KR100676095B1 - 옥소-옥사졸린 또는 알로아미노산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

옥소-옥사졸린 또는 알로아미노산 유도체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100676095B1
KR100676095B1 KR1020027002691A KR20027002691A KR100676095B1 KR 100676095 B1 KR100676095 B1 KR 100676095B1 KR 1020027002691 A KR1020027002691 A KR 1020027002691A KR 20027002691 A KR20027002691 A KR 20027002691A KR 100676095 B1 KR100676095 B1 KR 100676095B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound represented
general formula
substituted
formula
Prior art date
Application number
KR1020027002691A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020023431A (ko
Inventor
고바야시마코토
코이케하루오
나가이마사히코
Original Assignee
시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 filed Critical 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Publication of KR20020023431A publication Critical patent/KR20020023431A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100676095B1 publication Critical patent/KR100676095B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

하기와 같은 단계로 구성된, 일반식(Ⅰ-A) 또는 일반식(Ⅰ-B)로 표현되는 화합물을 제조하기 위한 방법 :
Figure 112002006055619-pct00024

상기 R1은 선택적으로 치환된 저급의 알킬 및 그와 유사한 것이고 ; R2는 저급의 알킬 또는 선택적으로 치환된 아랄킬 및 그와 유사한 것이고 ; R3은 저급의 알킬임을 특징으로 하며, 일반식(Ⅱ-A) 또는 일반식(Ⅱ-B)로 표현된 화합물이 염화티오닐로 처리되는 특징을 지님.
옥소-옥사졸린, 유도체, 치환, 화합물, 일반식, 알킬, 아랄킬, 염화티오닐

Description

옥소-옥사졸린 또는 알로아미노산 유도체의 제조 방법{Processes for the preparation of oxo-oxazoline or alloamino acid derivatives}
본 발명은 단순하고 저렴한 방법을 이용하여 옥소-옥사졸린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
옥소-옥사졸린 유도체는 하기의 일반식(Ⅷ)로 표현되는 TRH(티로트로핀(thyrotropin) 분비 호르몬 유도체 화합물(WO98/08867)의 중요한 중간체이다 :
Figure 112002006055619-pct00001

상기 RA는 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 저급의 알킬이고; Y는 선택적으로 치환된 알킬이다.
더욱이 하기 일반식(Ⅲ-A), (Ⅲ-B), (Ⅳ-A) 또는 (Ⅳ-B)에 의해 표현되는 화합물은 결합 화학의 도구로 유용하다 :
Figure 112002006055619-pct00002

상기 R1은 선택적으로 치환된 저급의 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 알키닐 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 그의 유도체이다.
일반적으로 저급의 알킬옥시카르보닐(alkyloxycarbonyl) 그룹 또는 카르보닐 그룹을 지닌 옥소-옥사졸린 유도체를 생산하기 위한 방법으로서 시작 물질의 입체화학을 유지하는 동안 시작 물질을 환화(cyclizing)하는 방법 및 입체선택성(stereoselectivity)에 관계없이 환화 반응을 이용하는 방법이 알려져 있다.
시작 물질의 입체화학을 유지하는 동안 시작 물질을 환화하는 방법의 예는 하기와 같다 :
Figure 112002006055619-pct00003

(Tetrahedron, 48, 2507, 1992). 이러한 반응에서 시작 물질로 사용된 L-알로(allo)-트레오닌(threonin)은 1시간 동안 0℃의 톨루엔 내에서 포스겐(phosgen) 및 수산화칼륨과 반응하게 되며 이에 의해 그의 입체화학을 유지하는 환화된 생성물을 수득하게 된다. 불행히도 이러한 방법은 자연적 타입 보다 더 고가인 L-알로-트레오닌 및 인체에 유독한 포스겐을 사용하기 때문에 산업화의 문제점에 직면해 있다.
입체선택성에 관계없는 환화 방법의 예는 하기와 같다 :
Figure 112002006055619-pct00004

(일본 공개공보 제60-34955호). 이러한 반응에서 시작 물질은 환화된 생성물을 수득하기 위해 1.5시간 동안 60℃의 물 내에서 탄산칼륨과 반응하게 된다. 물질의 입체화학은 이러한 방법의 메카니즘의 관점으로 유지된다고 믿어진다. 따라서 시스-형태 환화 생성물을 수득하기 위해 알로-트레오닌이 시작 물질로서 사용되는데 필요하다고 사료된다.
결과적인 환화 생성물이 저급의 알킬옥시카르보닐(alkyloxycarbonyl) 그룹 또는 카르보닐 그룹을 지니지 않는 옥소-옥사졸린 유도체이더라도 하기의 방법이 알려져 있다 :
Figure 112002006055619-pct00005

(Bull. Chem. Soc. Japan., 44, 2525, 1971). 이러한 반응에서 시작 물질 은 용매없이 24시간 동안 60℃에서 염화티오닐과 반응하게 되며 이에 의해 65%의 산출량의 환화 생성물을 수득하게 된다. 이러한 방법에서 본 발명의 방법과 유사하게 에틸 그룹의 위치가 반응 후 전화된다. 그러나 시작 물질은 아미노산 유도체가 아니고, 시작 물질의 아미노 그룹과 수산기 그룹 사이의 관계는 본 발명의 방법에 사용된 시작 물질의 것과 다르다. 더욱이 반응은 염화티오닐 내에서 수행되고, 산출량은 65% 이하이다.
본 발명의 방법과 유사하게 전화를 지닌 환화 반응이 알려져 있다 :
Figure 112002006055619-pct00006

(Heterocycle. Commun., 2, 55, 1996). 첫 번째 단계에 트리플루오로아세틱 아니드라이드(trifluoroacetic anydride)가 사용되는 예가 공개되어있다. 본 발명의 방법에서 환화 반응의 산출량이 83% 정도이더라도 환화 반응의 산출량은 상기-기술된 출판물 내에 염화토실(tosyl chloride)을 이용한 방법 및 트리플루오로아세틱 아니드라이드를 이용한 방법 모두에서 40% 정도로 낮다. 더욱이 본 발명의 방법은 반응의 간소화에 있어서 뛰어나다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 단순하고 저렴하며 입체선택적인 방식으로 옥소-옥사졸린 유도체를 생산하는 방법을 제공하는 것이다. 옥소-옥사졸린 유도체는 결합 화학을 위한 약제 및 도구의 중간체로서 유용하다. 더욱이 개방-원형 형태의 옥소-옥사졸린 유도체는 또한 결합 화학의 도구로서 유용하다.
대-규모 합성에 적당한 입체선택적 방식으로 옥소-옥사졸린 유도체를 생산하기 위한 방법을 발견하였다.
즉, 본 발명은 Ⅰ) 하기의 일반식(Ⅱ-A) 또는 일반식(Ⅱ-B)로 표현된 화합물을 염화티오닐로 처리하는 단계로 구성된, 일반식(Ⅰ-A) 또는 일반식(Ⅰ-B)로 표현되는 화합물의 생산을 위한 방법에 과한 것이다. :
Figure 112002006055619-pct00007

