descripción que sigue, y en parte será aparente de la descripción, o se pueden aprender de la práctica de la presente invención. Los objetivos y otras ventajas de la presente invención se realizarán y alcanzarán por medio de los elementos y combinaciones particularmente puntualizadas en la descripción y reivindicaciones anexas .

Para lograr estas y otras ventajas y de acuerdo con los propósitos de la presente invención, como se incorpora y se describe ampliamente aquí, la presente invención se refiere al uso de composiciones que contienen al menos un inhibidor de HMG-CoA reductasa para el tratamiento del glaucoma y/o la disminución o control de IOP normales o elevados, tal como IOP asociada con glaucoma de tensión normal y/o hipertensión ocular. Las composiciones pueden ser preferiblemente composiciones farmacéuticas, por ejemplo, adecuadas para el suministro tópico al ojo. Se entenderá que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y solo ejemplares y pretenden proporcionar una explicación adicional de la presente invención, como se reivindica. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1-3 son gráficas que establecen los efectos de las estatinas en la expresión de los genes CTGF básales o inducidos por TGFß2 en las células del retículo trabecular humano cultivado. La figura 4 es una gráfica de barras que muestra el efecto de la tensión oxidativa inducida por H202 en la viabilidad de las células HTM-35D. Las células fueron incubadas en la presencia de agentes de prueba en medio libre de suero durante 30 minutos (37°C, 5% de C02) , seguido por lavado y reemplazo con medio libre de suero durante 2 días. La viabilidad fue valorada entonces vía la absorción de red neural . Las barras representan el medio y SEM de dos experimentos separados, cada uno realizado en triplicado. La figura 5 muestra gráficas de barras que muestran el efecto de la lovastatina en la viabilidad y secreción de fibronectina de células GTM-3. Las células del retículo trabecular humano (GTM-3) transformado se incubaron en la presencia o ausencia de agentes de prueba en medio DMEM libre de suero durante 24 horas (37°C, 5% de C02) . Los sobrenadantes celulares se ensayaron entonces para el contenido de fibronectina p'or ELISA y las monocapas de células se ensayaron para viabilidad por absorción de red neural. DESCRICPIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención en parte se refiere a un método para tratar glaucoma en un paciente humano o en otros mamíferos . La presente invención también se refiere a un método para disminuir o controlar la IOP normal o elevada en un paciente humano u otro mamífero. Los métodos involucran administrar una composición que contiene al menos un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa. En otras palabras, la presente invención se refiere al uso de al menos una sustancia que tenga actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

Un grupo de inhibidores de HMG-CoA reductasa que son adecuados para usarse en la presente invención se conoce como estatinas. Para los propósitos de la presente invención "estatinas" como se usa aquí son los inhibidores de HMG-CoA. Estos fármacos pueden tener propiedades hipolipidémicas debido a su capacidad de inhibir la HMG-CoA reductasa, evitar la conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA a mevalonato, que es la etapa limitante de la velocidad en la síntesis del colesterol. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa incluyen, pero no están limitados a, copactina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, evastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, cervistatina, berivastatina, dalvastatina, glenvastatina, RP 61969, SDZ-265859, BMS-180431, CP-83101, dihidromevinolina, L-669262 o cualquier combinación de las mismas. Los nombres químicos son como sigue: compactina (mevastatina, (1S, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8, 8a-hexahidroxi-7-metil-8- [2- [ (2R,4R) -tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il] etil] -1-naftalenil ester) del ácido (2S)-2-metil butanóico, lovastatina (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -l,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8- [2- [ (2R.4R) -tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il] etil] -1-naftalenil ester) del ácido (2 (S) -2-metil-butanoico, simvastatina ( (1S,3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8, 8a-hexahidro-3 , 7-dimetil-8- [2-[ (2R) ,4R) -tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil] -1-naftalenil éster del ácido 2, 2-dimetil-butanoico) , pravastatina (ácido (ßR, dR, 1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1, 2, 6, 7, 8, 8a-hexahidro-ß, d, 6-trihidroxi-2-metil-8- [ (2S) -2-metil-l-oxobutoxi] -1-naftalenoheptanoico) , fluvastatina (ácido (3R,5S,6E) -rel-7- [3- (4-fluorofenil) -1- (1-metiletil) -lH-indol-2-il] -3,5-dihidroxi-ß-heptenoico) , rosuvastatina (ácido (3R,5S,6E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6- (1-metiletil) -2- [metil- (metilsulfonil) amino] -5-pirimidinil] -3 , 5-dihidroxi-6~ heptenoico) , atorvastatina (ácido (ßR, dR) -2 - (4-fluorofenil) -ß, d-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamina) -carbonil] -lH-pirrol-1-heptanoico) , pitavastatina (ácido (3R,5S,6E) -7- [2-ciclopropil-4- (4-fluorofenil) -3-quinolil] -3,5-dihidroxi-6-heptenoico) , cervistatina (ácido (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorofenil) -5- (metoximetil) -2, 6-bis (1-metiletil) -3-piridinil] -3 , 5-dihidroxi-6-heptenoico) , berivastatina ((R*,S*- (E) -7- (4- (4-fluorofenil) espiro (2H-l-benzopiran-2-l' -ciclopentan) -3-il) -3, 5-dihidroxi-etil ester), dalvastatina ( (4R, 6S) -rel-6- [ (1E) -2- [2- (4-fluoro-3-metilfenil) -4,4,6,6-tetrametil-1-ciclohexen-l-il] etenil] tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona) , glenvastatina ( (4R, 6S) ~6- [ (1E) -2- [4- (4-fluorofenil) -2- (1-metiletil) -6-fenil-3-piridinil] etenil] -tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2ona) , RP 61969 ( [2S-[2a(E) ,4ß] ] -;4- (4-flurofenil) -2- (lmeitletil) -3- [2- (tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) etenil] -1 (2H) -isoquinolina) , BMS-180431 (ácido (3R, 5S, 6E) -rel-9, 9-bis (4-fluorofenil) -3 , 5-dihidroxi-8- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -6, 8-nonadienoico) , CP-83101 (metil éster del ácido (3R, 5S, 6E) -rel-3 , 5-dihidroxi-9,9, difenil-6, 8-nonadienoico) , dihidromevinolin ( (lS,2S,4aR, 7S, 8S, 8aS) -1,2, 3, 4, 4a, 7, 8, 8a-octahidro-3 , 7-dimetil-8- [2- [ (2R,4R) -tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il] etil] -1-naftalenil ester del ácido (2S) -2-metil-butanoico) , L-669262 ( (1S, 7R, 8R, 8Ar) -1,2,6,7,8, 8a-hexahidro-3 , 7-dimetil-6-oxo-8- [2- [ (2R,4R) ~tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il] etil] -1-naftalenil ester del ácido 2 , 2-dimetil-butanoico) .

Las estructuras específicas de algunos de estos inhibidores de HMG-CoA reductasa preferidos como se establecen abajo : Compactina (lS,7S,8S,8aR) -1 , 2 , 3 , 7 , 8 , 8a-hexahidroxi-7-metil-8- [2- [ (2R,4R) tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il] etil] -1-naftalenil ester) del ácido (2S) -2-metil butanóico Lovastatina (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1, 2, 3, 7, 8, 8a-hexahidro-3, 7-dimetil-8- [2- [ (2R.4R) -tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il] etil] -1-naftalenil ester) del ácido (2 (S) -2-metil-butanoico Simvastatina ( (1S,3R, 7S, 8S, 8aR) -1, 2, 3, 7, 8, 8a-hexahidro-3, 7-dimetil-8- [2-[ (2R) , 4R) -tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il] etil] -1-naftalenil éster del ácido 2, 2-dimetil-butanoico) , Pravastatina ácido (ßR, dR, 1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1, 2, 6, 7, 8, 8a-hexahidro-ß, d, 6-trihidroxi-2-metil-8- [ (2S) -2-metil-l-oxobutoxi] -1-naftalenoheptanoico Fluvastatina ácido (3R, 5S, 6E) -rel-7- [3- (4-fluorofenil) -1- (1-metiletil) -1H-indol-2-il] -3, 5-dihidroxi-ß-heptenoico Atorvastatina ácido ( ßR, dR) -2- (4-fluorofenil) -ß , d-dihidroxi-5- (1-metiletil) 3-f enil-4- [ (f enilamino) -carbonil] -lH-pirrol-1-heptanoico Cerivastatina ácido (3R,5S,6E)-7-[4~(4-fluorofenil)-5-(metoximetil)-2,6-bis (1-metiletil) -3-piridinil] -3, 5-díhidroxi-6-heptenoico Rosuvastatina ácido (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6- (1-metiletil) -2- [metil- (metilsulfonil) amino] -5-pirimidinil] -3, 5-dihidroxi-6-heptenoico Además de los ejemplos anteriores, se pueden usar otros ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa adecuados en la presente invención, incluyen aquellos compuestos que tienen la estructura A-B, en donde A y B representan partes de un compuesto que forma un inhibidor de HMG-CoA reductasa adecuado para propósitos de la presente invención. La línea ondulante en las estructuras abajo representa donde el enlace covalente, a saber el enlace C-C, ocurriría entre A y B. Preferiblemente, este enlace A-B está en la configuración beta. Los ejemplos adecuados de A y B se pueden combinar en cualquier combinación se establecen abajo: A-B El radical de la estructura B puede estar presente en la forma de un ácido, éster, amida o alcohol de dihidroxi abierto, como se ilustra en la primera estructura mostrada arriba, o en la forma de una lactona, como se ilustra por la segunda estructura mostrada arriba. En las estructuras de arriba, que están referidas aquí como los radicales de "Estructura . A" y "Estructura B", respectivamente, los sustituyentes o radicales se establecen en las estructuras como sigue: R1 = C02R, CONR5R6 o CH2OR7, o R1 y R3 pueden formar una lactona; R = H o un radical de sal catiónica, o C02R forma un radical de éster aceptable farmacéuticamente; R2, R3, R4 = igual o diferente = H, C(0)R8 o C(0)NR5R6; R5, R6 = igual o diferente = H o alquilo; R7 = H o C(0)R8; y R8 = alquilo . El término "alquilo" incluye cadena lineal, cadena ramificada y alquilo cíclico o grupos (alquilo cíclico) alquilo que tienen un total de uno a diez átomos. Los grupos alquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con otros grupos, tales como halógeno o hidroxilo. Se reconoce que los compuestos anteriormente descritos pueden contener uno o más centros quirales . Esta invención contempla todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa utilizados en la presente invención también incluyen compuestos que tienen o incluyen el radical de la estructura B anteriormente descrita en combinación con radicales distintos a los radicales de la estructura A mostrados anteriormente .

