CN1138766C - 氧代噁唑啉及别氨基酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

通式(I-A)或通式(I-B)所示化合物的制备方法，包括用亚硫酰氯处理通式(II-A)或通式(II-B)所示化合物的以下所示步骤，(式中，R1为可以被取代的低级烷基等；R2为低级烷基或可以被取代的芳烷基等；R3为低级烷基)。

Description

氧代噁唑啉及别氨基酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及采用简便而且经济的方法，制备氧代噁唑啉衍生物的方法。
背景技术
氧代噁唑啉衍生物是TRH(促甲状腺素释放激素)衍生物即下述通式(VIII)表示的化合物(WO98/08867)的重要合成中间体化合物。
Figure C0081508400041
(式中，RA为氢原子或可以被取代的低级烷基，Y为可以被取代的烷基)
另外，下述通式(III-A)、(III-B)、(IV-A)或(IV-B)表示的化合物及其衍生物作为组合化学的工具也是有用的。
Figure C0081508400042
或(式中，R1为可以被取代的低级烷基、可以被取代的芳基、炔基或可以被取代的杂芳基)
以前，作为具有低级烷氧基羰基或羧基的氧代噁唑啉衍生物的制备方法，已知保持初始原料的立体构型进行环化的方法以及采用未言及立体选择性的环化反应的方法。
作为维持初始原料的立体构型进行环化的方法，例如以下所示的方法(Tetrahedron，48，2507，1992)。该反应是使用L-别苏氨酸作为初始原料，通过在甲苯溶剂中，与光气和氢氧化钾在0℃下反应1小时，得到保持立体构型的环化体的方法。该方法由于使用比天然型昂贵的L-别苏氨酸，并使用对人体有毒的光气，存在工业化方面的问题。
作为未言及立体选择性的环化方法，例如以下所示的方法(特开昭60-34955)。该反应是通过使初始原料在水中与碳酸钾在60℃下反应1.5小时得到环化体的反应。该方法由于在原理上认为保持了原料的立体构型，因此为了得到顺式的环化体，考虑有必要使用别苏氨酸作为初始原料。
Figure C0081508400052
得到的环化体是不具有低级烷氧基羰基或羧基的氧代噁唑啉衍生物时，已知有以下所示的方法(Bull.Chem.Soc.Japan.，44，2515，1971)。本反应中，不使用溶剂，通过使初始原料在亚硫酰氯中在60℃下反应24小时，以65％的收率得到环化体。该方法中，与本发明的方法同样，在反应后翻转乙基的构型。但是，初始原料不是氨基酸衍生物，氨基与羟基的关系也与本发明方法中使用的初始原料不同。而且，由于在亚硫酰氯中进行反应，收率也较低，为65％。
已知与本发明的方法同样伴有翻转的环化反应(Heterocycl.Commun.，2，55，1996)。也公开了第1步骤使用三氟醋酸酐的实例。但是，本发明的方法中环化反应的收率是高达83％的高收率，与此相对这里公开的环化反应的收率，无论是使用甲苯磺酰氯的方法，还是使用三氟醋酸酐的方法均低至40％。另外，反应的简便程度方面也是本发明的方法较好。
Figure C0081508400061
发明公开
本发明的目的在于提供一种简便而且经济地制备立体选择性氧代噁唑啉衍生物的方法。该氧代噁唑啉衍生物作为药品的中间体、组合化学的工具是有用的。另外，该氧代噁唑啉衍生物的开环体作为组合化学的工具也是有用的。
本发明人等发现了适于大量合成的立体选择性氧代噁唑啉衍生物的制备方法。
也就是说，涉及I)通式(I-A)或通式(I-B)所示化合物的制备方法，包括用亚硫酰氯处理通式(II-A)或通式(II-B)所示化合物的以下所示步骤。
Figure C0081508400062
或
Figure C0081508400063
(式中，R1为可以被取代的低级烷基、可以被取代的芳基、炔基或可以被取代的杂芳基；R2为低级烷基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳烷基；R3为低级烷基)
更详细地说，涉及下述II)～X)。
II)如I)所述的制备方法，使通式(II-A)或通式(II-B)表示的化合物在甲苯、乙酸乙酯、环己烷或乙腈溶剂中，与1.0～5.0当量的亚硫酰氯，在30℃～回流温度下反应。
III)如I)所述的制备方法，使通式(II-A)或通式(II-B)表示的化合物在甲苯、乙酸乙酯、环己烷或乙腈溶剂中，与1.0～3.0当量的亚硫酰氯，在60℃～80℃下反应。
IV)通式(III-A)或通式(III-B)所示化合物的制备方法，包括使按照I)～III)中任意一项所述的方法得到的通式(I-A)或通式(I-B)所示化合物进行水解反应的以下所示步骤。
Figure C0081508400071
或
Figure C0081508400072
(式中，R1和R3与上述含义相同)
V)通式(IV-A)或通式(IV-B)所示化合物的制备方法，包括使按照IV)所述的方法得到的通式(III-A)或通式(III-B)所示化合物进行水解反应的以下所示步骤。
Figure C0081508400081
或(式中，R1与上述含义相同)
VI)以下所示步骤表示的通式(I-A)或通式(I-B)所示化合物的制备方法，包括将通式(V-A)或通式(V-B)所示化合物的氨基用R2OC(＝O)-(式中，R2与上述含义相同)保护的步骤，将羧基酯化的步骤以及用亚硫酰氯进行处理的步骤。或
Figure C0081508400084
(式中，R1和R3与上述含义相同)
VII)通式(VI)所示化合物的制备方法，使按照IV)所述的方法得到的通式(III-A)或通式(III-B)所示化合物进行肽键形成反应。
Figure C0081508400085
(式中，R1与上述含义相同，Y为可以被取代的烷基)
VIII)如IV)所述的制备方法，R1为苯基、5-咪唑基、甲基、异丙基、乙炔基、1-丙炔基。
IX)如IV)所述的制备方法，R2为低级烷基、芳烷基或杂芳烷基。
X)如IV)所述的制备方法，R2为芳烷基。
XI)如IV)所述的制备方法，R1为甲基，且R2为苯甲基。
本说明书中，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选例如氯和溴。
本说明书中，单独或与其它用语组合使用的“低级烷基”这一用语包括C1～C6的直链状或支链状烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。优选例如甲基和乙基。
本说明书中，“炔基”是指C2～C8的具有1个或2个以上三键的直链状或支链状1价烃基。也具有双键。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、6-庚炔基、7-辛炔基、8-壬基等。优选例如乙炔基、1-丙炔基。
本说明书中，单独或与其它用语组合使用的“芳基”这一用语包括单环或稠合环状芳香烃。例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。
本说明书中，“芳烷基”包括上述“芳基”取代上述“低级烷基”得到的基团，这些芳基可以在所有可能的位置取代。例如苯甲基、苯基乙基(例如2-苯基乙基等)、苯基丙基(例如3-苯基丙基等)、萘基甲基(例如1-萘基甲基、2-萘基甲基等)、蒽基甲基(例如9-蒽基甲基等)。优选例如苯甲基等。
本说明书中，“杂芳基”包括在环内含有1个以上任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的5～6元芳环。该杂芳基也可以与环烷基、芳基或其它杂芳基在所有可能的位置稠合。杂芳基为单环和稠环中任何一种的场合，也可以在所有可能的位置结合。例如吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、四唑基(例如1H-四唑基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、吲嗪基(例如2-吲嗪基、6-吲嗪基)、异吲哚基(例如2-异吲哚基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、嘌呤基(例如8-嘌呤基)、喹嗪基(例如2-喹嗪基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、5-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基)、萘啶基(例如2-萘啶基)、quinolanyl(例如2-quinolanyl)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基)、蝶啶基(例如2-蝶啶基)、咔唑基(例如2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(例如2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、苯并异噁唑基(例如3-苯并异噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如4-苯并噁二唑基)、苯并异噻唑基(例如3-苯并异噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基)等。作为R1的“杂芳基”，优选咪唑基等。
本说明书中，“杂芳烷基”包括上述“杂芳基”取代上述“低级烷基”得到的基团，这些杂芳基可以在所有可能的位置取代。
本说明书中，R1的“可以被取代的低级烷基”包括可以在所有可能的位置具有1个以上取代基，例如羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、硝基、氰基、芳氧基、酰氧基、酰氧基羰基、烷基羰基等的上述“低级烷基”。作为优选的取代基，例如低级烷氧基、卤素等。作为“可以被取代的低级烷基”，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基等。优选未取代的低级烷基。
本说明书中，Y的“可以被取代的烷基”包括可以在所有可能的位置具有1个以上取代基，例如羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、硝基、氰基、SOpRA(p为1～3的整数，RA为氢或烷基)、可以被烷基取代的PO(OH)2或P(O)OH、取代或未取代的氨基(例如甲氨基、二甲氨基、氨基甲酰基氨基)、可以被取代的芳基(例如苯基、甲苯基)、可以被取代的杂芳基、可以被取代的非芳香族杂环基团、芳氧基、酰氧基、酰氧基羰基、烷基羰基、非芳香族杂环羰基、杂环状亚氨基、肼基、羟基氨基、烷氧基氨基、甲酰基等的上述“烷基”。作为“可以被取代的烷基”，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、苯甲基、羟甲基、叔丁基羰基氧甲基、吗啉代基甲基、哌啶子基甲基、N-甲基-1-哌嗪基甲基、乙基羰基甲基、吗啉代基羰基甲基、乙酰氧基甲基等。优选未取代的烷基，特别是甲基。
本说明书中，“可以被取代的芳基”包括可以在所有可能的位置具有1个以上取代基，例如羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、硝基、氰基、芳氧基、酰氧基、酰氧基羰基、烷基羰基等的上述“芳基”。作为优选的取代基，例如低级烷氧基、卤素等。作为“可以被取代的芳基”，例如苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基等。优选未取代的芳基。
本说明书中，“可以被取代的杂芳基”包括可以在所有可能的位置具有1个以上取代基，例如羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、硝基、氰基、芳氧基、酰氧基、酰氧基羰基、烷基羰基等的上述“杂芳基”。作为优选的取代基，例如低级烷氧基、卤素等。作为“可以被取代的杂芳基”，例如2-氯咪唑-5-基、4-氯咪唑-5-基等。优选未取代的杂芳基。
本说明书中，“可以被取代的芳烷基”包括可以在所有可能的位置具有1个以上取代基，例如羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、硝基、氰基、芳氧基、酰氧基、酰氧基羰基、烷基羰基等的上述“芳烷基”。作为优选的取代基，例如低级烷氧基、卤素等。作为“可以被取代的芳烷基”，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、5-氯呋喃基、5-噻吩基、3-氯吡啶基等。优选未取代的芳烷基。发明的最佳实施方式
以初始原料作为一种光学活性体，对本发明的制备方法进行详细说明。对于另一种原料也可以同样进行反应。另外，在下面所示的第1步骤～第6步骤中，初始原料具有成为反应障碍的取代基时，可以预先按照Protective Groups in Organic Synthesis，TheodoraW.Green(John Wiley & Sons)等记载的方法进行保护，在适当的阶段脱保护。(式中，R1、R2、R3和Y与上述含义相同)(第1步骤)
本步骤是通过使通式(V-A)表示的化合物与R2OC(＝O)-Hal(式中，Hal为卤素)、〔R2OC(＝O)〕2O等反应，得到氨基被R2OC(＝O)-保护的化合物(VII-A)的步骤。本步骤可以按照ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Theodora W.Green(John Wiley &Sons)等记载的方法进行。
例如，通过在水-甲苯、水-二氧六环、水-丙酮等混合溶剂中或水、二氧六环等溶剂中，使通式(V-A)表示的化合物与1.0当量～3.0当量，优选1.0当量～1.5当量的R2OC(＝O)-Hal(式中，Hal为卤素)以及2.0当量～6.0当量，优选2.0当量～3.0当量的有机碱(例如三乙胺等)或无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，在-20℃～50℃，优选0℃～20℃下，反应0.5～3小时，可以得到通式(VII-A)表示的化合物。
上述IV)中的“用R2OC(＝O)-保护氨基的步骤”是指本步骤。(第2步骤)
本步骤是通过对通式(VII-A)所示化合物的羧基进行酯化得到通式(II-A)所示化合物的步骤。该步骤可以通过通常进行的酯化反应进行。
例如，将通式(VII-A)表示的化合物溶解在甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂中，加入1当量～5当量，优选1当量～2当量的亚硫酰氯、盐酸、氧氯化磷等卤化剂，在-20℃～50℃，优选0℃～25℃下，使之反应1小时～24小时，优选1小时～3小时，能够得到通式(II-A)表示的化合物。
上述IV)中的“将羧基酯化的步骤”是指本步骤。(第3步骤)
本步骤是进行伴有R1立体构型翻转的环化反应的步骤。
例如，按照以下所示的1)～3)可以得到通式(I-A)表示的化合物。1)将通式(II-A)表示的化合物溶解在甲苯、乙酸乙酯、环己烷、乙腈等溶剂，优选甲苯中。作为溶剂量优选1V～50V，特别优选1V～10V。其中，相对于初始原料1g使用1ml溶剂称作1V。2)在25℃～80℃，优选25℃～50℃下，加入1.0当量～20当量，优选1.0当量～2.0当量的亚硫酰氯。也可以将亚硫酰氯作为溶剂使用。3)在25℃～80℃，优选60℃～80℃下，搅拌反应液5小时～48小时，优选6小时～12小时。
在本反应中，亚硫酰氯的当量数越接近1.0，作为溶剂量“V”的值越上升，则目的化合物的顺式体的生成比例就越增加(反式体的比例减少)。
顺式体和反式体相加的化合物收率几乎不受亚硫酰氯的当量数和溶剂量的影响。
上述IV)中的“用亚硫酰氯处理的步骤”是指本步骤。(第4步骤)
本步骤是将通式(I-A)表示的酯体水解成羧酸的步骤。该步骤可以采用通常进行的水解反应进行。
例如，将通式(I-A)表示的化合物溶解在水等溶剂中，在0℃～100℃，优选25℃～80℃下加入0.1当量～10当量，优选1当量～5当量的酸(例如盐酸、硫酸等)，在25℃～100℃，优选50℃～80℃下使之反应1小时～5小时，能够得到通式(III-A)表示的化合物。也可以在碱性条件下进行。(第5步骤)
本步骤是通过水解通式(III-A)表示的化合物得到通式(IV-A)表示的别氨基酸衍生物的步骤。
例如，将通式(III-A)表示的化合物溶解在水等溶剂中，在0℃～100℃，优选25℃～80℃下加入0.1当量～20当量，优选1当量～10当量的酸(例如盐酸、硫酸等)，在25℃～100℃，优选80℃～100℃下使之反应1小时～48小时，能够得到通式(IV-A)表示的化合物。(第6步骤)(肽键形成反应)
通过使3个氨基酸衍生物进行2次肽键形成反应，可以合成化合物(VI)(WO98/08867)。下面示出使用按照上述方法得到的通式(I-A)表示的化合物，合成化合物(VI)的2种方法(方法A和方法B)。方法A
Figure C0081508400151
方法B
Figure C0081508400152
(式中，R4为羧基保护基，R5为氨基保护基，R1和Y与上述含义相同)方法A-第1步骤
是将按照Synth.Commun.，20，22，3507(1990)和Chem.Pharm.Bull.，38，1，103(1990)记载的方法合成的3-(4-噻唑)丙氨酸的羧基制成甲酯、苯甲酯、叔丁酯、二苯基甲酯等酯进行保护的通式(VIII)表示的化合物和通式(IIIA)表示的化合物进行肽键形成反应的步骤。
将羧基制成二苯基甲酯进行保护的场合，保护反应可以通过下述方法进行：将3-(4-噻唑)丙氨酸溶解在甲醇、乙醇等醇类溶剂和四氢呋喃、二氧六环等溶剂的混合溶剂中，在0～50℃，优选20～40℃下，在10分钟～1小时，优选20～40分钟内添加二苯基重氮甲烷1～3当量，优选1～2当量，在相同温度下搅拌30分钟～3小时，优选1～2小时。
肽键形成反应可以根据“肽合成”(泉屋信夫，丸善)等记载的通常采用的肽键形成反应方法进行。
作为通常采用的肽键形成反应，例如使用N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)等缩合剂的方法、叠氮法、酰氯法、酸酐法、活性酯法等。在初始原料具有成为该肽形成反应障碍的取代基(氨基、羧基、羟基等)时，可以按照Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Green(John Wiley & Sons)等记载的方法预先进行保护，在适当的阶段除去其保护基。
将通式(VIII)表示的化合物和通式(III-A)表示的化合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等溶剂中，在-10～10℃下，优选在冰冷条件下，加入三乙胺等碱和二环己基碳化二亚胺(DCC)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。也可以加入1-羟基苯并三唑。在10～50℃，优选20～30℃下，搅拌1小时～1天，优选5～10小时。通过进行通常的后处理，可以得到通式(IX)表示的化合物。方法A-第2步骤
脱保护反应可以按照通常进行的脱保护反应进行(ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Theodora W.Green(John Wiley &Sons))。例如R4为二苯基甲基时，可以通过下述方法进行：在-10～10℃下，优选在冰冷条件下，添加茴香醚和三氟乙酸，在相同温度下将通式(IX)表示的化合物搅拌5～30分钟，优选10～20分钟，升温至20～40℃后，搅拌1～4小时，优选2～3小时。
通过采用与方法A-第1步骤相同的肽键形成反应，使得到的脱保护体和按照Tetrahedron，27，2599(1971)记载的方法合成的吡咯烷衍生物反应，可以得到通式(VI)表示的化合物。方法B-第1步骤
是将按照Synth.Commun.，20，22，3507(1990)和Chem.Pharm.Bull.，38，1，103(1990)记载的方法合成的3-(4-噻唑)丙氨酸的氨基用叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、邻苯二甲酰基、三氟乙酰基等氨基保护基进行保护的通式(X)所示化合物和按照Tetrahedron，27，2599(1971)记载的方法合成的吡咯烷衍生物进行肽键形成反应的步骤。
用叔丁氧基羰基保护时，保护反应可以通过下述方法进行：将3-(4-噻唑)丙氨酸溶解在二氧六环、四氢呋喃、乙腈等溶剂中，在0～50℃，优选10～30℃下，加入Boc2O，搅拌1～5小时，优选2～4小时。
肽键形成反应可以与上述方法A-第1步骤同样进行。方法B-第2步骤
在保护基是叔丁氧基羰基时，氨基的脱保护反应可以通过下述方法进行：将通式(XI)表示的化合物溶解在乙酸乙酯等溶剂中，在-10～30℃下，优选在冰冷条件下，加入1～4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在相同温度下搅拌1～5小时，优选2～3小时。
通过对得到的脱保护体进行与方法A-第1步骤同样的肽键形成反应，可以得到通式(VI)表示的化合物。
本制备方法中，通式(V-A)或(V-B)表示的化合物优选L-苏氨酸或D-苏氨酸(R1＝甲基)。另外，对于通式(VII-A)、(VII-B)、(II-A)、(II-B)、(I-A)、(I-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)和(VI)表示的化合物，也优选由L-苏氨酸或D-苏氨酸衍生的化合物。
作为R2优选苯甲基，作为R3和Y优选甲基。
在实施例中，使用下述缩写符号。
Me：甲基
Z：苯甲氧基羰基
实施例
实施例1
Figure C0081508400171
向水(1000ml)中加入氢氧化钾(54.77g)和化合物(1)(L-苏氨酸)(100.0g)溶解，再加入碳酸钾(139.23g)，冷却至10℃以下。剧烈搅拌的同时在10±5℃下用约1小时滴加Z-Cl(157.5g)的甲苯(180ml)溶液。在相同温度下再搅拌约1.5小时后，加入甲苯(120ml)进行萃取，用甲苯(200ml)洗涤水层。各甲苯层用水(50ml)再萃取后，合并水层。向得到的水层中加入25％盐酸(约294g)，调节至pH＝2.0±0.5后，加入乙酸乙酯(800ml)进行萃取。用10％食盐水(400ml)洗涤有机层，用乙酸乙酯(200ml)再萃取各水层后，合并有机层。蒸馏除去有机层的溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯(1000ml)进行浓缩，反复操作2次。再加入甲醇(500ml)，蒸馏除去溶剂后，用甲醇调节至约440ml。在10±10℃下，向得到的化合物(2)的甲醇溶液中滴加亚硫酰氯(109.9g)，在20±10℃下，再搅拌2.5小时。用约30分钟将反应液滴加至碳酸氢钠(211.6g)的水(1320ml)浆液中。在5℃下搅拌得到的浆液1小时后，过滤收集晶体，干燥，得到化合物(3)206.3g(收率92％)。
熔点：91℃1H NMR(CD3OD)δ1.19(d，J＝6.38，3H)，3.73(s，3H)，4.21-4.31(m，2H)，5.11(s，2H)，7.30-7.38(m，5H)
实施例2
Figure C0081508400181
向甲苯(250ml)中加入化合物(3)(50.0g)和亚硫酰氯(24.48g)，在80℃下搅拌8小时后，冷却至室温。向反应液中加入水(150ml)进行萃取，用甲苯(25ml)洗涤水层。用水(50ml)再萃取各甲苯层后，合并水层。向得到的水层中加入36％盐酸(18.94g)，在80℃下搅拌1小时后，蒸馏除去水，向残渣中加入水(100ml)进行浓缩。向残渣中加入乙腈(200ml)进行浓缩，反复操作3次，用乙腈调节至约50ml。将得到的浆液在0±5℃下搅拌1小时后，过滤收集晶体，干燥，得到化合物(5)17.4g(收率64％)。
熔点：165℃1H NMR(CD3OD)δ1.38(d，J＝6.52，3H)，4.40(d，J＝8.64，1H)，4.96(dq，J＝6.54，J＝8.66，1H)[α]D 20-19.5°(C＝1.0，H2O)
实施例3
向甲苯(15ml)中加入化合物(3)(3.0g)和亚硫酰氯(1.47g)，在80℃下搅拌8小时后，冷却至室温。向反应液中加入水(9ml)，进行萃取，用甲苯(1.5ml)洗涤水层，用水(3ml)和水(1.5ml)再萃取各甲苯层后，合并水层。浓缩得到的水层，得到油状的化合物(4)1.48g(收率83％)。1H NMR(CD3OD)δ1.31(d，J＝6.48，3H)，3.79(s，3H)，4.46(d，J＝8.52，1H)，4.96(dq，J＝6.48，J＝8.52，1H)
实施例4
向化合物(4)(1.0g)中加入甲醇(5ml)，用冰冷却，加入20％氢氧化钠水溶液(2.5g)，在冰冷条件下搅拌30分钟。加入98％硫酸(0.62g)后，过滤析出的晶体，浓缩滤液。向残渣中加入乙腈(5ml)进行浓缩，反复操作4次，向得到的残渣中加入乙腈(8ml)，再加入无水硫酸钠(2.2g)进行脱水。过滤硫酸钠后，浓缩滤液，将得到的浆液在冰冷条件下搅拌30分钟后，过滤收集晶体，干燥，得到化合物(5)0.50g(收率55％)。
实施例5
Figure C0081508400201
向化合物(5)(3.00g)中加入36％盐酸(10.5g)，回流搅拌15小时后，蒸馏除去水，向残渣中加入水(10ml)进行浓缩。将残渣的油状物溶解在水(10ml)中，加入氢氧化锂水溶液，调节至pH＝6后，蒸馏除去水。向得到的固体成分中加入甲醇(8ml)，室温下搅拌1小时后过滤、干燥，得到化合物(6)(L-别苏氨酸)2.25g(收率91％)。1H NMR(D2O)δ1.20(d，J＝6.30，3H)，3.83(d，J＝3.90，1H)，4.36(dq，J＝3.90，J＝6.60，1H)[α]D 20+9.07°(C＝2.0，H2O)
工业实用性
按照本制备方法，可以立体选择性地且经济地制备氧代噁唑啉衍生物和别氨基酸衍生物。

Claims (4)

1.通式(I-A)或通式(I-B)所示化合物的制备方法，包括用亚硫酰氯处理通式(II-A)或通式(II-B)所示化合物的以下所示步骤，
Figure C0081508400021
或
Figure C0081508400022
式中，R1为可以被取代的低级烷基、可以被取代的芳基、炔基或可以被取代的杂芳基；R2为低级烷基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳烷基；R3为低级烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，使通式(II-A)或通式(II-B)表示的化合物在甲苯、乙酸乙酯、环己烷或乙腈溶剂中，与1.0～5.0当量的亚硫酰氯，在30℃～回流温度下反应。
3.如权利要求1所述的制备方法，使通式(II-A)或通式(II-B)表示的化合物在甲苯、乙酸乙酯、环己烷或乙腈溶剂中，与1.0～3.0当量的亚硫酰氯，在60℃～80℃下反应。
4.以下所示步骤表示的通式(I-A)或通式(I-B)所示化合物的制备方法，包括将通式(V-A)或通式(V-B)所示化合物的氨基用R2OC(＝O)-(式中，R2与上述含义相同)保护的步骤，将羧基酯化的步骤以及用亚硫酰氯进行处理的步骤，
Figure C0081508400031
或
Figure C0081508400032
式中，R1和R3与上述含义相同。
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