상기 R1은 선택적으로 치환된 저급의 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 알키닐 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고 ; R2는 저급의 알킬, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고 ; R3은 저급의 알킬이다.
더욱 특별하게는 본 발명은 하기의 Ⅱ) 내지 Ⅹ)에 관한 것이다.
Ⅱ) Ⅰ)에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ-A) 또는 일반식(Ⅱ-B)로 표현된 화합물은 톨루엔, 에틸아세테이트, 사이클로헥산(cyclohexane) 또는 아세토니트릴(acetonitrile) 등의 용매 내에서 1.0∼5.0 등가의 염화티오닐과 30℃에서 역류 온도까지 반응하게 됨을 특징으로 하는 제조 방법.
Ⅲ) Ⅰ)에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ-A) 또는 일반식(Ⅱ-B)로 표현된 화합물은 톨루엔, 에틸아세테이트, 사이클로헥산 또는 아세토니트릴 등의 용매 내에서 1.0∼5.0 등가의 염화티오닐과 60∼80℃에서 반응하게 됨을 특징으로 하는 제조 방법.
Ⅳ) Ⅰ) 내지 Ⅲ)의 어느 하나의 방법에 의해 수득된 일반식(Ⅰ-A) 또는 일반식(Ⅰ-B)로 표현된 화합물을 하기와 같이 가수분해시키는 단계로 구성된, 일반식(Ⅲ-A) 또는 일반식(Ⅲ-B)로 표현된 화합물의 제조 방법 :
Figure 112002006055619-pct00008

상기 R1 및 R3은 상기에 기술된 바와 같다.
Ⅴ) Ⅳ)에 따른 방법에 의해 수득된 일반식(Ⅲ-A) 또는 일반식(Ⅲ-B)로 표현된 화합물을 하기와 같이 가수분해시키는 단계로 구성된 일반식(Ⅳ-A) 또는 일반식(Ⅳ-B)로 표현된 화합물의 제조 방법 :
Figure 112002006055619-pct00009

상기 R1은 상기에 기술된 바와 같다.
Ⅵ) R2는 상기에 기술된 바와 같은 R2OC(=O)-를 지닌 일반식(Ⅴ-A) 또는 일반식(Ⅴ-B)로 표현된 화합물의 아미노 그룹을 보호하고, 그의 카르복실 그룹을 에스테르화하고, 하기와 같이 염화티오닐로 처리하는 단계로 구성된 일반식(Ⅰ-A) 또는 일반식(Ⅰ-B)로 표현된 화합물의 제조 방법 :
Figure 112002006055619-pct00010

상기R1 및 R3은 상기에 기술된 바와 같다.
Ⅶ) 일반식(Ⅵ)로 표현된 화합물의 제조 방법 :
Figure 112002006055619-pct00011

