JP4646175B2 - オキソオキサゾリンおよびアロアミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents
オキソオキサゾリンおよびアロアミノ酸誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4646175B2 JP4646175B2 JP2001519685A JP2001519685A JP4646175B2 JP 4646175 B2 JP4646175 B2 JP 4646175B2 JP 2001519685 A JP2001519685 A JP 2001519685A JP 2001519685 A JP2001519685 A JP 2001519685A JP 4646175 B2 JP4646175 B2 JP 4646175B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- compound represented
- iii
- optionally substituted
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- AYFVYJQAPQTCCC-HRFVKAFMSA-N C[C@@H]([C@@H](C(O)=O)N)O Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(O)=O)N)O AYFVYJQAPQTCCC-HRFVKAFMSA-N 0.000 description 1
- KYNKAUUXUQOZSQ-HRFVKAFMSA-N C[C@@H]([C@@H](C(O)=O)N1)OC1=O Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(O)=O)N1)OC1=O KYNKAUUXUQOZSQ-HRFVKAFMSA-N 0.000 description 1
- VQBYQQAWHSCZET-UHFFFAOYSA-N OC1OCCN1 Chemical compound OC1OCCN1 VQBYQQAWHSCZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
技術分野
本発明は、簡便かつ経済的な方法を用いて、オキソオキサゾリン誘導体を製造する方法に関する。
背景技術
オキソオキサゾリン誘導体は、ＴＲＨ（サイロトロピン放出ホルモン）誘導体である下記の一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、ＲＡは水素原子または置換されていてもよい低級アルキル；Ｙは置換されていてもよいアルキル）で表わされる化合物（ＷＯ９８／０８８６７）の重要な中間体化合物である。
また、以下の一般式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、または（ＩＶ−Ｂ）：
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキニル、または置換されていてもよいヘテロアリール）で表わされる化合物およびその誘導体は、コンビナトリアルケミストリーのツールとしても有用である。
従来、低級アルキルオキシカルボニル基またはカルボキシル基を有するオキソオキサゾリン誘導体の製造方法としては、出発原料の立体を保持して環化する方法および立体選択性について言及していない環化反応を用いる方法が知られている。
出発原料の立体を維持して環化する方法としては、例えば以下に示す方法：
が挙げられる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，２５０７，１９９２）。この反応は、出発原料としてＬ−ａｌｌｏ−トレオニンを用い、トルエン溶媒中、ホスゲンおよび水酸化カリウムと０℃で１時間反応させることにより、立体を保持した環化体を得る方法である。この方法は、天然型と比較して高価なＬ−ａｌｌｏ−トレオニンを用いる点、および人体に対して有毒なホスゲンを用いる点から工業化に関して問題を有する。
立体選択性に言及していない環化方法としては、例えば以下に示す方法：
が挙げられる（特開昭６０−３４９５５）。この反応は、出発原料を水中、炭酸カリウムと６０℃で１．５時間反応させることにより環化体を得る反応である。この方法は、メカニズム的に原料の立体が保持されていると考えられることから、シス型の環化体をえるためには出発原料にａｌｌｏ−トレオニンを用いる必要があると考えられる。
得られる環化体が低級アルキルオキシカルボニル基またはカルボキシル基を有さないオキソオキサゾリン誘導体であるが、以下に示す方法：
が知られている（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ．，４４，２５１５，１９７１）。本反応では、溶媒を用いず、出発原料を塩化チオニル中で６０℃、２４時間反応させることにより６５％の収率で環化体を得ている。この方法では、本発明方法と同様に反応後、エチル基の配置が反転している。しかし、出発原料はアミノ酸誘導体ではなく、アミノ基とヒドロキシル基の関係も本発明方法に用いる出発原料とは異なる。さらに塩化チオニル中で反応を行うことから収率も６５％と低いものになっている。
本発明方法と同様に、反転を伴った環化反応：
が知られている（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２，５５，１９９６）。第一工程については、無水トリフルオロ酢酸を用いた例も開示されている。しかし、本発明方法では環化反応の収率が８３％と高収率であるのに対し、ここで開示されている環化反応の収率は、トシルクロリドを用いる方法においても無水トリフルオロ酢酸を用いる方法でも４０％と低いものになっている。また、反応の簡便さも本発明方法が優れている。
発明の開示
本発明は、簡便かつ経済的に、立体選択的なオキソオキサゾリン誘導体を製造する方法の提供を目的としている。該オキソオキサゾリン誘導体は、医薬品の中間体、コンビナトリアルケミストリーのツールとして有用である。また、該オキソオキサゾリン誘導体の開環体もコンビナトリアルケミストリーのツールとして有用である。
本発明者らは、大量合成に適した立体選択的なオキソオキサゾリン誘導体の製造方法を見出した。
すなわち、Ｉ）一般式（ＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を、塩化チオニルで処理する以下に示す工程：
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキニル、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ２は低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ３は低級アルキル）を含む、一般式（Ｉ−Ａ）または一般式（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物の製造方法、に関する。
さらに詳しくは以下のＩＩ）〜Ｘ）に関する。
ＩＩ）一般式（ＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物をトルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、またはアセトニトリル溶媒中、１．０〜５．０当量の塩化チオニルと、３０℃〜還流温度で反応させることによるＩ）記載の製造方法。
ＩＩＩ）一般式（ＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物をトルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、またはアセトニトリル溶媒中、１．０〜３．０当量の塩化チオニルと、６０℃〜８０℃で反応させることによるＩ）記載の製造方法。
ＩＶ）Ｉ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の方法で得られた一般式（Ｉ−Ａ）または一般式（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物を加水分解反応に付する以下に示す工程：
（式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義）を含む、一般式（ＩＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物の製造方法。
Ｖ）ＩＶ）記載の方法で得られた一般式（ＩＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を、加水分解反応に付する以下に示す工程：
（式中、Ｒ１は前記と同意義）を含む、一般式（ＩＶ−Ａ）または一般式（ＩＶ−Ｂ）で表わされる化合物の製造方法。
ＶＩ）一般式（Ｖ−Ａ）または一般式（Ｖ−Ｂ）で表わされる化合物のアミノ基をＲ２ＯＣ（＝Ｏ）−で保護する工程（式中、Ｒ２は前記と同意義）、カルボキシル基をエステル化する工程、および塩化チオニルで処理する工程を含む、以下に示す工程：
（式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義）で表わされる、一般式（Ｉ−Ａ）または一般式（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物の製造方法。
ＶＩＩ）ＩＶ）記載の方法で得られた一般式（ＩＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を、ペプチド結合形成反応に付する一般式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１は前記と同意義、Ｙは置換されていてもよいアルキル）で表わされる化合物の製造方法。
