JP2714447B2 - Ｌ―アラニル―ｌ―プロリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明はペプチド化学の分野に属し、次式（Ｉ） （式中Ｒはエチル基又は水素原子を表わす）のＬ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン誘導体又はこれの製薬上許容できる
塩の製造方法に関する。

前記の一般式（Ｉ）の化合物はデカペプチドのアンギ
オテンシンＩが、血圧調節剤として作用するアンギオテ
ンシンIIに転化するのを抑制する。腎臓によって分秘さ
れる酵素のレニンは血漿ペプチドの１つに作用し、即ち
レニン基質のアンギオテンシノーゲンに作用する。アン
ギオテンシノーゲンは肝臓によって分秘されしかもこの
基質からはデカペプチドのアンギオテンシンＩが分離さ
れる。アンギオテンシンＩは酵素のアンギオテンシナー
ゼによりアンギオテンシンIIに転化される。しかしなが
ら前記一般式（Ｉ）の化合物は酵素のアンギオテンシナ
ーゼを阻害し、心臓血管疾患の処置特に高血圧の処置に
適当である。

技術的課題 技術工学的にも経済的にも既知の諸方法よりも好都合
である前記式（Ｉ）のＬ−アラニル−Ｌ−プロリン誘導
体の新規な製造方法を見出す必要性が存在していた。

従来技術 既知の方法においては、前記式（Ｉ）のＬ−アラニル
−Ｌ−プロリン誘導体はエチル−４−フェニル−２−オ
キソブタノエートとＬ−アラニル−Ｌ−プロリンとの縮
合及び水素添加により製造され（米国特許第4,374,829
号）又はＮ−カルボキシ無水物−Ｎ−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ンとL₃−プロリンの塩との縮合により製造された（欧州
特許公開第215,335号）。

技術的課題の解決手段 次式（Ｉ） （式中Ｒはエチル基又は水素原子を表わす）のＬ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン誘導体又はこれの製薬上許容できる
塩の製造方法は次式（II） のN,O−ビストリメチルシリル−Ｌ−プロリンを、非極
性有機溶剤例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、塩
化メチレン中で、好ましくはテトラヒドロフラン中で−
10℃〜＋20℃の範囲の温度で次式（III） （式中Hetはイミダゾール−１又は２−チオベンゾチア
ゾール基を表わす）のＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニン誘導体と
縮合させ、しかも所望ならば得られた式（Ｉ）（但しＲ
はエチル基である）の化合物を加水分解して式（Ｉ）
（但しＲは水素である）の化合物にすることにより行な
う。

本法は式（II）のN,O−ビストリメチルシリル−Ｌ−
プロリンを使用し、これを式（III）のアミド又はチオ
エステルと縮合させる点で既知の方法とは異なるもので
ある。本法は縮合時間がより短縮されしかも反応は定量
的である点で有利である。

原料化合物（II）及び（III）は市販されて入手し得
るか又は既知の要領で製造できる。

本法を次の実施例により詳細に説明するが、これに限
定されるものではない。

実施例１ Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンマレイン酸塩 塩化メチレン（40ml）に溶かしたＮ−〔１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニン（2.8g）の溶液（これは−５℃に冷却しておく）
に、N,N′−カルボニルジイミダゾール（2.44g）を添加
し、０〜−５℃の温度で３時間撹拌した。その間に、ト
リエチルアミン（4.2ml）とトリメチルクロルシラン
（3.8ml）とを塩化メチレン（40ml）中のＬ−プロリン
（1.72g）の懸濁液に添加し、40℃で30分間、室温で２
時間撹拌することによりN,O−ビストリメチルシリル−
Ｌ−プロリンを製造した。かくして製造し且つ冷却した
N,O−ビストリメチルシリル−Ｌ−プロリンから、生成
したトリエチルアミンHCLを濾去し、Ｎ−〔１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−ア
ラニル−イミダゾールにそゝいだ。撹拌を０〜−５℃の
温度で続行させ、原料化合物が存在しないことをHPLCに
より確認した後に、塩化メチレンを蒸発させた。水（40
ml）と酢酸エチル（15ml）とを残渣に添加し、pHを2N N
aOHで8.7に調節し、水性層を酢酸エチル（10ml）でもう
一度洗浄し、飽和するまでNaClと酢酸エチル（15ml）と
を添加した、pHをHCl（1:1）で4.2に調節し、両層を分
離し、水性層を酢酸エチル（７×8ml）で抽出した。酢
酸エチル層をNa₂SO₄で乾燥させ、Ｎ−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリンをマレイン酸（1.2g）で沈澱させた。
沈澱物を濾取し、真空乾燥機中で40℃で乾燥させた。標
記生成物（4.1g,83％）が得られた、m.p.143〜147℃。

実施例２ テトラヒドロフラン（40ml）に溶かしたＮ−〔１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕
−Ｌ−アラニン（1.4g）の溶液に、２−メルカプトベン
ゾチアゾール（0.85g）を添加し、得られる混合物を０
℃に冷却し、次いでN,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（1.2g）を添加し、得られる混合物を−５℃〜０
℃の温度で３時間撹拌し、分離したジシクロヘキシル尿
素を濾去し、かくして製造した２−メルカプトベンゾチ
アゾールとＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニンとのエステルを、冷
却した（０℃）N,O−ビストリメチルシリル−Ｌ−プロ
リンに滴加し、このN,O−ビストリメチルシリル−Ｌ−
プロリンはトリエチルアミン（2.8ml）とトリメチルク
ロルシラン（2.6ml）とをテトラヒドロフラン（40ml）
中のＬ−プロリン（1.1g）の懸濁液に添加し室温で３時
間撹拌することにより前もって製造されたものである。
原料化合物の存在がHPLCにより検出されなくなるまで撹
拌を続行した。テトラヒドロフランを蒸発させ、水（20
ml）と塩化メチレン（10ml）とを残渣に添加し、pHを2N
水酸化ナトリウムで8.7に調節し、両層を分離した。塩
化ナトリウムを飽和するまで水性層に添加し、水性層を
酢酸エチル（15ml）で被覆し、塩酸でpH4.2に調節し
た。両層を分離し、水性層を酢酸エチル（４×8ml）で
抽出した。合した酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンをマレイ
ン酸（0.6g）で沈降させた。沈澱物を濾取し、真空中で
40℃で乾燥させた。かくして標記生成物（1.5g,61％）
が得られた。

実施例３ Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル〕
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン 実施例１により得られたＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリン（1g）をエタノール（5ml）と水酸化ナトリ
ウム（320mg）含有水（5ml）とに溶解させ、加水分解が
完了するまで撹拌させた。加水分解の完了後に、溶剤を
減圧下に蒸発させた。残渣を水（10ml）に溶解させ、塩
化ナトリウムで飽和させ、得られる溶液を酢酸エチル
（10ml）で被覆し、pH値を塩酸溶液により4.2に調節し
た。水性層を酢酸エチル（２×10ml）で抽出した。次い
で合した酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させた。かくして
標記生成物（0.71g,76％）が得られた、m.p.約146〜152
℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴエスナ・フレゴ ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー‐41000・サグレブ．ネハイスカ・ ８ (72)発明者 ミハ・ジヤペリ ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー‐68000・ノボ・メスト．トルデイ ノヴア・14シイ (72)発明者 ブランコ・スタノヴニク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー‐61360・ヴルニカ．ナ・クリス・ ７ (72)発明者 ヤンヤ・シルンスキ ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー‐68000・ノボ・メスト．ゴトナ・ ヴアス・62エイ

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（II） のN,O−ビストリメチルシリル−Ｌ−プロリンを、非極
   性有機溶剤中で−10℃〜＋20℃の範囲の温度で次式（II
   I） （式中Hetはイミダゾール−１又は２−チオベンゾチア
   ゾール基を表わす）のＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボ
   ニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニン誘導体と
   縮合させ、しかも所望ならば得られた以下の式（Ｉ）
   （但しＲはエチル基である）の化合物を加水分解して以
   下の式（Ｉ）（但しＲは水素である）の化合物にするこ
   とを特徴とする次式（Ｉ） （式中Ｒはエチル基又は水素原子を表わす）のＬ−アラ
   ニル−Ｌ−プロリン誘導体又はこれの製薬上許容し得る
   塩の製造方法。