상기 R1은 상기에 기술된 바와 같고, Y는 선택적으로 치환된 알킬이며, Ⅳ)에 따른 방법에 의해 수득된 일반식(Ⅲ-A) 또는 일반식(Ⅲ-B)로 표현된 화합물을 펩티드 본드 형성을 시키는 단계로 구성된다.
Ⅷ) Ⅳ)에 있어서, 상기 R1은 페닐, 5-이미다졸릴(imidazolyl), 메틸, 이소프로필(isopropyl), 에틸 또는 1-프로피닐(propynyl)임을 특징으로 하는 제조 방법.
Ⅸ) Ⅳ)에 있어서, 상기 R2는 저급의 알킬, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬임을 특징으로 하는 제조 방법.
Ⅹ) Ⅳ)에 있어서, 상기 R2는 아랄킬임을 특징으로 하는 제조 방법.
ⅩI) Ⅳ)에 있어서, 상기 R1은 메틸이고, R2는 벤질임을 특징으로 하는 제조 방법.
여기에서 사용된 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 염소 및 브롬이 더욱 바람직하다.
여기에서 단독으로 또는 다른 말과 결합되어 사용된 "저급의 알킬"이라는 용어는 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 저급의 알킬의 예는 메틸, 에틸, n- 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸 및 그와 유사한 것을 포함한다. 메틸 및 에틸이 더욱 바람직하다.
여기에서 사용된 "알키닐"은 하나 또는 둘 또는 그 이상의 3중 결합을 지닌 C2-C6 직쇄 또는 측쇄 1가 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알키닐은 이중 결합을 지닐 수도 있다. 알키닐의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 6-헵티닐, 7-옥티닐 및 8-노닐 및 그와 유사한 것을 포함한다. 에티닐 및 1-프로피닐이 더욱 바람직하다.
여기서 단독으로 또는 다른 말과 결합하여 사용된 "아릴"이라는 용어는 단일환 또는 응축된 링 방향성 탄화수소를 나타낸다. 아닐의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 및 그와 유사한 것을 포함한다.
여기서 사용된 "아랄킬"은 상기-기술된 "아릴"로 치환된 상기-기술된 "저급의 알킬"을 나타내며 치환은 어떤 가능한 위치에서도 수행될 수 있다. 아랄킬의 예는 벤질, 페닐에틸(즉, 2-페닐에틸 및 그와 유사한 것), 페닐프로필(즉, 3-페닐프로필 및 그와 유사한 것), 나프틸메틸(즉, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 및 그와 유사한 것) 및 안트릴메틸(즉, 9-안트릴메틸 및 그와 유사한 것) 및 그와 유사한 것을 포함한다. 벤질 및 그와 유사한 것이 더욱 바람직하다.
여기서 사용된 "헤테로아릴"은 링 내에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 마음대로 선택된 하나 또는 그 이상의 원자를 포함하는 하나 또는 그 이상의 5 내지 6-멤버의 방향성 링을 나타낸다. 헤테로아릴은 어떤 가능한 위치에서도 사이클로알킬(cycloalkyl), 아릴 또는 다른 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 헤테로아릴이 단일환 또는 융합된 환인 것에 관계없이 헤테로아릴은 어떤 가능한 위치에서도 결합하는 것이 가능하다.
헤테로아릴의 예는 피롤릴(pyrrolyl)(즉, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 푸릴(furyl)(즉, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐(thienyl)(즉, 2-티에닐, 3-티에닐), 이미다졸릴(imidazolyl)(즉, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴(pyrazolyl)(즉, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴), 이소티아졸릴(isothiazolyl)(즉, 3-이소티아졸릴), 이속사졸릴(isoxazolyl)(즉, 3-이속사졸릴), 옥사졸릴(oxazolyl)(즉, 2-옥사졸릴), 티아졸릴(thiazolyl)(즉, 2-티아졸릴), 피리딜(pyridyl)(즉, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피라지닐(pyrazinyl)(즉, 2-피라지닐), 피리미디닐(pyrimidinyl)(즉, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐), 피리다지닐(pyridazinyl)(즉, 3-피리다지닐), 테트라졸릴(tetrazolyl)(즉, 1H-테트라졸릴), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl)(즉, 1,3,4-옥사다이졸릴), 티아디아졸릴(thiadiazolyl)(즉, 1,3,4-티아디아졸릴), 인돌리지닐(indolizinyl)(즉, 2-인돌리지닐, 6-인돌리지닐), 이소인돌릴(isoindolyl)(즉, 2-인돌릴), 인돌릴(indolyl)(즉, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴), 인다졸릴(indazolyl)(즉, 3-인다졸릴), 푸리닐(즉, 8-푸리닐), 퀴놀리 지닐(quinolizinyl)(즉, 2-퀴노리지닐), 이소퀴놀릴(isoquinolyl)(즉, 3-이소퀴놀릴), 퀴놀릴(즉, 2-퀴놀릴, 5-퀴놀릴), 프탈라지닐(phthalazinyl)(즉, 1-프탈라지닐), 나프티리디닐(naphthyridinyl)(즉, 2-나프티리디닐), 퀴놀아닐(quinolanyl)(즉, 2-퀴놀아닐), 퀴나졸리닐(quinazolinyl)(즉, 2-퀴나졸리닐), 시놀리닐(cinnolinyl)(즉, 3-시놀리닐), 프테리디닐(pteridinyl)(즉, 2-프테리디닐), 카르바졸릴(carbazolyl)(즉, 2-카르바졸릴, 4-카르바졸릴), 페난트리디닐(phenanthridinyl)(즉, 2-페난트리디닐, 3-페난트리디닐), 아크리디닐(arcidinyl)(즉, 1-아크리디닐, 2-아크리디닐), 다이벤조푸라닐(dibenzofuranyl)(즉, 1-다이벤조푸라닐, 2-다이벤조푸라닐), 벤지미다졸릴(benzimidazolyl)(즉, 2-벤지미다졸릴), 벤지소삭졸릴(benzisoxazolyl)(즉, 3-벤지속사졸릴), 벤족사졸릴(benzoxazolyl)(즉, 2-벤족사졸릴), 벤족사다이아졸릴(benzoxadiazolyl)(즉, 4-벤족사다이아졸릴), 벤지소티이졸릴(benzisothiazolyl)(즉, 3-벤지소티아졸릴), 벤조푸릴(benzofuryl)(즉, 3-벤조푸릴) 및 벤조티에닐(benzothienyl)(즉, 2-벤조티에닐)을 포함한다. R1의 "헤테로아릴"과 같이 이미다졸릴 및 그와 유사한 것이 더욱 바람직하다.
여기서 사용된 바와 같이 "헤테로아릴알킬"은 상기-기술된 "헤테로아릴"로 치환된 상기-기술된 "저급의 알킬"을 나타내며 이러한 치환은 어떤 가능한 위치에서도 수행될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이 R1에서의 "선택적으로 치환된 저급의 알킬"은 하이드록시(hydroxy), 알킬옥시(즉, 메톡시(methoxy) 및 에톡시(ethoxy), 멀캅도(mercapto), 알킬티오(alkylthio)(즉, 메틸티오), 사이클로알킬(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 알킬옥시카르보닐(alkyloxycarbonyl)(즉, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 아릴옥시카르보닐(aryloxycarbonyl)(즉, 페닐옥시카르보닐), 니트로(nitro), 시아노(cyano), 아릴옥시, 아실옥시(acyloxy), 아실옥시카르보닐(acyloxycarbonyl), 알킬카르보닐 및 그와 유사한 것과 같이 어떤 가능한 위치에서도 하나 또는 그 이상의 치환을 지닌 상기-기술된 "저급의 알킬"을 나타낸다. 치환의 바람직한 예는 저급의 알킬옥시, 할로겐 및 그와 유사한 것을 포함한다. "선택적으로 치환된 저급의 알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 및 그와 유사한 것을 포함한다. 치환되지 않은 저급의 알킬이 더욱 바람직하다.
여기서 사용된 바와 같이 Y에서 "선택적으로 치환된 알킬"은 하이드록시, 알킬옥시(즉, 메톡시 및 에톡시), 멀캅토, 알킬티오(즉, 메틸티오), 사이클로알킬(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실), 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 카르복시, 카르바모일(carbamoyl), 알킬옥시카르보닐(즉, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐), 아릴옥시카르보닐(즉, 페닐옥시카르보닐), 니트로, 시아노, SOpRA(p는 1∼3의 정수이고, RA는 수소 또는 알킬임) 알킬과 치환될 수 있는 PO(OH)2 또는 P(O)OH, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노(즉, 메틸아미노, 다이메틸아미노 및 카르바모일아미노), 선택적으로 치환된 아릴(즉, 페닐 및 토릴(tolyl), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl), 선택적으로 치환된 비방향성 헤테로사이클릭 그룹(nonaromatic heterocyclic) 아릴옥시, 아실옥시, 아실옥시카르보닐, 알킬카르보닐, 비방향성 헤케로사이클릭 카르보닐, 헤테로사이클릭 이미노(imino), 하이드라지노, 하이드록시아미노(hydroxyamino), 알킬옥시아미노, 포르밀(formyl) 및 그와 유사한 것과 같이 어떤 가능한 위치에서도 하나 또는 그 이상의 치환을 지닌 상기-기술된 "알킬"을 나타낸다. "선택적으로 치환된 알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질, 하이드록시메틸, tert-부틸카르보닐옥시메틸, 몰포리노메틸(morpholinomethyl), 파이페리디노메틸(piperidinomethyl), N-메틸-1-파이페리디노메, 에틸카르보닐메틸 및 몰포리노카르보닐메틸, 아세틸옥시메틸 및 그와 유사한 것을 포함한다. 치환되지 않은 알킬, 특히 메틸이 더욱 바람직하다.
여기서 사용된 바와 같이 "선택적으로 치환된 아릴"은 하이드록시, 알킬옥시(즉, 메톡시 및 에톡시, 멀캅도, 알킬티오(즉, 메틸티오), 사이클로알킬(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 알킬옥시카르보닐(즉, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 아릴옥시카르보닐(즉, 페닐옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 아릴옥시, 아실옥시, 아실옥시카르보닐, 알킬카르보닐 및 그와 유사한 것과 같이 어떤 가능한 위치에서도 하나 또는 그 이상의 치환을 지닌 상기-기술된 "아릴"을 나타낸다. "선택적으로 치환된 아릴"의 예는 페닐, 2-클로로페닐(chlorophenyl), 3-클로로페닐, 4-클로로페닐 및 그와 유사한 것을 포함한다. 치환되지 않은 아릴이 더욱 바람직하다.
여기서 사용된 바와 같이 "선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 하이드록시, 알킬옥시(즉, 메톡시 및 에톡시, 멀캅도, 알킬티오(즉, 메틸티오), 사이클로알킬(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 알킬옥시카르보닐(즉, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 아릴옥시카르보닐(즉, 페닐옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 아릴옥시, 아실옥시, 아실옥시카르보닐, 알킬카르보닐 및 그와 유사한 것과 같이 어떤 가능한 위치에서도 하나 또는 그 이상의 치환을 지닌 상기-기술된 "헤테로아릴"을 나타낸다. "선택적으로 치환된 헤테로아릴"의 예는 페닐, 2-클로로이미다졸(chloroimidazole)-5-yl, 4-클로로이미다졸-5-yl 및 그와 유사한 것을 포함한다. 치환되지 않은 헤테로아릴이 더욱 바람직하다.
여기서 사용된 "선택적으로 치환된 아랄킬"은 하이드록시, 알킬옥시(즉, 메톡시 및 에톡시, 멀캅도, 알킬티오(즉, 메틸티오), 사이클로알킬(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 할로겐(즉, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 알킬옥시카르보닐(즉, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 아릴옥시카르보닐(즉, 페닐옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 아릴옥시, 아실옥시, 아실옥시카르보닐, 알킬카르보닐 및 그와 유사한 것과 같이 어떤 가능한 위치에서도 하나 또는 그 이상의 치환을 지닌 상기-기술된 "아랄킬"을 나타낸다. 치환의 바람직한 예는 저급의 알킬옥시, 할로겐 및 그와 유사한 것을 포함한다. "선택적으로 치환된 아랄킬"은 푸릴, 티에닐, 피리딜, 5-클로로푸릴(chlorofuryl), 5-티에닐, 3-클로로피리딜 및 그와 유사한 것을 포함한다. 치환되지 않은 아랄킬이 더욱 바람직하다.
이하, 시작 물질이 선택적으로 활성적인 물질인 본 발명의 제조 방법이 더욱 상세하게 기술될 것이다. 다른 물질이 사용될 경우 유사한 반응이 수행되는 것이 가능하다. 시작 물질이 하기에 나타난 첫 번째에서 여섯 번째 단계까지의 반응에 장애물이 되는 치환분을 지닌 경우 시작 물질은 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)에 기술된 방법 및 그와 유사한 것에 따라 더욱 보호될 수 있고, 적당한 단계에서 비보호(deprotect)될 수 있다.
Figure 112002006055619-pct00012

