WO2001016117A1

WO2001016117A1 - Procedes de preparation de derives d'acide oxo-oxazoline ou alloamino

Info

Publication number: WO2001016117A1
Application number: PCT/JP2000/005753
Authority: WO
Inventors: Makoto Kobayashi; Masahiko Nagai; Haruo Koike
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1999-08-30
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2001-03-08
Also published as: US6747157B2; CA2383300A1; DE60014939T2; AU780621B2; CN1384823A; CA2383300C; TW593289B; CN1138766C; CN1250532C; AU6731000A; US20040077876A1; JP4646175B2; KR100676095B1; EP1213284B1; CN1483728A; KR20020023431A; US6541641B1; ES2233425T3; DE60014939D1; US7189857B2

Description

明細書

ォキソォキサゾリンおょぴァロアミノ酸誘導体の製造方法

技術分野

本発明は、簡便かつ経済的な方法を用いて、ォキソォキサゾリン誘導体を製造する方法に関する。

背景技術

ォキソォキサゾリン誘導体は、 T RH (サイロトロピン放出ホルモン）誘導体である下記の一般式（V I I I ) ：

(環)

(式中、 R ^Αは水素原子または置換されていてもよい低級アルキル； Yは置換されていてもよいアルキル）で表わされる化合物（WO 9 8 0 8 8 6 7 ) の重要な中間体化合物である。

また、以下の一般式（ I I I — A；) 、（ I I I — B) 、（ I V— A) 、または ( I V- B) ：

ΗΟ、 HO \R¹

丫

fj ^/COOH H₂N COOH

H₂N "COOH

(m-A) , (m-B) ， (IV-A) または（iv__B)

(式中、 R ¹は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、アルキニル、または置換されていてもよいへテロァリ一ル）で表わされる化合物およびその誘導体は、コンピナトリァルケミストリ一のツールとしても有用である。従来、低級アルキルォキシカルボニル基またはカルボキシル基を有するォキソォキサゾリン誘導体の製造方法としては、出発原料の立体を保持して環化する方法および立体選択性について言及していない環化反応を用いる方法が知られている。出発原料の立体を維持して環化する方法としては、例えば以下に示す方法：

が挙げられる（Tetrahedron, 48, 2507, 1992) 。この反応は、出発原料として L — a 1 1 o — トレオニンを用い、トルエン溶媒中、ホスゲンおよび水酸化力リゥムと 0 °Cで 1時間反応させることにより、立体を保持した環化体を得る方法である。この方法は、天然型と比較して高価な L— a 1 1 o — トレオニンを用いる点、および人体に対して有毒なホスゲンを用いる点から工業化に関して問題を有する c 立体選択性に言及していない環化方法としては、例えば以下に示す方法：

が挙げられる（特開昭 6 0— 3 4 9 5 5 ) 。この反応は、出発原料を水中、炭酸カリウムと 6 0 °Cで 1 . 5時間反応させることにより環化体を得る反応である。この方法は、メカニズム的に原料の立体が保持されていると考えられることから、シス型の環化体をえるためには出発原料に a 1 1 o — トレオニンを用いる必要があると考えられる

得られる環化体が低級アルキルォキシカルボニル基またはカルボキシル基を有さないォキソォキサゾリン誘導体であるが、以下に示す方法：

力 S知られている (Bull. Chem. Soc. Japan., 44, 2515, 1971) 。本反応では、溶媒を用いず、出発原料を塩化チォニル中で 6 0 °C、 2 4時間反応させることにより 6 5 %の収率で環化体を得ている。この方法では、本発明方法と同様に反応後、ェチル基の配置が反転している。しかし、出発原料はアミノ酸誘導体ではなく、ァミノ基とヒドロキシル基の関係も本発明方法に用いる出発原料とは異なる。さらに塩化チォニル中で反応を行うことから収率も 6 5 %と低いものになっている _c

本発明方法と同様に、反転を伴った環化反応：

H₃ OOMe

が知られている（Heterocycl. Commun., 2， 55, 1996) 。第一工程については、無水トリフルォロ酢酸を用いた例も開示されている。しかし、本発明方法では環化反応の収率が 8 3 %と高収率であるのに対し、ここで開示されている環化反応の収率は、トシルクロリドを用いる方法においても無水トリフルォロ醉酸を用いる方法でも 4 0 %と低いものになっている。また、反応の簡便さも本発明方法が優れている。発明の開示

本発明は、簡便かつ経済的に、立体選択的なォキソォキサゾリン誘導体を製造する方法の提供を目的としている。該ォキソォキサゾリン誘導体は、医薬品の中間体、コンビナトリアルケミストリーのツールとして有用である。また、該ォキソォキサゾリン誘導体の開環体もコンビナトリアルケミストリーのツールとして有用である。本発明者らは、大量合成に適した立体選択的なォキソォキサゾリン誘導体の製造方法を見出した。すなわち、 I ) 一般式（ I I — A ) または一般式（ I I 一 B ) で表わされる化合物を、塩化チォニルで処理する以下に示す工程：

R²ヽ

またはヽ

(式中、 R ¹は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、アルキニル、または置換されていてもよいへテロアリール； R ²は低級ァルキル、置換されていてもよいァラルキル、または置換されていてもよいへテロァリールアルキル； R ³は低級アルキル）を含む、一般式（ I —A ) または一般式（ I 一 B ) で表わされる化合物の製造方法、に関する。さらに詳しくは以下の I I ) 〜x) に関する。

I I ) 一般式（ I I 一 A) または一般式（ I I — B) で表わされる化合物をトルェン、酢酸ェチル、シクロへキサン、またはァセトニトリル溶媒中、 1. 0〜 5. 0当量の塩化チォニルと、 3 0°C〜還流温度で反応させることによる I ) 記載の製造方法。

I I I ) 一般式（ I I 一 A) または一般式（ I I 一 B) で表わされる化合物をトルェン、酢酸ェチル、シクロへキサン、またはァセトニトリル溶媒中、 1. 0~ 3. 0当量の塩化チォニルと、 6 0°C〜 8 0°Cで反応させることによる I ) 記載の製造方法。

I V) I ) 〜 I I I ) のいずれかに記載の方法で得られた一般式（ I — A) または一般式（ I 一 B)で表わされる化合物を加水分解反応に付する以下に示す工程：

または

(I-B) (m-B) (式中、 R ¹および R ³は前記と同意義）を含む、一般式（ I I I 一 A) または' 般式（ I I I 一 B) で表わされる化合物の製造方法。

V) I V) 記載の方法で得られた一般式（ I I I —A) または一般式（ I I I — B) で表わされる化合物を、加水分解反応に付する以下に示す工程：

または

/。Y、^R1 ^HOヽ ¹ R¹

W '/COOH H₂N、， "COOH

(m-B) (IV-B)

(式中、 R ¹は前記と同意義）を含む、一般式（ I V— A) または一般式（ I V 一 B ) で表わされる化合物の製造方法。

V I ) —般式（V— A) または一般式（V— B ) で表わされる化合物のアミノ基を R ² O C (= O) 一で保護する工程（式中、 R ²は前記と同意義）、カルボキシル基をエステル化する工程、および塩化チォエルで処理する工程を含む、以下に示す工程：

または

(V-B) (I-B)

(式中、 R ¹および R ³は前記と同意義）で表わされる、 -般式（ I — A) または一般式（ I — B ) で表わされる化合物の製造方法。

V I I ) I V) 記載の方法で得られた一般式（ I I I 一 A) または一般式（ I I I 一 B ) で表わされる化合物を、ぺプチド結合形成反応に付する一般式（V I ) : (VI)

(式中、 R ¹は前記と同意義、 Yは置換されていてもよいアルキル）で表わされる化合物の製造方法。 V I I I ) R ¹がフエニル、 5—イミダゾリル、メチル、イソプロピル、ェチニル、 1 —プロピニルである I V) 記載の製造方法。

I X) R ²が低級アルキル、ァラルキル、またはへテロアリールアルキルである I V) 記載の製造方法。

X) R ²がァラルキルである I V) 記載の製造方法。

X I ) R ¹がメチルおよび R ²がべンジルである I V) 記載の製造方法、に関する。本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、塩素および臭素が挙げられる。本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、 C i〜C ₆の直鎖状または分枝状のアルキルを包含する。例えば、メチノレ、ェチノレ、 n—プロピノレ、イソプロプノレ、 n—ブチノレ、 s e c—プチノレ、イソプチル、 t 一プチル等が挙げれる。好ましくは、メチルおよびェチルが挙げられる。本明細書中、「アルキニル」とは、 C ₂〜 C ₈の 1個もしくは 2個以上の三重結合を有する、直鎖状または分枝状の 1価の炭化水素基を包含する。二重結合を有していてもよい。例えば、ェチュル、 1 一プロビュル、 2—プロピニル、 6—へプチニル、 7—ォクチュル、 8—ノニル等が挙げられる。好ましくはェチニル、 1 一プロピニルが挙げられる。本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァリール」なる用語は、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フエニル、 1 —ナフチル、 2 —ナフチル、アントリル等が挙げられる。本明細書中、「ァラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「ァリール」が置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フエニルェチル（例えば、 2—フエニルェチル等）、フエニルプロピル (例えば、 3 —フエニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、 1 一ナフチルメチル、 2 —ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、 9 一アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル等が挙げられる。本明細書中、「ヘテロァリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む 5〜 6員の芳香環を包含する。これはシクロアルキル、ァリール、もしくは他のへテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロァリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、 1 —ピロリル、 2— ピロリル、 3 —ピロリル）、フリル（例えば、 2—フリル、 3 —フリル）、チェニル（例えば、 2 —チェニル、 3 —チェニル）、イミダゾリル（例えば、 4ーィミダゾリル、 5 —イミダゾリル）、ビラゾリル（例えば、 1 一ピラゾリル、 3— ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、 3—イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3 —イソキサゾリル）、ォキサゾリル（例えば、 2—才キサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2—チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4 —ピリジル）、ビラジニル（例えば、 2—ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、 2 —ピリミジニル、 4 —ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、 3 —ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、 1 H—テトラゾリル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1 , 3， 4 一ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（例えば、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、 2—インドリジニル、 6 —インドリジニル）、イソインドリル（例えば、 2 —イソインドリル）、インドリル（例えば、 1 —インドリル、 2 —インドリル、 3 —インドリル）、ィンダゾリル（例えば、 3—インダゾリル）、プリニル（例えば、 8—プリニル）、キノリジニル（例えば、 2 —キノリジニル）、イソキノリル（例えば、 3 —イソキノリル）、キノリル（例えば、 2 —キノリル、 5 —キノリル）、フタラジニル (例えば、 1 一フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、 2—ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、 2—キノラニル）、キナゾリニル（例えば、 2—キナゾリ二ル）、シンノリニル（例えば、 3 —シンノリ二ル）、プテリジニル（例えば、 2—プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、 2—力ルバゾリル、 4一力ルバゾリル）、フエナントリジニル（例えば、 2 —フエナントリジニル、 3 —フエナントリジニル）、ァクリジニル（例えば、 1 ーァクリニジル、 2—ァクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、 1 ージベンゾフラニル、 2—ジベンゾフラ二ル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2 —べンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、 3 —べンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキサゾリル（例えば、 2— ベンゾォキサゾリル）、ベンゾォキサジァゾリル（例えば、 4—ベンゾォキサジァゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、 3 —べンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、 2 —べンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、 3 一べンゾフリル）、ベンゾチェ二ル（例えば、 2—ベンゾチェニル）等が挙げられる。 R ¹の「ヘテロァリール」としては、イミダゾリル等が好ましい。本明細書中、「ヘテロァリ一ルアルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「ヘテロァリール」が置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しる。本明細書中、 R ¹における「置換されていてもよい低級アルキル」とは、全ての可能な位置で 1個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルォキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアノレキノレ（例えば、シクロプロピ^ シクロプチ Λ·\ シクロペンチ Λ^、シクロへキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルォキシカルボニル（例えば、メチルキシカルボニル、ェチルォキシカルボニル）、ァリールォキシカルボニル（例えば、フエニルォキシカルボニル）、ニトロ、シァノ、ァリールォキシ、ァシルォキシ、ァシルォキシカルボニル、アルキルカルボニル等を有していてもよい前記「低級アルキル」を包含する。好ましい置換基としては、低級アルキルォキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよい低級アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、 η—プロピル、 i s o 一プロピノレ、 n—プチノレ、 i s o —プチノレ、 s e c—プ、チノレ、 t e r t —ブチノレ、トリフルォロメチル等が挙げられる。非置換の低級アルキルが好ましい。本明細書中、 Yにおける「置換されていてもよいアルキル」とは、全ての可能な位置で 1個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルォキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアノレキノレ（例えば、シクロプロピノレ、シクロプチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシ、力ルバモイル、アルキルォキシカルボニル（例えば、メトキシカノレポニル、エトキシカルボニル）、ァリールォキシカルボニル（例えば、フエニルォキシカルボニル）、ニトロ、シァノ、 S O _p R ^A ( pは 1〜 3の整数、 R ^Aは水素またはアルキル）、アルキルで置換されていてもよい P O ( O H ) ₂もしくは P ( O ) O H、置換もしくは非置換アミノ（例えば、メチルァミノ、ジメチルァミノ、カルバモィルァミノ）、置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、トリル）、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、ァリールォキシ、ァシルォキシ、ァシルォキシカルボニル、アルキルカルボニル、非芳香族複素環カルボニル、複素環状ィミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシァミノ、アルキルォキシァミノ、ホルミル等を有していてもよい前記「アルキル」を包含する。 I"置換されていてもよいアルキル」としては、メチル、ェチル、 n—プロピノレ、 i s o—プロピノレ、 n—ブチノレ、 i s o—プチノレ、 s e c 一プチノレ、 t e r t—プチノレ、シクロプロピノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、べンジノレ、ヒドロキシメチル、 t e r t —プチノレカノレボニノレオキシメチ >^レ、モノレホリノメチル、ピペリジノメチル、 N—メチル一 1—ピペラジニルメチル、ェチルカルボ二ルメチル、モルホリノカルボニルメチル、ァセチルォキシメチル等が挙げられる。非置換のアルキル、特にメチルが好ましい。本明細書中、「置換されていてもよいァリール」とは、全ての可能な位置で 1 個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルォキシ（例えば、メトキシ、ェトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル (例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルォキシカルボニル (例えば、メチルキシカルボニル、ェチルォキシカルボニル）、ァリールォキシカルボニル（例えば、フエニルォキシカルボニル）、ニトロ、シァノ、ァリールォキシ、ァシルォキシ、ァシルォキシカルボニル、アルキルカルボ二ル等を有していてもよい前記「ァリール」を包含する。好ましい置換基としては、低級アルキルォキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよいァリール」としては、フエ二ノレ、 2 —クロ口フエ二ノレ、 3 —クロ口フエ二ノレ、 4 一クロ口フエ二ル等が挙げられる。非置換のァリ一ルが好ましい。本明細書中、「置換されていてもよいへテロアリール」とは、全ての可能な位置で 1個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルォキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアノレキノレ（例えば、シクロプロピノレ、シクロプチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルォキシ力ルボニル（例えば、メチルキシカルボニル、ェチルォキシカルボニル）、ァリーノレォキシカルボニル（例えば、フエニルォキシカノレボニル）、ニトロ、シァノ、ァリ一ルォキシ、ァシルォキシ、ァシルォキシカルボニル、アルキルカルボニル等を有していてもよい前記「ヘテロァリール」を包含する。好ましい置換基としては、低級アルキルォキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよいヘテロァリール」としては、 2 —クロロイミダゾール一 5 —ィル、 4 —クロロイミダゾ一ルー 5—ィル等が挙げられる。非置換のへテロアリールが好ましい。本明細書中、「置換されていてもよいァラルキル」とは、全ての可能な位置で 1個以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキルォキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピノレ、シクロプチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルォキシカルボニル (例えば、メチルキシカルボニル、ェチルォキシカルボニル）、ァリールォキシカルボニル（例えば、フエニルォキシカルボニル）、ニトロ、シァノ、ァリールォキシ、ァシルォキシ、ァシルォキシカルボニル、アルキルカルボ二ル等を有していてもよい前記「ァラルキル」を包含する。好ましい置換基としては、低級ァルキルォキシ、ハロゲン等が挙げられる。「置換されていてもよいァラルキル」としては、フリル、チェニル、ピリジル、 5—クロ口フリル、 5—チェニル、 3 —クロ口ピリジル等が挙げられる。非置換のァラルキルが好ましい。発明を実施するための最良の形態

本発明の製造方法について、出発原料を一方の光学活性体として、詳細に説明する。もう一方の原料についても同様に反応を行うことができる。また、以下に示す第 1工程〜第 6工程において、出発原料が反応の障害となる置換基を有する場合は、あら力しめ Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora \V Green (John Wiley & Sons)等に記載の方法に従って保護し、適当な段階で脱保護すればよい。

HO. , ¹

H₂Nハ CO 第 3工程

(式中、 R ¹ R²、 R³、および Yは前記と同意義） (第 1工程）

本工程は、一般式（V— A) で表わされる化合物に R² O C (= O) -H a 1 (式中、 H a 1 はハロゲン）、 [R² OC (=0) ] ₂0等を反応させることにより、ァミノ基が R² OC (= O) 一で保護された化合物（V I I — A) を得るェ程である。本工程 {ま、 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)等に記載の方法に従って行うことができる。例えば、一般式（V— A) で表わされる化合物を、水一トルエン、水一ジォキサン、水—アセトン等の混合溶媒中または水、ジォキサン等の溶媒中、 1. 0当量〜 3. 0当量、好ましくは 1 . 0当量〜 1 . 5当量の R ² O C (= O) 一 H a 1 (式中、 H a 1 はハロゲン）および 2. 0当量〜 6. 0当量、好ましくは 2. 0当量〜 3. 0当量の有機塩基（例えば、トリェチルァミン等）または無機塩基 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）と、一 2 0 °C〜 5 0 °C、好ましくは 0 〜 2 0 °〇で0. 5〜 3時間反応させることにより一般式（V I I - A) で表わされる化合物を得ることができる。上記 I V) における「アミノ基を R ² O C ( = O) —で保護する工程」とは本工程のことを意味する。

(第 2工程）

本工程は、一般式（V I I — A) で表わされる化合物のカルボキシル基をエステル化することにより一般式（ I I 一 A) で表わされる化合物を得る工程である。この工程は通常行われるエステル化反応によって行うことができる。例えば、一般式（V I I -A) で表わされる化合物を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒に溶解し、 1 当量〜 5当量、好ましくは 1 当量〜 2当量の塩化チォニル、塩酸、ォキシ塩化リン等のハロゲン化剤を加え、 - 2 0 °C〜 5 0 °C、好ましくは 0 °C〜 2 5 °Cで 1時間〜 2 4時間、好ましくは 1 時間〜 3時間反応させることにより一般式（ I I 一 A) で表わされる化合物を得ることができる。上記 I V) における「カルボキシル基をエステル化する工程」とは本工程のことを意味する。

(第 3工程）

本工程は R ¹の立体配置の反転を伴う環化反応を行う工程である。例えば、以下に示す 1 ) 〜 3) に従って一般式（ I —A) で表わされる化合物を得ることができる。 1 ) 一般式（ I I 一 A) で表わされる化合物をトルエン、酢酸ェチル、シクロへキサン、ァセトニトリル等の溶媒、好ましくはトルエンに溶解する。溶媒量としては、 1 V~ 5 0 V、特に I V〜； L 0 Vが好ましい。ここで、出発原料 1 gに対して 1 m 1 の溶媒を用いることを 1 Vという。 2 ) 2 5 °C 〜 8 0 °C、好ましくは 2 5 °C〜 5 0 °Cで 1. 0当量〜 2 0当量、好ましくは 1. 0当量〜 2. 0当量の塩化チォニルを加える。塩化チォニルを溶媒として使用することもできる。 3 ) 反応液を 2 5 °C〜 8 0 °C、好ましくは 6 0 °C〜 8 0 で 5 時間〜 4 8時間、好ましくは 6時間〜 1 2時間攪拌する。本反応においては、塩化チォニルの当量数が 1. ◦に近づく程、溶媒量としては「V」の値が上昇する程、目的化合物の c i s体の生成の割合が増加した（ t r a n s体の割合が減少した）。 c i s体および t r a n s体を合わせた化合物の収率は、塩化チォニルの当量数および溶媒量によってほとんど影響を受けなかった。上記 I V) における「塩化チォニルで処理する工程」とは本工程のことを意味する,

(第 4工程）

本工程は、一般式（ I —A) で表わされるエステル体をカルボン酸に加水分解する工程である。この工程は、通常行われる加水分解反応によって行うことができる。例えば、一般式（ I — A) で表わされる化合物を、水等の溶媒に溶解し、 0. 1当量〜 1 0当量、好ましくは 1当量〜 5当量の酸（例えば塩酸、硫酸等）を 0°C 〜： I 0 0 °C、好ましくは 2 5 °C〜 8 0 °Cで加え、 2 5 °C〜 1 0 0 °C、好ましくは 5 0 °C〜 8 0 で 1時間〜 5時間反応させることにより一般式（ I I I 一 A) で表わされる化合物を得ることができる。塩基条件下でも行うことができる。

(第 5工程）

本工程は、一般式（ I I I 一 A) で表わされる化合物を加水分解することにより一般式（ I V— A) で表わされる a 1 1 o—アミノ酸誘導体を得る工程である。例えば、一般式（ I I I 一 A) で表わされる化合物を、水等の溶媒に溶解し、 0. 1 当量〜 2 0当量、好ましくは 1 当量〜 1 0当量の酸（例えば塩酸、硫酸等）を 0 °C〜 1 0 0 °C、好ましくは 2 5 °C〜 8 0 °Cで加え、 2 5 °C〜 1 0 0 °C、好ましくは 8 0 °C〜 1 0 0 °Cで 1時間〜 4 8時間反応させることにより一般式（ I V 一 A) で表わされる化合物を得ることができる。

(第 6工程）（ペプチド結合形成反応）

3つのアミノ酸誘導体を 2度のぺプチド結合形成反応を行うことにより化合物 (V I ) を合成することができる（WO 9 8 Z0 8 8 6 7) 。上記の方法で得られる一般式（ I 一 A) で表わされる化合物を用いて、化合物（V I ) を合成する 2種類の方法（方法 Aおよび方法 B) を以下に示した。方法 A

方法 B

(式中、 R ⁴はカルボキシル基の保護基、 R⁵はァミノ基の保護基、 R ¹および Y は前記と同意義）方法 A—第 1工程

Synth. Commun., 20, 22, 3507 (1990) および Chem. Pharm. Bull., 38 1, 103 (1990) 記載の方法に従って合成した 3— （ 4一チアゾ一ル）ァラニンのカルボキシノレ基を、メチノレエステノレ、ベンジノレエステノレ、 tーブチノレエステノレ、ジフエ二ルメチルエステル等のエステルとして保護した一般式（V I I I ) で表わされる化合物と、一般式（ I I I 一 A) で表わされる化合物とのペプチド結合形成反応を行う工程である。カルボキシル基をジフヱニルメチルエステルとして保護する場合は、保護反応は、 3 - ( 4—チアゾール）ァラニンをメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン、ジォキサン等の溶媒の混合溶媒に溶解し、 0〜5 0 °C、好ましくは 2 0〜4 0 °Cにおいてジフエニルジァゾメタン 1〜 3当量、好ましくは 1〜 2当量を 1 0分〜 1時間、好ましくは 2 0〜 4 0分かけて加え、同温度で 3 0分〜 3時間、好ましくは 1〜 2時間攪拌することにより行うことがでさる。ペプチド結合形成反応は、「ペプチド合成」（泉屋信夫、丸善）等に記載されている、通常用いられるペプチド結合形成反応法に従って行うことができる。通常用いられるペプチド結合形成反応としては、 N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド（D C C) 等の縮合剤を用いる方法、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、活性エステル法等があげられる。出発原料が本ペプチド形成反応の障害となる置換基（ァミノ、カルボキシ、ヒドロキシ等）を有する場合には、 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons) 等に el 載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。一般式（V I I I ) で表わされる化合物および一般式（ I I I 一 A) で表わされる化合物を、 N， N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等の溶媒に溶解し、一 1 0〜 1 0 °c、好ましくは氷冷下、トリエチルァミン等の塩基およぴジシクロへキシルカルボジイミド（D C C ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液を加える。 1 一ヒドロキシベンゾトリァゾールを加えてもよい。 1 0〜 5 0 °C、好ましくは 2 0〜 3 0。じで 1時間〜 1 日、好ましくは 5〜 1 0時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、一般式（ I X ) で表わされる化合物を得ることができる。方法 A—第 2工程

脱保護反応は、通常行われる脱保護反応により行うことができる（Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) 。例えば、 R ⁴がジフユニルメチルである場合は、一般式（ I X ) で表わされる化合物を一 1 0〜 1 0 °C、好ましくは氷冷下で、ァニソールおよびトリフルォロ酢酸を加え、同温度で 5〜 3 0分、好ましくは 1 0〜 2 0分攪拌し、 2 0〜 4 0 °Cに昇温した後、 1〜4時間、好ましくは 2〜 3時間攪拌することにより行うことができる。得られた脱保護体と Tetrahedron, 27, 2599 (1971) 記載の方法で合成したピロリジン誘導体を、方法 A—第 1工程と同様のぺプチド結合形成反応を用いて反応させることにより、一般式（V I ) で表わされる化合物を得ることができる。方法 B—第 1工程

Synth. Commun., 20, 22, 3507 (1990) および Chem. Pharm. Bull., 38, 1, 103 (1990) 記載の方法に従って合成した 3— （4 一チアゾール）ァラニンのァミノ基を、 t —プチルォキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、 9 一フルォレニルメトキシカルボニル、フタロイル、トリフルォロアセチル等のアミノ基の保護基で保護した一般式（X )で表わされる化合物と Tetrahedron, 27, 2599 (1971) 記載の方法で合成したピロリジン誘導体とのぺプチド結合形成反応を行う工程である。 t 一ブチルォキシカルボニルで保護する場合は、保護反応は 3— （4一チアゾール）ァラニンをジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等の溶媒に溶解し、 0〜 5 0°〇、好ましくは 1 0〜 3 0°〇で8 ₀ <2 ₂0をカ卩ぇ、 1〜 5時間、好ましくは 2〜4時間攪拌することにより行うことができる。ぺプチド結合形成反応は、上記の方法 A—第 1工程と同様に行うことができる。方法 B—第 2工程

ァミノ基の脱保護反応は、保護基が t 一ブチルォキシカルボニルである場合は、一般式（X I ) で表わされる化合物を酢酸ェチル等の溶媒に溶解し、一 1 0〜 3 0°C、好ましくは氷冷下、 1〜 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液を加え、同温度で 1〜 5時間、好ましくは 2〜 3時間攪拌することにより行うことができる。得られた脱保護体に方法 A—第 1工程と同様のぺプチド結合形成反応を行うことにより、一般式（V I ) で表わされる化合物を得ることができる。本製造法において、一般式（V— A) または（V— B) で表わされる化合物は Lートレオニンまたは D— トレオニン（R i =メチル）が好ましい。また、一般式（V I I — A；) 、（V I I — B) 、（ I I — A) 、（ I I — B) 、 ( I - A) ,

( I — B) 、 ( I I I - A) , ( I I I — B) 、 ( I V - A) , ( I V - B) 、および（V I ) で表わされる化合物についても Lートレオニンまたは D— トレオニンから導かれる化合物が好ましい。

R ²としてはベンジル、 R³および Yとしてはメチルが好ましい。実施例中、以下の略号を使用する,

M e ：メチル

Z ：ベンジノレオキシカルボニル

実施例

実施例 1

HO、,,、、、 HO 、、、 HO丫、、

H₂N COOH ZHN COOH ZHN COOMe

1 2 3

水（1000ml)に水酸化カリウム（ 54.77g ) および化合物（1) (L-threonine) (100.0g)を加えて溶解し、さらに炭酸カリウム（139.23g)を加えて 10°C 以下に冷却した。激しく攪拌しながら Z-Cl ( 157.5g) のトルエン（180ml)溶液を 10 ± 5°C で約 1時間かけて滴下した。同じ温度でさらに約 1.5時間攪拌した後、トルエン (120ml)を加えて抽出、水層はトルエン（200ml)で洗浄した。各トルエン層は水 (50ml)で再抽出した後、水層を合併した。得られた水層に 25%塩酸 (約 294_g)を加えて ρΗ=2.0 ± 0·5に調整後、酢酸ェチル（800ml)を加えて抽出した。有機層を 10% 食塩水（400ml)で洗浄し、各水層は酢酸ェチル (200ml)で再抽出した後、有機層を合併した。有機層の溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチル（1000ml)を加えて濃縮する操作を 2回繰り返した。さらにメタノール（500ml)を加えて溶媒を留去した後、メタノールで約 440mlになるように調整した。得られた化合物（2) のメタノール溶液に、 10土 10°Cで塩化チォニル（109.9g)を滴下し、 20土 10°Cでさらに 2.5時間攪拌した。反応液を、炭酸水素ナトリウム（211.6_g)の水（1320ml)スラリーに約 30 分かけて滴下した。得られたスラリーを 5°Cで 1時間攪拌後、結晶をろ取、乾燥して化合物（3) 206.3gを得た（収率 92%) 。

融点： 91°C iH NMR (CDsOD) δ 1.19 (d, J=6.38, 3H), 3.73(s, 3H), 4.21-4.31 (m， 2H), 5.11 (s, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H) 実施例 2

HO丫、、、

ZHN COOMe

」

3 4 5

トルエン（250ml)に化合物（3) (50.0g)および塩化チォニル（24.48g)を加えて

80°Cで 8時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応液に水（150ml)を加えて抽出し、水層はトルエン（25ml)で洗浄した。各トルエン層は水（50ml)で再抽出した後、水層を合併した。得られた水層に 36%塩酸（18.94g)を加え、 80°Cで 1時間攪拌した後、水を留去し、残渣に水（100ml)を加えて濃縮した。残渣にァセトニトリル

(200ml)を加えて濃縮する操作を 3回繰り返し、ァセトニトリルで約 50mlになるように調整した。得られたスラリーを 0± 5°Cで 1時間攪袢後、結晶をろ取、乾燥して化合物（5) 17.4gを得た（収率 64%) 。

融点： 165°C

iH NMR (CDaOD) δ 1.38 (d, J=6.52, 3H), 4.40 (d, J=8.64, IH), 4.96 (dq, J=6.54, J=8.66, IH)

[a] D 20 .19.5° (C=1.0， H₂0) 実施例 3

HO 、、、

ZHN COOMe

3 4

トルエン（15ml) に化合物（3) ( 3.0g) および塩化チォニル（l.⁴⁷g) を加えて 80°Cで 8時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応液に水（9ml) を加えて抽出、水層はトルエン（1.5ml) で洗浄、各トルエン層は水（3ml) およぴ水（1.5ml) で再抽出した後、水層を合併した。得られた水層を濃縮し、化合物（4) を油状物として 1.48g得た（収率 83%) 。

iH NMR (CDsOD) δ 1.31(d， J=6.48， 3H), 3.79(s, 3H)， 4.46(d， J=8.52, 1H), 4.96(dq, J=6.48, J=8.52, 1H) 実施例 4 OOH

化合物（4) (l .Og)にメタノール（5ml)を加えて氷冷し、 20%水酸化ナトリウム水溶液 (2.5_g)を加えて氷冷下 30分攪拌した。 98%硫酸（0.62_g)を加えた後、析出した結晶をろ過、ろ液を濃縮した。残渣にァセトニトリル（5ml)を加えて濃縮する操作を 4回繰り返し、得られた残渣にァセトニトリル (8ml)を加え、さらに無水硫酸ナトリウム（2.2_g)を加えて脱水した。硫酸ナトリウムをろ過後、ろ液を濃縮し、得られたスラリーを氷冷下 30分攪拌した後、結晶をろ取、乾燥して化合物（5) 0.50g を得た（収率 55%) 。実施例 5

ィ匕合物（5) (3.00 g)に 36%塩酸（10.5_g) を加え、 15時間還流攪拌した後水を留去し、残渣に水（10ml) を加えて濃縮した。残渣の油状物を水（10ml) に溶解し、水酸化リチウム水溶液を加えて pH=6に調節した後、水を留去した。得られた固形物にメタノール（8ml) を加え、室温で 1 時間攪拌後ろ取、乾燥して化合物（6) (L-allo-threonine) 2.25gを得た (収率 91%) 。

iH NMR (D₂0) δ 1.20 (d, J=6.30， 3H), 3.83 (d, J=3.90, IH), 4.36 (dq， J=3.90, J=6.60, IH)

[a] D ²⁰ + 9.07° (C=2.0， H2O) 産業上の利用可能性

本製造法により、ォキソォキサゾリン誘導体およぴァロアミノ酸誘導体を立体選択的かつ経済的に製造することができる。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I I 一 A) または一般式（ I I 一 B) で表わされる化合物を、塩化チォニルで処理する以下に示す工程：

(式中、 R ¹は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、アルキニル、または置換されていてもよいへテロアリール； R ²は低級ァルキル、置換されていてもよいァラルキル、または置換されていてもよいへテロァリールアルキル； R ³は低級アルキル）を含む、一般式（ I — A) または一般式（ I 一 B) で表わされる化合物の製造方法。

2. 一般式（ I I 一 A) または一般式（ I I — B) で表わされる化合物をトルェン、酢酸ェチル、シクロへキサン、またはァセトニトリル溶媒中、 1. 0〜 5. 0当量の塩化チォニルと、 3 0 °C〜還流温度で反応させることによる請求項 1記載の製造方法。

3. 一般式（ I I — A) または一般式（ I I — B) で表わされる化合物をトルェン、酢酸ェチル、シクロへキサン、またはァセトニトリル溶媒中、 1. 0〜 3.

0当量の塩化チォニルと、 6 0°C〜8 0°Cで反応させることによる請求項 1記載の製造方法。

4. 請求項 1〜 3のいずれかに記載の方法で得られた一般式（ I —A) または一般式（ I 一 B) で表わされる化合物を加水分解反応に付する以下に示す工程：

または

。=<。 '

^ /COOR³ ° N 'ケ ,C'OOH

(I-B) (m-B)

(式中、 R ¹および R ³は前記と同意義）を含む、一般式（ I I I 一 A) または一般式（ I I I 一 B) で表わされる化合物の製造方法。

5. 請求項 4記載の方法で得られた一般式（ I I I 一 A) または一般式（ I I I 一 B) で表わされる化合物を、加水分解反応に付する以下に示す工程：

または

^HOヽ ^r1

O

fj /COOH H₂N、、、' "COOH

(m-B) (IV-B)

(式中、 R ¹は前記と同意義）を含む、一般式（ I V— A) または一般式（ I V 一 B) で表わされる化合物の製造方法。

6. —般式（V— A) または一般式（V— B) で表わされる化合物のアミノ基を R ² O C (= O) 一で保護する工程（式中、 R ²は前記と同意義）、カルボキシル基をエステル化する工程、および塩化チォニルで処理する工程を含む、以下に示す工程：

(V-A) または

HO、

H₂N、、て、、、^V'、、C,OOH N ^V/COOR³

(V-B) (I-B)

(式中、 R ¹および R ³は前記と同意義）で表わされる、一般式（ I 一 A) または一般式（ I 一 B) で表わされる化合物の製造方法。

7. 請求項 4記載の方法で得られた一般式（ I I I 一 A) または一般式（ I I I 一 B) で表わされる化合物を、ペプチド結合形成反応に付する一般式（V I ) ：

(式中、 R ¹は前記と同意義、 Yは置換されていてもよいアルキル）で表わされる化合物の製造方法。

8. R ¹がフエニル、 5—イミダゾリル、メチル、イソプロピル、ェチュル、 1 一プロピニルである請求項 4記載の製造方法。

9. R ²が低級アルキル、ァラルキル、またはへテロァリ一ルアルキルである請求項 4記載の製造方法。

1 0. R ²がァラルキルである請求項 4記載の製造方法

1 1. R ¹がメチルおよび R²がべンジルである請求項 4記載の製造方法。