Las sales y solvatos aceptables farmacéuticamente, y formas de profármacos de los compuestos anteriormente descritos pueden también utilizarse en los métodos de la presente invención. Además, derivados de los compuestos establecidos anteriormente pueden también utilizarse en los métodos de la presente invención. Los derivados incluyen: derivados de ácidos carboxílicos (por ejemplo: sales de ácidos carboxílicos, esteres, lactonas, amidas, ácidos hidroxámicos, alcoholes, alcoholes esterificados, y alcoholes alquilados (alcóxidos) ) y derivados de alcoholes (por ejemplo: esteres, carbamatos, lactonas, carbonatos, alcóxidos, acétales, cetales, fosfatos, y esteres de fosfato) . Con respecto a los compuestos anteriormente descritos, varios compuestos contienen flúor en uno o más de los anillos aromáticos, y de esta manera en lugar de un flúor, puede usarse cualquier otro haluro. También, en lugar de hidrógeno o grupos alquilo como se establece en los compuestos anteriores, pueden usarse grupos alquilo diferentes. Por ejemplo, en lugar de un grupo -OH, puede usarse un grupo -0-alquilo. De esta manera, varios derivados pueden ser fácilmente usados en la presente invención basados en la guía y conocimiento presentados aquí, junto con el conocimiento que un experto en el arte tiene en esta área técnica.

Los ejemplos anteriores están comercialmente disponibles (por ejemplo, Calbiochem-Novabiochem Corporation, SST Corporation, Aceto Corporation, Tocris Cookson Inc., Sigma, y BIOMOL Research Laboratorios, Inc.) o pueden sintetizarse basados en la literatura disponible para aquellos expertos en el arte. La biodisponibilidad oral de las estatinas es baja (por ejemplo, generalmente varían de 5 a 20 %) debido a la eliminación pre-sistémica prolongada en el hígado y la mucosa intestinal. Además, más estatinas están más altamente ligadas al plasma y son rápidamente eliminadas (Klotz U Arzneim Forsch (Drug Research) 2003, 53, 605-611) . Estos factores limitan de manera significativa la cantidad de compuesto activo que alcanza los tejidos oculares que sigue de la administración oral . Por lo tanto, se prefiere firmemente el uso de la administración ocular tópica en la presente invención. Sin embargo, la presente invención encuentra que mientras ciertas estatinas son capaces de alcanzar los tejidos infraoculares vía penetración de la córnea que sigue de la administración ocular tópica (por ejemplo, pravastatina) otras estatinas no penetran fácilmente la córnea y consecuentemente no son agentes terapéuticos viables en los métodos de la presente invención vía esta ruta de administración (por ejemplo, atorvastatina) . El uso de los parámetros de retención inversos por cromatografía de fase líquida de alta presión tales como el índice de retención ("Rl") resultan útiles en la predicción de la partición de moléculas dentro y a través de membranas biológicas. (Brent DA. Sabaltks JJ, Minick DJ, y Henry D , Journal of Medicinal Chemistry 1983, 26, 1014-1020) . Los presentes inventores han descubierto que los valores Rl pueden utilizarse para predecir la capacidad de las estatinas de alcanzar concentraciones terapéuticas en tejidos oculares luego de la administración ocular tópica. Específicamente, los inventores encontraron que las estatinas que tienen un valor Rl de 0.2 a 0.7 pueden administrarse a pacientes vía administración ocular tópica. Los valores Rl se determinan por medio del procedimiento descrito abajo. Determinación de los Valores del índice de Retención ("Rl") El artículo de prueba se disuelve en solvente para proporcionar una solución de 15-20 µg/ml. Esta solución y una solución (isopropil éster PGF2a al 1% en etanol diluido en 3 mi de solvente diluido) de referencia se inyectan de manera directa en una columna de cromatografía de fase inversa de alta presión Microsorb-MV ODS (4.6 mm ID X ).S cm de longitud, 5µm) . La fase móvil es una mezcla (1:1) acuosa amortiguador de fosfato de amonio/ acetonitrilo de pH 3 con una velocidad de flujo de aproximadamente 1 mL por minuto. El índice de retención se calculo usando la siguiente fórmula: Rl = RT1/RT2 en donde : TR1 = tiempo de retención del artículo de prueba, y RT2 = tiempo de retención del isopropil éster PGF2a estándar El valor de Rl anteriormente descrito varía de 0.2 a 0.7 es aplicable a todas las estatinas descritas aquí. Sin embargo, el rango esta basado en la forma acida abierta dihidroxi de los compuestos. Consecuentemente, las estatinas en donde la estructura B esta en la configuración' de la lactona deben convertirse al ácido abierto correspondiente antes de determinar el valor de Rl . Los compuestos de la presente invención pueden usarse para disminuir y controlar la IOP incluyendo la IOP asociada con glaucoma por normotensión, hipertensión ocular, y glaucoma en animales de sangre caliente, humanos particularmente. Las composiciones son preferiblemente composiciones farmacéuticas formuladas que son preferiblemente convenientes para liberación tópica, tal como al ojo del paciente. La composición puede administrarse de cualquier manera conveniente mediante técnicas convencionales.