상기 R1, R2, R3 및 Y는 상기에 기술된 바와 같다.
(첫 번째 단계)
첫 번째 단계에서 Hal은 할로겐인 R2OC(=O)-Hal 및 그와 유사한 것은 아미노 그룹이 R2OC(=O)-에 의해 보호되는 화합물(Ⅶ-A)을 수득하기 위해 일반식(Ⅴ-A)로 표현된 화합물과 반응하게 된다. 이러한 단계는 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)에 기술된 방법 및 그와 유사한 것에 따라 수행되는 것이 가능하다.
예를 들어 일반식(Ⅴ-A)에 의해 표현되는 화합물은 일반식(Ⅶ-A)에 의해 표현되는 화합물을 수득하기 위해 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0∼20℃에서의 물-톨루엔, 물-다이옥산(dioxane), 물-아세톤 및 그와 유사한 것과 같은 혼합된 용매 또는 물, 톨루엔, 다이옥산 및 그와 유사한 것과 같은 용매 내에서 0.5∼3시간 동안 Hal이 할로겐인 R2OC(=O)-Hal의 1.0 등가 내지 3.0 등가, 바람직하게는 1.0 등가 내지 1.5 등가와 반응하게 되고, 유기 염기(즉, 트리에틸아민(trietylamine) 및 그와 유사한 것) 또는 무기 염기(즉, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소탄산나트륨, 수소탄산칼륨 및 그와 유사한 것)의 2.0 등가 내지 6.0 등가, 바람직하게는 2.0 등가 내지 3.0 등가와 반응하게 된다.
상기-기술된 Ⅳ)에서 "R2OC(=O)-로의 아미노 그룹의 보호 단계"는 이러한 첫 번째 단계를 나타낸다.
(두 번째 단계)
두 번째 단계에서 일반식(Ⅶ-A)로 표현되는 화합물의 카르복실 그룹은 에스테르화되어 일반식(Ⅱ-A)에 의해 표현되는 화합물이 수득된다. 이러한 단계는 통상적으로 사용되는 에스테르화에 의해 수행되는 것이 가능하다.
예를 들어 일반식(Ⅶ-A)에 의해 표현되는 화합물은 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0∼25℃에서 1∼24시간, 바람직하게는 1∼3시간 동안 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 및 그와 유사한 것과 같은 용매 내에 용해되고, 염화티오닐, 염산, 옥시염화인 및 그와 유사한 것과 같은 할로겐화제의 1 등가 내지 5 등가, 바람직하게는 1 등가 내지 2 등가와 반응하게 되어 일반식(Ⅱ-A)로 표현되는 화합물이 수득된다.
상기-기술된 Ⅳ)에서 "카르복실 그룹의 에스테르화 단계"는 이러한 두 번째 단계를 나타낸다.
(세 번째 단계)
세 번째 단계는 R1의 입체화학이 역전되는 환화 반응이다.
예를 들어 일반식(Ⅰ-A)에 의해 표현되는 화합물은 하기에 기술된 1)∼3)에 따라 수득되는 것이 가능하다. 1) 일반식(Ⅱ-A)에 의해 표현되는 화합물은 톨루엔, 에틸아세테이트, 사이클로헥산, 아세토니트릴 및 그와 유사한 것, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매에 용해된다. 용매의 양은 바람직하게는 1∼50V, 특히 바람직하게는 1∼10V이고, 시작 물질 1g에 대한 용매 1ml의 사용이 1V를 나타낸다. 2) 염화티오닐의 1.0 등가 내지 20 등가, 바람직하게는 1.0 등가 내지 2.0 등가는 25∼80℃, 바람직하게는 25∼50℃에서 첨가된다. 염화티오닐이 용매로 사용되는 것이 가능하다. 3) 반응 용액은 25∼80℃, 바람직하게는 60∼80℃에서 5∼48시간, 바람직하게는 6∼12시간 동안 교반된다.
이러한 반응에서 염화티오닐의 등가 값이 1.0에 가까울수록 용매 양의 "V" 값이 높아지고, 의도된 화합물의 시스-형태 비율이 증가하였다(트랜스-형태의 비율은 감소하였다).
시스-형태 및 트랜스-형태의 총 화합물의 산출량은 염화티오닐의 등가 값 및 용매의 양에 의해 실질적으로 영향 받지 않는다.
상기-기술된 Ⅳ)에서 "염화티오닐 처리 단계"는 이러한 세 번째 단계를 나타낸다.
(네 번째 단계)
네 번째 단계에서 일반식(Ⅰ-A)에 의해 표현되는 에스테르 화합물은 카르복실산으로 가수분해된다. 이러한 단계는 통상적으로 사용되는 가수분해에 의해 수행되는 것이 가능하다.
예를 들어 일반식(Ⅰ-A)에 의해 표현되는 화합물은 0∼100℃, 바람직하게는 25∼80℃에서 물 및 그와 유사한 것과 같은 용매에 용해되고, 산(즉, 염산, 황산 및 그와 유사한 것)의 0.1 등가 내지 10 등가, 바람직하게는 1 등가 내지 5 등가가 용액에 첨가된다. 결과적인 용액은 25∼100℃, 바람직하게는 50∼80℃에서 1∼5시간 동안 반응하게 되어 일반식(Ⅲ-A)에 의해 표현되는 화합물을 수득하게 된다. 이러한 단계는 기본 조건 하에서 수행되는 것이 가능하다.
(다섯 번째 단계)
네 번째 단계에서 일반식(Ⅲ-A)에 의해 표현되는 화합물은 일반식(Ⅳ-A)에 의해 표현되는 알로-아미노산 유도체로 가수분해된다.
예를 들어 일반식(Ⅲ-A)에 의해 표현되는 화합물은 0∼100℃, 바람직하게는 25∼80℃에서 물과 같은 용매 내에 용해되고, 산(즉, 염산, 황산 및 그와 유사한 것)의 0.1 등가 내지 20 등가, 바람직하게는 1 등가 내지 10 등가가 용액에 첨가된다. 결과적인 용액은 25∼100℃, 바람직하게는 50∼80℃에서 1∼48시간 동안 반응하게 되어 일반식(Ⅳ-A)에 의해 표현되는 화합물을 수득하게 된다.
(여섯 번째 단계) (펩타이드 결합 형성)
3개의 아미노산 유도체가 2개의 펩타이드 결합 형성을 하게 되어 화합물(Ⅳ)을 합성하게 된다(WO98/08867). 상기-기술된 방법에 의해 수득된 일반식(Ⅰ-A)에 의해 표현되는 화합물은 하기의 2가지 방법(방법 A 및 방법 B)에서 화합물(Ⅳ)을 합성하는데 사용된다.
Figure 112002006055619-pct00013

