ES2233425T3 - Procesos para la preparacion de los derivados de oxo-oxazolina o de acido aloamicino. - Google Patents
Procesos para la preparacion de los derivados de oxo-oxazolina o de acido aloamicino.Info
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Abstract
Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (I-A) o o la fórmula general (I-B), que consiste en el paso de tratar un compuesto representado por la fórmula general (II-A) o o la fórmula general (II-B) con 1, 0 a 5, 0 equivalentes de cloruro de tionilo en un solvente de tolueno o acetato de etilo, de la forma siguiente: **(Fórmula)** en donde R1 es un alquilo inferior, un alquimilo o un heteroarilo; R2 es un alquilo inferior, un aralquilo o un heteroarilalquilo, y R3 es un alquilo inferior.
Description
Procesos para la preparación de los derivados de
oxo-oxazolina o de ácido aloamínico.
La presente invención se refiere a un método para
producir derivados de oxo-oxazolina mediante un
método sencillo y económico.
Los derivados de oxo-oxazolina
son compuestos intermedios críticos (WO98/08867) que son derivados
TRH (hormona segregadora de tirotropina) representados por la
siguiente fórmula general (VIII):
en donde R^{A} es un átomo de
hidrógeno o un alquilo inferior sustituido opcionalmente, mientras
que Y es un alquilo sustituido
opcionalmente.
Están además los compuestos representados por las
siguientes fórmulas generales (III-A),
(III-B), (IV-A) o
(IV-B):
en donde R^{1} es un alquilo
inferior sustituido opcionalmente, un arilo sustituido
opcionalmente, un alquinilo, o un heteroarilo sustituido
opcionalmente y derivados de los mismos, que son útiles como
herramientas para química
combinatoria.
De forma convencional, como método para producir
derivados de oxo-oxazolina que tengan un grupo más
bajo de alquiloxicarbonilo o grupo carboxílico, se conocen un
método para reciclar un material de partida manteniendo al mismo
tiempo su estereoquímica y un método que usa reacción cíclica sin
referencia a la estereoselectividad.
A continuación se muestra un ejemplo del método
para reciclar un material de partida manteniendo al mismo tiempo su
estereoquímica:
(Tetrahedron, 48, 2507, 1992). En
esta reacción, se deja que la L-alotreonina usada
como material de partida reaccione con fosgeno e hidróxido
de potasio en tolueno a 0ºC durante una hora, obteniendo así un
producto cíclico que conserva su estereoquímica. Lamentablemente,
la industrialización de este método presenta problemas, ya que la
L-alotreonina que emplea es más cara que la de tipo
natural, además de que el fosgeno es tóxico para el cuerpo
humano.
A continuación se muestra un ejemplo del método
de reciclado sin referencia a la estereoselectividad:
\vskip1.000000\baselineskip
(Publicación japonesa abierta nº
60-34955). En esta reacción, se deja que el
material de partida reaccione con carbonato de potasio en agua a
60ºC durante 1,5 horas para obtener un producto cíclico. Se cree
que la estereoquímica del material se conserva, en vista del
mecanismo de este método. Por consiguiente, se considera que debe
usarse alotreonina como material de partida a fin de obtener una
forma cis de producto
cíclico.
Aunque el producto cíclico resultante es un
derivado de oxo-oxazolina que no tiene un grupo más
bajo de alquiloxicarbonilo o grupo carboxílico, se conoce el método
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
(Bull, Soc. Quím., Japón, 44, 2515,
1971). En esta reacción, se deja que un material de partida
reaccione en cloruro de tionilo a 60ºC durante 24 horas sin
solvente, obteniendo así un producto cíclico con un rendimiento del
65%. En este método, similar al método de la presente invención, la
posición de un grupo etílico se invierte tras la reacción. Sin
embargo, el material de partida no es un derivado aminoácido, y la
relación entre el grupo amínico y el grupo hidroxílico del material
de partida es diferente de la del material de partida usado en el
método de la presente invención. Además, como la reacción se lleva a
cabo en cloruro de tionilo, el rendimiento no sobrepasa el
65%.
65%.
Similar al método al método de la presente
invención, se conoce el siguiente método de reciclado con
inversión:
\vskip1.000000\baselineskip
(Heterocycl. Común., 2, 55, 1996).
Se da a conocer un ejemplo en el que se usa anhídrido
trifluoracético en el primer paso. Aunque en el método de la
presente invención el rendimiento de la reacción cíclica llega
hasta el 83%, el rendimiento de la reacción cíclica que se da a
conocer en la publicación descrita anteriormente es muy bajo, el
40%, tanto en un método en el que se usa cloruro de tosilo como en
otro método en el que se usa anhídrido trifluoracético. Además, el
método de la presente invención es superior en lo que respecta a la
simplicidad de la
reacción.
reacción.
Similar al método al método de la presente
invención, se conoce una reacción cíclica con inversión en la que
se usa cloruro de tionilo (Tethraedron Asymmetry. Vol. 8, nº 2,
pág. 231-243, 1997). El rendimiento de la reacción
cíclica se queda en el 38%.
El objetivo de la presente invención es
suministrar un método para producir derivados de
oxo-oxazolina de forma sencilla, económica y
estereoselectiva. Los derivados de oxo-oxazolina
son útiles como intermediarios para productos farmacéuticos y
herramientas para química combinatoria. Además, los derivados de
oxo-oxazolina en forma circular abierta son útiles
también como herramientas para química combinatoria.
Los inventores descubrieron un método para
producir derivados de oxo-oxazolina de forma
estereoselectiva, la cual es muy apropiada para síntesis a gran
escala.
Así pues, la presente invención se refiere a un
método I) A para la producción de un compuesto representado por la
fórmula general (I-A) o la fórmula general
(I-B), que consiste en el paso de tratar un
compuesto representado por la fórmula general
(II-A) o la fórmula general (II-B)
con 1,0 a 5,0 equivalentes de cloruro de tionilo en un solvente de
tolueno o acetato de etilo, de la forma siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es un alquilo
inferior, un alquimilo o un heteroarilo; R^{2} es un alquilo
inferior, un aralquilo o un heteroarilalquilo, y R^{3} es un
alquilo
inferior.
Más en concreto, la presente invención comprende
los puntos siguientes, de II) a X):
- II)
- Método para la producción según I), donde se deja que el compuesto representado por la fórmula general (II-A) o la fórmula general (II-B) reaccione a 30ºC a temperatura de reflujo.
- III)
- Método para la producción según I), donde se deja que el compuesto representado por la fórmula general (II-A) o la fórmula general (II-B) reaccione con 1,0 a 3,0 equivalentes de cloruro de tionilo a una temperatura de 60ºC a 80ºC.
- IV)
- Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B), que consiste en el paso de obtener un compuesto representado por la fórmula general (I-A) o la fórmula general (I-B) mediante el método de cualquiera de los puntos I) a III), y someter a hidrólisis el compuesto obtenido representado por la fórmula general (I-A) o la fórmula general (I-B), de la forma siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R^{1} y R^{3} son tal como se han descrito más arriba en (I).
- V)
- Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (IV-A) o la fórmula general (IV-B) que consiste en el paso de obtener un compuesto representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B) mediante el método según IV), y someter a hidrólisis el compuesto obtenido representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III- B), de la forma siguiente:
- en donde R^{1} es tal como se ha descrito más arriba en (I).
- VI)
- Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (I-A) o la fórmula general (I-B) que consiste en el paso de proteger el grupo amínico de un compuesto representado por la fórmula general (V-A) o la fórmula general (V-B) con R^{2}OC(=O)-, en donde R^{2} es como se ha descrito más arriba en (I), esterificando el grupo carboxílico del mismo y tratándolo con 1,0 a 5,0 equivalentes de cloruro de tionilo en un solvente de tolueno o acetato de etilo, de la forma siguiente:
- en donde R^{1} y R^{3} son tal como se ha descrito más arriba en (I).
- VII)
- Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (VI)
- en donde R^{1} es tal como se ha descrito más arriba en (I), e Y es un alquilo sustituible opcionalmente. El método consiste en el paso de obtener un compuesto representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B) mediante el método según IV), y someter el compuesto obtenido representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B) a una formación de enlace peptídico.
- VIII)
- Método para la producción según IV), en donde R^{1} es fenilo, 5-imidazolilo, metilo, isopropilo, etinilo o 1-propinilo.
- IX)
- Método para la producción según IV), en donde R^{2} es un aralquilo.
- X)
- Método para la producción según IV), en donde R^{1} es metilo y R^{2} es bencilo.
"Halógeno", tal como se usa aquí, se refiere
a flúor, cloro, bromo y yodo. Los preferibles son cloro y
bromo.
El término "alquilo inferior" tal como se
usa aquí, solo o en combinación con otras palabras, comprende el
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada. Como ejemplo de alquilos inferiores están el metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
1-butilo o similares. Los preferibles son el metilo
y el etilo.
"Alquinilo", tal como se usa aquí, comprende
el grupo de hidrocarburos monovalentes
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada con
doble o triple enlace. El alquinilo puede tener doble enlace. Como
ejemplo de alquinilos están el etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
6-heptinilo, 7-octinilo,
8-noninilo o similares. Los preferibles son el
etinilo y el
1-propinilo.
1-propinilo.
El término "arilo" tal como se usa aquí,
solo o en combinación con otras palabras, comprende los
hidrocarburos aromáticos de anillo monocíclico o condensado. Como
ejemplo de arilos están el fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, antrilo o
similares.
similares.
"Aralquilo", tal como se usa aquí, comprende
el "alquilo inferior" descrito más arriba, sustituido por el
"arilo" también descrito más arriba, en donde la sustitución
puede llevarse a cabo en cualquiera de las posiciones posibles. Como
ejemplo de aralquilos están el bencilo, fenilatilo (por ej.,
2-feniletilo o similares), fenipropilo (por ej.,
3-fenipropilo o similares), naftilmetilo (por ej.,
1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo o
similares) y antrilmetilo (por ej., 9-antrilmetilo
o similares) o similares. Los preferibles son el bencilo o
similares.
"Heteroarilo", tal como se usa aquí,
comprende un anillo aromático de 5 a 6 miembros, incluido uno o más
átomos seleccionados arbitrariamente de entre átomo de oxígeno,
átomo de azufre o átomo de nitrógeno dentro del anillo. El
heteroarilo puede fundirse con cicloalquilo, arilo u otro
heteroarilo en cualquiera de las posiciones posibles.
Independientemente de que el heteroarilo sea monocíclico o cíclico
fundido, el heteroarilo puede enlazar en cualquiera de las
posiciones posibles.
Como ejemplo de heteroarilos están el pirrolilo
(por ej., 1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo), furilo (por ej.,
2-furilo , 3-furilo), tienilo (por
ej., 2-tienilo, 3-tienilo),
imidazolilo (por ej., 4-imidazolilo,
5-imidazolilo), pirazolilo (por ej.,
1-pirazolilo, 3-pirazolilo),
isotiazolilo (por ej., 3-isotiazolilo, isoxazolilo
(por ej., 3-isoxazolilo), oxazolilo (por ej.,
2-oxazolilo), tiazolilo (por ej.,
2-tiazolilo), piridilo (por ej.,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo), pirazinilo (por ej.,
2-pirazinilo), pirimidinilo (por ej.,
2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo),
piridazinilo (por ej., 3-piridazinilo),
tetrazolilo (por ej., 1H-tetrazolilo), oxadiazolilo
(por ej., 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por
ej., 1,3,4-tiadiazolilo, indolizinilo (por ej.,
2-indolizinilo, 6-indolizinilo),
isoindolilo (por ej., 2-isoindolilo), indolilo
(por ej., 1-indolilo, 2-indolilo,
3-indolilo), indazolilo (por ej.,
3-indazolilo), purinilo (por ej.,
8-purinilo), quinolizinilo (por ej.,
2-quinolizinilo), isoquinolilo (por ej.,
3-isoquinolilo), quinolilo (por ej.,
2-quinolilo, 5-quinolilo),
ftalazinilo (por ej., 1-ftalazinilo), naftiridinilo
(por ej., 2-naftiridinilo), quinolanilo (por.,
2-quinolanilo), qinazolinilo (por ej.,
2-quinazolinilo), cinolinilo (por ej.,
3-cinolinilo), pteridinilo (por ej.,
2-pteridinilo) , carbazolilo (por ej.,
2-carbazolilo, 4-carbazolilo),
fenantridinilo (por ej., 2-fenantridinilo,
3-fenantridinilo), acridinilo (por ej.,
1-acridinilo, 2-acridinilo),
dibenzofuranilo (por ej., 1-dibenzofuranilo,
2-dibenzofuranilo), benzimidazolilo (por ej.,
2-benzimidazolilo), benzisoxazolilo (por ej.,
3-benzisoxazolilo), benzoxazolilo (por ej.,
2-benzoxazolilo), benzoxadiazolilo (por ej.,
4-benzoxadiazolilo), benzisotiazolilo (por ej.,
3-benzisotiazolilo), benzotiazolilo (por ej.,
2-benzotiazolilo), benzofurilo (por ej.,
3-benzofurilo) y benzotienilo (por ej.,
2-benzotienilo). Como "heteroarilo" de
R^{1}, los preferibles son el imidazolilo o
similares.
similares.
"Heteroarialquilo", tal como se usa aquí,
comprende el "alquilo inferior" descrito más arriba sustituido
por el "heteroarilo" también descrito más arriba, donde dicha
sustitución puede llevarse a cabo en cualquiera de las posiciones
posibles.
"Alquilo sustituido opcionalmente" en Y, tal
como se usa aquí, comprende el "alquilo" descrito más arriba
que puede tener uno o más sustitutivos en cualquiera de las
posiciones posibles, como hidroxia, alquiloxia, (por ej., metoxia y
etoxia), mercapto, alquiltio (por ej., metilito), cicloalquilo (por
ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo),
halógeno (por ej., flúor, cloro, bromo y yodo), carboxia,
carbamoil, alquilocarbonilo (por ej., metoxicarbonilo y
etoxicarbonilo), ariloxicarbonilo (por ej., feniloxicarbonilo),
nitro, ciano, So_{p}R^{A} (p es un número entero de 1 a 3,
R^{A} es hidrógeno o alquilo), PO(OH)_{2} o
P(O)OH que puede sustituirse por alquilo, amino
sustituido o no sustituido (por ej., metil amino, dimetil amino y
carbamoil amino), arilo sustituido opcionalmente (por ej., fenil y
tolil), heteroaxilo sustituido opcionalmente, grupo heterocíclico no
aromático sustituido opcionalmente, ariloxia, aciloxia,
aciloxicarbonilo, alquicarbonilo, carbonilo heterocíclico no
aromático, imino heterocíclico, hidrazino, hidroxiamino,
alquiloxiamino, formilo o similares. Como ejemplo de los
"alquilos sustituidos opcionalmente" están el metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, tert-butilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, hidroximetilo,
tert-butilcarboniloximetilo, morfolinometilo,
piperidinometilo,
N-metilo-1-piperazinilmetilo,
etilcarbonilmetilo, morfolinocarbonilmetilo, acetiloximetilo o
similares. Es preferible un alquilo no sustituido, especialmente
el
metilo.
metilo.
"Arilo sustituido opcionalmente", tal como
se usa aquí, comprende el "arilo" descrito más arriba, que
puede tener uno o más sustitutivos en cualquiera de las posiciones
posibles, como hidroxia, alquiloxia (por ej., metoxia y etoxia),
mercapto, alquiltio (por ej., metiltio), cicloalquilo (por ej.,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo), halógeno
(por ej., flúor, cloro, bromo y yodo), alquilocarbonilo (por ej.,
metiloxicarbonilo y etiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo (por ej.,
feniloxicarbonilo), nitro, ciano, ariloxia, aciloxia,
aciloxicarbonilo, alquicarbonilo o similares. Los sustitutivos
preferibles son la alquiloxia inferior y los halógenos, o
similares. Como ejemplo del "arilo sustituido opcionalmente"
están el fenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo o
similares. Es preferible un arilo no sustituido.
"Heteroarilo sustituido opcionalmente", tal
como se usa aquí, comprende el "heteroarilo" descrito más
arriba, que puede tener uno más sustitutivos en cualquiera de las
posiciones posibles, como hidroxia, alquiloxia (por ej., metoxia y
etoxia), mercapto, alquiltio (por ej., metiltio), cicloalquilo, (por
ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo), los
halógenos (por ej., flúor, cloro, bromo y yodo), alquilocarbonilo
(por ej., metiloxicarbonilo y etiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo
(por ej., feniloxicarbonilo), nitro, ciano, ariloxia, aciloxia,
aciloxicarbonilo, alquicarbonilo o similares. Los sustitutivos
preferibles son la alquiloxia inferior, los halógenos o similares.
Como ejemplo de "heteroarilo sustituido opcionalmente" están
el
2-cloroimidazol-5-ilo,
el
4-cloroimidazol-5-ilo
o similares. Es preferible un heteroarilo no sustituido.
A continuación se describe detalladamente el
método de producción de la presente invención, en el cual el
material de partida es una sustancia ópticamente activa. Si se usa
el otro material, se pueden llevar a cabo reacciones parecidas. Si
el material de partida tiene un sustitutivo que constituya un
obstáculo para la reacción en los pasos uno a seis que se describen
a continuación, el material de partida puede protegerse de antemano
según un método descrito en Protective Groups in Organic Síntesis
(Grupos protectores en síntesis orgánicas), por Teodora W.
Green (John Wiley & Sons) y otros documentos similares, para
desprotegerse en el momento adecuado.
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
e Y son tal como se han descrito más arriba en relación con la
presente
invención.
Primer
paso
En el primer paso, se hace reaccionar
R^{2}OC(=O)-Hal, en donde Hal es halógeno,
[R^{2}OC(=O)]_{2}º, o similares, con un compuesto
representado por la fórmula general (V-A) para
obtener un compuesto (VII-A) en el que un grupo
amínico está protegido por R^{2}OC(=O)-. Este paso puede llevarse
a cabo según el método descrito en Protective Groups in Organic
Síntesis (Grupos protectores en síntesis orgánicas), por
Teodora W. Green (John Wiley & Sons) y otros documentos
similares.
Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto
representado por la fórmula general (V-A) con 1,0
equivalentes a 3,0 equivalentes, preferiblemente 1,0 equivalentes a
5,0 equivalentes, de R^{2}OC(=O)-Hal, en donde Hal
es halógeno, y 2,0 equivalentes a 6,0 equivalentes, preferiblemente
2,0 equivalentes a 3,0 equivalentes, de una base orgánica (por ej.,
trietilamina o similares) o una base inorgánica (por ej., hidróxido
de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de
potasio o similares) en un solvente mixto, como
agua-tolueno, agua-dioxano,
agua-acetona o similares, o un solvente, como agua,
dioxano o similares, a una temperatura de -20ºC a 50ºC,
preferiblemente 0ºC a 20ºC, de 0,5 a 3 horas, para obtener un
compuesto representado por la fórmula general
(VII-A).
En el punto VI descrito anteriormente, el "paso
de protección de un grupo amínico con R^{2}OC(=O)-" se refiere
a este primer paso.
Segundo
paso
En el segundo paso, el grupo carboxílico de un
compuesto representado por la fórmula general
(VII-A) se esterifica para obtener un compuesto
representado por la fórmula general (II-A). Este
paso puede llevarse a cabo mediante esterificación corriente.
Por ejemplo, un compuesto representado por la
fórmula general (VII-A) se disuelve en un solvente
como metanol, etanol, alcohol isopropílico o similares, y se deja
que reaccione con 1 equivalente a 5 equivalentes, preferiblemente 1
equivalente a 2 equivalentes, de un agente halogénico, como cloruro
de tionilo, ácido hidroclórico, oxicloruro de fósforo o similares,
a una temperatura de - 20ºC a 50ºC, preferiblemente 0ºC a 25ºC, de 1
a 24 horas, preferiblemente de 1 a 3 horas, para obtener un
compuesto representado por la fórmula general
(II-A).
En el punto VI descrito anteriormente, el "paso
de esterificar un grupo carboxílico" se refiere a este segundo
paso.
Tercer
paso
El tercer paso es una reacción cíclica en la que
se invierte la estereoquímica de R^{1}.
Por ejemplo, se puede obtener un compuesto
representado por una fórmula general (I-A) según
los siguientes pasos 1) a 3): 1) un compuesto representado por una
fórmula general (II-A) se disuelve en un solvente de
tolueno o acetato de etilo, preferiblemente tolueno. La cantidad
del solvente debe ser preferentemente de 1 V a 50 V, mejor aún de 1
V a 10 V, donde el uso de 1 ml de solvente con respecto a 1 g de
material de partida se denomina como 1 V. 2) Se añaden 1,0
equivalentes a 5 equivalentes, preferiblemente de 1,0 equivalentes a
2,0 equivalentes, de cloruro de tionilo a una temperatura de 25ºC a
80ºC, preferiblemente de 25ºC a 50ºC. El cloruro de tionilo se
puede usar como solvente. 3) La solución de la reacción se remueve
a una temperatura de 25ºC a 80ºC, preferiblemente de 60ºC a 80ºC,
de 5 a 48 horas, preferiblemente de 6 a 12 horas.
En esta reacción, cuanto más se aproxime el valor
equivalente del cloruro de tionilo a 1,0 y más alto sea el valor
"V" de la cantidad de solvente, así aumenta la proporción de
la forma cis del compuesto que se pretende conseguir (la proporción
de la forma trans disminuye).
El rendimiento del total de compuestos de la
forma cis y de la forma trans no es afectado sustancialmente por el
valor equivalente de cloruro de tionilo y la cantidad de
solvente.
En el punto VI) descrito anteriormente, el
"paso de tratar con cloruro de tionilo" se refiere a este
tercer paso.
Cuarto
paso
En el cuarto paso, un compuesto de éster
representado por la fórmula general (I-A) se
hidroliza a ácido carboxílico. Este paso puede llevarse a cabo
mediante hidrólisis corriente.
Por ejemplo, un compuesto representado por la
fórmula general (I-A) se disuelve en un solvente,
como agua o similares, y se le añade a la solución de 0,1 a 10
equivalentes, preferiblemente de 1 equivalente a 5 equivalentes, de
ácido (por ej., ácido hidroclórico, ácido sulfúrico o similares) a
una temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 25ºC a 80ºC. La
solución resultante se deja que reaccione a 25ºC a 100ºC,
preferiblemente de 50ºC a 80ºC, de 1 a 5 horas, para obtener un
compuesto representado por una fórmula general
(III-A). Este paso puede llevarse a cabo en
condiciones básicas.
Quinto
paso
En el quinto paso, se hidroliza un compuesto
representado por la fórmula general (III-A) para
obtener derivados de ácido aloamínico representados por la fórmula
general (IV-A).
Por ejemplo, un compuesto representado por la
fórmula general (III-A) se disuelve en un solvente,
como agua, y se le añade a la solución de 0,1 a 20 equivalentes,
preferiblemente de 1 equivalente a 10 equivalentes, de ácido (por
ej., ácido hidroclórico, ácido sulfúrico o similares) a una
temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 25ºC a 80ºC. La
solución resultante se deja que reaccione a 25ºC a 100ºC,
preferiblemente de 80ºC a 100ºC, de 1 a 48 horas, para obtener un
compuesto representado por la fórmula general
(IV-A).
\newpage
Sexto
paso
Tres derivados de amino ácido se someten a dos
formaciones de enlace peptídico para sintetizar un compuesto (VI)
(WO98/08867). El compuesto representado por la fórmula general
(I-A), obtenido mediante el método descrito
anteriormente, se usa para sintetizar el compuesto (VI) en los dos
métodos siguientes (método A y método B).
Método
A
Método
B
en donde R^{4} es el grupo
protector de un grupo carboxílico, R^{5} es el grupo protector de
un grupo amínico, y R^{1} e Y son tal como se han descrito más
arriba en relación con la presente
invención.
Método A Primer
paso
El grupo carboxílico de
3-(4-tiazol)alanina sintetizado según un
método descrito en Synth. Común., 20, 22, 3507 (1990) y Chem.
Pharm. Bull, 38, 1, 103 (1990) se protege como éster, por ejemplo
éster de metilo, éster de bencilo, éster de difenilmetilo o
similares, resultando en un compuesto representado por la fórmula
general (VIII). Este compuesto y un compuesto representado por la
fórmula general (III-A) se someten a una formación
de enlace peptídico.
Cuando el grupo carboxílico está protegido como
éster de difenilmetilo, la reacción de protección se puede llevar a
cabo de la forma siguiente. La
3-(4-tiazol)alanina se disuelve en un
solvente mixto de un solvente de alcohol, como metanol, etanol o
similares, y se añade un solvente, como terahidrofurano, dioxano o
similares, de 1 a 3 equivalentes, preferiblemente de 1 a 2
equivalentes, de diazometano de difenilo a la solución a una
temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente de 20ºC a 40ºC, de 10
minutos a 1 hora, preferiblemente de 20 a 40 minutos. La solución
resultante se deja que reaccione a la misma temperatura de 30
minutos a 3 horas, preferiblemente de 1 a 2 horas, mientras se la
remueve al mismo tiempo.
La formación de enlace peptídico se describe en
"Peputido Gosei" (Síntesis peptídica) (Nobuo Izumiya, Maruzen)
y otros documentos similares, y puede llevarse a cabo mediante
cualquier método corriente de formación de enlace peptídico.
Entre estos métodos corrientes de formación de
enlace peptídico están un método que emplea un agente condensador,
como el N,N-diciclohexilcarbodimido (DCC) o
similares, un método de azida, un método de cloruro ácido, un método
de anhídrido ácido, un método de éster activo y otros similares. Si
un material de partida tiene sustitutivo (amino, carboxia,
hidroxilo y similares), lo que constituye un obstáculo para la
formación peptídica, dicho sustitutivo se puede proteger de
antemano según un método descrito en Protective Groups in Organic
Síntesis (Grupos protectores en síntesis orgánicas), por
Teodora W. Green (John Wiley & Sons) y otros documentos
similares, para eliminar luego dicho grupo protector en la fase
adecuada.
El compuesto representado por la fórmula general
(VIII) y el compuesto representado por la fórmula general
(III-A) se disuelven en un solvente, como
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo
o similares. A dicha solución se le añade una solución de
N,N-dimetilformamida de una base, como trietilamina
o similares y N,N-diciclohexilcarbodimido (DCC), a
una temperatura de -10ºC a 10ºC, preferiblemente en baño de hielo.
Se puede añadir 1-hidroxibenzotriazol. La solución
resultante se remueve a una temperatura de 10ºC a 50ºC,
preferiblemente de 20º a 30ºC, de una hora a un día,
preferiblemente de 5 a 10 horas, seguido de los correspondientes
procesos habituales. De esta forma, se puede obtener un compuesto
representado por la fórmula general (IX).
Método A Segundo
paso
Se puede llevar a cabo una reacción de
desprotección mediante una reacción corriente de desprotección
(Protective Groups in Organic Síntesis (Grupos protectores en
síntesis orgánicas), por Teodora W. Green (John Wiley &
Sons)). Por ejemplo, si R^{4} es difenilmetilo, se puede añadir
el compuesto representado por la fórmula general (IX) a ácido
trifluoro acético y anisol a una temperatura de -10ºC a 10ºC,
preferiblemente en baño de hielo. La mezcla se remueve a la misma
temperatura de 5 a 30 minutos, preferiblemente de 10 a 20 minutos.
Después de calentar la mezcla a una temperatura de 20ºC a 40ºC, se
puede remover la misma de 1 a 4 horas, preferiblemente de 2 a 3
horas.
La sustancia desprotegida resultante puede
reaccionar con un derivado de pirrolidina sintetizado mediante el
método descrito en Tetrahedron, 27, 2507, 1992 por medio de una
formación de enlace peptídico similar al primer paso del Método A,
obteniendo así el compuesto representado por la fórmula general
(VI).
Método B Primer
paso
El grupo amínico de
3-(4-tiazol)alanina sintetizado según un
método descrito en Synth. Commun., 20, 22, 3507 (1990) y Chem.
Pharm. Bull, 38, 1, 103 (1990) se protege mediante un grupo
protector para un grupo amínico, como
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo, ftaloil,
trifluoracetilo o similares, para obtener el compuesto representado
por la fórmula general (X). Este compuesto y un derivado de
pirrolidina sintetizado mediante el método descrito en Tetrahedron,
27, 2599 (1971) se someten a una formación de enlace peptídico.
Si se usa t-butiloxicarbonilo
para la protección, la reacción protectora puede llevarse a cabo de
la forma siguiente: la 3-(4-tiazol)alanita se
disuelve en un solvente como dioxano, tetrahidrofurano,
acetonitrilo o similares. Se añade Boc_{2}O a la solución a una
temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente de 10ºC a 30ºC, y se
remueve de 1 a 5 horas, preferiblemente de 2 a 4 horas.
Se puede llevar a cabo una formación de enlace
peptídico de manera similar a la descrita anteriormente en el
primer paso del Método A.
Método B Segundo
paso
Se puede llevar a cabo una reacción de
desprotección para un grupo amínico de la forma siguiente. Si el
grupo protector es t-butiloxicarbonilo, se disuelve
el compuesto representado por la fórmula general (IX) en un
solvente como el acetato de etilo o similares. A dicha solución se
le añade una solución de 1 a 4 N acetato
ácido-etílico hidroclórico a una temperatura de
-10ºC a 30ºC, preferiblemente en hielo. La mezcla resultante se
remueve a la misma temperatura de 1 a 5 horas, preferiblemente de 2
a 3 horas.
La sustancia desprotegida resultante se puede
someter a una reacción de enlace peptídico similar a la del primer
paso del Método A, obteniendo así el compuesto representado por la
fórmula general (VI).
En el método de producción, el compuesto
representado por la fórmula general (V-A) o
(V-B) debe ser preferiblemente
L-treonina o D-treonina
(R^{1}=metilo). Además, los compuestos representados por las
fórmulas generales (VII-A),
(VII-B), (II-A),
(II-B), (I-A),
(I-B), (III-A),
(III-B), (IV-A),
(IV-B) y (VI) deben ser también preferiblemente
compuestos derivados de L-treonina o
D-treonina.
Como R_{2}, es preferible el bencilo. Como
R_{3} e Y, es preferible el metilo.
En los ejemplos se usan las siguientes
abreviaturas:
| Me : metilo |
| Z : bencilocarbonilo |
Se disolvieron en agua (1.000 ml) hidróxido de
potasio (54,77 g) y el compuesto (1) (L-treonina)
(100,0 g). A la solución se le añadió carbonato de potasio (139,23
g). La solución resultante se enfrió por debajo de 10ºC. A esta
solución se le añadió tolueno (180 ml) en solución de
Z-Cl (157,5g) a 10\pm5ºC durante una hora
aproximadamente, mientras al mismo tiempo se removía la solución
enérgicamente. La remoción continuó durante 1,5 horas
aproximadamente a la misma temperatura. Luego la mezcla resultante
de la reacción se extrajo con tolueno (120 ml). La capa acuosa se
lavó con tolueno (200 ml). Cada capa de tolueno se extrajo de nuevo
con agua (50 ml). Se combinaron las capas acuosas. A la capa acuosa
resultante se le añadió un 25% de ácido hidroclórico (unos 294 g)
para ajustar el pH a 2,0\pm0,5, seguido de la extracción con
acetato de etilo (800 ml). La capa orgánica se lavó con un 10% de
salmuera (400 ml). Cada capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato
de etilo (200 ml). Luego se combinaron las capas orgánicas. La capa
orgánica se evaporó. Se repitió por dos veces el añadido de acetato
de etilo (1.000 ml) al residuo y la condensación. Además, se añadió
metanol (500 ml), seguido de evaporación. Luego se añadió metanol
para ajustar el volumen a unos 440 ml. A la solución de metanol del
compuesto (2) resultante se le vertió cloruro de tionilo (109,9 g)
a -10\pm10ºC, removiéndose luego a 20\pm10ºC durante 2,5 horas.
La mezcla de la reacción se vertió en una pasta de carbonato de
hidrógeno de sodio (211,6 g) en agua (1.320 ml) durante algo más de
30 minutos. La pasta resultante se removió a 5ºC durante una hora.
Por último, se recogieron cristales mediante filtrado y se secaron,
para obtener 206,3 g de compuesto (3) (rendimiento del 92%).
Punto de fusión: 91ºC.
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 1,19 (d,
J=6,38, 3H), 3,73(s, 3H), 4,21-4,31 (m, 2H),
5,11 (s, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto (3) (50,0 g) y cloruro
de tionilo (24,48 g) en tolueno (250 ml) se removió a 80ºC durante
8 horas, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla
de la reacción de extrajo con agua (150 ml). La capa acuosa se lavó
con tolueno (25 ml). Cada capa de tolueno se extrajo de nuevo con
agua (50 ml). Luego se combinaron las capas acuosas. Se añadió un
36% de ácido hidroclórico (18,94 g) a la capa acuosa resultante. La
capa acuosa se removió a 80ºC durante una hora y luego se evaporó
el agua. Se añadió agua (100 ml) al residuo, seguido de
condensación. Se repitió por tres veces el añadido de acetonitrito
(200 ml) al residuo y la condensación. Se añadió acetonitrito para
ajustar el volumen a unos 50 ml. La pasta resultante se removió a
0\pm5ºC durante una hora. Por último, se recogieron cristales
mediante filtrado y se secaron. De este modo, se obtuvieron 17,4 g
de compuesto (5) (rendimiento del 64%).
Punto de fusión: 165ºC.
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 1,38 (d,
J=6,52, 3H), 4,40(d, J=8,64, 1H), 4,96 (dq, J=6,54, J=8,68,
1H)
(\alpha)_{D}^{20} - 19,5º (C=1,0,
H_{2}O).
Una solución del compuesto (3) (3,0 g) y de
cloruro de tionilo (1,47 g) en tolueno (15 ml) se removió a 80ºC
durante 8 horas y luego se dejó ennfriar a temperatura ambiente La
mezcla de la reacción se extrajo con agua (9 ml). La capa acuosa se
lavó con tolueno (1,5 ml). Cada capa de tolueno se extrajo con agua
(3 ml) y agua (1,5 ml). Se combinaron las capas acuosas. Se condensó
la capa acuosa resultante, obteniendo así 1,48 g de compuesto (4)
en forma de aceite (rendimiento del 83%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 1,31 (d,
J=6,48, 3H), 3,79(s, 3H), 4,46 (d, J=8,52, 1H) 4,96 (dq,
J=6,48, J=8,52 1H)
Se añadió metanol (5 ml) al compuesto (4) (1,0 g)
y se enfrió en hielo. Se añadió una solución acuosa al 20% de
hidróxido de sodio (2,5 g) a la solución, que se removió a su vez
en baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió un 98% de ácido
sulfúrico (0,62 g) a la solución. Luego se quitaron los cristales
precipitados mediante filtrado y se condensó el filtrado resultante.
Se repitió por cuatro veces el añadido de acetonitrilo (5 ml) al
residuo y la condensación. Se añadió acetonotrilo (8 ml) al residuo
resultante. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidroso
(2,2 g). El sulfato de sodio se eliminó mediante filtrado y se
condensó el filtrado resultante. La pasta resultante se removió en
baño de hielo durante 30 minutos. Luego se recogieron cristales
mediante filtrado y se secaron, obteniendo así 0,50 g de compuesto
(5) (rendimiento del 55%).
Se añadió 36% de ácido hidroclórico (10,5 g) al
compuesto (5) (3,00 g). La solución se mantuvo en reflujo mediante
remoción durante 15 horas. Luego se evaporó el agua y se añadió
agua (10 ml) al residuo, seguido de condensación. La materia
aceitosa residual se disolvió en agua (10 ml). Se añadió una
solución acuosa de hidróxido de litio a la solución para ajustarse
a pH 6, seguido de evaporación de agua. Se añadió metanol (8 ml) al
sólido resultante, luego se removió a temperatura ambiente durante
una hora, y por último se sometió a filtrado y se secó. De este
modo se obtuvieron 2,25 g de compuesto (6)
(L-alotreonina) (rendimiento del 91%).
^{1}H NMR (D_{2}O) \delta 1,20 (d, J=6,30,
3H), 3,83(d, J=3,90, 1H), 4,36 (dq, J=3,90, J=6,60, 1H)
(\alpha)_{D}^{20} +9,07º (C=2,0,
H_{2}O).
Según el método de producción de la presente
invención, los derivados de oxo- oxazolina y los derivados de ácido
aloamínico pueden producirse de forma esteroselectiva y
económica.
Claims (10)
1. Método para la producción de un compuesto
representado por la fórmula general (I-A) o la
fórmula general (I-B), que consiste en el paso de
tratar un compuesto representado por la fórmula general
(II-A) o la fórmula general (II-B)
con 1,0 a 5,0 equivalentes de cloruro de tionilo en un solvente de
tolueno o acetato de etilo, de la forma siguiente:
en donde R^{1} es un alquilo
inferior, un alquimilo o un heteroarilo; R^{2} es un alquilo
inferior, un aralquilo o un heteroarilalquilo, y R^{3} es un
alquilo
inferior.
2. Método para la producción según la
reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula
general (II-A) o la fórmula general
(II-B) se deja que reaccione a 30ºC a reflujo.
3. Método para la producción según la
reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula
general (II-A) o la fórmula general
(II-B) se deja que reaccione con 1,0 a 3,0
equivalentes de cloruro de tionilo a una temperatura de 60ºC a
80ºC.
4. Método para la producción de un compuesto
representado por la fórmula general (III-A) o la
fórmula general (III-B), que consiste en el paso de
obtener un compuesto representado por la fórmula general
(I-A) o la fórmula general (I-B)
mediante el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y
someter a hidrólisis el compuesto obtenido representado por la
fórmula general (I-A) o la fórmula general
(I-B), de la forma siguiente:
en donde R^{1} y R^{3} son como
se describen en la reivindicación
1.
5. Método para la producción de un compuesto
representado por la fórmula general (IV-A) o la
fórmula general (IV-B), que consiste en el paso de
obtener un compuesto representado por la fórmula general
(III-A) o la fórmula general
(III-B) mediante el método de la reivindicación 4, y
someter a hidrólisis el compuesto obtenido representado por la
fórmula general (III-A) o la fórmula general
(III-B), de la forma siguiente:
en donde R^{1} es como se
describe en la reivindicación
1.
6. Método para la producción de un compuesto
representado por la fórmula general (I-A) o la
fórmula general (I-B), que consiste en el paso de
proteger el grupo amínico de un compuesto representado por la
fórmula general (V-A) o la fórmula general
(V-B) con R^{2}OC(=O)-, en donde R^{2} es como
se describe en la reivindicación 1, esterificando el grupo
carboxílico del mismo y tratándolo con 1,0 a 5,0 equivalentes de
cloruro de tionilo en un solvente de tolueno o acetato de etilo, de
la forma siguiente
en donde R^{1} y R^{3} son como
se describen en la reivindicación
1.
7. Método para la producción de un compuesto
representado por la fórmula general (VI):
en donde R^{1} es como se
describe en la reivindicación 1, e Y es un alquilo sustituido
opcionalmente. El método consiste en el paso de obtener un compuesto
representado por la fórmula general (III-A) o la
fórmula general (III-B) mediante el método de la
reivindicación 4, y someter el compuesto obtenido representado por
la fórmula general (III-A) o la fórmula general
(III-B) a formación de enlace
peptídico.
8. Método para la producción según la
reivindicación 4, en donde R^{1} es fenilo,
5-imidazolilo, metilo, isopropilo, etinilo o
1-propinilo.
9. Método para la producción según la
reivindicación 4, en donde R^{2} es un aralquilo.
10. Método para la producción según la
reivindicación 4, en donde R^{1} es metilo y R^{2} es
bencilo.
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