Las estatinas pueden ayudar retrasando/contrarrestando la pérdida de celularidad del retículo trabecular (TM) observado con glaucoma. Aunque aún no se conoce el mecanismo exacto, los efectos anti-oxida ivos y de barrido de radicales libres de las estatinas pueden contrarrestar la tensión/daño oxidativo relacionado con el glaucoma y/o la edad en la TM. Se ha notado previamente una disminución en la celularidad en el tejido TM de pacientes con glaucoma (Alvarado et al, Ophtalmology, 1984, 91:564-579). Además, se ha reportado que los niveles del producto de peroxidación de lípidos se incrementó por lo menos el doble en el humor acuoso a partir de pacientes con glaucoma, con una disminución en la capacidad antioxidativa total (Kurysheva et al, Vestn Oftalm, 1996, 112:3-5). Los niveles aumentados de radicales libres pueden ser dañinos para una amplia variedad de tejidos y por lo tanto las estatinas pueden ayudar retrasando/contrarrestando la pérdida de celularidad TM observada con el glaucoma. La TM es el mayor sitio de drenaje del humor acuoso (HA) y de salida del HA comprometido, a través de la TM puede ser un factor causante para la IOP aumentada frecuentemente notado en el glaucoma. Preservando la celularidad TM mediante el tratamiento con estatinas, la salida de HA puede mejorarse y la IOP puede disminuirse. Así, la presente invención se refiere además a un método para preservar la TM de un paciente administrando una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición que contiene por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa a un paciente. La presente invención puede también prevenir la acumulación de la matriz extracelular inapropiada o en exceso que puede ocluir el camino de salida. Una acumulación en exceso de materiales de matriz extracelular en la región de la TM es también una marca distintiva de muchas formas de glaucoma. Tales incrementos pueden dirigir a la resistencia aumentada de la salida acuosa, por lo que se eleva la IOP. El factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) esta implicado como un factor causante en condiciones asociadas con la acumulación en exceso de ECM, por ejemplo, esclerodoma, enfermedades fibroproliferativas, y cicatrización. El CTGF puede incrementar la producción de materiales de matriz extracelular (ECM) tales como colágeno I y fibronectina. La presencia de productos del gen CTGF se ha detectado tanto en tejidos aislados como en líneas de células establecidas de TM humano, y la fibronectina del componente de ECM se secreta de manera activa mediante células TM humanas cultivadas. Los fármacos de estatina tales como simvastatina, lovastatina, y mevastatina (compactina) , reducen de manera significativa la expresión del gen del factor de crecimiento de tej ido conectivo (CTGF) mediante células TM humanas cultivadas. Las estatinas también reducen de manera significativa la secreción de fibronectin mediante células TM humanas cultivadas. Por lo tanto, vía actividades de barrido por radicales libres y antioxidativas además de vía supresión de la expresión del CTGF y la secreción de fibronectina, los agentes de estatina representa un nuevo medio potencial para disminuir el IOP. Complementando el efecto hipotensivo ocular, las estatinas pueden ejercer un efecto neuroprotector. Los niveles elevados de mediadores de neurodegeneración, tales como iNOS, TNFa, metaloproteinasas de matriz (-MMP) y astrositos activados, se han observado en la retina glaucomatosa. Un medio de neuroprotección pueden deberse a una reducción de daño isquémico al tejido neuronal . Las estatinas regularizan la sintasa de óxido nítrico endotelial, y de esta manera pueden ayudar a preservar el flujo de sangre hacia los tejidos isquémicos. Las estatinas también han mostrado proteger neuronas de la retina en un modelo de isquemia-daño por repercusión, un efecto que fue bloqueado por un inhibidor de sintasa de óxido nítrico. Además, los efectos anti-oxidativos y del barrido de radicales libres de las estatinas puede ser protector contra la tensión/daño oxidativo en la retina y el nervio óptico relacionado al glaucoma. El glaucoma causa la muerte de las células del ganglio reti al (RGC) . El (los) mecanismo (s) molecular (es) no es claro. Sin embargo, hay tres hipótesis populares: (1) la anormalidad vascular de la retina conduce a la isquemia (Flam er et al, Prog Retin Eye Res, 2002, 21:359-393) , (2) la toxicidad del glutamato (Dreyer et al, Arch Ophthalmol, 1996, 114:299-305), y (3) el retiro de los factores neurotróficos (Quigley et al, Arch Opthalmol, 1981, 99;635-649; Quigley et al, Arch Opthalmol, 1982, 100; 135-146; Quigley et al, Am J Opthalmol, 1983, 95 ,-674-691) . Todos estos mecanismos propuestos pueden llevar a una toxicidad oxidativa al RGC en el glaucoma y contribuir a su muert . Por ejemplo, cantidades excesivas de radicales libres y especies de oxígeno reactivas pueden generarse por isquemia, lo cual consume la producción de ATP, causa disfunción mitocondrial e incrementa los radicales libres. La toxicidad del glutamato incrementa la concentración de calcio intracelular, activa las capainas y la NO sintasa y produce radicales libres. También se ha mostrado que el retiro de los factores neurotróficos causa daño oxidativo (Greenlund et al, Neuron, 1995, 14;303-315). Con base en esta información, los antioxidantes, tales como las estatinas, son útiles como neuroprotectores en pacientes con glaucoma. La presente invención se refiere además a un método para proteger contra la retinopatía glaucomatosa de un paciente mediante la administración de una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición que contiene por lo menos un inhibidor de HMG-CoA reductasa al paciente. Las composiciones utilizadas en la presente invención pueden ser varios tipos de composiciones farmacéuticas, tales como formulaciones oftálmicas para la liberación o suministro hacia el ojo (por ejemplo, de manera tópica, intracameral o vía un implante) . Las composiciones son preferiblemente formulaciones oftálmicas tópicas para la liberación hacia el ojo. Las composiciones pueden incluir preservativos aceptables oftálmicamente, reforzadores de viscosidad, reforzadores de penetración, amortiguadores, cloruro de sodio, y agua para formar una solución acuosa o una suspensión oftálmica estéril . Las formulaciones de la solución oftálmica pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en un amortiguador acuoso isotónico aceptable fisiológicamente. Además, la solución oftálmica puede incluir un surfactante aceptable oftalmológicamente para asistir en la disolución del ingrediente activo. También, la solución oftálmica puede contener un agente para incrementar la viscosidad, tales como hidroxi etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o los similares, para mejorar la retención de la formulación en los sacos conjuntivales. Los agentes gelificantes pueden también usarse, incluyendo, pero no limitados a, goma gellan y goma de xantano. Para preparar las formulaciones de pomada oftálmicas estériles, el ingrediente activo se combina con un preservativo en un vehículo apropiado, tal como, aceite mineral, lanolina líquida, petrolato blanco. Las formulaciones de gel oftálmicas estériles pueden prepararse mediante la suspensión del ingrediente activo en una base hidrofilica preparada a partir de la combinación de, por ejemplo, carbopol-974, o los similares, de acuerdo a las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; preservativos y agentes de tonicidad pueden incorporarse . Las composiciones usadas en la presente invención son preferiblemente formuladas como soluciones o suspensiones oftálmicas tópicas, con un pH por ejemplo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. El establecido de un régimen de dosificación específico para cada individuo se deja a la discreción de los médicos. El ingrediente activo (por ejemplo, estatina) normalmente estará contenido en estas formulaciones en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10% en peso de la composición o formulación, tal como de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% en peso, y preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 2% y más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.0% en peso. La forma de dosificación puede ser una microemulsión de suspensión o solución. Por ejemplo, para aplicación tópica, 1 a 2 gotas de estas formulaciones se liberarán a la superficie del ojo desde aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces por día de acuerdo a la discreción de un médico experto. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse como una dosis individual o como dosis múltiples. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse para un día o para múltiples días y la composición de la presente invención puede administrarse por días consecutivos o puede administrarse en un programa donde un tratamiento ocurre un día pero no el día siguiente. En otras palabras, el tratamiento puede darse o no en días consecutivos. El tratamiento puede darse por lo menos en días no consecutivos . El tratamiento puede ocurrir por al menos dos días consecutivos, por lo menos tres días consecutivos, o más. Además, pueden darse múltiples dosificaciones el mismo día, durante días consecutivos o durante días no consecutivos. Cualquier combinación de régimen de dosificación es posible. Las composiciones pueden también usarse en combinación con otros agentes para tratar el glaucoma, tales como, pero no limitados a, bloqueadores ß (por ejemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propanolol) , inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, brinzolamida y dorzolamida) , antagonistas al (por ejemplo, nipradolol) , agonistas c¿2 (por ejemplo, iopidina y brimonidina), mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina) , análogos de prostaglandina (por ejemplo, latanoprost, travoprost, bimatoprost, unoprostona, y compuestos establecidos en las patentes norteamericanas Nos. 5,889,052; 5,296,504; 5,422,368; 5,352,708 y 5,151,444) y neuroprotectores (por ejemplo, compuestos de la patente norteamericana No 4,690,931, particularmente eliprodil y R-eliprodil, como se establece en la solicitud norteamericana No. de serie 60/203,350) y los compuestos apropiados de WO 94/13275 incluyendo memantina. Los siguientes ejemplos son representativos de las técnicas empleadas por los inventores en llevar a cabo diferentes aspectos de la presente invención. Debe apreciarse que mientras estas técnicas son ejemplificaciones de modalidades preferidas para la práctica de la invención, aquellos de experiencia en el arte, a la luz de la presente divulgación, reconocerán que numerosas modificaciones pueden realizarse sin alejarse del espíritu y alcance intencional de la invención. EJEMPLO 1 Ensayo de Inhibición de la HMG-CoA Reductasa La actividad de la reductasa puede ser evaluada mediante el siguiente procedimiento de Shefer et al. [J. Lipid Res 1972, 13, 402] como se describe en la solicitud de patente norteamericana publicada No 2003/0065020. El medio de ensayo completo contiene lo siguiente en un volumen total de 0.8 mL; amortiguador de fosfato, pH 7.2, 100 mM; MgCl2, 3mM; NADP, 3mM; glucosa-6-fosfato dehidrogenasa, 3 unidades de enzimas; 50 mM de glutationa reducida, HMG-CoA (glutaril-3-14C) , 0.2 mM (O.lµCi); y solución de material base de enzima parcialmente purificada, 100 µL. Los compuestos de prueba en la forma de sal acida se agregó al sistema de ensayo en volúmenes de 10-µL a concentraciones seleccionadas. Después de una incubación de 40 minutos a 37°C con agitación y exposición al aire, la reacción se detuvo mediante la adición de 0.4 mL de HCL 8 N. Después de una incubación adicional de 30 minutos a 37°C para asegurar la completa lactonización del ácido mevalónico a mevalonolactona, 0.2 mL de la mezcla se agregó a una columna de 0.5 x 0.5 cm que contiene Bio-Rex 5 de malla 100-200, forma de cloruro (Bio-Rad) , húmeda con agua destilada como se describe por Alberts et al [Proc Nati. Acad. Sci . U.S. . 1980,77,3967]. El HMG-CoA [C14] se absorbió en la resina y el mevalonato [C14] se diluyó con agua destilada (2x1 mL) directamente en frascos de centelleo de 7 mL. Cinco mililitros de Aquasol-2 se agregaron a cada frasco y se midió la radioactividad en un contador de centelleo. Los valores de IC50 se determinaron graficando el porcentaje de inhibición contra la concentración del compuesto de prueba y ajustando a una línea recta los datos resultantes usando métodos de mínimos cuadrados. Para la estimación de potencias inhibidoras relativas, se usó compatina y se asignó un valor de 100 y el valor de IC50 del compuesto de prueba se comparó con el de compactina determinado de manera simultánea. EJEMPLO 2 Inhibición de la Expresión del Gen CTGF estimulado con TGFß2 Se estudió la efectividad de las estatinas en la expresión del gen CTGF en células del retículo trabecular (TM) humanas cultivadas . Los resultados son resumidos en las figuras 1-3. En estos experimentos, los niveles de DNAc CTGF/18S se midieron y compararon mediante PCR (QPCR) de trascripción inversa cuantitativa. Como puede observarse del resumen de los resultados en las figuras 1 y 2, tres diferentes tipos de estatinas se probaron para determinar el efecto en el control de los niveles de CTGF . Como puede observarse a partir de las figuras, cuando el TGFß2 se presentó en el vehículo, los niveles de CTGF fueron completamente altos. Sin embargo, cuando se introdujo una de las estatinas, estos niveles fueron significativamente inferiores en el orden del 100%. La lovastatina inhibió la expresión del CTGF estimulado por el TGFß2 en una manera dependiente de la dosificación con un valor de IC50 de 75nM (figura 3) . Los resultados de este estudio demuestran claramente que las estatinas tienen un gran efecto en la expresión del gen del CTGF en células del retículo trabecular humanas cultivadas . EJEMPLO 3 Protección contra la muerte de células TM mediada por H202 El efecto de la tensión oxidativa inducida por el H202 en la viabilidad de la célula HTM-35 D (una especie de célula TM humana cultivada) se probó con y sin una estatina presente. En particular, las células se incubaron en la presencia o ausencia de agentes de prueba en un medio libre de suero por 30 minutos (37 °C, C02 al 5%) seguido de el lavado y reemplazo con medio libre de suero por dos días. La viabilidad se evaluó entonces vía la captación del rojo neutro. Los resultados se resumen en la figura 4, en donde las barras representan el medio y SEM de dos experimentos separados, cada uno ejecutado por triplicado. Como puede verse en la figura 4, con la presencia de una estatina, los efectos del H202 en la viabilidad de las células HTM-35D se suprimieron o controlaron a niveles esencialmente comparables donde el H202 no estuvo presente. Así, estas pruebas muestran la capacidad de las estatinas de ser útiles en el tratamiento del glaucoma y el control o disminución de la IOP. EJEMPLO 4 Inhibición de la secreción de fibronectin TM Se probó el efecto de lovastatina en ambas, la secreción basal (vehículo) y estimulada con (TGFß2) GTM-3 (una cepa de célula TM humana transformada) de fibronectin. Las células GTM-3 se incubaron en la presencia o ausencia de agentes de prueba en medio libre de suero por 24 hr (37°C, C02 al 5%) entonces se determinaron cambios en los niveles de fibronectina secretada mediante ELISA de supernadantes celulares. Los ensayos de captación de rojo neutral se ejecutaron en las monocapas de células remanentes, para determinar el efecto de los agentes de prueba en la viabilidad de las células GTM-3. Los resultados se resumen en la figura 5. Como se puede observar fácilmente en la figura 5, la lovastatina suprimió la secreción de fibronectina estimulada por TGFß2, además de la supresión de la secreción basal, sin afectar la viabilidad de la célula. Así, en virtud de la capacidad de reducir la acumulación excesiva de matriz extracelular (por ejemplo, fibronectina) las estatinas son útiles en el tratamiento del glaucoma y para controlar o reducir la IOP. EJEMPLO 5 Respuesta de la lOP Aguda en ojos de Monos Conscious Cynomolgus bombardeados con láser (hipertensivo) La presión intraocular (IOP) se determinó con un neumatonómetro Alcon Pneumatonometer después de la anestesia ligera de la cornea con 0.1% de proparacaina . Los ojos se lavaron con solución salina después de cada medición. Después de una medición de la IOP de línea base, el compuesto de prueba se instiló en una alícuota de 30 µL para únicamente los ojos derechos de nueve monos cynomolgus. El vehículo se instiló en los ojos derechos de seis animales adicionales. Las mediciones subsecuentes de la IOP se tomaron a 1, 3, y 6 horas. La lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, y pravastatina no disminuyeron de manera significativa la IOP seguido de una aplicación ocular tópica individual de 300 µg. EJEMPLO 6 Respuesta en Ojos de Monos Conscious Cynomolgus Bombardeados con Láser (hipertensivo) seguida de dosificación repetida En un estudio adicional, la eficacia de la disminución de la presión ocular de lovastatina se midió en monos conscious con hipertensión ocular usando un diseño de estudio de tres días y cinco dosis. El elemento de prueba se administró en una alícuota de 30 µL al ojo bombardeado con láser de ocho animales (trabeculoplastia unilateral láser) . El vehículo se instiló en los ojos bombardeados de seis animales adicionales como un control. Las dosis 1, 3 , y 5 se instilaron a las 0900 horas en tres días consecutivos, las dosis 2, y 4 a las 1630 horas en los días 1 y 2. Se midió la IOP a l, 3, y 6 horas después de las dosis 1, y 5. Se midió también la IOP a las 16 horas después de la dosis 4. Se determinó el cambio en por ciento desde la línea base al tiempo 0 para cada animal por cada medición de la IOP. La lovastatina, disminuyó la IOP en el ojo bombardeado del mono en un promedio de 22.8% (8.3 mm de Hg) , 21.5% (8.1 mm de Hg) y 25.5% (9.5 mm de Hg) a 1, 3, y 6 horas, respectivamente, en monos bombardeados con láser después de la quinta instilación ocular tópica de 300 µg. Hubo una reducción promedio en la IOP del 12.5% en el grupo de control. En un estudio subsecuente, en donde se administraron nueve dosis de lovastatina durante un periodo de cinco días, se redujo la IOP a más de 7.4%. Las siguientes formulaciones pueden hacerse para propósitos de la presente invención. 7.3 -7.4 Mientras que las composiciones y métodos de la presente invención se han descrito en términos de modalidades preferidas, será aparente para aquellos de experiencia en el arte que variaciones pueden ser aplicadas a las composiciones y/ métodos y en los pasos o en las secuencias de los pasos del método descrito aquí sin alejarse del concepto, espíritu, y el alcance de la invención. Más específicamente, será aparente que ciertos agentes que están tanto químicamente como estructuralmente relacionados pueden sustituirse por los agentes descritos aquí para lograr resultados similares. Tales sustituciones y modificaciones aparentes para aquellos expertos en el arte se estiman dentro del espíritu, alcance y el concepto de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas. Todas las patentes, solicitudes de patentes, y otras publicaciones identificadas aquí se incorporan en su totalidad como referencia y forman parte de la presente invención.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES 1. - Un método para el tratamiento del glaucoma en un paciente, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición que comprende por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa a dicho paciente.
2. 2.- El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho inhibidor de la HMG-CoA reductasa es por lo menos una estatina.
3. 3. - El método de la reivindicación 2, caracterizado porque dicha por lo menos una estatina comprende compactina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, mevastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, cervistatina, berivastatina, dalvastatina, glenvastatina, un profármaco del mismo, o un derivado del mismo, o una combinación de los mismos.
4. 4.- El método de la reivindicación 2, caracterizado porque dicha por lo menos una estatina tiene un valor de Rl de 0.2 a 0.7 y dicha composición se administra de manera tópica a por lo menos un ojo de dicho paciente.
5. 5.- El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho inhibidor de la HMG-CoA reductasa tiene la fórmula A-B en donde: A-B R1 = C02R, CONR5R6 o CH2OR7, o R1 y R3 forman una lactona; R = H o un radical de una sal cationica, o C02R forman un radical de éster aceptable farmacéuticamente; R2, R3, R4 = igual o diferente = H, C(0)R8 o C(0)NR5R6; R5 R6 = igual o diferente = H o alquilo; R7 = H o C(0)R8; y R8 = alquilo
6. 6.- El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho inhibidor de la HMG-CoA reductasa es un inhibidor de HMG-CoA reductasa que incluye una de las estructuras de B: en donde :
7. R1 = C02R, CONR5R6 o CH2OR7, o R1 y R3 forman una lactona; R = H o un radical de una sal cationica, o C02R forman una fracción de éster aceptable farmacéuticamente; R2, R3, = igual o diferente = H, C(0)R8 o C(0)NR5R6; R5 R6 = igual o diferente = H o alquilo; R7 = H o C(0)R8; y R8 = alquilo 7.- El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicha composición se administra de manera tópica a por lo menos un ojo de dicho paciente.
8. 8.- El método de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho inhibidor de la reductasa HMG-CoA comprende desde aproximadamente 0.05% a aproximadamente 2.0% en peso de dicha composición.
9. 9.- Un método para controlar la presión intraocular normal o elevada en un paciente, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición que comprende por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa a dicho paciente.
10. 10.- El método de la reivindicación 9, caracterizado porque dicho inhibidor de la HMG-CoA reductasa es por lo menos una estatina.
11. 11.- El método de la reivindicación 10, caracterizado porque dicha por lo menos una estatina comprende co pactina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, mevastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, cervistatina, berivastatina, dalvastatina, glenvastatina, un profármaco de los mismos, o derivados de los mismos, o análogos de los mismos, o una combinación de los mismos.
12. 12.- El método de la reivindicación 10, caracterizado porque dicha por lo menos una estatina tiene un valor de Rl de 0.2 a 0.7 y dicha composición se administra de manera tópica a por lo menos un ojo de dicho paciente.
13. 13.- El método de la reivindicación 9, caracterizado porque dicho inhibidor de la reductasa HMG-CoA es: A-B R1 = C02R, CONR5R6 o CH2OR7, o R1 y R3 forman una lactona; R = H o un radical de una sal catiónica, o C02R forman un radical de éster aceptable farmacéuticamente; R2, R3, R4 = igual o diferente = H, C(0)R8 o C(0)NR5R6; R5 R6 = igual o diferente = H o alquilo; R7 = H o C(0)R8; y R8 = alquilo
14. 14.- El método de la reivindicación 9, caracterizado porque dicha composición se administra de manera tópica a por lo menos un ojo de dicho paciente.
15. 15.- El método de la reivindicación 9, caracterizado porque dicho inhibidor de la HMG-CoA reductasa comprende de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 2% en peso de dicha composición.
16. 16.- Un método para preservar el retículo trabecular de un paciente, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición que comprende por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa a dicho paciente.
17. 17.- El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es por lo menos una estatina.
18. 18. - Un método para proteger contra la neurodegeneración ocular, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición que comprende por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa a dicho paciente .
19. 19.- El método de la reivindicación 18, caracterizado porque dicho inhibidor de la HMG-CoA reductasa es por lo menos una estatina que tiene un valor de Rl de 0.2 a 0.7 y dicha composición se administra de manera tópica a por lo menos un ojo de dicho paciente.
20. 20.- Un método para proteger contra la retinopatía glucomatosa de un paciente, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición que comprende por lo menos un inhibidor de la reductasa HMG-CoA a dicho paciente.
21. 21.- El método de la reivindicación 20, caracterizado porque dicho inhibidor de la HMG-CoA reductasa es por lo menos una estatina que tiene un valor de Rl de 0.2 a 0.7 y dicha composición se administra de manera tópica a por lo menos un ojo de dicho paciente.
22. 22.- El método de la reivindicación 20, caracterizado porque dicha composición se administra de manera intraocular a por lo menos un ojo de dicho paciente.
23. 23.- El método de la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la administración, ya sea como parte de dicha composición o como una administración separada, un bloqueador ß, un inhibidor de anhidrasa carbónica, un antagonista al, un antagonista a2, un miótico, un análogo de prostaglandina, un neuroprotectante, o cualquier combinación de los mismos .
24. 24.- El método de la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la administración, ya sea como parte de dicha composición o como una administración separada, por lo menos un inhibidor de anhidrasa carbónica.
25. 25.- El método de la reivindicación 9, caracterizado porque comprende además la administración, ya sea como parte de dicha composición o como una administración separada, un bloqueador ß, un inhibidor de anhidrasa carbónica, un antagonista al, un antagonista a2, un miótico, un análogo de prostaglandina, un neuroprotector, o cualquier combinación de los mismos .
26. 26.- El método de la reivindicación 9, caracterizado porque comprende además la administración, ya sea como parte de dicha composición o como una administración separada, por lo menos un inhibidor de anhidrasa carbónica.
27. 27.- El método de la reivindicación 18, caracterizado porque comprende además la administración, ya sea como parte de dicha composición o como una administración separada, un bloqueador ß, un inhibidor de anhidrasa carbónica, un antagonista al, un antagonista a2, un miótico, un análogo de prostaglandina, un neuroprotector, o cualquier combinación de los mismos .
28. 28.- El método de la reivindicación 18, caracterizado porque comprende además la administración, ya sea como parte de dicha composición o como una administración separada, por lo menos un inhibidor de anhidrasa carbónica.