상기 R4는 카르복실 그룹의 보호 그룹이고, R5는 아미노 그룹의 보호 그룹이고, R1 및 Y는 상기에 기술된 바와 같다.
방법 A - 첫 번째 단계
Synth. Commun., 20, 22, 3507(1990) 및 Chem. Pharm. Bull., 38, 1, 103(1990)에 따라서 합성된 3-(4-티아졸(thiazole))알라닌(alanine)의 카르복실 그룹은 메틸에스테르, 벤질에스테르, t-부틸에스테르, 다이페닐메틸에스테르 및 그와 유사한 것과 같은 에스테르로서 보호되어 일반식(Ⅷ)에 의해 표현되는 화합물을 유발한다. 이러한 화합물 및 일반식(Ⅲ-A)에 의해 표현되는 화합물은 펩타이드 결합 형성을 하게 된다.
카르복실 그룹이 다이페닐메틸에스테르로서 보호되는 경우 보호 반응은 하기와 같이 수행되는 것이 가능하다. 3-(4-티아졸)알라닌은 메탄올, 에탄올 및 그와 유사한 것과 같은 알코올 용매와 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 다이옥산 및 그와 유사한 것과 같은 용매의 혼합 용매 내에 용해된다. 다이페닐다이아조메탄(diphenyl diazomethane)의 1∼3 등가, 바람직하게는 1∼2 등가가 0∼50℃, 바람직하게는 20∼40℃에서 10분∼1시간, 바람직하게는 20∼40분 동안 첨가된다. 결과적인 용액은 교반하는 동안 동일한 온도에 30분∼1시간, 바람직하게는 1∼2시간 동안 반응하게 된다.
펩타이드 결합 형성은 "Peputido Gosei [Peptide Synthesis]"(Nobuo Izumiya, Maruzen) 및 그와 유사한 것에 기술되어 있고, 이러한 통상적으로 사용되 는 펩타이드 결합 형성 방법에 의해 수행되는 것이 가능하다.
통상적으로 사용되는 펩타이드 결합 형성 방법으로 N,N-다이사이클로헥실카르보다이이미드(dicyclohexylcarbodiimide)(DCC) 및 그와 유사한 것과 같은 응축제를 사용하는 방법, 아지드(azide) 방법, 산염화물 방법, 산무수물, 활성적인 에스테르 방법 및 그와 유사한 것이 사용된다. 시작 물질이 펩타이드 형성에 장애물이 되는 치환분(아미노기, 카르복시기, 수산기 및 그와 유사한 것)을 지니는 경우 치환분은 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)에 기술된 방법 및 그와 유사한 것에 따라 보호되는 것이 가능하다.
일반식(Ⅷ)에 의해 표현되는 화합물 및 일반식(Ⅲ-A)에 의해 표현되는 화합물은 N,N-다이메틸포름아마이드(dimethylformamide), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 아세토니트릴 및 그와 유사한 것과 같은 용매 내에 용해된다. 트리에틸아민 및 그와 유사한 것 및 다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC)와 같은 염기의 N,N-다이메틸포름아마이드 용액이 -10∼10℃, 바람직하게는 얼음 위에서 그 용액 내로 첨가된다. 1-하이드록시벤조트리아졸(hydroxybenzotriazole)이 첨가될 수도 있다. 결과적인 용액은 10∼50℃, 바람직하게는 20∼30℃에서 1시간 내지 1일 동안, 바람직하게는 5∼10시간 동안 교반되고, 일반적인 하위 처리과정이 뒤따른다. 따라서 일반식(Ⅸ)으로 표현되는 화합물이 수득될 수 있다.
방법 A - 두 번째 단계
비보호 반응은 통상적으로 사용되는 비보호 반응(Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons))에 의해 수행되는 것이 가능하다. 예를 들어 R4가 다이페닐메틸인 경우 일반식(Ⅸ)에 의해 표현되는 화합물은 -10∼10℃, 바람직하게는 얼음 위에서 아니솔(anisole) 및 트리플루오로아세트산(trifluoro acetic acid) 내로 첨가되는 것이 가능하다. 혼합물은 동일한 온도에서 5∼30분, 바람직하게는 10∼20분 동안 교반된다. 혼합물이 20∼40℃로 따뜻해지면 혼합물은 1∼4시간, 바람직하게는 2∼3시간 동안 교반되는 것이 가능하다.
결과적인 비보호 물질은 방법 A - 첫 번째 단계와 유사한 펩타이드 결합 형성을 통해 Tetrahedron, 27, 2599(1971) 내에 기술된 방법에 의해 합성된 피롤리딘(pyrrolidine) 유도체와 반응하는 것이 가능하고, 이에 따라 일반식(Ⅵ)에 의해 표현되는 화합물이 수득된다.
방법 B - 첫 번째 단계
Synth. Commun., 20, 22, 3507(1990) 및 Chem. Pharm. Bull., 38, 1, 103(1990)에 따라서 합성된 3-(4-티아졸)알라닌의 아미노 그룹은 t-부틸옥시카르보 닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오르에닐메톡시카르보닐(fluorenylmethoxycarbonyl), 프탈로일(phthaloyl), 트리플루오로아세틸 및 그와 유사한 것과 같은 아미노 그룹을 보호하는 그룹에 의해 보호되어 일반식(Ⅹ)에 의해 표현되는 화합물이 수득된다. 이러한 화합물 및 Tetrahedron, 27, 2599(1971) 내에 기술된 방법에 의해 합성된 피롤리딘 유도체는 펩타이드 결합 형성을 하게 된다.
t-부틸옥시카르보닐이 보호를 위해 사용되는 경우 보호 반응은 하기와 같이 수행되는 것이 가능하다. 3-(4-티아졸)알라닌은 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 그와 유사한 것과 같은 용매 내에 용해된다. Boc2O는 0∼5℃, 바람직하게는 10∼30℃에서 1∼5시간, 바람직하게는 2∼4시간 동안 용액 내로 첨가된다.
펩타이드 결합 형성은 상기-기술된 방법 A - 첫 번째 단계와 유사한 방식으로 수행되는 것이 가능하다.
방법 B - 두 번째 단계
아미노 그룹을 위한 비보호 반응은 하기와 같이 수행되는 것이 가능하다. 보호 그룹이 t-부틸옥시카르보닐인 경우 일반식(Ⅸ)에 의해 표현되는 화합물은 에틸아세테이트 및 그와 유사한 것과 같은 용매 내에 용해된다. 1∼4N 염산-에틸아 세테이트 용액이 -10∼30℃, 바람직하게는 얼음 위에서 그 용액 내로 첨가된다. 결과적인 혼합물은 동일한 온도에서 1∼5시간, 바람직하게는 2∼3시간 동안 교반된다.
결과적인 비보호된 물질은 방법 A - 첫 번째 단계와 유사한 펩타이드 결합 형성을 하게되어 일반식(Ⅵ)에 의해 표현되는 화합물이 수득된다.
제조 방법에서 일반식(Ⅴ-A) 또는 (V-B)에 의해 표현되는 화합물은 바람직하게는 L-트레오닌 또는 D-트레오닌(R1=메틸)이다. 더욱이 일반식(Ⅶ-A), (Ⅶ-B), (Ⅱ-A), (Ⅱ-B), (Ⅰ-A), (Ⅰ-B), (Ⅲ-A), (Ⅲ-B), (Ⅳ-A), (Ⅳ-B) 및 (Ⅵ)에 의해 표현되는 화합물은 또한 바람직하게는 L-트레오닌 또는 D-트레오닌으로부터 유도된 화합물이다.
R2로서 벤질이 바람직하다. R3 및 Y로서 메틸이 바람직하다.
실시예에서 하기의 약자가 사용된다.
Me : 메틸
Z : 벤질옥시카르보닐

(실시예 1)
Figure 112002006055619-pct00014

수산화칼륨(54.77g) 및 화합물(1)(L-트레오닌)(100.0g)이 물(1000ml)에 용해되었다. 결과적인 용액은 10℃ 이하로 식혀졌다. 용액이 격렬하게 교반되는 동안 10 ±5℃에서 약 1시간 동안 Z-Cl(157.5g)의 톨루엔(180ml) 용액이 용액 내에 떨어뜨려 졌다. 동일한 온도에서 약 1.5시간 동안 교반이 더 진행되었다. 그 후 결과적인 반응 혼합물은 톨루엔(120ml)으로 추출되었다. 수성층은 톨루엔(200ml)으로 세척되었다. 각각의 톨루엔층은 물(50ml)로 다시 추출되었다. 수성층은 결합되었다. pH 2.0 ±0.5로 적정하기 위해 결과적인 수성층에 25% 염산이 첨가되었고, 에틸아세테이트(800ml)로 추출되었다. 유기성층은 10% 소금물(400ml)로 세척되었다. 각각의 수성층은 에틸아세테이트(200ml)로 다시 추출되었다. 그 후 유기성층이 결합되었다. 유기성층은 휘발되었다. 잔여물 내로의 에틸아세테이트(1000ml) 첨가 및 응축이 2반복되었다. 또한 메탄올(500ml) 이 첨가되었고, 휘발되었다. 그 후 약 400ml로 부피를 맞추기 위해 메탄올이 첨가되었다. 화합물(2)의 결과적인 메탄올 용액 내로 염화티오닐(109.9g)이 10 ±10℃에서 떨어뜨려 졌고, 20 ±10℃에서 2.5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 약 30분 이상 물(1320ml) 내의 탄산수소나트륨(211.6g)의 슬러리(slurry) 내로 떨어뜨려 졌다. 결과적인 슬러리는 약 1시간 동안 5℃에서 교반되었다. 그 후 결정이 여과에 의해 수집되었고, 건조되어 206.3g의 화합물(3)(산출량 92%)이 수득되었다.
녹는점 : 91℃
1H NMR (CD3OD) δ1.19 (d, J=6.38, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.21-4.31 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H)
(실시예 2)
Figure 112002006055619-pct00015

화합물(3)(50.0g)의 용액 및 톨루엔 내의 염화티오닐(24.48g)이 80℃에서 8시간 동안 교반되었고, 그 후 상온으로 식혀졌다. 반응 혼합물은 물(150ml)로 추 출되었다. 수성층은 톨루엔(25ml)으로 세척되었다. 각각의 톨루엔층은 물(50ml)로 다시 추출되었다. 그 후 수성층은 결합되었다. 36%의 염산(18.94g)이 결과적인 수성층 내로 첨가되었다. 수성층은 80℃에서 1시간 동안 교반되었고, 그 후 물이 증발되었다. 물(100ml)은 잔여물 내로 첨가되었고, 응축되었다. 잔여물로의 아세토니트릴(200ml) 첨가 및 응축은 3반복되었다. 아세토니트릴이 약 50ml로 부피를 맞추기 위해 첨가되었다. 결과적인 슬러리는 1시간 동안 0 ±5℃에서 교반되었다. 그 후 결정은 여과에 의해 수집되었고, 건조되었다. 따라서 17.4g의 화합물(5)이 수득되었다(산출량 64%).
녹는점 : 165℃
1H NMR (CD3OD) δ1.38 (d, J=6.52, 3H), 4.40 (d, J=8.64, 1H), 4.96 (dq, J=6.54, J=8.66, 1H) [α]D 20 -19.5°(C=1.0, H2O)
(실시예 3)
Figure 112002006055619-pct00016