ＶＩＩＩ）Ｒ１がフェニル、５−イミダゾリル、メチル、イソプロピル、エチニル、１−プロピニルであるＩＶ）記載の製造方法。
ＩＸ）Ｒ２が低級アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであるＩＶ）記載の製造方法。
Ｘ）Ｒ２がアラルキルであるＩＶ）記載の製造方法。
ＸＩ）Ｒ１がメチルおよびＲ２がベンジルであるＩＶ）記載の製造方法、に関する。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、塩素および臭素が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝状のアルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロプル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等が挙げれる。好ましくは、メチルおよびエチルが挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、Ｃ２〜Ｃ８の１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖状または分枝状の１価の炭化水素基を包含する。二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル、８−ノニル等が挙げられる。好ましくはエチニル、１−プロピニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」なる用語は、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリール」が置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含する。これはシクロアルキル、アリール、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、２−キノラニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）等が挙げられる。Ｒ１の「ヘテロアリール」としては、イミダゾリル等が好ましい。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「ヘテロアリール」が置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。
本明細書中、Ｒ１における「置換されていてもよい低級アルキル」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルキシカルボニル、エチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル等を有していてもよい前記「低級アルキル」を包含する。好ましい置換基としては、低級アルキルオキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよい低級アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。非置換の低級アルキルが好ましい。
本明細書中、Ｙにおける「置換されていてもよいアルキル」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、ＳＯｐＲＡ（ｐは１〜３の整数、ＲＡは水素またはアルキル）、アルキルで置換されていてもよいＰＯ（ＯＨ）２もしくはＰ（Ｏ）ＯＨ、置換もしくは非置換アミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルバモイルアミノ）、置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリル）、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、非芳香族複素環カルボニル、複素環状イミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシアミノ、ホルミル等を有していてもよい前記「アルキル」を包含する。「置換されていてもよいアルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、ヒドロキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルメチル、エチルカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、アセチルオキシメチル等が挙げられる。非置換のアルキル、特にメチルが好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルキシカルボニル、エチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル等を有していてもよい前記「アリール」を包含する。好ましい置換基としては、低級アルキルオキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよいアリール」としては、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル等が挙げられる。非置換のアリールが好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルキシカルボニル、エチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル等を有していてもよい前記「ヘテロアリール」を包含する。好ましい置換基としては、低級アルキルオキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよいヘテロアリール」としては、２−クロロイミダゾール−５−イル、４−クロロイミダゾール−５−イル等が挙げられる。非置換のヘテロアリールが好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアラルキル」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルキシカルボニル、エチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル等を有していてもよい前記「アラルキル」を包含する。好ましい置換基としては、低級アルキルオキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよいアラルキル」としては、フリル、チエニル、ピリジル、５−クロロフリル、５−チエニル、３−クロロピリジル等が挙げられる。非置換のアラルキルが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
本発明の製造方法について、出発原料を一方の光学活性体として、詳細に説明する。もう一方の原料についても同様に反応を行うことができる。また、以下に示す第１工程〜第６工程において、出発原料が反応の障害となる置換基を有する場合は、あらかじめＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法に従って保護し、適当な段階で脱保護すればよい。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは前記と同意義）
（第１工程）
本工程は、一般式（Ｖ−Ａ）で表わされる化合物にＲ２ＯＣ（＝Ｏ）−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン）、［Ｒ２ＯＣ（＝Ｏ）］２Ｏ等を反応させることにより、アミノ基がＲ２ＯＣ（＝Ｏ）−で保護された化合物（ＶＩＩ−Ａ）を得る工程である。本工程は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法に従って行うことができる。
例えば、一般式（Ｖ−Ａ）で表わされる化合物を、水−トルエン、水−ジオキサン、水−アセトン等の混合溶媒中または水、ジオキサン等の溶媒中、１．０当量〜３．０当量、好ましくは１．０当量〜１．５当量のＲ２ＯＣ（＝Ｏ）−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン）および２．０当量〜６．０当量、好ましくは２．０当量〜３．０当量の有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）と、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２０℃で０．５〜３時間反応させることにより一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を得ることができる。
上記ＩＶ）における「アミノ基をＲ２ＯＣ（＝Ｏ）−で保護する工程」とは本工程のことを意味する。
（第２工程）
本工程は、一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表わされる化合物のカルボキシル基をエステル化することにより一般式（ＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を得る工程である。この工程は通常行われるエステル化反応によって行うことができる。
例えば、一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒に溶解し、１当量〜５当量、好ましくは１当量〜２当量の塩化チオニル、塩酸、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤を加え、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜３時間反応させることにより一般式（ＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を得ることができる。
上記ＩＶ）における「カルボキシル基をエステル化する工程」とは本工程のことを意味する。
（第３工程）
本工程はＲ１の立体配置の反転を伴う環化反応を行う工程である。
例えば、以下に示す１）〜３）に従って一般式（Ｉ−Ａ）で表わされる化合物を得ることができる。１）一般式（ＩＩ−Ａ）で表わされる化合物をトルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、アセトニトリル等の溶媒、好ましくはトルエンに溶解する。溶媒量としては、１Ｖ〜５０Ｖ、特に１Ｖ〜１０Ｖが好ましい。ここで、出発原料１ｇに対して１ｍｌの溶媒を用いることを１Ｖという。２）２５℃〜８０℃、好ましくは２５℃〜５０℃で１．０当量〜２０当量、好ましくは１．０当量〜２．０当量の塩化チオニルを加える。塩化チオニルを溶媒として使用することもできる。３）反応液を２５℃〜８０℃、好ましくは６０℃〜８０℃で５時間〜４８時間、好ましくは６時間〜１２時間攪拌する。
本反応においては、塩化チオニルの当量数が１．０に近づく程、溶媒量としては「Ｖ」の値が上昇する程、目的化合物のｃｉｓ体の生成の割合が増加した（ｔｒａｎｓ体の割合が減少した）。
ｃｉｓ体およびｔｒａｎｓ体を合わせた化合物の収率は、塩化チオニルの当量数および溶媒量によってほとんど影響を受けなかった。
上記ＩＶ）における「塩化チオニルで処理する工程」とは本工程のことを意味する。
（第４工程）
本工程は、一般式（Ｉ−Ａ）で表わされるエステル体をカルボン酸に加水分解する工程である。この工程は、通常行われる加水分解反応によって行うことができる。
例えば、一般式（Ｉ−Ａ）で表わされる化合物を、水等の溶媒に溶解し、０．１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜５当量の酸（例えば塩酸、硫酸等）を０℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜８０℃で加え、２５℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜８０℃で１時間〜５時間反応させることにより一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を得ることができる。塩基条件下でも行うことができる。
（第５工程）
本工程は、一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を加水分解することにより一般式（ＩＶ−Ａ）で表わされるａｌｌｏ−アミノ酸誘導体を得る工程である。
例えば、一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を、水等の溶媒に溶解し、０．１当量〜２０当量、好ましくは１当量〜１０当量の酸（例えば塩酸、硫酸等）を０℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜８０℃で加え、２５℃〜１００℃、好ましくは８０℃〜１００℃で１時間〜４８時間反応させることにより一般式（ＩＶ−Ａ）で表わされる化合物を得ることができる。
（第６工程）（ペプチド結合形成反応）
３つのアミノ酸誘導体を２度のペプチド結合形成反応を行うことにより化合物（ＶＩ）を合成することができる（ＷＯ９８／０８８６７）。上記の方法で得られる一般式（Ｉ−Ａ）で表わされる化合物を用いて、化合物（ＶＩ）を合成する２種類の方法（方法Ａおよび方法Ｂ）を以下に示した。
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基、Ｒ５はアミノ基の保護基、Ｒ１およびＹは前記と同意義）
方法Ａ−第１工程
Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０，２２，３５０７（１９９０）およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，１，１０３（１９９０）記載の方法に従って合成した３−（４−チアゾール）アラニンのカルボキシル基を、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、ジフェニルメチルエステル等のエステルとして保護した一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物と、一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わされる化合物とのペプチド結合形成反応を行う工程である。
カルボキシル基をジフェニルメチルエステルとして保護する場合は、保護反応は、３−（４−チアゾール）アラニンをメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒の混合溶媒に溶解し、０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃においてジフェニルジアゾメタン１〜３当量、好ましくは１〜２当量を１０分〜１時間、好ましくは２０〜４０分かけて加え、同温度で３０分〜３時間、好ましくは１〜２時間攪拌することにより行うことができる。
ペプチド結合形成反応は、「ペプチド合成」（泉屋信夫、丸善）等に記載されている、通常用いられるペプチド結合形成反応法に従って行うことができる。
通常用いられるペプチド結合形成反応としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用いる方法、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、活性エステル法等があげられる。出発原料が本ペプチド形成反応の障害となる置換基（アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ等）を有する場合には、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物および一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、−１０〜１０℃、好ましくは氷冷下、トリエチルアミン等の塩基およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加える。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えてもよい。１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃で１時間〜１日、好ましくは５〜１０時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、一般式（ＩＸ）で表わされる化合物を得ることができる。
方法Ａ−第２工程
脱保護反応は、通常行われる脱保護反応により行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ））。例えば、Ｒ４がジフェニルメチルである場合は、一般式（ＩＸ）で表わされる化合物を−１０〜１０℃、好ましくは氷冷下で、アニソールおよびトリフルオロ酢酸を加え、同温度で５〜３０分、好ましくは１０〜２０分攪拌し、２０〜４０℃に昇温した後、１〜４時間、好ましくは２〜３時間攪拌することにより行うことができる。
得られた脱保護体とＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７，２５９９（１９７１）記載の方法で合成したピロリジン誘導体を、方法Ａ−第１工程と同様のペプチド結合形成反応を用いて反応させることにより、一般式（ＶＩ）で表わされる化合物を得ることができる。
方法Ｂ−第１工程
Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０，２２，３５０７（１９９０）およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，１，１０３（１９９０）記載の方法に従って合成した３−（４−チアゾール）アラニンのアミノ基を、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、フタロイル、トリフルオロアセチル等のアミノ基の保護基で保護した一般式（Ｘ）で表わされる化合物とＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７，２５９９（１９７１）記載の方法で合成したピロリジン誘導体とのペプチド結合形成反応を行う工程である。
ｔ−ブチルオキシカルボニルで保護する場合は、保護反応は３−（４−チアゾール）アラニンをジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃でＢｏｃ２Ｏを加え、１〜５時間、好ましくは２〜４時間攪拌することにより行うことができる。
ペプチド結合形成反応は、上記の方法Ａ−第１工程と同様に行うことができる。
方法Ｂ−第２工程
アミノ基の脱保護反応は、保護基がｔ−ブチルオキシカルボニルである場合は、一般式（ＸＩ）で表わされる化合物を酢酸エチル等の溶媒に溶解し、−１０〜３０℃、好ましくは氷冷下、１〜４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、同温度で１〜５時間、好ましくは２〜３時間攪拌することにより行うことができる。
得られた脱保護体に方法Ａ−第１工程と同様のペプチド結合形成反応を行うことにより、一般式（ＶＩ）で表わされる化合物を得ることができる。
本製造法において、一般式（Ｖ−Ａ）または（Ｖ−Ｂ）で表わされる化合物はＬ−トレオニンまたはＤ−トレオニン（Ｒ１＝メチル）が好ましい。また、一般式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、および（ＶＩ）で表わされる化合物についてもＬ−トレオニンまたはＤ−トレオニンから導かれる化合物が好ましい。
Ｒ２としてはベンジル、Ｒ３およびＹとしてはメチルが好ましい。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
実施例
実施例１
水（１０００ｍｌ）に水酸化カリウム（５４．７７ｇ）および化合物（１）（Ｌ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）（１００．０ｇ）を加えて溶解し、さらに炭酸カリウム（１３９．２３ｇ）を加えて１０℃以下に冷却した。激しく攪拌しながらＺ−Ｃｌ（１５７．５ｇ）のトルエン（１８０ｍｌ）溶液を１０±５℃で約１時間かけて滴下した。同じ温度でさらに約１．５時間攪拌した後、トルエン（１２０ｍｌ）を加えて抽出、水層はトルエン（２００ｍｌ）で洗浄した。各トルエン層は水（５０ｍｌ）で再抽出した後、水層を合併した。得られた水層に２５％塩酸（約２９４ｇ）を加えてｐＨ＝２．０±０．５に調整後、酢酸エチル（８００ｍｌ）を加えて抽出した。有機層を１０％食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、各水層は酢酸エチル（２００ｍｌ）で再抽出した後、有機層を合併した。有機層の溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（１０００ｍｌ）を加えて濃縮する操作を２回繰り返した。さらにメタノール（５００ｍｌ）を加えて溶媒を留去した後、メタノールで約４４０ｍｌになるように調整した。得られた化合物（２）のメタノール溶液に、１０±１０℃で塩化チオニル（１０９．９ｇ）を滴下し、２０±１０℃でさらに２．５時間攪拌した。反応液を、炭酸水素ナトリウム（２１１．６ｇ）の水（１３２０ｍｌ）スラリーに約３０分かけて滴下した。得られたスラリーを５℃で１時間攪拌後、結晶をろ取、乾燥して化合物（３）２０６．３ｇを得た（収率９２％）。
融点：９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．３８，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ）
実施例２
トルエン（２５０ｍｌ）に化合物（３）（５０．０ｇ）および塩化チオニル（２４．４８ｇ）を加えて８０℃で８時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応液に水（１５０ｍｌ）を加えて抽出し、水層はトルエン（２５ｍｌ）で洗浄した。各トルエン層は水（５０ｍｌ）で再抽出した後、水層を合併した。得られた水層に３６％塩酸（１８．９４ｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した後、水を留去し、残渣に水（１００ｍｌ）を加えて濃縮した。残渣にアセトニトリル（２００ｍｌ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返し、アセトニトリルで約５０ｍｌになるように調整した。得られたスラリーを０±５℃で１時間攪拌後、結晶をろ取、乾燥して化合物（５）１７．４ｇを得た（収率６４％）。
融点：１６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １．３８（ｄ，Ｊ＝６．５２，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．６４，１Ｈ），４．９６（ｄｑ，Ｊ＝６．５４，Ｊ＝８．６６，１Ｈ）
［α］Ｄ ２０−１９．５°（Ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
実施例３
トルエン（１５ｍｌ）に化合物（３）（３．０ｇ）および塩化チオニル（１．４７ｇ）を加えて８０℃で８時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応液に水（９ｍｌ）を加えて抽出、水層はトルエン（１．５ｍｌ）で洗浄、各トルエン層は水（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）で再抽出した後、水層を合併した。得られた水層を濃縮し、化合物（４）を油状物として１．４８ｇ得た（収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １．３１（ｄ，Ｊ＝６．４８，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８．５２，１Ｈ），４．９６（ｄｑ，Ｊ＝６．４８，Ｊ＝８．５２，１Ｈ）
実施例４
化合物（４）（１．０ｇ）にメタノール（５ｍｌ）を加えて氷冷し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｇ）を加えて氷冷下３０分攪拌した。９８％硫酸（０．６２ｇ）を加えた後、析出した結晶をろ過、ろ液を濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍｌ）を加えて濃縮する操作を４回繰り返し、得られた残渣にアセトニトリル（８ｍｌ）を加え、さらに無水硫酸ナトリウム（２．２ｇ）を加えて脱水した。硫酸ナトリウムをろ過後、ろ液を濃縮し、得られたスラリーを氷冷下３０分攪拌した後、結晶をろ取、乾燥して化合物（５）０．５０ｇを得た（収率５５％）。
実施例５
化合物（５）（３．００ｇ）に３６％塩酸（１０．５ｇ）を加え、１５時間還流攪拌した後水を留去し、残渣に水（１０ｍｌ）を加えて濃縮した。残渣の油状物を水（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液を加えてｐＨ＝６に調節した後、水を留去した。得られた固形物にメタノール（８ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌後ろ取、乾燥して化合物（６）（Ｌ−ａｌｌｏ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）２．２５ｇを得た（収率９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．３０，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝３．９０，１Ｈ），４．３６（ｄｑ，Ｊ＝３．９０，Ｊ＝６．６０，１Ｈ）
［α］Ｄ ２０＋９．０７°（Ｃ＝２．０，Ｈ２Ｏ）
産業上の利用可能性
本製造法により、オキソオキサゾリン誘導体およびアロアミノ酸誘導体を立体選択的かつ経済的に製造することができる。
本発明は、簡便かつ経済的な方法を用いて、オキソオキサゾリン誘導体を製造する方法に関する。
背景技術
オキソオキサゾリン誘導体は、ＴＲＨ（サイロトロピン放出ホルモン）誘導体である下記の一般式（ＶＩＩＩ）：
また、以下の一般式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、または（ＩＶ−Ｂ）：
従来、低級アルキルオキシカルボニル基またはカルボキシル基を有するオキソオキサゾリン誘導体の製造方法としては、出発原料の立体を保持して環化する方法および立体選択性について言及していない環化反応を用いる方法が知られている。
出発原料の立体を維持して環化する方法としては、例えば以下に示す方法：
立体選択性に言及していない環化方法としては、例えば以下に示す方法：
得られる環化体が低級アルキルオキシカルボニル基またはカルボキシル基を有さないオキソオキサゾリン誘導体であるが、以下に示す方法：
本発明方法と同様に、反転を伴った環化反応：
発明の開示
本発明は、簡便かつ経済的に、立体選択的なオキソオキサゾリン誘導体を製造する方法の提供を目的としている。該オキソオキサゾリン誘導体は、医薬品の中間体、コンビナトリアルケミストリーのツールとして有用である。また、該オキソオキサゾリン誘導体の開環体もコンビナトリアルケミストリーのツールとして有用である。
本発明者らは、大量合成に適した立体選択的なオキソオキサゾリン誘導体の製造方法を見出した。
すなわち、Ｉ）一般式（ＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を、塩化チオニルで処理する以下に示す工程：
さらに詳しくは以下のＩＩ）〜Ｘ）に関する。
ＩＩ）一般式（ＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物をトルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、またはアセトニトリル溶媒中、１．０〜５．０当量の塩化チオニルと、３０℃〜還流温度で反応させることによるＩ）記載の製造方法。
ＩＩＩ）一般式（ＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物をトルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、またはアセトニトリル溶媒中、１．０〜３．０当量の塩化チオニルと、６０℃〜８０℃で反応させることによるＩ）記載の製造方法。
ＩＶ）Ｉ）〜ＩＩＩ）のいずれかに記載の方法で得られた一般式（Ｉ−Ａ）または一般式（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物を加水分解反応に付する以下に示す工程：
Ｖ）ＩＶ）記載の方法で得られた一般式（ＩＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を、加水分解反応に付する以下に示す工程：
ＶＩ）一般式（Ｖ−Ａ）または一般式（Ｖ−Ｂ）で表わされる化合物のアミノ基をＲ２ＯＣ（＝Ｏ）−で保護する工程（式中、Ｒ２は前記と同意義）、カルボキシル基をエステル化する工程、および塩化チオニルで処理する工程を含む、以下に示す工程：
ＶＩＩ）ＩＶ）記載の方法で得られた一般式（ＩＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を、ペプチド結合形成反応に付する一般式（ＶＩ）：
ＶＩＩＩ）Ｒ１がフェニル、５−イミダゾリル、メチル、イソプロピル、エチニル、１−プロピニルであるＩＶ）記載の製造方法。
ＩＸ）Ｒ２が低級アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであるＩＶ）記載の製造方法。
Ｘ）Ｒ２がアラルキルであるＩＶ）記載の製造方法。
ＸＩ）Ｒ１がメチルおよびＲ２がベンジルであるＩＶ）記載の製造方法、に関する。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、塩素および臭素が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝状のアルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロプル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等が挙げれる。好ましくは、メチルおよびエチルが挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、Ｃ２〜Ｃ８の１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖状または分枝状の１価の炭化水素基を包含する。二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル、８−ノニル等が挙げられる。好ましくはエチニル、１−プロピニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」なる用語は、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリール」が置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含する。これはシクロアルキル、アリール、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、２−キノラニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）等が挙げられる。Ｒ１の「ヘテロアリール」としては、イミダゾリル等が好ましい。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「ヘテロアリール」が置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。
本明細書中、Ｒ１における「置換されていてもよい低級アルキル」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルキシカルボニル、エチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル等を有していてもよい前記「低級アルキル」を包含する。好ましい置換基としては、低級アルキルオキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよい低級アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。非置換の低級アルキルが好ましい。
本明細書中、Ｙにおける「置換されていてもよいアルキル」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、ＳＯｐＲＡ（ｐは１〜３の整数、ＲＡは水素またはアルキル）、アルキルで置換されていてもよいＰＯ（ＯＨ）２もしくはＰ（Ｏ）ＯＨ、置換もしくは非置換アミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルバモイルアミノ）、置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリル）、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、非芳香族複素環カルボニル、複素環状イミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシアミノ、ホルミル等を有していてもよい前記「アルキル」を包含する。「置換されていてもよいアルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、ヒドロキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルメチル、エチルカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、アセチルオキシメチル等が挙げられる。非置換のアルキル、特にメチルが好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルキシカルボニル、エチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル等を有していてもよい前記「アリール」を包含する。好ましい置換基としては、低級アルキルオキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよいアリール」としては、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル等が挙げられる。非置換のアリールが好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルキシカルボニル、エチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル等を有していてもよい前記「ヘテロアリール」を包含する。好ましい置換基としては、低級アルキルオキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよいヘテロアリール」としては、２−クロロイミダゾール−５−イル、４−クロロイミダゾール−５−イル等が挙げられる。非置換のヘテロアリールが好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアラルキル」とは、全ての可能な位置で１個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルキシカルボニル、エチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェニルオキシカルボニル）、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルオキシカルボニル、アルキルカルボニル等を有していてもよい前記「アラルキル」を包含する。好ましい置換基としては、低級アルキルオキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよいアラルキル」としては、フリル、チエニル、ピリジル、５−クロロフリル、５−チエニル、３−クロロピリジル等が挙げられる。非置換のアラルキルが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
本発明の製造方法について、出発原料を一方の光学活性体として、詳細に説明する。もう一方の原料についても同様に反応を行うことができる。また、以下に示す第１工程〜第６工程において、出発原料が反応の障害となる置換基を有する場合は、あらかじめＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法に従って保護し、適当な段階で脱保護すればよい。
（第１工程）
本工程は、一般式（Ｖ−Ａ）で表わされる化合物にＲ２ＯＣ（＝Ｏ）−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン）、［Ｒ２ＯＣ（＝Ｏ）］２Ｏ等を反応させることにより、アミノ基がＲ２ＯＣ（＝Ｏ）−で保護された化合物（ＶＩＩ−Ａ）を得る工程である。本工程は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法に従って行うことができる。
例えば、一般式（Ｖ−Ａ）で表わされる化合物を、水−トルエン、水−ジオキサン、水−アセトン等の混合溶媒中または水、ジオキサン等の溶媒中、１．０当量〜３．０当量、好ましくは１．０当量〜１．５当量のＲ２ＯＣ（＝Ｏ）−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン）および２．０当量〜６．０当量、好ましくは２．０当量〜３．０当量の有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）と、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２０℃で０．５〜３時間反応させることにより一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を得ることができる。
上記ＩＶ）における「アミノ基をＲ２ＯＣ（＝Ｏ）−で保護する工程」とは本工程のことを意味する。
（第２工程）
本工程は、一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表わされる化合物のカルボキシル基をエステル化することにより一般式（ＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を得る工程である。この工程は通常行われるエステル化反応によって行うことができる。
例えば、一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒に溶解し、１当量〜５当量、好ましくは１当量〜２当量の塩化チオニル、塩酸、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤を加え、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜３時間反応させることにより一般式（ＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を得ることができる。
上記ＩＶ）における「カルボキシル基をエステル化する工程」とは本工程のことを意味する。
（第３工程）
本工程はＲ１の立体配置の反転を伴う環化反応を行う工程である。
例えば、以下に示す１）〜３）に従って一般式（Ｉ−Ａ）で表わされる化合物を得ることができる。１）一般式（ＩＩ−Ａ）で表わされる化合物をトルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、アセトニトリル等の溶媒、好ましくはトルエンに溶解する。溶媒量としては、１Ｖ〜５０Ｖ、特に１Ｖ〜１０Ｖが好ましい。ここで、出発原料１ｇに対して１ｍｌの溶媒を用いることを１Ｖという。２）２５℃〜８０℃、好ましくは２５℃〜５０℃で１．０当量〜２０当量、好ましくは１．０当量〜２．０当量の塩化チオニルを加える。塩化チオニルを溶媒として使用することもできる。３）反応液を２５℃〜８０℃、好ましくは６０℃〜８０℃で５時間〜４８時間、好ましくは６時間〜１２時間攪拌する。
本反応においては、塩化チオニルの当量数が１．０に近づく程、溶媒量としては「Ｖ」の値が上昇する程、目的化合物のｃｉｓ体の生成の割合が増加した（ｔｒａｎｓ体の割合が減少した）。
ｃｉｓ体およびｔｒａｎｓ体を合わせた化合物の収率は、塩化チオニルの当量数および溶媒量によってほとんど影響を受けなかった。
上記ＩＶ）における「塩化チオニルで処理する工程」とは本工程のことを意味する。
（第４工程）
本工程は、一般式（Ｉ−Ａ）で表わされるエステル体をカルボン酸に加水分解する工程である。この工程は、通常行われる加水分解反応によって行うことができる。
例えば、一般式（Ｉ−Ａ）で表わされる化合物を、水等の溶媒に溶解し、０．１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜５当量の酸（例えば塩酸、硫酸等）を０℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜８０℃で加え、２５℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜８０℃で１時間〜５時間反応させることにより一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を得ることができる。塩基条件下でも行うことができる。
（第５工程）
本工程は、一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を加水分解することにより一般式（ＩＶ−Ａ）で表わされるａｌｌｏ−アミノ酸誘導体を得る工程である。
例えば、一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を、水等の溶媒に溶解し、０．１当量〜２０当量、好ましくは１当量〜１０当量の酸（例えば塩酸、硫酸等）を０℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜８０℃で加え、２５℃〜１００℃、好ましくは８０℃〜１００℃で１時間〜４８時間反応させることにより一般式（ＩＶ−Ａ）で表わされる化合物を得ることができる。
（第６工程）（ペプチド結合形成反応）
３つのアミノ酸誘導体を２度のペプチド結合形成反応を行うことにより化合物（ＶＩ）を合成することができる（ＷＯ９８／０８８６７）。上記の方法で得られる一般式（Ｉ−Ａ）で表わされる化合物を用いて、化合物（ＶＩ）を合成する２種類の方法（方法Ａおよび方法Ｂ）を以下に示した。
方法Ａ−第１工程
Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０，２２，３５０７（１９９０）およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，１，１０３（１９９０）記載の方法に従って合成した３−（４−チアゾール）アラニンのカルボキシル基を、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、ジフェニルメチルエステル等のエステルとして保護した一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物と、一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わされる化合物とのペプチド結合形成反応を行う工程である。
カルボキシル基をジフェニルメチルエステルとして保護する場合は、保護反応は、３−（４−チアゾール）アラニンをメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒の混合溶媒に溶解し、０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃においてジフェニルジアゾメタン１〜３当量、好ましくは１〜２当量を１０分〜１時間、好ましくは２０〜４０分かけて加え、同温度で３０分〜３時間、好ましくは１〜２時間攪拌することにより行うことができる。
ペプチド結合形成反応は、「ペプチド合成」（泉屋信夫、丸善）等に記載されている、通常用いられるペプチド結合形成反応法に従って行うことができる。
通常用いられるペプチド結合形成反応としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用いる方法、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、活性エステル法等があげられる。出発原料が本ペプチド形成反応の障害となる置換基（アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ等）を有する場合には、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物および一般式（ＩＩＩ−Ａ）で表わされる化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、−１０〜１０℃、好ましくは氷冷下、トリエチルアミン等の塩基およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加える。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えてもよい。１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃で１時間〜１日、好ましくは５〜１０時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、一般式（ＩＸ）で表わされる化合物を得ることができる。
方法Ａ−第２工程
脱保護反応は、通常行われる脱保護反応により行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ））。例えば、Ｒ４がジフェニルメチルである場合は、一般式（ＩＸ）で表わされる化合物を−１０〜１０℃、好ましくは氷冷下で、アニソールおよびトリフルオロ酢酸を加え、同温度で５〜３０分、好ましくは１０〜２０分攪拌し、２０〜４０℃に昇温した後、１〜４時間、好ましくは２〜３時間攪拌することにより行うことができる。
得られた脱保護体とＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７，２５９９（１９７１）記載の方法で合成したピロリジン誘導体を、方法Ａ−第１工程と同様のペプチド結合形成反応を用いて反応させることにより、一般式（ＶＩ）で表わされる化合物を得ることができる。
方法Ｂ−第１工程
Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０，２２，３５０７（１９９０）およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，１，１０３（１９９０）記載の方法に従って合成した３−（４−チアゾール）アラニンのアミノ基を、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、フタロイル、トリフルオロアセチル等のアミノ基の保護基で保護した一般式（Ｘ）で表わされる化合物とＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７，２５９９（１９７１）記載の方法で合成したピロリジン誘導体とのペプチド結合形成反応を行う工程である。
ｔ−ブチルオキシカルボニルで保護する場合は、保護反応は３−（４−チアゾール）アラニンをジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃でＢｏｃ２Ｏを加え、１〜５時間、好ましくは２〜４時間攪拌することにより行うことができる。
ペプチド結合形成反応は、上記の方法Ａ−第１工程と同様に行うことができる。
方法Ｂ−第２工程
アミノ基の脱保護反応は、保護基がｔ−ブチルオキシカルボニルである場合は、一般式（ＸＩ）で表わされる化合物を酢酸エチル等の溶媒に溶解し、−１０〜３０℃、好ましくは氷冷下、１〜４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、同温度で１〜５時間、好ましくは２〜３時間攪拌することにより行うことができる。
得られた脱保護体に方法Ａ−第１工程と同様のペプチド結合形成反応を行うことにより、一般式（ＶＩ）で表わされる化合物を得ることができる。
本製造法において、一般式（Ｖ−Ａ）または（Ｖ−Ｂ）で表わされる化合物はＬ−トレオニンまたはＤ−トレオニン（Ｒ１＝メチル）が好ましい。また、一般式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、および（ＶＩ）で表わされる化合物についてもＬ−トレオニンまたはＤ−トレオニンから導かれる化合物が好ましい。
Ｒ２としてはベンジル、Ｒ３およびＹとしてはメチルが好ましい。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
実施例
実施例１
融点：９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．３８，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ）
実施例２
融点：１６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １．３８（ｄ，Ｊ＝６．５２，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．６４，１Ｈ），４．９６（ｄｑ，Ｊ＝６．５４，Ｊ＝８．６６，１Ｈ）
［α］Ｄ ２０−１９．５°（Ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
実施例３
実施例４
実施例５
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．３０，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝３．９０，１Ｈ），４．３６（ｄｑ，Ｊ＝３．９０，Ｊ＝６．６０，１Ｈ）
［α］Ｄ ２０＋９．０７°（Ｃ＝２．０，Ｈ２Ｏ）
産業上の利用可能性
本製造法により、オキソオキサゾリン誘導体およびアロアミノ酸誘導体を立体選択的かつ経済的に製造することができる。
Claims (12)
- 一般式（ＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を、溶媒中、１．０〜５．０当量の塩化チオニルで処理する以下に示す工程：
- 溶媒がトルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、またはアセトニトリルである、請求項１記載の製造方法。
- 一般式（ＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を３０℃〜還流温度で反応させることによる請求項１または２記載の製造方法。
- 一般式（ＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物をトルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、またはアセトニトリル溶媒中、１．０〜３．０当量の塩化チオニルと、６０℃〜８０℃で反応させることによる請求項１記載の製造方法。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の方法で一般式（Ｉ−Ａ）または一般式（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物を得、得られた一般式（Ｉ−Ａ）または一般式（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物を加水分解反応に付する以下に示す工程：
- 請求項５記載の方法で一般式（ＩＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を得、得られた一般式（ＩＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を、加水分解反応に付する以下に示す工程：
- 一般式（Ｖ−Ａ）または一般式（Ｖ−Ｂ）で表わされる化合物のアミノ基をＲ２ＯＣ（＝Ｏ）−で保護する工程（式中、Ｒ２は前記と同意義）、カルボキシル基をエステル化する工程、および溶媒中、１．０〜５．０当量の塩化チオニルで処理する工程を含む、以下に示す工程：
- 請求項５記載の方法で一般式（ＩＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を得、得られた一般式（ＩＩＩ−Ａ）または一般式（ＩＩＩ−Ｂ）で表わされる化合物を、ペプチド結合形成反応に付する一般式（ＶＩ）：
- Ｒ１がフェニル、５−イミダゾリル、メチル、イソプロピル、エチニル、または１−プロピニルである請求項５〜８のいずれかに記載の製造方法。
- Ｒ２が低級アルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法。
- Ｒ２がアラルキルである請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法。
- Ｒ１がメチルおよびＲ２がベンジルである請求項５〜１１のいずれかに記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24264799 | 1999-08-30 | ||
| PCT/JP2000/005753 WO2001016117A1 (fr) | 1999-08-30 | 2000-08-25 | Procedes de preparation de derives d'acide oxo-oxazoline ou alloamino |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP4646175B2 true JP4646175B2 (ja) | 2011-03-09 |
Family
ID=17092165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001519685A Expired - Fee Related JP4646175B2 (ja) | 1999-08-30 | 2000-08-25 | オキソオキサゾリンおよびアロアミノ酸誘導体の製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6541641B1 (ja) |
| EP (1) | EP1213284B1 (ja) |
| JP (1) | JP4646175B2 (ja) |
| KR (1) | KR100676095B1 (ja) |
| CN (2) | CN1250532C (ja) |
| AT (1) | ATE279436T1 (ja) |
| AU (1) | AU780621B2 (ja) |
| CA (1) | CA2383300C (ja) |
| DE (1) | DE60014939T2 (ja) |
| ES (1) | ES2233425T3 (ja) |
| TW (1) | TW593289B (ja) |
| WO (1) | WO2001016117A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006096994A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | The University Of Manitoba | Fluorous oxazolidinone chiral auxiliary compounds and methods of manufacture |
| EP1876985B1 (en) * | 2005-05-05 | 2016-08-31 | Boston Scientific Scimed, Inc. | System for graphically reconstructing pulmonary vein ostia with preshaped localization catheter |
| CN104327007B (zh) * | 2014-10-20 | 2016-07-27 | 安徽师范大学 | 3,4,5-三取代噁唑烷酮类化合物及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0933379A1 (en) * | 1996-08-28 | 1999-08-04 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6034955A (ja) | 1983-08-05 | 1985-02-22 | Showa Denko Kk | ２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸類の製造法 |
| US6319902B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-11-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue |
| EP1069118B1 (en) * | 1998-03-02 | 2004-09-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing 4-thiazolylmethyl derivative |
-
2000
- 2000-08-25 WO PCT/JP2000/005753 patent/WO2001016117A1/ja active IP Right Grant
- 2000-08-25 ES ES00955029T patent/ES2233425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 DE DE60014939T patent/DE60014939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 CN CNB03152639XA patent/CN1250532C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 KR KR1020027002691A patent/KR100676095B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-25 EP EP00955029A patent/EP1213284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 AU AU67310/00A patent/AU780621B2/en not_active Ceased
- 2000-08-25 US US10/070,974 patent/US6541641B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 JP JP2001519685A patent/JP4646175B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 CN CNB008150842A patent/CN1138766C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 CA CA2383300A patent/CA2383300C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 AT AT00955029T patent/ATE279436T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 TW TW089117369A patent/TW593289B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-27 US US10/229,819 patent/US6747157B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-25 US US10/723,136 patent/US7189857B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-25 US US10/723,679 patent/US6875874B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0933379A1 (en) * | 1996-08-28 | 1999-08-04 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6010047175, Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ, 1997, ８（２）, ｐｐ．２３１−２４３ * |
| JPN6010047176, Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．, 1996, ２（１）, ｐｐ．５５−５６ * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6747157B2 (en) | 2004-06-08 |
| CA2383300A1 (en) | 2001-03-08 |
| DE60014939T2 (de) | 2006-03-09 |
| AU780621B2 (en) | 2005-04-07 |
| CN1384823A (zh) | 2002-12-11 |
| CA2383300C (en) | 2012-01-24 |
| TW593289B (en) | 2004-06-21 |
| CN1138766C (zh) | 2004-02-18 |
| CN1250532C (zh) | 2006-04-12 |
| AU6731000A (en) | 2001-03-26 |
| US20040077876A1 (en) | 2004-04-22 |
| KR100676095B1 (ko) | 2007-01-31 |
| WO2001016117A1 (fr) | 2001-03-08 |
| EP1213284B1 (en) | 2004-10-13 |
| CN1483728A (zh) | 2004-03-24 |
| KR20020023431A (ko) | 2002-03-28 |
| US6541641B1 (en) | 2003-04-01 |
| ES2233425T3 (es) | 2005-06-16 |
| DE60014939D1 (de) | 2004-11-18 |
| US7189857B2 (en) | 2007-03-13 |
| US20030055264A1 (en) | 2003-03-20 |
| ATE279436T1 (de) | 2004-10-15 |
| EP1213284A1 (en) | 2002-06-12 |
| EP1213284A4 (en) | 2002-11-20 |
| US6875874B2 (en) | 2005-04-05 |
| US20040106820A1 (en) | 2004-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2036920B1 (en) | Cycloalkylcarbonylamino acid ester derivative and process for producing the same | |
| EP1972615A1 (en) | Cycloalkanecarboxamide derivative and method for producing same | |
| JP4646175B2 (ja) | オキソオキサゾリンおよびアロアミノ酸誘導体の製造方法 | |
| EP1972636B1 (en) | Cycloalkylcarbonylamino acid derivative and process for producing the same | |
| US6951946B2 (en) | Large scale synthesis of 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazole carboxylates | |
| JP3811885B2 (ja) | ４−チアゾリルメチル誘導体の製造方法 | |
| JPH01165397A (ja) | 非タンパク原性アミノ酸を有するペプチドの酵素的合成 | |
| JP4027093B2 (ja) | ２−アミノメチル−４−シアノチアゾールの製造方法 | |
| KR20190092429A (ko) | 다이아제핀 유도체의 제조 방법 | |
| Abell et al. | Synthesis of phenylalanine-based cyclic acylated enamino ester dipeptide analogues: inhibitors of α-chymotrypsin. X-Ray molecular structure of (2′ S, 4′ R)-4′-benzyl-3′-benzyloxycarbonyl-5′-oxo-2′-phenyloxazolidin-4′-ylacetic acid | |
| JP2714447B2 (ja) | Ｌ―アラニル―ｌ―プロリン誘導体の製造方法 | |
| JP3868230B2 (ja) | 窒素原子に置換基を有するアミノ酸−ｎ−カルボキシ無水物 | |
| KR0140323B1 (ko) | 광활성α-아미노산의 제조방법 | |
| JPH0259545A (ja) | α―ヒドロキシ―β―アミノ酸の製造方法 | |
| JPH09157247A (ja) | α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 | |
| GB2395480A (en) | Pyrrolo[1,2-a]pyridine & pyrrolo[1,2-a]azepine scaffolds useful for the synthesis of compounds with biological activity | |
| MX2008008997A (en) | Cycloalkanecarboxamide derivative and method for producing same | |
| FR2863609A1 (fr) | Procede d'enrichissement enantiomerique d'un melange d'enantiomeres d'alpha-aminoacides | |
| JPS6051153A (ja) | マンデル酸誘導体 | |
| JPH0395168A (ja) | ジペプチド化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070307 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100824 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101022 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101130 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101203 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131217 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |