TW593289B - Process for preparing oxo-oxazoline and alloamino acid derivative - Google Patents

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Makoto Kobayashi
Masahiko Nagai
Haruo Koike
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Shionogi & Co
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Description

593289 A7 B7 五、發明說明（、 舟又式（I - A)或一般式（I - B)所不化合物進灯水解反糜之 以下所示之工程： Ο ·〇· ‘R1 〇==κ N-Η (Ι-Α) Ο
R1 Ν Η (ΙΠ-Α)
COOH 或 rCOOR3
(式中，R1及R3爲與前述同義） V ) —種一般式（IV _Α)或一般式（IV -Β)所示化合物之 製法，其爲包含令IV)記載之方法所得之一般式（m-A) 或一般式（m - b )所示化合物進行水反應之以下所示之工 程： 〇 =< .R1 HO、iR1 N Η (m-A)
COOH •Ο、〆 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
O
\\ %OOH (ΠΙ·Β) h2n^ ^cooh (IV-A) 或 HO 丫\R1 η2^^ο〇οη (IV-B) (式中，R1爲與前述同義）。 VI ) 一種一般式（I -A)或一般式（I -B)所示化合物之 製法，其爲包含一般式（V-A)或一般式（V-B)所示化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593289 A7 B7 五、發明說明（6 ) 物之胺基以R20C( = 0)-予以保護之工程（式中，R2爲與前 述同義）、令羧基酯化之工程、及以亞硫醯氯處理工程之 以下所示之工程：
Η〇γ\«1 HoN^^CC H2NT COOH (V-A) HO^R1 h2n、、v、cooh (V-B)
或 (I-B) (式中，R1及R3爲與前述同義）。 VH ) 一種一般式（VI )所示化合物之製法
Y (VI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其爲令IV )記載之方法所得之一般式（瓜-A)或一般式（m -B)所示之化合物，進胜肽鍵形成反應。 m ) 如iv )記載之製法，其中R1爲苯基、5-咪唑基、甲 基、異丙基、乙炔基、卜丙炔基。 IX ) 如IV )記載之製法，其中R2爲低烷基、芳烷基、 或雜芳烷基。 X ) 如IV )記載之製法，其中R2爲芳烷基。 XI) 如IV )記載之製法，其中R1爲甲基及R2爲苄基。 本說明書中，所謂「鹵素」爲思指氣、氯、漠、職。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593289 A7 _ B7 五、發明說明（7 ) 較佳爲氯及溴。 本說明書中，單獨或與其他用語組合使用之所謂「低 烷基」爲包含C 1〜C 6之直鏈或分支鏈之烴基。可列舉例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基。較佳可列舉甲基及乙基。 本說明書中，所謂「低炔基」爲包含c2〜c8之具有1 個或2個以上三鍵之直鏈或分支鏈之一價烴基。亦可具 有雙鍵。可列舉例如乙炔基、1 -丙炔基、2 -丙炔基、6 -庚炔基、7-辛炔基、8-壬炔基等。較佳爲乙炔基、1-丙 炔基。 本說明書中，單獨或與其他用語組合使用之所謂「芳 基」爲包含單環狀或縮合環狀芳香族烴類。可列舉例如 苯基、1 -萘基、2 -萘基、蒽基等。 本說明書中，所謂「芳烷基」爲包含令前述「低烷基」 以前述「芳基」取代者，且其可在全部之位置進行取代。 可列舉例如苄基、苯乙基（例如，2 -苯乙基等）、苯丙基 (例如3 -苯丙基等）、萘甲基（例如，1 -萘甲基、2 -萘甲 基等）、蒽甲基（例如，9 -蒽甲基等）等。較佳爲苄基。 本說明書中，單獨或與其他用語組合使用之所謂「雜 芳基」爲包含環內含有1個以上任意選自氧原子、硫原 子或氮原子之5〜6員芳香環。其可與環烷基、芳基、非 芳香族雜環基、或其他雜芳基於全部可能之位置進行縮 合。雜芳基爲單環及縮合環之任一情況均可在全部位置 結合。可列舉例如吼咯基（例如，1 -吡咯基、2 -吡咯基、 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨丨丨丨-丨丨訂·丨丨！丨·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593289 A7 _____________B7___ 五、發明說明（10) 代胺基（例如，甲胺基、二甲胺基、胺甲醯胺基）、亦可 經取代之芳基（例如，苯基、甲苯基）、亦可經取代之雜 芳基、亦可經取代之非芳香族雜環基、芳氧基、醯氧基、 醯氧羰基、烷羰基、非芳香族雜環羰基、雜環亞胺基、 胼基、羥胺基、烷氧胺基、甲醯基等之前述「烷基」。「亦 可經取代之烷基」可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、 環戊基、環己基、苄基、羥甲基、第三丁羰氧甲基、嗎 啉甲基、哌啶甲基、N -甲基-1 -哌畊甲基、乙羰甲基、嗎 啉羰甲基、乙醯氧甲基等。以未取代之烷基、特別以甲 基爲佳。 本說明書中，所謂「亦可經取代之芳基」爲包含全部 可能位置中亦可具有1個以上取代基，例如羥基、烷氧 基（例如，甲氧基、乙氧基）、氫硫基、烷硫基（例如，甲 硫基）、環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己 基）、鹵素（例如，氟、氯、溴、碘）、烷氧羰基（例如，甲 氧羰基、乙氧羰基）、芳氧羰基（例如，苯氧羰基）、硝基、 氰基、芳氧基、醯氧基、醯氧羰基、烷羰基之前述「芳 基」。較佳之取代基可列舉低烷氧基、鹵素等。「亦可經 取代之芳基」可列舉例如苯基、2 -氯苯基、3 -氯苯基、 4 -氯苯基等。以未取代之芳基爲佳。 本說明書中，所謂「亦可經取代之雜芳基」爲包含全 部可能位置中亦可具有1個以上取代基，例如羥基、烷 氧基（例如，甲氧基、乙氧基）、氫硫基、烷硫基（例如，甲 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ~ I — ί — 裝.--— — — —通訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 593289 A7 B7
五、發明說明（12) Green(J〇hn WiUy & S〇ns)等記載之方法予以保護，並於 適當階段中脫保護即可。 H0>^R1 笫1 工程 ^ 〇HCVr1 第 2 工程 H〇 r1 1 R2^A J -i? V h2n^ncooh (V^A) '"O^N^COOH (Vll-A) o人"丄 COORJ (ll-A) 笫3工程 〇=< 笫4工程 Ο· .R1 N^CO〇R3 ㈣ °=< 第5工程 Ho jR1 •co2h (HI-A) 第6工程 η2ν^^οοοη (IV-A)
H .CH2 I-1 T Y 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R1、R2、R3、及Υ爲與前述同義）。 (第1工程） 本工程爲令一般式（V-A)所示之化合物，以 R20C( = 0)-Hal(式中，Hal 爲鹵素）、[R2〇C( = 0)]20 等反 應，取得胺基爲經R2〇C( = 0)所保護之化合物（w -A)之工 程。本工程可根據 Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley & Sons)等記載 之方法進行。 例如，將一般式（V -A)所示之化合物於水-甲苯、水-二哼烷、水-丙酮等混合溶劑中或水、二呤烷等之溶劑中， 與1.0當量〜3.0當量、較佳爲1.0當量〜1.5當量之 R2〇C(=0)-Hal(式中，Hal爲鹵素）及2.0當量〜6.0當 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — III — — — i I I I I I I ^ 11!11-1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 593289 A7 B7 五、發明說明（13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 量、較佳爲2 . 0當量〜3 · 0當量之有機鹼（例如，三乙胺 等）或無機鹼（例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等），於-2 0 °C〜5 0 °C、較佳 爲0°C〜2(TC下反應〇 · 5〜3小時，則可取得一般式（VK -A)所示之化合物。 上述IV )中之所謂「胺基爲經R2〇c( = 〇)所保護之工程」 爲意指本工程。 (第2工程） 本工程爲經由將一般式（W -A)所示化合物之羧基予以 酯化，取得一般式（Π -A)所示化合物之工程。本工程可 經由通常所進行之酯化反應而進行。 例如，將一般式(W-A)所示之化合物，溶於曱醇、乙 醇、異丙醇等溶劑中，加入1當量〜5當量、較佳爲1 當量〜2當量之亞硫醯氯、鹽酸、磷醯氯等鹵化劑，並 於-20°C〜50°C、較佳爲〜25°C下反應1小時〜24 小時、較佳爲1小時〜3小時，則可取得一般式（Π -A) 所示之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述IV )中之所謂「將羧基予以酯化之工程」爲意指本 工程。 (第3工程） 本工程爲伴隨R1立體構型之反轉而進行環化反應之 工程。 例如，可根據以下所示之i)〜3 )，取得一般式（I — A) 所示之化合物。1)將一般式（π -A)所示之化合物溶解於 -15- 本紙張尺度通用中國國豕4示準（CNS)A4規格（21〇 X 297公董) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593289 A7 B7___ 五、發明說明（l〇 甲苯、醋酸乙酯、環己烷、乙腈等溶劑齊疰爲甲苯。溶 劑量以IV〜50V、特別以IV〜10V爲佳。此處，相對於 起始原料1克使用1毫升之溶劑，稱爲IV。2 )於2 5 °C〜 8〇°C、較佳爲25°C〜5(TC下加入1 · 〇當量〜20當量、較 佳爲1 . 0當量〜2 . 0當量之亞硫醯氯。亦可使用亞硫醯 氯作爲溶劑。3)將反應液於25°C〜80°C、較佳爲60°C〜 8〇°C下攪拌5小時〜48小時、較佳爲6小時〜1 2小時。 於反應中，亞硫醯氯之當量數愈接近1 . 0，則溶劑量 之「V」値愈上升，且目的化合物之順式體的生成比例愈 增加（反式體的比例減少）。 順式體及反式體合倂化合物之產率，幾乎不受亞硫醯 氯之當量數及溶劑量而影響。 上述IV )中之所謂「以亞硫醯氯處理之工程」爲意指本 工程。 (第4工程） 本工程爲將一般式（I -A)所示之酯體水解成羧酸之工 程。本工程可經由通常所進行之水解反應而進行。 例如，將一般式（I -A)所示之化合物溶於水等溶劑中， 將0.1當量〜10當量、較佳爲1當量〜5當量酸（例如鹽 酸、硫酸等）於〇°C〜100°C、較佳爲25°C〜80°C下加入， 且於25°C〜lOOt、較佳爲50°C〜80°C下反應1小時〜5 小時，則可取得一般式（瓜-A)所示之化合物。於鹼性條 件下亦可進行。 (第5工程） -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11---'------裝·-------訂- - - -----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593289 A7 B7 五、發明說明（15 ) 本工程爲經由將一'般式（E - A)所不之化合物水解，取 得一般式（IV -A)所示之別-胺基酸衍生物之工程。 例如，一般式（ΠΙ -A)所示之化合物溶於水等溶劑中， 將0.1當量〜20當量、較佳爲1當量〜10當量之酸（例 如鹽酸、硫酸等）於〇°C〜100°C、較佳爲25t〜80°C下 加入，且於25°C〜100°C、較佳爲80°C〜100°C下反應1 小時〜48小時，則可取得一般式（IV -A)所示之化合物。 (第6工程）（胜肽鍵形成反應） 將三個胺基酸衍生物進行2回胜肽鍵形成反應，則可 合成化合物（VI )(W09 8/0 8867)。以下示出使用上述方法 所得之一般式（I -A)所示之化合物，合成化合物（VI)的 2種方法。
方法A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S^N (γπΐ) COOR4 第1工程
N-C-COOR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第2工程貧
-17- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 593289 A7 B7
五、發明說明（1 6 方法B R5NH 〜COOH 第1工程 (X) \=? γ Sv^N (XI) 第2工程 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r=^CH2 γ SN^N (V!) (式中，R4爲羧基保護基，R5爲胺基之保護基，R1及Υ爲 與前述同義） 方法Α-第1工程 令依據 Synth. Commun., 20，22，3 507( 1 990)&chem· Pharm· Bull·，38，1，1 03 ( 1 990)記載之方法合成之 3-(4- 噻唑）苯胺的羧基，以作成甲酯、苄酯、第三丁酯、二苯 基甲酯等酯類保護之一般式（VIII)所示之化合物，進行 與一般式（m-A)所示化合物之胜肽鍵形成反應之工程。 將羧基以二苯基甲酯型式保護時，保護反應爲將 3-(4-噻唑）苯胺，溶解於甲醇、乙醇等醇系溶劑與四氫吱 喃、二啐烷等溶劑之混合溶劑中，且於0〜5 〇t、較佳 爲20〜40 °C中，將二苯基重氮甲烷1〜3當量、較佳爲丄 〜2當量歷1. 〇分鐘〜1小時、較佳爲2 0〜4 0分鐘加入 並於同溫下攪拌3 0分鐘〜3小時，較佳爲丨〜2小時貝q 可進行。 胜肽鍵形成反應可依據「胜肽合成」（泉屋信夫、九善） -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593289 A7 B7 五、發明說明（17) 等所記載之通常所用的胜肽鍵形成反應法進行。 通常所用之胜肽鍵形成反應可列舉使用N，N-二環己 基碳化二亞胺（DCC)等縮合劑之方法、疊氮法、醯基氯 法、酸酐法、活性酯法等。於起始原料爲具有成爲本胜 肽形成反應阻礙之取代基（胺基、羧基、羥基等）時，可 依 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green(John Wiley & Sons)等記載之方法予以預先保護， 且於所欲階段中除去此保護基即可。 將一般式（viii)所示之化合物及一般式（m - a)所示之 化合物，溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈等 溶劑中，於-1 〇〜10 °c、較佳爲冰冷下，加入三乙胺等鹼 及二環己基碳化二亞胺（DCC)的N，N-二甲基甲醯胺溶 液。且亦可加入1-羥基苯並三唑。於10〜50°C、較佳爲 20〜3 0°C下攪拌1小時〜1日、較佳爲5〜10小時。經 由進行通常的後處理，則可取得一般式（IX )所示的化 合物。 方法A-第2工程 脫保護反應可依據通常所進行之脫離反應進行 (Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W. Green(John Wiley & Sons)。例如，R4爲二苯基甲基時，將 一般式（IX -A)所示之化合物於-10〜10°C、較佳爲冰冷下， 加入茴香醚及三氟醋酸，並於同溫下攪拌5〜30分鐘、 較佳爲10〜20分鐘，升溫至20〜40°C後，攪拌1〜4小 時、較佳爲2〜3小時則可進行。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I1IILI — —-----------— — — — — — I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593289 ΚΙ —_____Β7 _ __ 五、發明說明（is) 將所得之脫保護體與Tetrahedron，27, 2599( 1 99 1 )記 載方法所合成之吼咯烷衍生物，使用與方法A-第1工 程同樣的胜肽鍵形成反應進行反應，則可取得一般式 (VI )所示之化合物。 方法B-第1工程 將依據 Synth. Commun·，20，22，3 507( 1 990)及 Chem. Pharm. Bull., 38，1，1 03 ( 1 990)記載方法所合成之 3-(4- 噻唑）苯胺之胺基，以第三丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基 甲氧羰基、酞醯基、三氟乙醯基等之胺基保護基所保護 之一般式（X)所示之化合物，與Tetrahedron，27，2577 (1 97 1)記載之方法所合成之吼咯烷衍生物，進行胜肽鍵 形成反應之工程。. 以第三丁氧羰基保護時，保護反應爲將3-(4-噻唑）苯 胺溶解於二啐烷、四氫呋喃、乙腈等溶劑中，於〇〜 5 0°C、較佳爲1〇〜30°C下加入Boc2〇，並且攪拌1〜5小 時、較佳爲2〜4小時則可進。 胜肽鍵形成反應可與上述方法A-第1工程同樣進。 方法B-第2工程 胺基之脫保護反應，於保護基爲第三丁氧羰基時，將 一般式（XI )所示之化合物溶解於醋酸乙酯等溶劑中， 於-1 0〜3 0 °C、較佳爲冰冷下，加入1〜4N鹽酸-醋酸乙 酯溶液，並於同溫下攪拌1〜5小時、較佳爲2〜3小時 則可進行。 對所得之脫保護體，進行與方法A -第1工程同樣之胜 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —„丨丨丨丨丨丨.丨丨丨丨丨丨丨訂丨ί——^M_wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593289 A7 __ _B7_五、發明說明（20) 毫升）洗淨，且各水層以醋酸乙酯（200毫升）再萃取後， 將有機層合倂。將有機之溶劑蒸除，於殘渣中加入醋酸 乙酯（1 0 0 0毫升）並且濃縮之操作重覆2回。再加入甲醇 (5 00毫升）並蒸除溶劑後，以甲醇調整至約440毫升。於 10± lOt：下滴入，並再於20± 10°C下攪拌2.5小時。將 反應液於碳酸氫鈉（2 Π·6克）之水（ 1 3 20毫升）流漿中歷 約3 0分鐘滴入。所得之流漿於5 °C下攪拌1小時後，濾 取結晶，乾燥則取得化合物（3 )206.3克（產92%)。 熔點：9 1°C m NMR (CDaOD) δ 1.19 (d, J=6.38, 3H), 3.73(s, 3H), 4.21-4.31 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H) 實施例2 HO、 ZHN^ XOOMe N—COOMe 〇=<or (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ ·ϋ hi ϋ ϋ 1^OJ_ ϋ 1 ϋ I ·ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於甲苯（250毫升）中加入化合物（3)(50.0克）及亞硫醯 氯（24.4 8克）並於80 °C下攪拌8小時後，冷卻至室溫。於 反應液中加入水（1 50毫升）並萃取，水層以甲苯（25毫升） 洗淨。各甲苯層以水（50毫升）再萃取後，合倂水層。於 所得之水層中加入36%鹽酸（18.94克），且於80°C攪拌1 小時後，蒸除水，於殘渣中加水（ 1 000毫升）並濃縮。於 殘渣中加入乙腈（200毫升）濃縮之操作重覆3回，並以乙 腈調整至約5 0毫升。將所得之流漿於〇± 5 °C下攪拌1 小時後，濾取結晶，乾燥則取得化合物（5) i 7.4克（產率 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593289
〇K 〇· 'N^COOMe H 4 A7 B7 五、發明說明（21) 64%) 〇
熔點：1 6 5 °C NMR (CDaOD) δ 1.38 (d, J=6.52, 3H), 4.40 (d, J=8.64, 1H), 4.9G (dq, J=6.54, J=8.66, 1H) [a] D 2〇.19.5° (C=1.0, H2〇) 實施例3 HO, ZHN^COOMe 3 於甲苯（15毫升）中加入化合物（3)(3.0克）及亞硫醯氯 (1.47克）並於80 °C下攪拌8小時後，冷卻至室溫。於反 應液中加入水（9毫升）並萃取，水層以甲苯（1 .5毫升）洗 淨。各甲苯層以水（3毫升）及水（1.5毫升）再萃取後，合 倂水層。將所得之水層濃縮，取得化合物（4)爲油狀物 1 · 4 8 克（產率 8 3 %)。 !H NMR (CDsOD) δ 1.31(d, J=6.48, 3H), 3.79(s, 3H), 4.46(d, J=8.52, 1H), 4.96(dq, J=6.48, J=8.52, 1H) 實施例4 - ----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇=< 〇_ 〇· N^COOMe 〇=<
•COOH
H 於化合物（4)(1.0克）中加入甲醇（5毫升）並將其冰冷， 加入20%氫氧化鈉水溶液（2.5克）且於冰冷下攪拌30分 鐘◦加入98%硫酸（0.62克）後，將析出之結晶過濾，並將 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 593289 公告本 祕 六、申請專利範圍 第891173 69號「氧基噚唑啉及別胺基酸衍生物之製法」 專利案 (93年3月巧日修正） 六申請專利範圍： 1. 一種一般式（I -Α)或一般式（I -Β)所示化合物之製法， 其爲包含令一般式（Π-A)或一般式（Π-Β)所示化合物， 以亞硫醯氯處理之以下所示之工程： ^丫1 R、〇人Ν入C〇〇 R3 Η (Π-Α) ίί rCOOR3 或 (I-A) 〇H丫1 R、〇-^n\人COOR3 H (Π-Β)
    (式中，R1爲CV3烷基；R2爲烷基或芳烷基；R3爲 CV3烷基）。 2.如申請專利範圍第1項之製法，其爲令一般式 (Π-A)或一般式（Π-Β)所示之化合物於甲苯、醋酸乙 酯、環己烷、或乙膪溶劑中，與1.0〜5.0當量之亞硫 醯氯，於30°C〜迴流溫度下反應。 3·如申請專利範圍第1項之製法，其爲令一般式 (Π-A)或一般式（Π-B)所示之化合物於甲苯、醋酸乙 酯、環己烷、或乙腈溶劑中，與1.0〜3.0當量之亞硫 一 1 一 593289 六、申請專利範圍 醯氯，於60°C〜80°C下反應。 4. 一種一般式（III-A)或一般式（III-B)所示化合物之製法， 其爲包含令如申請專利範圍第1〜3項中任一項記載之 方法所得之一般式（I -A)或一般式（I -B)所示化合物進 行水解反應之以下所示之工程：
    (式中，R1及R3與申請專利範圍第1項同義）。 5. —種一般式（IV - A)或一般式（IV - B)所示化合物之製法， 其爲包含令如申請專利範圍第4項之方法所得之一般 式（m - A)或一般式（瓜-B)所示化合物進行水解反應之以 下所示之工程：
    (ΠΙ-Α) (IV-A)
    (ΠΙ-Β) (IV-B) -2- 593289 六、申請專利範圍 (式中，R1與申請專利範圍第1項同義）。 6· —種一般式（Ι-A)或〜般式（][_B)所示化合物之製法， 其爲包含一般式（V-A)或一般式（V-Β)所示化合物之胺 基以R2〇C( = 〇）-予以保護之工程（式中，R2爲與申請專 利範圍第1項同義）、令羧基酯化之工程、及以亞硫醯 氯處理工程之以下所示之工程：
    (式中，R1及R3與申請專利範圍第1項同義）。 7· —種一般式（VI)所示化合物之製法：
    (式中，R1與申請專利範圍第1項同義，γ爲可經取代 之烷基） 其爲令如申請專利範圍第4項之製法所得之一般式（Π -Α)或一般式（瓜-B)所示之化合物，進行胜肽鍵形成反 ~ 3 ~ 593289 、申請專利範圍 庫。 8. 如申請專利範圍第1項之製法，其中R1爲甲基或異 丙基。 9. 如申請專利範圍第1項之製法，其中R2爲Ci_6烷基 或芳烷基。 10. 如申請專利範圍第1項之製法，其中R2爲芳烷基。 11. 如申請專利範圍第1項之製法，其中R1爲甲基及R2 爲苄基。 -4-
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