화합물(3)(3.0g)의 용액 및 톨루엔 내의 염화티오닐(1.47g)이 80℃에서 8시간 동안 교반되었고, 그 후 상온으로 식혀졌다. 반응 혼합물은 물(9ml)로 추출되었다. 수성층은 톨루엔(1.5ml)으로 세척되었다. 각각의 톨루엔층은 물(3ml) 및 물(1.5ml)로 추출되었다. 수성층은 결합되었다. 결과적인 수성층은 응축되었고, 이에 따라 기름(oil)으로서 1.48g의 화합물(4)이 수득되었다(산출량 83%).
1H NMR (CD3OD) δ1.31 (d, J=6.48, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.46 (d, J=8.52, 1H), 4.96(dq, J=6.48, J=8.53, 1H)
(실시예 4)
Figure 112002006055619-pct00017

메탄올(5ml)이 화합물(4)(1.0g) 내로 첨가되었고 얼음 위에서 식혀졌다. 20% 수산화나트륨 수용액(2.5g)이 용액 내로 첨가되었고, 30분 동안 얼음 배스(bath) 내에서 교반되었다. 98% 황산(0.62g)이 용액 내로 첨가되었다. 그 후 침전된 결정이 여과되었고, 여과물은 응축되었다. 잔여물 내로의 아세토니트 릴(5ml) 첨가 및 응축은 4반복되었다. 아세토니트릴(8ml)은 결과적인 잔여물 내로 첨가되었다. 용액은 무수황산나트륨(2.2g)으로 건조되었다. 황산나트륨은 여과되었고, 여과물은 응축되었다. 결과적인 슬러리는 30분 동안 얼음 배스 내에서 교반되었다. 그 후 결정은 여과에 의해 수집되었고, 건조되었고, 이에 의해 화합물(5)의 0.50g이 수득되었다(산출량 55%).
(실시예 5)
Figure 112002006055619-pct00018

36%의 염산(10.5g)이 화합물(5)(3.00g) 내로 첨가되었다. 용액은 15시간 동안의 교반 하에서 역류되었다. 그 후 물이 증발되었고, 물(10ml)이 잔여물 내로 첨가되었고, 그 후 응축되었다. 잔여 기름 물질은 물(10ml) 내로 용해되었다. pH 6으로 적정하기 위해 수산화리튬 수용액이 용액 내로 첨가되었고, 물이 증발되었다. 메탄올(8ml)은 결과적인 고체 내로 첨가되었고, 1시간 동안 상온에서 교반되었고, 그 후 여과 및 건조되었다. 따라서 2.25g의 화합물(6)(L-알로-트레오닌)이 수득되었다(산출량 91%).
1H NMR (D2O) δ1.20 (d, J=6.30, 3H), 3.83 (d, J=3.90, 1H), 4.36 (dq, J=3.90, J=6.60, 1H) [α]D 20 + 9.07°(C=2.0, H2O)
본 발명의 제조 방법에 따라 옥소-옥사졸린 유도체 및 알로아미노산 유도체가 입체선택적 및 저렴한 방식으로 생산되는 것이 가능하다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅱ-A) 또는 일반식(Ⅱ-B)로 표현되는 화합물을 염화티오닐로 처리하는 하기 반응식으로 표시되는 단계로 구성된 일반식(Ⅰ-A) 또는 일반식(Ⅰ-B)로 표현되는 화합물의 제조 방법
    Figure 112006093970738-pct00019
    상기 식에서
    R1은 치환 또는 비치환된 C1∼C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, C2∼C8 알키닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고 ;
    R2는 C1∼C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬 상기 아랄킬 내의 알킬은 C1∼C6 알킬이고, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬 상기 헤테로아릴알킬 내의 알킬은 C1∼C6 알킬이고 ;
    R3은 C1∼C6 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ-A) 또는 일반식(Ⅱ-B)로 표현된 화합물은 톨루엔, 에틸아세테이트, 사이클로헥산(cyclohexane) 또는 아세토니트릴(acetonitrile) 등의 용매 내에서 1.0∼5.0 등가의 염화티오닐과 30℃에서 역류 온도까지 반응하게 됨을 특징으로 하는 제조 방법
  3. 제 1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ-A) 또는 일반식(Ⅱ-B)로 표현된 화합물은 톨루엔, 에틸아세테이트, 사이클로헥산 또는 아세토니트릴 등의 용매 내에서 1.0∼5.0 등가의 염화티오닐과 60∼80℃에서 반응하게 됨을 특징으로 하는 제조 방법
  4. 제 1항 내지 제 3항의 어느 한 항에 의한 방법에 따라 일반식(Ⅰ-A) 또는 일반식(Ⅰ-B)로 표현되는 화합물을 수득하는 단계, 및 수득된 일반식(Ⅰ-A) 또는 일반식(Ⅰ-B)로 표현되는 화합물을 하기 반응식과 같이 가수분해시키는 단계로 구성된 일반식(Ⅲ-A) 또는 일반식(Ⅲ-B)로 표현되는 화합물의 제조 방법
    Figure 112006093970738-pct00020
    상기 식에서
    R1은 치환 또는 비치환된 C1∼C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, C2∼C8 알키닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고 ;
    R3은 C1∼C6 알킬이다.
  5. 제 4항에 따른 방법에 따라 일반식(Ⅲ-A) 또는 일반식(Ⅲ-B)로 표현되는 화합물을 수득하는 단계, 및 수득된 일반식(Ⅲ-A) 또는 일반식(Ⅲ-B)로 표현되는 화합물으로 표현되는 화합물을 하기 반응식과 같이 가수분해시키는 단계로 구성된 일반식(Ⅳ-A) 또는 일반식(Ⅳ-B)로 표현된 화합물의 제조 방법
    Figure 112006093970738-pct00021
    상기 식에서
    R1은 치환 또는 비치환된 C1∼C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, C2∼C8 알키닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  6. 식 R2OC(=O)-로 표현되는 화합물 (식에서 R2는 C1∼C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬 상기 아랄킬 내의 알킬은 C1∼C6 알킬이고, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬 상기 헤테로아릴알킬 내의 알킬은 C1∼C6 알킬이다) 로 일반식(Ⅴ-A) 또는 일반식(Ⅴ-B)로 표현되는 화합물의 아미노 그룹을 보호하는 단계, 및 일반식(Ⅴ-A) 또는 일반식(Ⅴ-B)로 표현되는 화합물 그의 카르복실 그룹을 에스테르화하고 하기 반응식과 같이 염화티오닐로 처리하는 단계로 구성된 일반식(Ⅰ-A) 또는 일반식(Ⅰ-B)로 표현된 화합물의 제조 방법
    Figure 112006093970738-pct00022
    상기 식에서
    R1은 치환 또는 비치환된 C1∼C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, C2∼C8 알키닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고 ;
    R3은 C1∼C6 알킬이다.
  7. 제 4항의 방법에 따라 수득된 일반식(Ⅲ-A) 또는 일반식(Ⅲ-B)로 표현되는 화합물을 수득하는 단계, 및 수득된 일반식(Ⅲ-A) 또는 일반식(Ⅲ-B)로 표현되는 화합물에 펩타이드 결합을 형성시키는 단계로 구성된 일반식(Ⅵ)으로 표현된 화합물의 제조 방법
    Figure 112006093970738-pct00023
    상기 식에서
    R1은 치환 또는 비치환된 C1∼C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, C2∼C8 알키닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고 ;
    Y는 치환 또는 비치환된 C1∼C6 알킬이다.
  8. 제 4항에 있어서, 상기 R1은 페닐, 5-이미다졸릴(imidazolyl), 메틸, 이소프로필, 에틸 또는 1-프로피닐임을 특징으로 하는 제조 방법
  9. 제 4항에 있어서, 상기 R2는 C1∼C6 알킬, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬 내에 C1∼C6 알킬을 지닌 헤테로아릴알킬임을 특징으로 하는 제조 방법
  10. 제 4항에 있어서, 상기 R2는 아랄킬 내에 C1∼C6 알킬을 지닌 아랄킬임을 특징으로 하는 제조 방법
  11. 제 4항에 있어서, 상기 R1은 메틸이고, R2는 벤질임을 특징으로 하는 제조 방법
KR1020027002691A 1999-08-30 2000-08-25 옥소-옥사졸린 또는 알로아미노산 유도체의 제조 방법 KR100676095B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24264799 1999-08-30
JPJP-P-1999-00242647 1999-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020023431A KR20020023431A (ko) 2002-03-28
KR100676095B1 true KR100676095B1 (ko) 2007-01-31

Family

ID=17092165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027002691A KR100676095B1 (ko) 1999-08-30 2000-08-25 옥소-옥사졸린 또는 알로아미노산 유도체의 제조 방법

Country Status (12)

Country Link
US (4) US6541641B1 (ko)
EP (1) EP1213284B1 (ko)
JP (1) JP4646175B2 (ko)
KR (1) KR100676095B1 (ko)
CN (2) CN1250532C (ko)
AT (1) ATE279436T1 (ko)
AU (1) AU780621B2 (ko)
CA (1) CA2383300C (ko)
DE (1) DE60014939T2 (ko)
ES (1) ES2233425T3 (ko)
TW (1) TW593289B (ko)
WO (1) WO2001016117A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090018343A1 (en) * 2005-03-16 2009-01-15 The University Of Manitoba Fluorous Oxazolidinone Chiral Auxiliary Compounds and Methods of Manufacture
WO2006121916A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Boston Scientific Limited Preshaped localization catheter and system for graphically reconstructing pulmonary vein ostia
CN104327007B (zh) * 2014-10-20 2016-07-27 安徽师范大学 3,4,5-三取代噁唑烷酮类化合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6034955A (ja) 1983-08-05 1985-02-22 Showa Denko Kk ２−オキソオキサゾリジン−４−カルボン酸類の製造法
DE69735543T2 (de) * 1996-08-28 2007-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Neuartige peptidderivate mit thiazolyl-alanin-resten
US6319902B1 (en) * 1997-08-22 2001-11-20 Shionogi & Co., Ltd. Peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
JP3811885B2 (ja) * 1998-03-02 2006-08-23 塩野義製薬株式会社 ４−チアゾリルメチル誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20040106820A1 (en) 2004-06-03
CN1138766C (zh) 2004-02-18
CN1483728A (zh) 2004-03-24
AU6731000A (en) 2001-03-26
US6875874B2 (en) 2005-04-05
US20030055264A1 (en) 2003-03-20
WO2001016117A1 (fr) 2001-03-08
TW593289B (en) 2004-06-21
CN1384823A (zh) 2002-12-11
EP1213284B1 (en) 2004-10-13
DE60014939D1 (de) 2004-11-18
EP1213284A1 (en) 2002-06-12
JP4646175B2 (ja) 2011-03-09
EP1213284A4 (en) 2002-11-20
KR20020023431A (ko) 2002-03-28
CN1250532C (zh) 2006-04-12
US7189857B2 (en) 2007-03-13
US20040077876A1 (en) 2004-04-22
ES2233425T3 (es) 2005-06-16
US6541641B1 (en) 2003-04-01
US6747157B2 (en) 2004-06-08
AU780621B2 (en) 2005-04-07
CA2383300C (en) 2012-01-24
DE60014939T2 (de) 2006-03-09
CA2383300A1 (en) 2001-03-08
ATE279436T1 (de) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5268476A (en) Substituted 10bH-oxazolo[3,2-c] [1,3] benzoxazine-2(3H), 5-diones
KR100676095B1 (ko) 옥소-옥사졸린 또는 알로아미노산 유도체의 제조 방법
WO1993004038A1 (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA β-PHENYLISOSERINE ET LEUR UTILISATION
JP3165698B2 (ja) チオアシル化試薬および中間体，チオペプチド，およびこれらの調製および使用法
US6951946B2 (en) Large scale synthesis of 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazole carboxylates
WO1996004277A1 (en) Pyrrolinone-based peptidomimetics
JP3811885B2 (ja) ４−チアゾリルメチル誘導体の製造方法
US6670447B2 (en) Amino acid N-carboxyanhydrides with acyl substituents on nitrogen atoms thereof
Abell et al. Synthesis of phenylalanine-based cyclic acylated enamino ester dipeptide analogues: inhibitors of α-chymotrypsin. X-Ray molecular structure of (2′ S, 4′ R)-4′-benzyl-3′-benzyloxycarbonyl-5′-oxo-2′-phenyloxazolidin-4′-ylacetic acid
JP2714447B2 (ja) Ｌ―アラニル―ｌ―プロリン誘導体の製造方法
KR940000754B1 (ko) 리닌-저해성 올리고펩티드, 그의 제조방법 및 용도
Ahmed et al. 3-(5-NITRO-2-PYRIDON-1-YL)-1, 2-BENZOISOTHIAZOLE 1, 1-DIOXIDE (BID-NPy) AS A NEW EFFECTIVE CONDENSING REAGENT
JP3868230B2 (ja) 窒素原子に置換基を有するアミノ酸−ｎ−カルボキシ無水物
JP3855317B2 (ja) α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法
JP3674269B2 (ja) ５−アルコキシ−２（３ｈ）−オキサゾロン類及びその製造方法
JPH0259545A (ja) α―ヒドロキシ―β―アミノ酸の製造方法
JP2005154430A (ja) ピリミジン誘導体の製造方法、および中間体とその製造方法
GB2162181A (en) Process for producing pyrrolidine derivatives
JPS5935369B2 (ja) 光学活性化合物の立体選択的合成法
GB2395480A (en) Pyrrolo[1,2-a]pyridine & pyrrolo[1,2-a]azepine scaffolds useful for the synthesis of compounds with biological activity
JP2000504007A (ja) ５―ヒドロキシオキサゾリジノン類を製造するための方法
JPH0395168A (ja) ジペプチド化合物
JPS6051153A (ja) マンデル酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130111

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140107

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee