MX2008008997A - Derivado de cicloalcancarboxamida y metodo para producir el mismo - Google Patents
Derivado de cicloalcancarboxamida y metodo para producir el mismoInfo
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Abstract
Se describe un derivado de ciloalcancarboxamida novedoso que tiene una actividad inhibidora de catepsina K selectiva;también se describe un método para producir dicho derivado de cicloalcancarboxamida;se describe específicamente un derivado de ciloalcancarboxamida representado por la formula genera (I) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;(ver fórmula (I)) en la fórmula, R1 y R2 respectivamente representan un grupo alquilo (sustituto), un grupo alquenilo (sustituido), un grupo alquinilo (sustituido), un grupo hidrocarburo aromático (sustituido), un grupo heterocíclico (sustituido);el anillo A representa un grupo alquilideno que tiene 5-7átomos de carbono;y B representa un grupo formilo o un grupo hidroximetilo.
Description
DERIVADO DE CICLOALCANCARBOXAMIDA Y MÉTODO PARA PRODUCIR EL MISMO
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de cicloalcancarboxamida novedosos y un procesamiento de producción de los mismos. Muy particularmente, la presente invención se refiere a derivados de cicloalcancarboxamida que tienen la acción de inhibir selectivamente catepsina K que es la principal cisteína proteasa implicada en reabsorción de hueso, y a un procedimiento de producción del mismo.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Acompañando el rápido progreso a una sociedad de edad avanzada en años recientes, el número de pacientes con enfermedades geriátricas, y particularmente aquellos con enfermedades de los huesos, continúa aumentando. En particular, la osteoporosis, que es predominante entre mujeres y especialmente mujeres postmenopáusicas, se está convirtiendo en un serio problema. Puesto que la reabsorción de hueso acelerada producida por los fenómenos de pérdida de equilibrio hormonal y envejecimiento en mujeres postmenopáusicas está intimamente relacionado con el inicio y progreso de la enfermedad ósea, los inhibidores de reabsorción
de hueso se han usado durante el curso de terapia de fármacos ordinaria para osteoporosis. Sin embargo, los fármacos actualmente en uso que demuestran acción inhibidora de reabsorción de hueso, tal como preparaciones de calcitonina, preparaciones de estrógeno, preparaciones de vitamina K y preparaciones de bisfosfato, tienen problemas en términos de sus efectos terapéuticos, acción rápida, efectos colaterales adversos y acatamiento por el paciente, deseando así el desarrollo de un inhibidor de reabsorción de hueso efectivo capaz de usarse como un fármaco efectivo para el tratamiento o prevención de osteoporosis. En el cuerpo vivo, las concentraciones de calcio en el hueso y las concentraciones de calcio en la sangre están en un estado de equilibrio, y el calcio está constantemente migrando entre el hueso y la sangre. Esta migración de calcio es gobernada por desplazamientos dinámicos entre la formación de hueso y la reabsorción de hueso. En el proceso de reabsorción de hueso, se sabe que la reabsorción de hueso es acelerada como resultado de osteoclastos activados fluyendo sustancias inorgánicas del hueso tales como calcio simultáneamente a cisteína proteasas secretadas de osteoclastos que descomponen sustancias orgánicas tales como colágeno. Las cisteina proteasas tales como catepsina B, catepsina H, catepsina L y catepsina S están presentes en lisosomas de los osteoclastos, y la catepsina K humana localizada en los osteoclastos se aisló en 1995, que se demostró que se expresaba en osteoclastos en cantidades más grandes que otras catepsinas (Biochem. Biophys. Res. Commun., 206, 89 (1995); J. Biol. Chem., 271 ,
12511 (1996)). Más aún, se demostró que el gen de catepsina K muta en pacientes con enanismo que presenta anormalidades de reabsorción de hueso (Science, 273, 1236 (1996)). De esta manera, la atención se ha enfocado a la catepsina K como la principal cisterna proteasa implicada en reabsorción de hueso, y se han creado expectativas considerables sobre los inhibidores de catepsina K como inhibidores de reabsorción de hueso. Ejemplos previamente reportados de compuestos que tienen acción inhibidora de catepsina K incluyen derivados de aldehido, derivados de ácido succinico (J. Biol. Chem., 271 , p. 2126 (1996)); Bio. Pharm. Bull., 19, p. 1026 (1996) y derivados de ácido vinilsulfónico (Nature Structural Biology, 4, p. 105 (1997); J. Med. Chem., 38, p. 3193 (1995)), y estos derivados tienen selectividad baja y se sabe que inhiben fuertemente otras cisteína proteasas además de catepsina K (J. Enzyme Inhibition, 3, p. 13 (1989); Biochem. Biophys. Res. Común., 153, p. 1201 (1988); J. Biochem., 87, p. 39 (1980); J. Biochem., 88, p 805 (1980)). Más aún, acompañando el creciente interés en catepsina K como se describió antes, la investigación también se ha conducido activamente en el área de análisis de cristales de rayos X de catepsina K e inhibidores (Nature Structural Biology, 4, p. 105 (1997); (Nature Structural Biology, 4, p. 109 (1997)); y se sabe que los compuestos tienen una acción inhibidora selectiva sobre catepsina K (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94, p. 14249 (1997); WO9801133; J. Am. Chem. Soc., 120, 9, p. 9114 (1998); J. Med. Chem., 41 , p. 3563 (1998); solicitud de patente no examinada japonesa No. 200-204071 ;
Bioorg. Med. Chem. Lett., p. 4333 (2004); Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, p 4897 (2004)). Además, WO9716177 identifica el sitio activo del catalizador de catepsina K y describe un método para inhibir catepsina K usando un compuesto que interactúa con este sitio activo. Más aún, aunque no contiene descripciones de inhibición de catepsina K, las solicitudes de patente no examinadas japonesas Nos. Hei 2-256654 y Hei 2-268145 describe varios tipos de derivados de aldehido como inhibidores de proteasa. [Documento que no es patente 1 ] Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94, p. 14249 (1997); [Documento que no es patente 2] J. Am. Chem. Soc, 120, 9, p 9114 (1998); [Documento que no es patente 3] J. Med. Chem., 41 , p 3563 (1998); (2004); [Documento que no es patente 4] Bioorg. Med. Chem. Lett., p.
4333 (2004); [Documento que no es patente 5] Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, p 4897 (2004); [Documento de patente 1 ] WO9801 133; [Documento de patente 2] WO9716177; [Documento de patente 3] solicitud de patente no examinada japonesa No. Hei 200-204071 ; [Documento de patente 4] solicitud de patente no examinada
japonesa No. Hei 2-256654; [Documento de patente 5] solicitud de patente no examinada japonesa No. Hei 2-268145.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Problemas que han de ser resueltos por la invención Como se describió anteriormente, los compuestos que inhiben la catepsina K han atraído la atención como inhibidores de reabsorción de hueso, y aunque se han reportado numerosos derivados, ninguno ha sido capaz de usarse de manera práctica como fármaco terapéutico para enfermedades metabólicas de los huesos. Como resultado de estudios extensivos sobre compuestos novedosos que tienen acción inhibidora de catepsina K potente y selectiva, los inventores de la presente invención encontraron que los derivados de cicloalcancarboxamida novedosos representados por una fórmula estructural específica inhiben selectivamente catepsina K en comparación con derivados de aldehido convencionales conocidos como inhibidores de proteasa. Un objeto de la presente invención es proveer estos derivados de cicloalcancarboxamida novedosos y un procedimiento de producción del mismo.
Medios para resolver los problemas La presente invención se basa en el hecho de que los derivados de cicloalcancarboxamida representados por la fórmula general (I) que tienen una estructura de aminoácidos que no ocurre naturalmente inhiben selectivamente catepsina K en comparación con derivados de aldehido convencionales, se refiere a compuestos que tienen acción inhibidora de catepsina K más altamente selectiva y un procedimiento de producción de los mismos, y la esencia de los mismos radica en los derivados de cicloalcancarboxamida descritos en 1 a 1 1 siguientes y un procedimiento de producción de los mismos. 1. Un derivado de cicloalcancarboxamida representado por la fórmula (I):
[en donde R1 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, grupo representado por R4O-, grupo representado por R5S- (en donde R4 y R5 respectivamente e independientemente representan a grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, o grupo
heterocíclico aromático sustituido o no sustituido), o grupo representado por R6(R7)N- (en donde R6 y R7 respectivamente e independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido o grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, además R6 y R7 juntos pueden formar un anillo); R2 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido; el anillo A representa un grupo alquilideno cíclico que tiene 5, 6 ó 7 átomos de carbono; y B representa un grupo formilo un grupo hidroximetilo; siempre que en el caso que B sea un grupo formilo, R2 no es un grupo 2-carboxietilo] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en 1 anterior, en donde los grupos alquilo en los grupos representados por R1, R2, R4, R5, R6 y R7 en la fórmula (I) son grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tiene 1 a 12 átomos de carbono, los grupos alquenilo son grupos alquenilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 12 átomos de carbono, los grupos alquinilo son grupos alquinilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 12 átomos de carbono, los grupos hidrocarburo aromáticos son grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o policíclicos que tienen 6 a 18 átomos
de carbono, y los grupos heterocíchco son grupos heterociclico de anillos de 3 a 7 miembros que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre como un átomo que constituye un anillo 3 El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en 1 o 2 anterior, en donde sustituyentes de los grupos alquilo en los grupos representados por R1, R2, R4, R5, R6 y R7 en la fórmula (I) son un grupo seleccionado de un grupo hidroxilo, grupo alquenilo, grupo alqumilo, átomo de halógeno, grupo hidrocarburo aromático, grupo heterocíclico, grupo alcoxi, grupo guanidino, grupo alquiltio, grupo alcoxicarbonilo, grupo aploxi, grupo apltio , grupo acilo, grupo sulfonilo, grupo heterocicliloxi, grupo heterocicliltio, grupo amido, grupo ureido, grupo carboxi, grupo carbamoilo, grupo oxo, grupo sulfamoilo, grupo sulfo, grupo ciano, grupo nitro, grupo aciloxi, grupo azido, grupo sulfonamido, grupo mercapto, grupo alcoxicarbonilamino y grupo Rx(Ry)N (en donde Rx y Ry respectivamente e independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo hidrocarburo aromático o grupo heterocíclico), y sustituyentes de los grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidrocarburo aromáticos y grupos heterocíclico son un grupo seleccionado de un grupo hidroxilo, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, átomo de halógeno, grupo hidrocarburo aromático, grupo heterocíc co, grupo alcoxi, grupo guanidino, grupo alquiltio, grupo alcoxicarbonilo, grupo aploxi, grupo apltio , grupo acilo, grupo sulfonilo, grupo heterocicliloxi, grupo heterocic ltio, grupo amido, grupo ureido, grupo carboxi,
grupo carbamoilo, grupo oxo, grupo sulfamoilo, grupo sulfo, grupo ciano, grupo nitro, grupo aciloxi, grupo azido, grupo sulfonamido, grupo mercapto, grupo alcoxicarbonilamino y grupo Rx(Ry)N (en donde Rx y Ry respectivamente e independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo hidrocarburo aromático o grupo heterociclico) 4 El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de 1 a 3 anteriores, en donde B en la fórmula (I) es un grupo hidroximetilo 5 El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de 1 a 3 anteriores, en donde B en la fórmula (I) es un grupo formilo 6 El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de 1 a 5 anteriores, en donde R1 en la fórmula (I) es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, y R2 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, o grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido 7 El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de 1 a 4 anteriores, en donde el grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo
hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, o grupo heterocíc co aromático sustituido o no sustituido representado por R2 en la fórmula (I) es un grupo derivado de un a-aminoácido, y el a-aminoácido es un a-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, isoasparagma, ácido ?-carboxiglutámico, cisteína, cistina, glutamina, ácido glutámico, histidina, homoarginina, homocisteina, homocistina, homosepna, homofenilalanina, iscleucina, leucina, Usina, metionina, norleucina, t-leucina, norvalina, ornitina, fenilalanina, fenilglicma, sepna, treonina, tpptofano, tirosina, valina, 3,4-d?h?drox?fen?lalan?na, a lg cina, neopentilglicina, alotreonina, homolisina, naftilalanina, ácido a-aminoadípico, tienilg cina, pipdilalanina y ciclohexilalanina 8 El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de 1 , 2, 3 y 5 anteriores, en donde el grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido representado por R2 en la fórmula (I) es un grupo derivado de un a-aminoácido, y el a-aminoácido es un a-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, isoasparagma, ácido ?-carboxiglutámico, cisteina, cistina, glutamina, histidina, homoarginma, homocisteína, homocistina, homosepna, homofenilalanina, isoleucina, leucma, hsina, metionina, norleucina, norvalma, ornitma, fenilalanina, fenilglicina, sepna, treonina, tpptofano, tirosina, vahna, 3,4-d?h?drox?fen?lalan?na, alilg cina,
neopentilglicina, alotreonina, homolisina, naftilalanina, ácido a-aminoadípico, tienilglicina, piridilalanina y ciclohexilalanina. 9. El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en cualquiera de 4 a 8 anteriores, en donde R1 en la fórmula (I) es un grupo heterociclico aromático sustituido o no sustituido de 3 a 7 miembros, que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre como un átomo que constituye el anillo, o un grupo hidrocarburo aromático sustituido, R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y el anillo A es un grupo ciclohexilideno. 10. Un procedimiento para producir un derivado de cicloalquilcarbonilaminoaldehído representado por la siguiente fórmula (XIII) por oxidación de un derivado de cicloalquilcarbonilaminoalcohol representado por la siguiente fórmula (XI):
( x , (en donde anillo A, R1 y R2 en la fórmulas (XI) y (XIII) son los mismos que se definieron en 1 anterior). 11. Un procedimiento para producir un derivado de cicloalquilcarbonilaminoalcohol representado por la siguiente fórmula (XI) a partir de un derivado de oxazolona representado por la siguiente fórmula (l0) de conformidad con cualquiera de los pasos (A) a (C):
Paso (A): Un derivado de oxazolona representado por formula (l0) se hace reaccionar con un derivado de aminoácido representado por formula (Vil) para formar un derivado de cicloalquilcarbonilaminoácido representado por la fórmula (X), y el derivado de cicloalquilcarbonilaminoácido es seguido por reducción;
Paso (B): Un derivado de oxazolona representado por la fórmula (l0) se hace reaccionar con un derivado de éster de aminoácido representado por la fórmula (IX) para formar un derivado de éster de cicloalquilcarbonilaminoácido representado por la fórmula (Xll), y el derivado de éster de cicloalquilcarbonilaminoácido es seguido por reducción;
I )
Paso (C): Un derivado de oxazolona representado por formula (l0) se condensa con un derivado de aminoalcohol representado por la fórmula (VIII);
(en donde R1, R2 y anillo A en la fórmulas (l0) (Vil), (VIII), (IX), (X), (XI) y (Xll) anteriores son los mismos que se definieron en 1 anterior, y R8 en las fórmulas (IX) y (Xll) representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono).
Efectos de la invención Los derivados de cicloalcancarboxamida novedosos de la presente invención tiene actividad inhibidora de catepsina K altamente activa y altamente selectiva. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de enfermedades tales como osteoporosis, hipercalcemia, enfermedad de Paget, enfermedades de reabsorción de hueso, osteogénesis imperfecta, osteoartrosis, artritis reumatoide, artritis, síndrome de Klinefelter, hiperfosfatasemia hereditario, neuroatropatía de Charcot, mastocitosis, enfermedad de Gaucher, metástasis de cáncer y mieloma múltiple, y la contribución de los mismos al cuidado médico de estas enfermedades es considerable.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
El derivado de cicloalcancarboxamidas de la presente invención son los compuestos representados por la formula (I) antes mencionada y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y ejemplos específicos de los grupos alquilo, grupo alquenilos, grupos alquinilo, grupos hidrocarburo aromáticos y grupos heterocíclico incluidos por los grupos representados por los sustituyentes R1 , R2, R4, R5, R6 y R7 en estos derivados se listan más adelante El grupo alquilo puede ser cualquiera de un grupo alquilo lineal, ramificado y cíclico que tiene 1 a 12 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo 2-prop?lo, grupo ciclopropilo, grupo n-butilo, grupo 2-met?lprop?lo, grupo 2-but?lo, grupo 1 , 1-d?met?let?lo, grupo ciclobutilo, grupo n-pentilo, grupo 3-met?lbut?lo, grupo ciclopentilo, grupo 2,2-d?met?lprop?lo, grupo 1 -met?lc?clobut?lo, grupo ciclobutilmetilo, grupo n-hexilo, grupo 4-met?lpent?lo, grupo ciclohexilo, grupo 1 -met?lc?clopent?lo, grupo ciclopentilmetilo, grupo (l-met?lc?clobut?l)met?lo, grupo n-heptilo, grupo 5-met?lhex?lo, grupo 4,4-d?met?lpent?lo, grupo cicloheptilo, grupo ciclohexilmetilo, grupo (l -met?lc?clopent?l)met?lo, grupo noctilo, grupo 6-met?lhept?lo, grupo 5,5-d?met?lhex?lo, grupo (1-met?lc?clohex?l)met?lo, grupo n-nonilo, grupo 7-met?loct?lo, grupo 6,6-dimetilheptilo, grupo n-decilo, grupo 8-met?lnon?lo, grupo n-dodecacilo, grupo 10-met?lundecac?lo y grupo 9,9-d?met?ldecac?lo
El grupo alquenilo puede ser cualquiera de un grupo alquenilo lineal, ramificado y cíclico que tiene 2 a 12 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen un grupo vinilo, grupo 1-propen?lo, grupo 2-propen?lo, grupo -met?leten?lo, grupo 1-met?l-1-propen?lo, grupo 1-met?l-2propen?lo, grupo 2-met?l-2-propen?lo, grupo 1-propen?lo, grupo 2-propen?lo, grupo 1-butenilo, grupo 2-buten?lo, grupo 2-penten?lo, grupo 1-penten?lo, grupo 1-hexenilo y grupo 2-hexen?lo El grupo alqumilo puede ser cualquiera de un grupo alquinilo lineal, ramificado y cíclico que tiene 2 a 12 átomos de carbono y puede ser sustituido, ejemplos de los cuales incluyen un grupo etinilo, grupo 1-prop?n?lo, grupo 2-prop?n?lo y grupo 2-but?n?lo El grupo hidrocarburo aromático puede ser un grupo monocíclico o pohcíc co que tiene 6 a 18 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen a grupo fenilo, grupo naftilo y grupo antranilo El grupo heterocíchco es un grupo de anillo de 3 a 7 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre como un átomo que constituye el anillo, y éstos pueden condensar grupos heterociclico, anillos a fáticos o anillos aromáticos o forman un anillo espiro, ejemplos de los cuales incluyen un grupo furanilo, grupo tienilo, grupo pirrolilo, grupo pirazohlo, grupo tiazolilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo pipdinilo, grupo pirazinilo, grupo pipmidinilo, grupo pipdazinilo, grupo piranilo, grupo indo lo, grupo benzofuranilo, grupo benzimidazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo qumolilo,
grupo isoquinolilo, grupo pirro dinilo, grupo pipepdinilo, grupo piperazinilo, grupo morfolinilo, grupo indolinilo y grupo benzodioxo lo Es preferiblemente un grupo furanilo o grupo morfolinilo Sin embargo, en el caso B es un grupo formilo en la fórmula (1), R2 no es un grupo 2-carbox?et?lo Además, ejemplos de sustituyentes capaces de ser poseídos por los grupos alquilo incluyen grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, átomo de halógeno, grupo hidrocarburo aromático, grupo heterocíclico, grupo alcoxi, grupo quanidino, grupo alquiltio, grupo alcoxicarbonilo, grupo aploxi, grupo apltio, grupo acilo, grupo sulfonilo, grupo heterocicliloxi, grupo heterocicliltio, grupo amido, grupo ureido, grupo carboxi, grupo carbamoilo, grupo oxo, grupo sulfamoilo, grupo sulfo, grupo ciano, grupo nitro, grupo aciloxi, grupo azido, grupo sulfonamido, grupo mercapto, grupo alcoxicarbonilamino y un grupo Rx(Ry)N (en donde Rx y Ry respectivamente e independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo hidrocarburo aromático o grupo heterocíchco) Mas aún, ejemplos de sustituyentes capaces de ser poseídos por los grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidrocarburo aromáticos y grupos heterocíclico incluyen grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, átomo de halógeno, grupo hidrocarburo aromático, grupo heterocíchco, grupo alcoxi, grupo guanidino, grupo alquiltio, grupo alcoxicarbonilo, grupo aploxi, grupo apltio , grupo acilo, grupo sulfonilo, grupo heterocicliloxi, grupo heterocicliltio, grupo amido, grupo
ureido, grupo carboxi, grupo carbamoilo, grupo oxo, grupo sulfamoilo, grupo sulfo, grupo ciano, grupo nitro, grupo aciloxi, grupo azido, grupo sulfonamido, grupo mercapto, grupo alcoxicarbonilamino y un grupo Rx(Ry)N (en donde Rx y Ry respectivamente e independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo hidrocarburo aromático o grupo heterocíclico). Además, los grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidrocarburo aromático y grupos heterocíclico listados como ejemplos de Rx, Ry y sustituyentes incluyen los mismos tipos de grupos que los grupos representados por R1 , R2, R4, R5, R6 y R7. Además, los grupos alquilo de grupos alcoxi, grupos alquiltio que los sustituyentes, grupos alcoxicarbonilo y grupos alcoxicarbonilamino también son los mismos que los grupos alquilo que tienen 1 a 12 átomos de carbono anteriormente descritos, y grupos arilo de grupos ariloxi y grupos ariltio también son los mismos que los grupos hidrocarburo aromático que tienen 6 a 18 átomos de carbono anteriormente descritos. Además, ejemplos de los grupos guanidino, grupos acilo, grupos sulfonilo, grupos heterocicliloxi, grupos heterocicliltio, grupos amido, grupos ureido, grupos carbamoilo, grupos sulfamoilo, grupos aciloxi, grupos sulfonamido y grupos alcoxicarbonilamino que los sustituyentes se indican a continuación.
Grupo guanidino Grupo acilo Grupo sulfonilo Grupo heterocicliloxi
Grupo heterocicliltio Grupo carbamoilo Grupo ureido Grupo amido
Grupo alcoxi¬
Grupo sulfamoilo Grupo aciloxi Grupo sulfonamido carbonilamino 325 O O R30 O II R^-M R 26 ??A 0 R23 o
(En los ejemplos de grupos indicados antes, R9 a R12, R17 a R21, R23 a R25, R28 y R30 representan átomos de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos hidrocarburo aromático sustituidos o no sustituidos o grupos heterociclico aromático sustituidos o no sustituidos. R13, R14, R22, R26, R27 y R29 representan grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupo alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupo hidrocarburo aromático sustituidos o no sustituidos o grupos heterocíclico sustituidos o no sustituidos. R15 y R16 representan grupos heterociclico aromático sustituidos o no sustituidos. Además, ejemplos de sustituyentes de estos grupos alquilo sustituidos, grupo alquenilo sustituidos, grupos alquinilo sustituidos, grupos hidrocarburo
aromático sustituidos y grupos heterocíclico sustituidos incluyen los mismos grupos que los sustituyentes de estos grupos listados para R1 en 3 anterior). En los derivados de cicloalcancarboxamida representados por la fórmula (I) de la presente invención, el anillo A es un grupo ciclopentilideno, grupo ciclohexilideno o grupo cicloheptilideno, y preferiblemente un grupo ciclohexilideno. En la fórmula (1), un compuesto en donde R1 es un grupo heterocíclico de anillo de 3 a 7 miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre como un grupo que constituye el anillo, o un grupo hidrocarburo aromático sustituido, R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y el anillo A es un grupo ciclohexilideno es preferible. En el caso de que un derivado de cicloalcancarboxamida representado por la fórmula (I) de la presente invención tenga un sitio básico en una molécula del mismo, una sal se puede formar con un ácido inorgánico o ácido orgánico, y ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido, ácido fosfórico y ácido bromhidrico. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido ftálico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido glicérico, ácido málico, ácido tartárico, ácido gálico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico.
Más aún, en el caso de que el derivado de cicloalcancarboxamida tenga un sitio ácido en una molécula del mismo, una sal se pueden formar con, por ejemplo, un metal alcalino tal como litio, sodio o potasio, un metal alcalinotérreo tal como magnesio o calcio, aluminio o zinc. Además, una sal también se puede formar con una base orgánica, y ejemplos de dicha base orgánica incluyen aminas primarias tales como metilamina, etilamina o anilina, aminas secundarias tales como dietilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina o diciclohexilamina, aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina y amoniaco. Lo siguiente indica un ejemplo de la producción de un derivado de cicloalcancarboxamida representado por la fórmula (I) de la presente invención.
Paso 10
( ffl)
(En las fórmulas anteriores, R1 , R2 y anillo A son los mismos que se definieron anteriormente en la fórmula (I), R3 y R8 representan grupos alquilo sustituidos o no sustituidos que tienen 1 a 6 átomos de carbono, y X representa un grupo hidroxilo o un grupo residual).
Paso 1 : Este paso es un paso para producir un derivado de ácido cicloalquilcarboxílico representado por la fórmula (VI) anterior al condensar un aminoácido representado por la fórmula (II) anterior con un ácido carboxílico o derivado de ácido carboxílico representado por la fórmula (IV) anterior. Como derivados de ácido carboxílico se pueden usar, por ejemplo, halogenuros ácidos, esteres activos y anhídridos ácidos. Además, en este paso, la reacción se puede llevar a cabo añadiendo una base según sea necesario. Como bases se pueden usar, por ejemplo, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, N-metilmorfolina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Cuando se lleva a cabo este paso, preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, y se pueden usar solventes orgánicos tales como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetato de etilo, acetona, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter isopropílico o dimetoxietano y agua. Un solvente mixto de un solvente orgánico y agua se pueden usar según sea necesario. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -30 a 200°C y preferiblemente se deja proceder dentro del intervalo de -15 a 100°C.
Paso 2: Este paso es un paso para producir un derivado de éster cicloalquílico representado por la fórmula (V) anterior por una reacción de condensación entre un éster de aminoácido representado por la fórmula (lll) anterior con un ácido carboxílico o derivado de ácido carboxílico representado por la fórmula (IV) anterior. Como derivados de ácido carboxilico se pueden usar, por ejemplo, halogenuros ácidos, esteres activos o anhídridos ácidos. En este paso, la reacción se puede llevar a cabo añadiendo un agente de condensación o base según sea necesario. Como agentes de condensación se pueden usar, por ejemplo, diciciohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diisopropilcarbodiimida y carbonildiimidazol. Aquí, un activador tal como 1 -hidroxibenzotriazol también se puede añadir según sea necesario. Como bases, se pueden usar piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, N-metilmorfolina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio. Cuando se lleva a cabo este paso, preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, y se pueden usar solventes orgánicos tales como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetato de etilo, acetona, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter isopropilico o dimetoxietano, y agua. Un solvente mixto de un solvente orgánico y agua se puede usar según sea necesario. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del
intervalo de -30 a 200X y preferiblemente se deja proceder dentro del intervalo de -15 a 100X.
Paso 3: Este paso es un paso para producir un compuesto de la fórmula
(VI) anterior mediante una reacción de hidrólisis o una reacción de hidrogenación por reducción catalítica usando un catalizador de metal del derivado de éster cicloalquílico representado por la fórmula (V) anterior. La hidrólisis se puede llevar a cabo en presencia de un ácido o base. Como ácidos se pueden usar, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido acético. Como bases se pueden usar, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Cuando se realiza este paso, preferiblemente se lleva a cabo en agua o en un solvente mixto de un solvente orgánico y agua, y como solventes orgánicos se pueden usar, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, tetrahidrofurano y dimetoxietano. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -20 a 200°C y preferiblemente se deja proceder dentro del intervalo de 0 a 180°C. Además, como catalizadores metálicos en la reacción de hidrogenación catalítica, por ejemplo se pueden usar, platino, paladio, níquel, rodio, rutenio y cobre. Cuando se lleva a cabo este paso, preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, y se pueden usar, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, éter isopropilico, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, xileno,
dimetilformamida, dioxano y agua La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción de -50 a 200°C y preferiblemente se deja proceder dentro del intervalo de 10 a 100°C Ejemplos del ácido carboxílico o derivado de ácido carboxilico representado por la fórmula (IV) anterior incluyen los compuestos listados a continuación Ácidos carboxílicos ácido acético, ácido isobutírico, ácido acrílico, ácido propiónico, ácido ciclohexanecarboxíhco, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 2-furancarboxíl?co, ácido nicotínico, ácido tetrah?drofurano-2-carboxíhco, ácido 1-acet?l-p?pepd?n-2carboxíl?co, ácido 2-p?rrolcarboxil?co, ácido 5-?ndolecarboxíl?co, halogenuros ácidos cloruro de acetilo, cloruro de benzoilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de 2-furancarbon?lo, cloruro de 4-morfolinacarbonilo, cloruro de 2-t?ofencarbon?lo, esteres activos 1-acet?l?m?dazol, esteres p-nitrofenílicos de ácido benzoico, esteres de N-succinimida de ácido benzoico, esteres de 1-hidroxibenzotpazol de acido benzoico, y anhídridos ácidos anhídridos ácidos de ácido benzoico y carbonato de metilo, anhídridos ácidos de ácido benzoico y carbonato de isobutilo, anhídridos ácidos de acido benzoico y acido piválico, anhídridos ácidos de ácido benzoico y acido metansulfomco Los derivados de ácido cicloalquilcarboxílico representados por la fórmula (VI) anterior incluyen, por ejemplo, los compuestos listados a
continuación ácido 1-[(fen?llacet?l)am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1 -[(1-oxo3-fen?llprop?l)am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido l-(benzo?loam?no)-ciclohexancarboxí co, ácido 1 -[(4-b?fen?llcarbon?l)am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1 -[(2-naft?lcarbon?l)am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1 -[(1 -naft?lcarbon?l)am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1 -[[[(RS)-2,3-tetrah?drobenzofuran-2-?l]carbon?l]am?no]c?clohexancarboxil?co, ácido 1 -[(2-furan?lcarbon?l)am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1 -[(3-furan?lcarbon?l)am?no]-ciclohexancarboxílico, ácido 1 -[[(E)-3(2-furan?l)-1 -oxo-2-propen?l]am?no]-ciclohexancarboxílico, ácido 1 -[(2-benzofuran?lcarbon?l)am?no]-ciclohexancarboxí co, ácido 1 -[(c?clohex?lcarbon?l)am?no]ciclohexancarboxíl?co, ác?do1-[(6-benzot?azol?lcarbon?l)am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1 -[[(6-h?drox?-3p?r?d?n?l)carbon?l]am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1 -[(2-t?en?lcarbon?l)am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1-[(2-p?r?d?n?lcarbon?l)-am?no]c?clohexancarboxíl?co, áido 1 -[(3-t?en?lcarbon?l)am?no]-ciclohexancarboxílico, ácido 1-[[(3-etox?-2-t?en?l)carbon?l]am?no]-ciclohexancarboxi co, ácido 1-[[(8)-1-oxo-2-fen?llprop?l]am?no]-ciclohexancarboxilico, ácido 1-[(2-p?raz?n?lcarbon?l)am?no]-ciclohexancarboxílico, ácido 1-[[(5-met?l-2-t?en?l)carbon?l]am?no]-ciclohexancarboxílico, ácido 1 -[[(4metoxifen?l)carbon?l]am?no]-ciclohexancarboxílico, acido 1-[[(3-met?l-2-t?en?l)carbon?l]am?no]-ciclohexancarboxihco, acido 1-[[(3-met?l-2-furan?l)carbon?l]am?no]-ciclohexancarboxi co, ácido 1 -[(3-p?pd?n?lcarbon?l)am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1 -[[(1 -met?l-1 H-p?rrol-2-?l)carbon?l]am?no]c?clohexancarbox?l?co, ácido 1 -
[((R)-1-oxo-2-fen?llprop?l)am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1-[(1H-?ndol-5-?lcarbon?l)am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1-[(1-c?clopenten?lcarbon?l)am?no]ciclohexancarboxíl?co, ácido 1-[-(4-p?r?d?n?lcarbon?l)am?no]c?clohexancarboxil?co, ácido 1-[[(1 H-p?rrol-2-?l)carbon?l]am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1-[[(6-h?drox?-2-p?r?d?n?l)carbon?l]am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1-[[(2h?drox?-3-p?r?d?n?l)carbon?l]am?no]c?clohexancarboxil?co, ácido 1 -[[(6-h?drox?-3-p?pd?n?l)carbon?l]am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1-[[[1-(2-propox?carbon?l)p?pepd?n-4-?l]carbon?l]am?no]c?clohexancarboxil?co, ácdo 1-[[[1-(etox?carbon?l)p?pepd?n-4-?l]carbon?l]am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1-[([1-(2-furan?lcarbon?l)p?per?d?n-4-?l]carbon?l]am?no]c?clohexancarboxil?co, ácido 1 -[[[(2-furan?lcarbon?l)am?no]acet?l]am?no]c?clohexancarboxílico, ácido 1- [[(benzo?lam?no)acet?l]am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido 1 -[[(2-oxo-2H-p?ran-5-?l)carbon?l]am?no]c?clohexancarboxíl?co, acido 1-[(4-fluorobenzo?l)am?no]-ciclohexancarboxí co, ácido 1-[[[4-(4-prop?lp?peraz?n-1-?l)fen?l]]carbon?l]am?no]-ciclohexancarboxílico, clorhidrato de acido 1-[[[4(4-prop?lp?peraz?n-1-?l)fen?l]]carbon?l]am?no]c?clohexancarboxíl?co, ácido [[(2,3-d?h?dro-2-oxo-5-benzoxazol)carbon?l]am?no]-ciclohexancarboxílico, ácido [[(2,3-d?h?dro-1 ,4-benzod?oxin-6-?l)carbon?l]am?no]-ciclohexancarboxíhco, ácido [[(2,4-d?oxo-3-tiazol?d?n?l)acet?l]am?no]-ciclohexancarboxílico, ácido [(1-oxo-3-fen?ll-2-propen?l)am?no]-ciclohexancarboxí co, ácido [[1-oxo-3-(2-clorofen?l)-2-propen?l]am?no]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1-oxo-3-(4-clorofen?l)-2-propen?l]am?no]-
ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3(diclorofenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1-oxo-3-(2-bromofenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(4bromofenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(dibromofenil)-2-propenil]aminoj-ciclohexancarboxílico, ácido [[(1 -oxo-3-(2-fluorofenil)-2-propenil]aminoj-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(2-yodofenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[oxo-3-(4-fluorofenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[oxo-3-(difluorofenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxilico, ácido [[1 -oxo-3-(4-yodofenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(d¡yodofenil)-2-propenil]am¡no]-ciclohexancarboxílico, ácido [[oxo-3-(trifluorofenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(2-metilfenil)-2-propenil]aminoj-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(3-metilfenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(4metilfenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(dimetilfenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1-oxo-3-(2metoxifenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(4-metoxifenil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3(dimetoxifenil)-2-propenil]amino]- ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(nitrofenil)-2-propenil]amino]- ciclohexancarboxílico, ácido ([1 -oxo-3-(dinitrofenil)-2-propenil]aminoj- ciclohexancarboxílico, ácido [[oxo-3(acetaminofenil)-2-propenil]amino]-
ciclohexancarboxílico, ácido [[1-oxo-3-(2-piridinil)-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-ciclohexil-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-ciclopentil-2-propenil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [(1 -oxo-3-fenill-2-propinil)amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(fluorofenil)-2-propinil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(clorofenil)-2propiniljamino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(bromofenil)-2-propinil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3-(yodofenil)-2-propinil]amino]-ciclohexancarboxílico, áácciiddoo [(1-oxo-3-(d¡fluorofenil)-2-propinil]aminoj-ciclohexancarboxílico, ácido [[1 -oxo-3(dibromofenil)-2-propinil]amino]-ciclohexancarboxilico, ácido [[1 -oxo-3-(diyodofenil)-2-propinil]aminoj-ciclohexancarboxílico, ácido [[1-oxo-3-(trifluoropbenil)-2-propinil]amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [(1 -oxo-3-ciclohexil-2-propinil)amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [(1 -oxo-3-ciclopentil-2-propinil)amino]-ciclohexancarboxílico, ácido [[3-(2-furanil)-1-oxo-2-propinil]amino]-ciclohexancarboxílico, acetato de ácido 1 -[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico, bromhidrato de ácido 1 -[[[4-(4-propilpiperazin-1 -il)fenil]]carbonil]amino]ciclohexancarboxilico, bencensulfonato de ácido 1 -[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]]carbonil]amino]-ciclohexancarboxíjico, toluensulfonato de ácido 1 -[[[4-(4-propilpiperazin-1 -il)fenil]]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico, ftalato de ácido 1 -[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]]carbonil]amino]ciclohexancarboxí]ico, fumarato de
ácido 1-[[[4-(4-propilpiperazin-lil)fenil]]carbonil]amino]ciclohexancarboxilico, y citrato de ácido 1-[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]]carbonil]amino]-ciclohexancarboxílico.
Paso 4: Este paso es un paso para producir un derivado de oxazolona representado por la fórmula (l0) anterior mediante cierre de anillo del derivado de ácido cicloalquilcarboxílico representado por la fórmula (VI) anterior mediante una reacción de deshidratación. La reacción de deshidratación de este paso preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación, agente halogenante, ácido, anhídrido ácido, cloruro ácido y similares, y como agentes de condensación se pueden usar diciciohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1 -etil-3-(3dimetilaminopropil)-carbodiimida, diisopropilcarbodiimida y carbonildiimidazol. Como los halogenantes, por ejemplo, se pueden usar cloro, bromo, yodo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y bromuro de tionilo. Como ácidos se pueden usar, por ejemplo, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico y ácido toluensulfónico. Como anhídridos ácidos se pueden usar, por ejemplo, anhídrido acético, anhidrido metansulfónico, anhidrido toluensulfónico y anhídrido trifluorometansulfónico. Como cloruros ácidos se pueden usar, por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de toluensulfonilo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de propilo y cloroformiato de
isobutilo. Además, la reacción de este paso también se puede llevar a cabo añadiendo una base según sea necesario, y como bases se pueden usar, por ejemplo, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, N-metilmorfolina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio. Cuando se lleva a cabo este paso, preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, y se pueden usar, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetato de etilo, acetona, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietilico, diéter isopropilico y dimetoxietano. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -30 a 200°C y preferiblemente se deja proceder dentro del intervalo de 0 a 100°C.
Paso 5: Este paso es un paso para producir un derivado de cicloalquilcarbonilaminoácido representado por la formula (X) haciendo reaccionar el derivado de oxazolona representado por la fórmula (l0) anterior con el derivado de aminoácido representado por la fórmula (Vil) anterior. Este paso se puede llevar a cabo en presencia de una base y en presencia o ausencia de un solvente, y como solventes se pueden usar, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetato de etilo, acetona, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dioxano, éter dietilico, diéter isopropílico, dimetoxietano, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol y 2-propanol. Además, como bases se pueden usar, por ejemplo, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, N-metilmorfolina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y hidróxido de potasio. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -30 a 200°C y preferiblemente se puede dejar proceder dentro del intervalo de 20 a 200°C. Los derivados de aminoácido representados por la fórmula (Vil) anterior incluyen, por ejemplo, los compuestos listados a continuación: alanina, arginina, N-nitro-arginina, asparagina, ácido aspártico, éster O-bencílico, isoasparagina, ?-ácido carboxiglutámico, cisteína, S-acetamido-cisteína, S-tritil-cisteína, cistina, glutamina, ácido glutámico, éster ?-t-butílico de ácido glutaminico, histidina, homoarginina, homocisteína, homocistina, homosepna, homofenilalanina, isoleucina, leucina, t-leucina, lisina, Ne-t-butoxicarbonil-lisina, metionina, norleucina, norvalina, ornitina, Nd-carbobenzoxi-ornitina, fenilalanina, fenilglicina, serina, O-bencil-serina, treonina, O-t-butiltreonina, triptofano, tirosina, O-bencil-tirosina, valina, 3,4-dihidroxifenilalanina, alilglicina, neopentilglicina, alotreonina, homolisina, naftilalanina, ácido a-aminoadípico, tienilglicina, piridilalanina y ciclohexilalanina.
Paso 6: Este paso es un paso para producir un derivado de cicloalquilcarbonilaminoalcohol representado por la fórmula (XI) anterior. En este paso, un derivado de cicloalquilcarbonilaminoalcohol representado por la fórmula (XI) anterior puede ser producido por dos tipos de métodos, a saber un método que usa un derivado de ácido cicloalquilcarboxilico representado por la fórmula (VI) anterior para el material de partida inicial (Paso 6-A), y un método que usa un derivado de oxazolona representado por la fórmula (I.) anterior for the para el material de partida inicial (Paso 6-B).
Paso 6-A: Este paso es un paso para producir un derivado de cicloalquilcarbonilaminoalcohol representado por la fórmula (XI) anterior al condensar un derivado de ácido cicloalquilcarboxílico representado por la fórmula (VI) anterior con un derivado de aminoalcohol representado por la fórmula (VIII) anterior. Como agentes de condensación en este paso se pueden usar, por ejemplo, diciciohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diisopropilcarbodiimida y carbonildiimidazol. Aquí, un activador tal como 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida se puede añadir según sea necesario. Además, este paso también se puede llevar a cabo condensando en presencia de una base de conformidad con un método de anhidrido ácido
mixto. Como cloruros ácidos se pueden usar, por ejemplo, cloruro de pivaloilo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloruro de metansulfonilo y cloruro de toluensulfonilo. Como bases se pueden usar, por ejemplo, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina y N-metilmorfolina. Cuando se lleva a cabo este paso, preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, y se pueden usar, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetato de etilo, acetona, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diéter isopropílico y dimetoxietano. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -30 a 200°C y preferiblemente se puede dejar proceder dentro del intervalo de 0 a 100°C.
Paso 6-B: Este paso es un paso para producir a derivado de cicloalquilcarbonilaminoalcohol representado por la fórmula (XI) anterior haciendo reaccionar un derivado de oxazolona representado por la fórmula (l0) anterior con un derivado de aminoalcohol representado por la fórmula (VIII) anterior. Este paso se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de solvente, y como solventes, se pueden usar, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetato de etilo, acetona, benceno, tolueno, xileno,
dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diéter isopropilico, dimetoxietano, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol y 2-propanol. Además, en este paso, se puede añadir una base, según sea necesario. Como bases se pueden usar, por ejemplo, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina y N-metilmorfolina. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -30 a 200°C y preferiblemente se puede dejar proceder dentro del intervalo de 20 a 200°C. Los derivados de aminoalcohol representados por la fórmula (VIII) anterior usados en el paso 6, incluyen, por ejemplo, los compuestos listados a continuación: alaninol, N?-p-toluensulfonil-argininol, 3-amino-4-hidroxibutanamida, éster t-butílico de ácido 3-amino-4-hidroxibutanoico, 3-benciltio-2-aminopropanol, 4-amino-5-hidroxipentanamida, éster bencílico de ácido 4-amino-5-hidroxipentanoico, histidinol, homoserinol, homofenillalaninol, isoleucinol, leucinol, t-leucinol, 2-amino-6-[(t-butoxicarbonil)amino]hexanol, metioninol, norleucinol, norvalinol, 2-amino-5(dibencilamino)pentanol, fenilalaninol, fenilglicinol, 2-amino-3-(benciloxi)propanol, treoninol, triptofanol, tirosinol, valinol, 3,4-dihidroxifenillalaninol, alilglicinol, neopentilglicinol, alotreoninol, naftilalaninol, tienilglicinol, piridilalaninol, ciclohexilalaninol, 2-amino1 -fenill-1 ,3-propanodiol, 2-amino-1 ,3-propanodiol y esfingosina.
Paso 7: Este paso es un paso para producir un derivado de éster de cicloalquilcarbonilaminoácido representado por la fórmula (Xll) anterior. En este paso, un derivado de cicloalquilcarbonilaminoácido representado por la fórmula (Xll) anterior puede ser producido por dos tipos de métodos, a saber un método que usa un derivado de ácido cicloalquilcarboxilico representado por la fórmula (VI) anterior para el material de partida inicial (Paso 7-A), y un método que usa un derivado de oxazolona representado por la fórmula (10) anterior para el material de partida inicial (Paso 7-B).
Paso 7-A: Este paso es un paso para producir un derivado de éster de cicloalquilcarbonilaminoácido representado por la fórmula (Xll) anterior condensando un derivado de ácido cicloalquilcarboxílico representado por la fórmula (VI) anterior con un derivado de éster de aminoácido representado por la fórmula (IX) anterior. Como agentes de condensación en este paso se pueden usar, por ejemplo, diciciohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diisopropilcarbodiimida y carbonildiimidazol. Aquí, un activador tal como 1-hidroxibenzotriazol o Nhidroxisuccinimida se puede añadir según sea necesario. Además, este paso también se puede llevar a cabo condensando en presencia de una base de conformidad con un método de anhídrido ácido
mixto con un cloruro ácido. Como cloruros ácidos se pueden usar, por ejemplo, cloruro de pivaloilo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloruro de metansulfonilo y cloruro de toluensulfonilo. Como bases se pueden usar, por ejemplo, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina y
N-metilmorfolina. Cuando se lleva a cabo este paso, preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, y se pueden usar, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetato de etilo, acetona, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietilico, diéter isopropílico y dimetoxietano. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -30 a 200°C y preferiblemente se puede dejar que proceda dentro del intervalo de 0 a 100°C.
Paso 7-B: Este paso es un paso para producir un derivado de cicloalquilcarbonilo de éster de aminoácido representado por la fórmula (Xll) anterior haciendo reaccionar un derivado de oxazolona representado por la fórmula (l0) anterior con un derivado de éster de aminoácido representado por la fórmula (IX) anterior. Este paso se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de solvente, y como solventes se pueden usar, por ejemplo, cloruro de metileno,
cloroformo, dicloroetano, acetato de etilo, acetona, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diéter isopropílico, dimetoxietano, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol y 2-propanol. Además, en este paso, una base se puede añadir según sea necesario. Como bases se pueden usar, por ejemplo, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina y N-metilmorfolina. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -30 a 200°C y preferiblemente se puede dejar que proceda dentro del intervalo de 20 a 200X. Derivados de oxazolona representados por la fórmula (l0) anterior incluyen, por ejemplo, los compuestos listados a continuación: 2-fenilmetil-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-feniletil-3-oxa-1 -azaspiro[4.5]dec-1 -en-4-ona, 2-(4-bifenil)-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1 -encona, 2-(2-naftil)3-oxa-1 -azaspiro[4.5]dec-1 -en-4-ona, 2-[(RS)-2,3-tetrahidrobenzofuran-2-il]-3-oxa-1 -azaspiro[4.5]dec-1 -en-4-ona, 2-(6-benzotiazolil)-3-oxa-1 -azaspiro[4.5]dec-1 -en-4-ona, 2-(2-tienil)-3-oxa-1 -azaspiro[4.5]dec-1 -en-4-ona, 2-(1 ,3-benzoxol-5-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1 -en-4-ona, 2-(2-benzofuranil)-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-(2-piridinil)-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-(3-etoxi-2-tienil)-3-oxa-1 -azaspiro[4.5]dec-1 -en-4-ona, 2-(2-pirazinil)-3-oxa-1 -azaspiro[4.5]dec-1 -encona, 2-(5-metilisoxazol-4-il)-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1 -en-4-ona, 2-ciclopentil-3-oxa-1 -azaspiro[4.5]dec-1 -en-4-ona, 2-(5-metil-2-tienil)-3-oxa-1 -azaspiro[4.5]dec-1 -en-4-ona,
2-(4-metox?fen?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(3-met?l-2-furan?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2(1-met?l-1 H-p?rrol-2-?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(1 H-?ndol-5-?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(1-c?clopenten?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(6-h?drox?-2-p?r?d?n?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5)dec-1-en-4-ona, 2-(2-(furan?l)et?ll-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[1-[(2-propox?)carbon?l]p?pepd?n-4-?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[1-(etox?carbon?l)p?pepd?n-4-?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[1-(2-furan?lcarbon?l)p?pepd?n-4-?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[(2-furan?lcarbon?l)am?no]met?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[(benzo?lam?no)met?ll-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-(4-fluorofen?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[[4-[(1-prop?l)p?peraz?n-1-?l]fen?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(2-fur?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-c?clohex?l-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(2-prop?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(1-acet?l-p?per?d?n-4-?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2-(4-met?l-1-p?peraz?n?l)-4-t?azol?l]fen?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2-[4-(4-morfol?n?l)-1-p?per?d?n?l]-4-t?azol?l]fen?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-(2-[1 ,4-b?p?pepd?n)-1-?l-4-t?azol?l)fen?l]]3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2-[4-(1 ,1-d?met?let?l)- 1-p?peraz?n?ll-4-t?azol?l]fen?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-([1 ,1 '-b?fen?l]-3-?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[2-(4-p?r?d?n?l)-4-t?azol?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(4-am?nofen?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec- 1-en-4-ona, 2-[4-(4-morfol?n?l)fen?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(5-
bromo-2-tienil)-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[(4-metil-lpiperazinil)carbonil]fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonillfenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4- (dimetilamino)fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-(4-etinilfenil)-3-oxa1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4'-(dimetilamino)[1 ,1'-bifenil]-4-il]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-(4-metil-1-pipetazinil)fenil]-3-oxa-1-azaspiro(4.5]dec-1 -encona, 2[41-(1-piperazinil)[1 ,1'-bifenil]-4-il]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4,-[[1-(2-hidroxietil)-4-p¡peridinil]ox¡][1 ,1'-bifenil]-4-il]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4'-[(1-metil-4-p¡peridinil)oxi][1 ,1 '-bifenil]-4-il]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4'-[metil(1-metil-3-pirrolidinil)amino][1 ,1'-bifenil]-4-il]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4'-[4-(1 ,1-dimetiletil)-ip¡peridinil](1 ,1 '-bifenil]-4-il]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4l-(1-piperazinilsulfonil)[1 ,1'-bifenil]-4-il]3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-Í4'-(4-fluoro-4-piperidinil)[1 ,1'-bifenil]-4-il]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4'-[[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperazinillsulfonil][1 ,r-bifenil]-4-il]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4'-[(1 -metil-3-piperidinil)oxi][1 ,1 '-bifenil]-4-il]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4'-[[1-(2-metoxietil)-4-piperidinil]oxi][1 ,1 '-bifenil]-4-il]l-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4'-[[(2S)-1-metil-2-pirrolidinil]metoxi][1 ,r-bifenil]]4-il]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4'-[4-[( , 1 -dimetiletil)amino]-1 -piperidinil] [1 ,1 '-bifenil]-4-il]-3oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4'-(5-isoxazolil)[1 ,1 'bifenil]-4-il]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2(4-morfolinilmetil)-4-
tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinill-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2-(4-metil-1-piperazinilmetil)-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4[2-(1 ,4-dimetil-4-piperidinil)-4-tiazolil]fen¡l]-3-oxa-1 -azaspiro[4.5]dec-1 -en-4-ona, 2-[4-[2-(1-metil-4-piper¡dinil)4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1 -encona, 2-[4[2-[(3R)-3-amino-1-pirrolidinill-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2-(4-piperidiniloxi)-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2-(4-morfolinil)-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2-[4-[(1 metiletil)amino]-1-piperidinil]-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2-fmetil(4-metil-lpiperazinil)aminoj- 4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2-[4-[metil(1-metiletil)amino]-1-piperidinil]-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1 -encona, 2-[4-[2-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 -piperazinill-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1 -azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[2-(4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]-4-tiazolil]fenil)-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[3-(4-morfolinil)-1-propinil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-cicloheptil-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3-oxa-1- azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-ciclopropil-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4- ona, 2-[2(dietilamino)etill-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona,
2[4-[(dimetilamino)metillfenil]-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-(2- benzotienil)-3-oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, 2-(1-metil-4-piperazinil)-3- oxa-1-azaspiro[4.5]dec-1-en4-ona, 2-[2-(1-piperazinil)etill-3-oxa-1-
azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[3-(tr?fluoromet?l)fen?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-(tr?fluorometox?) fen?l]-3oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-[4-(tr?fluoromet?l)fen?l]-3-oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-[2-(tr?fluoromet?l)fen?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-[3- (tr?fluorometox?)fen?l]-3-oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-(4-p?pd?n?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(3-fluorofen?l)-3-oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-(2-fluorofen?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-[2-(tr?fluorometox?)fen?l]-3oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-(3-met?lfen?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[4-[(metox?met?lam?no)met?llfen?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-(3-metox?fen?l)-3-oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-(4-clorofen?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-(4-c?anofen?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-[3-(4-morfol?n?lmet?l)fen?l]-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-(fenox?met?l)-3-oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(2clorofen?l)-3-oxa-1-azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(2-t?en?lmet?l)-3-oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-(2met?lfen?l)-3-oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-(4-h?drox?fen?l)-3-oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, 2-[3-[(d?met?lam?no)met?llfen?l]-3-oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona, 2-(4-met?l-1 ,2,3-t?ad?azol-5-?l)-3-oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona, y 2-(2,5-d?met?l-3-furan?l)-3oxa-1 -azasp?ro[4 5]dec-1 -en-4-ona Además, derivados de éster de aminoácido por la formula (IX) anterior incluyen, por ejemplo, los compuestos listados a continuación
Ester metílico de alanina, éster etílico de N(-p-toluensulfon?l-arginina, éster t-butílico de asparagma, éster (-bencílico de ácido aspártico, éster dimetílico de ácido aspártico, éster etílico de isoasparagina, éster dibencílico de ácido ?-carboxiglutámico, éster etílico de cisteína, éster metílico de S-bencilcisteina, éster dimetílico de cistina, éster etílico de glutamina, éster di-t-butílico de ácido glutámico, éster metílico de histidina, éster etílico de homoarginina, éster metílico de homocisteína, éster etílico de homocistina, éster bencílico de homosepna, éster metílico de homofenilalanina, éster t-butilico de isoleucina, éster ciclohexíhco de leucina, éster metílico de Ne-carbobenzoxi- sina, éster etílico de metionina, éster isopropílico de norleucina, éster butílico de t-leucina, éster metílico de norvalina, éster bencílico de Nd-carbobenzox?-orn?t?na, éster t-butílico de fenilalanina, éster 3-pentíl?co de fenilglicina, éster etílico de sepna, éster bencílico de treonina, éster metílico de tpptofano, éster etílico de tirosma, éster ciclopentílico de valina, éster etílico de 3,4-d?h?drox?fen?lalan?na, éster metílico de ahlg cina, éster t-butílico de neopentilghcina, éster bencílico de alotreonina, éster metílico de homolisina, éster etílico de naftilalanina, éster t-butílico de ácido a-aminoadipico, éster metílico de tienilg cma, éster bencílico de pipdilalanina, y éster t-butílico de ciclohexilalanina
Paso 8 Este paso es un paso para producir un derivado de cicloalquilcarbonilaminoalcohol representado por la fórmula (XV anterior
llevando a cabo una reacción de reducción después de activar un cicloalquilcarbonilaminoácido representado por la fórmula (X) anterior por un método de anhídrido ácido mixto Como cloruros ácido uti zables en la reacción para formar un anhídrido ácido mixto en este paso, se pueden usar por ejemplo, cloruro de pivaloilo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloruro de metansulfonilo y cloruro de toluensulfonilo Como bases se pueden usar, por ejemplo, pipdina, tpetilamina, N,N-d??soprop?let?lam?na, 4-(d?met?lam?no)p?r?d?na y N-metilmorfolina Cuando se lleva a cabo esta reacción, preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, y se pueden usar cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetonitplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diéter isopropílico y dimetoxietano La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -50 a 200°C y preferiblemente se puede dejar que proceda dentro del intervalo de -20 a 50X Además, como agentes reductores uti zables en este paso, se pueden usar borhidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de dusobutilalumimo, y d?h?dro-b?s(2-metox?etox?)alum?nato de sodio (Red-Al) Cuando se lleva a cabo este paso, preferiblemente se lleva a cabo en a solvente, y se pueden usar cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetonitplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dnsopropilico, dimetoxietano,
etanol, 2-propanol o agua, etc. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -30 a 200X y preferiblemente se puede dejar que proceda dentro del intervalo de -20 a 80X. Cicloalquilcarbonilaminoácidos representados por la fórmula (X) anterior incluyen, por ejemplo, los compuestos listados a continuación: N-[[1 -[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-valina, N-[[1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-norleucina, N-[[1 -[(2-furanilcarbonil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-valina, N-[[1-[(4-morfolinilcarbonil)-amino]ciclohexil]carbonil]-L-norleucina, N[[1-[[(fenilmetoxi)carbonil]-amino]ciclohexil]carbonil]-L-metionina, N-[[1 -[(2-furanilcarbonil)amino]-ciclohexil]carbonil]-L-fenilalanina, N[[1-[(4-morfolinilcarbonil)amino]-ciclohexil]carbonil]-L-triptofano, N-[[1 -[[(fenilmetoxi)carbonil]amino)-ciclohexil]carbonil]-L-tirosina, N-[[1 -[(2-furanilcarbonil)amino]ciclohexil]-carbonil]-L-fenilglicina, N-[[1-[(4-morfolinilcarbonil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-histidina, N[[1 [-[(fenilmetoxi)carbonil]amino)ciclohexil]carbonil]-L-piridilglicina, N-[[1 -(acetamida)ciclohexil]carbonil]-L-val¡na, N-[[1 -[[(fenilmetiltio)carbonil]-amino]ciclohexil]-carbonil]-L-valina, N-[[1 -[(1 -oxo-3-fenil-2-propenil)amino]-ciclohexil]carbonil]-L-valina, N-[[1-[(1 -oxo-3-fenil-2-propin¡l)amino]ciclohexil]-carbonil]-L-valina, y N[[1-[(1 -oxo-3-fenil-2-propinil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-alilglicina.
Paso 9 Este paso es un paso para producir a derivado de cicloalquilcarbonilaminoalcohol representado por la fórmula (XI) anterior reduciendo un derivado de derivado de éster de cicloalquilcarbonilaminoácido representado por la fórmula (Xll) anterior Como agentes reductores utihzables en este paso se pueden usar, por ejemplo, borhidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de dnsobutilaluminio, y Red-Al Cuando se lleva a cabo esta reacción, preferiblemente se lleva a cabo en a solvente, y se pueden usar, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetonitplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diéter isopropílico y dimetoxietano La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -100 a 200X y preferiblemente se puede dejar que proceda dentro del intervalo de -80 a 100X Derivados de éster de cicloalquilcarbonilaminoácido representados por la fórmula (Xll) anterior incluyen, por ejemplo, los compuestos listados a continuación éster metílico de N-[[1 -[[(fen?lmetox?)carbon?l]am?no]c?clohex?l]-carbon?l]-L-val?na, éster etílico de N-[[1-[[(fen?lmetox?)carbon?l]am?no]c?clohex?l]-carbon?l]-L-norleuc?na, éster bencílico de N-[[1 -[(2-furan?lcarbon?l)am?no]-c?clohex?l]carbon?l]-L-val?na, éster t-butilico de N-[[1-[(4-morfol?n?lcarbon?l)-
am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-norleuc?na, éster etílico de N-[[1- [[(fen?lmetox?)carbon?l]am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-met?onina, éster bencílico de N-[[1 -[(2-furan?lcarbon?l)am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-fen?lalan?na, éster metílico de N-[[1-[(4-morfol?n?lcarbon?l)am?no]c?clohex?l]carbonil]-L-tr?ptofano, éter propílico de N-[[1-[[(fen?lmetox?)carbon?l]am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-t?ros?na, éster 2-propíl?co de N-[[1-[(2-furan?lcarbon?l)am?no]c?clohex?l]carbon?l)-L-fenilglicina, éster butilico de N-[[1-[(4-morfol?n?lcarbon?l)am?no]c?clohex?l]-carbon?l]-L-h?st?d?na, éter t-butílico de N-[[1-[[(fen?lmetox?)carbon?l]am?noj-c?clohex?l]carbon?l]-L-p?pd?lgl?c?na, éster metílico de N-[[1-(acetam?do)c?clohex?l]carban?l]-L-val?na, éster bencílico de N-[[1-[[(fen?lmet?lt?o)carbon?l]am?no]c?clohex?l]carbon?l]-Lval?na, éster etílico de N-[[1-[(1-oxo-3-fen?l-2-propen?l)am?no]c?clohex?l]carbon?lj-L-val?na, éster bencílico de N[[1-[(1-oxo-3-fen?l-2-prop?n?l)am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-val?na, y éster t-butíhco de N-[[1-[(1-oxo-3-fen?l-2-prop?n?l)am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-alilghcina
Paso 10 Este paso es un paso para producir un derivado de aldehido de cicloalquilcarbonilamino representado por la fórmula (XIII) anterior por oxidación de un derivado de cicloalquilcarbomlaminoalcohol representado por la fórmula (XI) anterior En la reacción de oxidación utilizable en este paso, se pueden usar la oxidación con DMSO (sulfóxido de dimetilo) Los reactivos activadores
electrofílicos usados aquí incluyen, por ejemplo, diciclohexilcarbodnmida, pentóxido de fósforo, complejo de pipdina-tpóxido de azufre, anhídrido acético, acetato de mercurio (II) y cloruro de oxalilo Un donador de hidrógeno tal como ácido fosfórico, ácido tpfluoroacético, ácido dicloroacético, pipdina-ácido fosfórico pipdina-ácido tpfluoroacético también se pueden añadir en este paso según sea necesario Además, una amina tal como tpetilamina, N,N-dnsopropiletilamina o N-metilmorfolina también se puede añadir según sea necesario Este paso se puede llevar a cabo en sulfóxido de dimetilo, y un solvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tolueno, acetona o tetrahidrofurano también se puede añadir según sea necesario La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -80 a 200X y preferiblemente se puede dejar que proceda dentro del intervalo de -40 a 40X Además, en este paso, una reacción de oxidación también se puede llevar a cabo preparando una especie activa que tiene una estructura que se asemeja a una reacción de DMSO activada de un sulfuro y halógeno Como sulfuros utilizables en este paso, se pueden usar, por ejemplo, sulfuro de dimetilo o sulfuro de metilfemlo Como agentes halogenantes se pueden usar N-clorosuccinimida, cloro, etc En este paso, una amina tal como tpetilamina, N,N- dnsopropiletilamma, N-metilmorfolma o 1 ,8-d?azab?c?clo[5 4 0]undec-7-eno (DBU) también se puede añadir según sea necesario
Este paso preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, y como solventes se pueden usar cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tolueno; tetrahidrofurano, etc. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -80 a 200X y preferiblemente se puede dejar que proceda dentro del intervalo de -40 a 40X. Además, la oxidación también se puede llevar a cabo en este paso usando un reactivo de compuesto de yodo hipervalente. Como yodo hipervalente los compuestos utilizables en este paso se pueden usar reactivo de DessMartin (1 ,1 ,1 -tris(acetoxi)-1 ,1-dihidro-1 ,2-benciodoxol-3-(1 H)-ona), IBX
(1-óxido de 1-hidroxi-1 ,2-benciodoxol-3-(1 H)), etc. Una base tal como piridina o bicarbonato de sodio se puede añadir en este paso según sea necesario. Este paso preferiblemente se lleva acabo en un solvente, y como solventes se pueden usar, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -20 a 200X y preferiblemente se puede dejar que proceda dentro del intervalo de 0 a 40X. Además, este paso también se puede llevar a cabo usando oxidación (oxidación de Oppenauer) con alcóxido de aluminio y un aceptor de hidrógeno. Como alcóxidos de aluminio se pueden usar, por ejemplo,
isopropóxido de aluminio y t-butóxido de aluminio. Como aceptores de hidrógeno se pueden usar, por ejemplo, benzoquinona, benzofenona, acetona, ciclohexanone y benzaldehído. Este paso preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, y como solventes se pueden usar, por ejemplo, benceno, tolueno y xileno. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -20 a 200X y preferiblemente se puede dejar que proceda dentro del intervalo de 0 a 150X. Además, este paso también se puede llevar a cabo usando una reacción de oxidación con perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP). N-óxido de N-metilmorfolina u oxígeno molecular se puede usar para el agente oxidante. Este paso preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, y como solventes se pueden usar, por ejemplo, cloruro de metileno, acetonitrilo y tolueno. Un tamiz molecular de tipo 4A se puede añadir en este paso según sea necesario. La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -20 a 200X y preferiblemente se puede dejar que proceda dentro del intervalo de 0 a 40X. Además, este paso también puede usar una reacción de oxidación con radical 2,2,6,6-tetrametiM-piperidiniloxi (TEMPO) o derivado del mismo.
Como el agente oxidante, la sal de ácido hipocloroso es preferible, y se pueden usar sal de ácido bromoso, N-clorosuccinimida, etc Este paso preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, y como solventes se pueden usar, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno, acetonitplo, tolueno y acetato de etilo Además, bromuro de sodio o agua también se puede añadir en este paso según sea necesario La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -20 a 200X y preferiblemente se puede dejar que proceda dentro del intervalo de 0 a 40X Ejemplos específicos de un derivado de alcohol (XI), en el cual B es un grupo hidroximetilo, y un derivado de aldehido (XIII), en el cual B es un grupo formilo, en los derivados de cicloalcancarboxamida representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención incluyen los compuestos listados a continuación N-[[1-[[(fen?lmetox?)carbon?l]am?no]c?clohexil]carbon?l]-L-val?nol, N-[[1-[[(fen?lmetox?)carbon?l]am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-norleuc?nol, N-[[1-[(2-furan?lcarbon?l)am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-val?nol, N-[{1-[(2-furan?lcarbon?l)-am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-val?nol, N[[1-[(2-furan?lcarbon?l)am?no]-c?clohex?l]carbon?l]-L-val?nol, N-1-[1-[(4-morfol?n?lcarbon?l)am?no]c?clohex?l]-carbon?l]-L-norleuc?nol, N-[[1-[(2-benzot?en?lcarbon?l)am?no]c?clohex?l]carbon?l]- L-feniIg cinol, N-[[1-[(2-benzot?en?lcarbon?l)am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L- methioninol, N-[[1-[[[4-(4-morfol?n?lmet?l)fen?l]]carbon?l]am?no]c?clohex?l]-
carbonil]-L-fenilglicinol, N-[[1-[[[4-(4-morfolinilmetil)fenil]]carbonil]-amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninol, N-[[1-[[[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]fenil]]carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninol, N-[[1-[[[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]fenil]]carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-fenilglicinol, N-[[1-[[[2-[4-(4-morfolinil)-1-piperazinill-4 tiazolil]fenil]]carbonil]-amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninol, N-[[1-[[[2-[4-(4-morfolinil)-1-p¡perazinill-4-tiazolil]fenil]]carbonil]amino]ciclohexiljcarbonil]-L-fenilglicinol, N-[[1 -[[(2-furanilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-valinol, N-[[1-[[(E)-3-(2-furanil)-1-oxo-2-propenil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-valinol, N-[[1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-valinol, N-[[1- [[(4-metoxifenil)-carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-valinol, N-[[1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-Lvalinal, N-[[1-[[fenilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-1-norleucinal, N-[[1-[(2-furanilcarbonil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-valinal, N-[[1-L(4-morfolinilcarbonil)-amino]ciclohexil]carbonil]-L-norleucinal, N-[[1 -[(2-benzotienilcarbonil)amino]-ciclohexil]carbonil]-L-fenilglicinal, N-[[1-[(2-benzotienilcarbonil)amino]ciclohexil-3-carbonil]-L-metioninal, N-[[1-[[[4-(4-morfolinilmetil)fenil]]carbonil]amino]-ciclohexil]carbonil]-L-fenilglicinal, N-[[1-[[[4-(4-morfolinilmetil)fenil]]carbonil]-amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninal, N-[[1 -[([4-[2-(4-metil-1 -piperazinil)-4-tiazolil]fenil]]carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninal, N-[[1 -[[[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]fenil]]carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-fenilglicinal, N-[[1-[[[2-[4-(4-morfolinil)-1-piperazinill-4-tiazolil]fenil]]carbonil]-amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninal, N-[[1-[[[2-[4-(4-morfolinil)-1-piperazinill-
4-t?azol?l]fen?l]]carbon?l]am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-fen?lgl?c?nal, N-[[1-[[(2-furan?lmetox?)carbon?l]am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-val?nal, N-[[1-[[(E)-3-(2-furan?l)-1-oxo-2-propen?l]am?no)c?clohex?l]carbon?l]-L-val?nal, N-[[1-[(3-furan?lcarbon?l)am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-val?nal, y N[[1-[[(4-metox?fen?l)-carbon?l]am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-val?nal La cantidad efectiva de estos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como compuestos farmacéuticos en el caso de administrar a humanos varía dependiendo de factores tales como el grado de la actividad efectiva de los mismos, edad del paciente y síntomas de la enfermedad objetivo, y la cantidad efectiva es normalmente de 0 001 a 100 mg y preferiblemente de 0 01 a 50 mg por kilogramo de peso corporal humano por dia Además, en el caso de administrar estos compuestos para el proposito de tratamiento, estos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se usan en forma de una composición farmacéutica que contiene uno de estos compuestos - o una sal de los mismos como un ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente disponible, ejemplos de los cuales incluyen un excipiente solido o líquido orgánico o inorgánico, etc Adecuado no sólo para administración oral sino también administración parenteral, uso externo o inhalación Ejemplos de las formas de estas composiciones farmacéuticas incluyen capsulas, tabletas, tabletas revestidas de azúcar, granulos, líquidos, suspensiones y emulsiones Un adyuvante, estabilizador, lubricante, emulsionante, regulador de pH u otro aditivo
comúnmente usado se puede añadir a estas preparaciones según sea necesario. Un derivado de cicloalcancarboxamida representado por la fórmula (I) de la presente invención tiene actividad inhibidora altamente activa y altamente selectiva contra catepsina K como está claro a partir de los ejemplos de prueba que se han de describir posteriormente, como resultado de tener esta actividad inhibidora selectiva contra catepsina K, y por lo tanto, se espera que se use como un fármaco útil para la prevención o tratamiento de osteoporosis, hipercalcemia, osteoartrosis y artritis reumatoide. La presente invención se explica más adelante con detalle adicional a manera de ejemplos de referencia y ejemplos, pero la presente invención no se limita a estos ejemplos siempre que no excedan la esencia de la misma. Además, "%" se refiere a "% en peso" a menos que se indique específicamente otra cosa. Además, ejemplos de síntesis del ácido cicloalquilcarboxilico representado por la fórmula (VI) anterior y esteres del mismo, asi como ejemplos de síntesis del derivado de oxazolona representado por la fórmula (10), que son intermediarios para producir los derivados de cicloalcancarboxamida de la presente invención, se indican como ejemplos de referencia.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Ester fenilmetílico de ácido 1-f(fenilacetil)aminolciclohexancarboxílico
1.21 g (12 mmoles) de trietilamina se añadió a una solución de 2.33 g (10 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico en 100 ml de tetrahidrofurano, y 1.55 g (10 mmoles) de cloruro de fenilacetilo se añadió gota a gota a la misma bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación de la mezcla durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener 3.21 g (91%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.10-1.23 (3H, m), 1.50-1.58 (3H, m), 1.74-1.80 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 3.57 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.48 (1 H, br-s), 7.24-7.38 (10H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Acido 1 -[(fenilacetil)aminolciclohexancarboxílico
2.69 g (9.1 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 1 se disolvió en 100 ml de metanol, y 300 mg de 10% de paladio-carbón se añadieron al mismo, seguido por agitación de la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Después de que se filtró la solución de reacción, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 1.96 g (98%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d): 1.01-1.10 (2H, m), 1.18-1.26 (1 H, m), 1.49-1.59 (3H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 1.97-2.00 (2H, m), 3.66 (2H, s), 5.67 (1 H, br-s), 7.29-7.34 (3H, m), 7.37-7.40 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Ester fenilmetílico de ácido 1-f(1-oxo-3-fenilpropil)amino1- ciclohexancarboxílico
1.68 g (10 mmoles) de cloruro de 3-fenilpropionilo se usó en lugar de cloruro de fenilacetilo en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 1 para obtener 3.47 g (95%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d): 1.19-1.26 (3H, m), 1.50-1.61 (3H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.50 (2H, t, J=7Hz), 2.93 (2H, t, J=7Hz), 5.13 (2H, s), 5.45 (1 H, br-s), 7.18-7.21 (4H, m), 7.26-7.37 (6H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Acido 1-f(1-oxo-3-fenilpropil)amino1ciclohexancarboxílico
3.47 g (9.5 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[(1 -oxo-3-fenilpropil)amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido (fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de
conformidad con el ejemplo de referencia 2 para obtener 2.35 g (90%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d): 1.16-1.25 (3H, m), 1.48-1.51 (1 H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.84-1.97 (4H, m), 2.62 (2H, t, J=7Hz), 3.00 (2H, t, J=7Hz), 5.43 (1H, br-s), 7.21-7.26 (3H, m), 7.29-7.33 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Ester fenilmetílico de ácido 1-(benzoilamino)ciclohexancarboxílico
1.41 g (10 mmoles) de cloruro de benzoilo se usó en lugar de cloruro de fenilacetilo en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 1 para obtener 3.39 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d): 1.33-1.40 (1 H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.62-1.76 (3H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.19-2.22 (2H, m), 5.17 (2H, s), 6.25 (1 H, br-s), 7.25-7.32 (4H, m), 7.41-7.45 (3H, m), 7.49-7.52 (1 H, m), 7.75-7.77 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Acido 1 -(benzoilamino)ciclohexancarboxilico
3.39 g (10 mmoles) de éster fenilmetilico de ácido 1- (benzoilamino)ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetilico de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 2 para obtener 2.44 g (99%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d): 1 .38-1.55 (3H, m), 1 .67-1 .71 (1 H, m), 1.75-1 .79 (2H, m), 1 .98-2.04 (2H, m), 2.24-2.27 (2H, m), 6.26 (1 H, br-s), 7.46 (1 H, td, J=7Hz, 1 Hz), 7.48 (1 H, td, J=7Hz, 1 Hz), 7.57 (1 H, td, 7Hz, 1 Hz), 7.79-7.82 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Ester fenilmetílico de ácido 1-[(4-bifenilcarbonil)amino1 ciclohexancarboxílico
2.1 1 g (1 1 mmoles) de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se añadió a una solución de 2.33 g (10
mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico, 1.68 g (11 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol y 3.23 g (10 mmoles) de ácido 4-bifenilcarboxílico en 120 ml de cloruro de metileno bajo enfriamiento con hielo. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución de sulfato ácido de potasio acuosa al 10%, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener 3.51 g (85%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d): 1.38-1.41 (1 H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 1.66-1.80 (3H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 5.20 (2H, s), 6.38 (1 H, br-s), 7.24-7.34 (7H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.81 (1 H, dd, J=8Hz, 1 Hz), 7.87-7.91 (3H, m), 8.26 (1 H, d, J=1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 Acido 1-f(4-bifenilcarbonil)aminolciclohexancarboxílico
3.51 g (8.5 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[(4-bifenilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster
fenilmetílico de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 2 para obtener 2.75 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d): 1.37-1.48 (1 H, m), 1.48-1.60 (2H, m), 1.66-1.73 (1 H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.27-2.35 (2H, m), 6.32 (1 H, br-s), 7.39-7.43 (1 H, m), 7.46-7.49 (2H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.68-7.70 (2H, m), 7.87-7.89 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 9 Ester fenilmetilico de ácido 1-((2-naftilcarbonil)aminol- ciclohexancarboxílico
1.28 g (7.4 mmoles) de ácido 2-naftoeico se usó en lugar de ácodp 4-bifenilcarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 7 para obtener 2.12 g (74%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d): 1.32-1.41 (1 H, m), 1.48-1.61 (2H, m), 1.64- 1 78 (3H, m), 1 95-2.01 (2H, m), 2 21-2.24 (2H, m), 5.19 (2H, s), 6.27 (1 H, br- s), 7.27-7.36 (3H, m), 7.40 (1 H, td, J=7Hz, 1 Hz), 7.46-7.49 (2H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.65-7.67 (2H, m), 7.83-7.85 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10 Acido 1 -[(2-naft¡lcarbonil)amino1ciclohexancarboxílico
2.12 g (5.5 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[(2-naftilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 2 para obtener 1.63 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d): 1.41-1.45 (1 H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.70-1.74 (1 H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.29-2.32 (2H, m) , 6.41 (1 H, br-s), 7.56-7.63 (2H, m), 7.83 (1 H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.89-7.96 (3H, m), 8.33 (1 H. s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Ester fenilmetílico de ácido 1-r(1-naftilcarbonil) aminolciclohexancarboxílico
1.72 (10 mmoles) de ácido 1-naftoeico se usó en lugar de ácido 4-bifenilcarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de
referencia 7 para obtener 3.87 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d): 1.31-1.42 (1 H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.65- 1.71 (1 H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.24-2.32 (2H, m), 5.26
(2H, s), 6.10 (1 H, br-s), 7.32-7.37 (3H, m), 7.40-7.45 (4H, m), 7.48-7.52 (1 H, m), 7.57 (1 H, dd, J=7Hz, 1 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=7Hz, 1 Hz), 7.91 (1 H, dd,
J=7Hz, 1 Hz), 8.25 (1 H, dd, J=7Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 12 Ester fenilmetílico de ácido 1-[(2-benzofuranilcarbonil) aminolciclohexancarboxilico
12.22 g (75.4 mmoles) de ácido benzofuran-2-carboxílico se usó en lugar de ácido 4-bifenilcarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 7 para obtener 21.3 g (75%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) 1.26- 1.42 (1 H, m) 1.50-1.61 (2H, m) 1.64- 1.77 (3H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 5.19 (2H, s), 6.77 (1 H, br-s), 7.25-7.34 (6H, m), 7.44 (1 H, td, J=8Hz, 2Hz), 7.52 (1 H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.57 (1 H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 13 Acido 1-f[f(RS)-2,3-tetrahidrobenzofuran-2-il]carbon¡namino)- ciclohexancarboxílico
1.5 g de 10% de paladio-carbón se añadió a una solución de 15 g (40 mmoles) de éster fenilmetilico de ácido 1-[(2-benzofuranilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico en 300 ml de 2-propanol, y la mezcla se agitó a 60X bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. Después de que se filtró la solución de reacción, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 11.57 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d): 1.07-1.19 (1 H, m), 1.21-1.36 (2H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 1.65-1.71 (1 H, m), 1.80-1.88 (1 H, m), 1.89-1.95 (1 H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 3.42 (1 H, dd, J=17Hz, 7Hz), 3.60 (1 H, dd, J=17Hz, 7Hz), 5.18 (1 H, dd, J=7Hz, 7Hz), 6.84 (1 H, br-s), 6.91 (1 H, d, J=8Hz), 6.96 (1 H, dd, J=8Hz, 1 Hz), 7.18 (1 H, td, J=8Hz, 1 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=8Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 Acido 1-[(2-furanilcarbonil)aminolciclohexancarboxílico
71 .6 g (0.5 moles) de ácido 1-aminociclohexancarboxílico se añadió a 250 ml de una solución acuosa de 20 g (0.5 moles) de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a 80X durante 2 horas. La solución mezclada se enfrió con agua con hielo, y 71.8 g (0.2 moles) de cloruro de 2-furancarbonilo y 100 ml de una solución acuosa de 24 g (0.6 moles) de hidróxido de sodio se añadieron simultáneamente a la misma durante aproximadamente 1 hora, la temperatura de la solución de reacción se regresó lentamente a temperatura ambiente y la solución se agitó durante la noche. Después, 80 ml de acetato de etilo se añadieron a la solución de reacción y la solución se agitó durante 1 hora, los compuestos insolubles se removieron por filtración. La capa acuosa se recogió de manera separada y 49 ml de ácido clorhidrico concentrado se añadió a la misma bajo enfriamiento con hielo. El cristal precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 1 12.6 g (95%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) 1.35-1.41 (1 H, m), 1.48-1.53 (2H, m),
1 .64-1 .67 (1 H, m), 1 .71 -1 .76 (2H, m), 1 .96-2.02 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, ), 6 48 (1 H, br-s), 6.55 (1 H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7 19 (1 H, dd, J=4Hz, 1 HZ), 7.50 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Ester metílico de ácido 1-f(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico
105 g (550 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se añadió a una solución de 98.8 g (500 mmoles) de clorhidrato de éster metílico de ácido 1-aminociclo-hexancarboxílico, 84.2 g (550 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol, 56.0 g (500 mmoles) de ácido 3-furancarboxílico y 152 g (1.5 moles) de trietilamina en 1000 ml de cloruro de metileno bajo enfriamiento con hielo. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el cristal obtenido se lavó con éter diisopropílico para dar 114 g (91 %) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.34 -1.4 0 (1 H, m), 1.43-1.44 (2H, m), 1.62
1.73 (3H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.10-2-14 (2H, m), 3.73 (3H, s), 5.87 (1 H, br-s), 6.23 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 7.44 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 7.94 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 16 Acido 1-f(3-furanilcarbonil)amino1ciclohexancarboxílico
450 ml de solución acuosa 2N de hidróxido de sodio se añadió a una solución de 75.4 g (300 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico en 450 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante 3 horas. Después de que se añadió éter a la solución de reacción para el lavado, la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 68.8 g (97%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) 1.37-1.50 (3H, m), 1.58-1.64 (1 H, m),
1.68-1.80 (2H, m), 1.98-2.05 (2 H, m), 2.14-2.23 (2H, m), 5.87 (1 H, s), 6.63 (1 H, d, J=2Hz), 7.49 (1 H, d, J=2Hz), 8.00 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 17 Éter metílico de ácido 1-rf(E)-3-(2-franil,-1-oxo-2- propenillaminolciclohexancarboxílico
80 g (362 mmoles) de ácido 2-furanacrílico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 89 g (89%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.29-1.39 (1 H, m), 1.40-1.51 (2H, m),
1.581.71 (3H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 3.73 (3H, s), 5.67 (1 H, br-s), 6.35 (1 H, d, J=16Hz), 6.45 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.54 (1 H, d, J=3Hz), 7.37 (1 H, d, J=16Hz), 7.40 (1 H, d, J=2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Acido 1 -f r(E)-3-(2-furanil)-1 -oxo-2-propenillaminolciclohexancarboxílico
44.9 g (162 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[(E)-3-(2-furanil)-1-oxo-2-propenil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener
7 5 g (cuantitativo) del compuesto del título 1 H-RMN (CDCI3, d) 1 32-1 85 (6H, m), 1 96-2 05 (2H, m), 2 15- 18 (2H, m), 5 66 (1 H, br-s), 6 36 (1 H, d, J=15Hz), 6 49 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 64 (1 H, d, J=3Hz), 7 48 (1 H, d, J=15Hz), 7 49 (1 H, d, J=2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 19 Ester etílico de ácido 1-f(2-benzofuranilcarbonil) aminolciclohexancarboxílico
•
3 11 g (15 mmoles) de clorhidrato de éster etílico de ácido 1-aminociclohexancarboxíhco se usó en lugar de clorhidrato de éster metílico de acido 1-am?noc?clohexancarboxíl?co y 2 43 g (15 mmoles) de ácido benzofuran-2-carboxíl?co se usó en lugar de ácido 3-furancarboxíl?co en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener
3 80 g (80%) del compuesto del título 1 H-RMN (CDCI3, d) 1 26 (3H, t, J=7Hz), 1 33-1 42 (1 H, m),
150-162 (2H, m), 165-178 (3H, m), 194-202 (2H, m), 219-227 (2H, m), 421 (2H, q, J=7Hz), 675 (1H, br-s), 730 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 743 (1H, td,
J=8Hz, 1Hz), 745 (1H, d, J=1Hz), 753 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 767 (1H, dd,
J=8Hz, 1Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 20 Acido 1 -[(2-benzofuranilcarbonil)amino1ciclohexancarboxílico
3.80 g (12 mmoles) de éster etílico de ácido 1-[(2-benzofuranilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 3.42 g (cuantitativo) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.35-1.44 (1 H, m), 1.90-1.62 (2H, m), 1.65-1.73 (1 H, m), 1.74-1.82 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.25-2.33 (2H, m), 6.77 (1 H, br-s), 7.32 (1 H, td, J=8Hz, 1 Hz), 7.46 (1 H, td, J=8Hz, 1 Hz), 7.53 (1 H, d, J=1 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=8Hz, 1 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 21 Ester fenilmetílico de ácido 1-[(ciclohexilcarbonil)amino1- ciclohexancarboxílico
3.85 g (30 mmoles) de ácido ciclohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 4-bifen?lcarboxílico en el procedimiento de conformidad con el
ejemplo de referencia 7 para obtener 4.77 g (46%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.17-1.45 (8H, m), 1.59-1.77 (4H, m), 1.73-1.88 (6H, m), 2.03-2.11 (3H, m), 5.12 (2H, s), 5.55 (1 H, br-s), 7.23-7.36 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 22 Acido 1-r(ciclohexilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico
.62 g (16.3 mmoles) de éster fenilmetilico de ácido 1- [(ciclohexilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetilico de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 2 para obtener
4.15 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.18-1.50 (8H, m), 1.60-1.76 (4H, m), 1.78- 1.95 (6H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.16-2.23 (1 H, m), 5.58 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 23 Ester fenilmetílico de ácido 1-[(6-benzotiazolilcarbonil)aminol ciclohexancarboxílico
1 .15 g (6.4 mmoles) de ácido benzotiazol-6-carboxilico se usó en lugar de ácido 4-bifenilcarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 7 para obtener 1 .58 g (62%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.35-1 .43 (1 H, m), 1.49-1 .60 (2H, m), 1 .61 -1 .78 (3H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.20-2-27 (2H, m), 5.19 (2H, s), 6.30 (1 H, br-s), 7.28-7.75 (5H, m), 7.86 (1 H, dd, J=7Hz, 2Hz), 8.17 (1 H, dd, J=7Hz, 1 Hz), 8.41 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 9.12 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 24 Acido 1 -[(6-benzotiazolilcarbonil)amino] ciclohexancarboxilico
1 .18 g (30 mmoles) de éster fenilmetilico de ácido 1-[(6-benzotiazolilcarbonil)amino]ciclohexancarboxilico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener
0.77 g (84%) del compuesto del título. 1H-RMN (CD3OD, d) : 1.38-1.4 6 (1H, m), 1.60-1.76 (5H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 8.12 (1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.54 (1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 9.37 (1H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 25 Ester fenilmetílico de ácido 1-[[(6-hidroxi-3-piridinil.carboni.1amino1 ciclohexancarboxílico
139 mg (1.0 mmoles) de ácido 6-hidroxi-3-piridincarboxilico se usó en lugar de ácido 4-bifenilcarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 7 para obtener 222 mg (62%) del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-140 (1H, m), 1.42-1.54 (2H, m), 1.-62- 1.73 (3H, m), 191-1.98 (2H. m), 2.13-2.20 (2H, m), 5.17 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6.54 (1H, d, J=10Hz), 7.26-7.35 (5H, m), 7.76 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 7.93 (1H, d, J=3Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 26 Acido 1-ff(6-h¡droxi-3-piridinil)carbonil1amino]ciclohexancarboxilico
760 mg (2.2 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1 -[[(6-hidroxi-3-piridinil)carbonil]amino] ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 2 para obtener 565 mg (cuantitativo) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CD3OD, d) : 1.21-1.30 (1 H, m), 1.43-1.54 (5H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 6.33 (1 H, d, J=9Hz), 7.84 (1 H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.05 (1 H, d, J=3Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 27 Acido 1 -f(2-tienilcarbonil)amino]ciclohexancarboxilico
100 g (680 mmoles) de cloruro de 2-tiofencarbonilo se usó en lugar de cloruro de 2-furancarbonilo en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 14 para obtener 57.6 g (51 %) del compuesto del titulo.
1 H-RMN (CDCI3l d) : 1.35-1.54 (3H, m), 1.65-1.80 (3H, m), 1.98- .05 (2H, m), 2.21-2.27 (2H, m), 6.06 (1 H, br-s), 7.13 (1 H, dd, J=5Hz, 3Hz), .57 (1 H, dd, J=5Hz, 1 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 28 Ester metílico de ácido 1-f(2-pir¡dinilcarbonil)amino1 ciclohexancarboxílico
370 mg (3 mmoles) de ácido 2-piridincarboxílico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 600 mg (76%) de el compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.31-1.4 2 (1 H, m), 1.51-1.73 (5H, m), 1.95
(2H, td, J=13Hz, 4Hz), 1.99-2.08 (2H, m), 3.73 (3H, s), 7.44 (1 H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz), 7.84 (1 H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8.16 (1 H, d, J=8Hz), 8.33 (1 H, s), 8.57 (1 H, dd, J=51-lz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 29 Acido 1-f(2-pirid¡nilcarbonil)amino1 ciclohexancarboxilico
539 mg (2 mmoles) de éster metílico de ácido 1-(2-piridinilcarbonil)amino]ciclohexancarboxilico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 479 mg (cuantitativo) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.32-1.41 (1 H, m), 1.48-1.57 (2H, m), 1.62-1.78 (3H, m), 1.98 (2H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 7.50 (1 H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz), 7.89 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8.19 (1 H, d, J=8Hz), 8.59 (1H, s), 8.60 (1 H, dd, J=5Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 30 Ester metílico de ácido 1-[(3-tienilcarbonil)aminolciclohexancarboxílico
384 mg (3 mmoles) de ácido 3-tiofencarboxilico acid se usó en lugar de ácido 3-furancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 759 mg (95%) del compuesto del título.
1 H-RMN (CDCI3, d) : 1 32-1.41 (1 H, m), 1.42-1.55 (2H, m), 1.61-1.75 (3H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 3.74 (3H, s), 6.26 (1 H, br-s), 7.35 (1 H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.39 (1 H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.88 (1 H, dd, J=3Hz, 2 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 31 Acido 1 -f(3-tienilcarbonil)amino1ciclohexancarboxilico
759 mg (2.8 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[(3-tienilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)am?no)ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 692 mg (96%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 1.24-1.32 (1 H, m), 1.45-1.55 (5H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 7.50 (1 H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.57 (1 H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.96 (1 H, br-s), 8.21 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 32 Acido 1-ff(3-etoxi-2-tienil) carbonill aminol ciciohexancarboxilico
633 mg (3 3 mmoles) de clorhidrato de 1-et?l-3-(3-d?met?lam?noprop?l)carbod??m?da se añadió a una solución de 581 mg (3 mmoles) de clorhidrato de éster metílico de ácido 1-am?noc?clohexan-carboxilico, 482 mg (3 1 mmoles) de 1-h?drox?benzotpazol, 517 mg (3 mmoles) de ácido 3-etox?-2-t?ofencarboxíl?co y 1 16 g (9 mmoles) de dnsopropiletilamina en 10 ml de cloruro de metileno bajo enfriamiento con hielo Después, la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió éter diisopropihco al residuo, seguido por agitación durante la noche y el cristal se recogió por filtración Subsecuentemente, el cristal obtenido se disolvió en 3 ml de solución de tetrahidrofurano, 2 8 ml de solución acuosa 2N de NaOH se añadió al mismo, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante 3
horas. Se añadió éter a la solución de reacción y la capa acuosa se separó. Después la capa acuosa separada se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, la capa se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 656 mg (73%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.29-1.40 (1 H, m), 1.43-1.54 (2H, m), 1.50 (3H, t, J=7Hz), 1.62-1.76 (3H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.22-2.30 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 6.87 (1 H, d, J=6Hz), 7.49 (1 H, d, J=6Hz), 7.60 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 33 Ester metílico de ácido 1-ff(S)-1-oxo-2-fenilpropil]aminol ciclohexancarboxílico
451 mg (3 mmoles) de ácido (S)-(+)-2-fenilpropiónico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 601 mg (69%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.06-1.22 (2H, m), 1.48-1.61 (7H, m), 1.71- 1.77 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 3.60 (1 H, q, 7Hz), 3.67.(3H, s), 5.40 (1 H, br-s), 7.27-7.39 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 34 Acido 1-([(S)-1 -oxo-2-fen¡lpropil]amino]ciclohexancarboxílico
608 mg (2.1 mmoles) de éster metílico de ácido 1 -[[(S)-1 -oxo-2-fenilpropiljaminojciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1 -[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 366 mg (639.) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 1 .08-1 .21 (2H, m), 1.28-1.47 (7H, m), 1 .53-1.62 (2H, m), 1.93 (2H, br-s), 3.79 (1 H, q, J=7Hz), 7.187.21 (1 H, m), 7.27-7.33 (4H, m), 7.90 (1 H, s), 12.00 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 35 Ester metílico de ácido 1-[(2-pirazinilcarbonil)amino] ciclohexancarboxílico
372 mg (3 mmoles) de ácido 2-pirazincarboxilico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 476 mg (60%) del compuesto del título.
1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.35-1.40 (1 H, m), 1.47-1.59 (2H, m), 1.65-1.75 (3H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 3.75 (3H, s), 8.03 (1 H, s), .55 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 8.77 (1 H, d, J=3Hz), 9.38 (1 H, d, J=1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 36 Acido 1 -f(2-pirazinilcarbonil)aminolciclohexancarboxílico
476 mg (1.8 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[(2-pirazinilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 356 mg (79%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 1.28-1.59 (6H, m), 1.79 (2H, td, J=12Hz, 4Hz), 2.10-2.19 (2H, m), 8.35 (1 H, s), 8.75 (1 H, d, J=2Hz), 8.89 (1 H, d, J=2Hz), 9.14 (1H, d, J=2Hz), 12.42 (1H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 37 Ester metílico de ácido 1-[[(5-metil-2-tienil)carbonill aminojciclohexancarboxílico
427 mg (3 mmoles) de ácido 5-metil-2-tiofencarboxilico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 812 mg (96%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) :1.36-1.72 (6H, m), 1.92 (2H, td, J=13Hz,
4Hz), 2.11 -2.19 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.95 (1 H, s), 6.74 (1 H, d, J=4Hz), 7.34 (1 H, d, J=4Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 38 Acido 1-[[(5-metil-2-tienil)carboni iamino1ciclohexancarboxilico
812 mg (2.9 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[(5-metil-2-tienil)carbonil]amino]ciclohexancarboxilico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 771 mg (99%) del compuesto del titulo.
1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 1.21-1.38 (1 H, m), 1.52 (5H, br-s), 1.68-1.80 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.46 (3H, s), 6.84 (1 H, d, J=4Hz), 7.70 (1 H, s), 8.02 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 39 Ester metílico de ácido 1-[[(4-metoxifenil)carbon¡p aminojciclohexancarboxílico
581 mg (3 mmoles) de clorhidrato de éster metílico de ácido 1-aminociclohexancarboxilico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1 -aminociclohexancarboxílico y 512 mg (3 mmoles) de 4-metoxicloruro de benzoilo se usó en lugar de cloruro de fenilacetilo en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 1 para obtener 619 mg (71-06) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.32-1.41 (1 H, m), 1.49-1.74 (5H, m), 1.94 (2H, td, J=13Hz, 4Hz), 2.12-2.22 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.16 (1 H, br-s), 6.92 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.76 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 40 Acido 1-[[(4-metoxifenil)carbonil1amino. ciciohexancarboxilico
619 mg (2.1 mmoles) de éster metílico de ácido 1 -[[(4-metoxifenil)carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1 -[(3-furanilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 552 mg (94%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 1.22-1.38 (1 H, m), 1.51-1.60 (5H, br-s), 1 .65-1.79 (2H, m), 2.04-2.19 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 7.83 (2H, d, J=9Hz), 8.04 (1 H, s), 12.3 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 41 Ester metílico de ácido 1-f[(3-metil-2-tienil)carbonil1amino1 ciclohexancarboxílico
581 mg (3 mmoles) de clorhidrato de éster metílico de ácido 1 -aminociclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetilico de ácido 1 -aminociclohexancarboxilico y 482 mg (3 mmoles) de cloruro de 3-metil-2-
tiofencarbonilo se usó en lugar de cloruro de fenilacetilo en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 1 para obtener 394 mg (47%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.32-1.42 (1 H, m), 1.49-1.53 (2H, m), 1.70-1.72 (3H, m), 1.92 (2H, td, J=12Hz, 4Hz), 2.11-2.22 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.33 (1H, d, J=2Hz), 6.44 (1 H, br-s), 7.30 (1H, d, J=2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 42 Acido 1-[[(3-metil-2-tienil)carbonil]aminolciclohexancarboxílico
394 mg (1.4 mmoles) de éster metilico de ácido 1-[[(3-metil-2-tienil)carbonil]amino]ciclohexancarboxilico se usó en lugar de éster metilico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino] ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 330 mg (88%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.36-1.53 (3H, m), 1.68-1.78 (3H, m), 1.96- 2.05 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.55 (3H, s), 5.91 (1 H, s), 6.94 (1 H, d, J=5Hz), 7.35 (1 H, d, J=5Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 43 Acido 1 -[[(3-metil-2-f uraniQcarbonillamino. ciciohexancarboxilico
756 mg (6 mmoles) de ácido 3-metil-2-furancarboxilico se usó en lugar de ácido 3-etoxi-2-tiofencarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 32 para obtener 902 mg (59%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-de, d) : 1 .20-1.38 (1 H, m), 1.40-1.59 (5H, m), 1 .70-1.80 (2H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 2.25 (3H, s), 6.50 (1 H, d, J= 1 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J= 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 44 Ester metílico de ácido 1-[(3-piridinilcarbonil)amino. ciclohexancarboxílico
370 mg (3 mmoles) de ácido 3-piridincarboxilico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 539 mg (68%) del compuesto del título.
1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.32-1.42 (1 H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.62-1.78 (3H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.27 (1 H, s), 7.40 (1 H, dd, J=8Hz, 5Hz), 8.12 (1 H, d, J=8Hz), 8.74 (1 H, d, J=5Hz), 9.00 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 45 Acido 1-[(3-piridinilcarbonil)amino1 ciciohexancarboxilico
539 mg (2 mmoles) de éster metilico de ácido 1-[(3-piridinilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metilico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 508 mg
(cuantitativo) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (DMSO-de, d) : 1.22-1.35 (1 H, m), 1.49-1.62 (5H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 7.50 (1 H, dd, J=8Hz, 5Hz), 8.16 (1 H, d, J=8Hz), 8.44 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=5Hz), 8.97 (1 H, s), 12.24 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 46 Ester metilico de ácido 1-f[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbon¡namino1 ciclohexancarboxílico
375 mg (3 mmoles) de ácido 1-metil-2-pirrolcarboxílico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 320 mg (40%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.28-1.40 (1 H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.61-1.74 (3H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.97 (1 H, s), 6 09 (1 H, dd, J=4Hz, 3Hz), 6.59 (1 H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.71 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 47 Acido 1-[.(1-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino] ciciohexancarboxilico
320 mg (1 2 mmoles) de éster metílico de ácido 1 -[[(1-metil-1 H-pirrol-2-?l)carbonil]amino] ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener
187 mg (62%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.31-1.53 (3H, m), 1.62-1.79 (3H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 3.93 (3H, s), 5.92 (1H, s), 6.14 (1 H, dd, J=4Hz, 3Hz), 6.68 (1 H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.81 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 48 Ester metílico de ácido 1-f((R)-1-oxo-2-fenilpropil)amino1
451 mg (3 mmoles) de ácido (R)-(-)-2-fenilpropiónico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 435 mg (50%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.03-1.22 (3H, m), 1.48-1.62 (6H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 3.60 (3H, q, J=7Hz), 3.68 (3H, s), 5.40 (1 H, br-s), 7.27-7.39 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 49 Acido 1-.((R.-1-oxo-2-fenilpropil)amino1 ciciohexancarboxilico
435 mg (1.5 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[((R)-1-oxo-2-fenilpropil)amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 349 mg (84%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 1.15-1.23 (2H, m), 1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.35-1.53 (4H, m), 1.53-1.63 (2H, m), 1.91 (2H, br-s), 3.78 (1 H, q, J=7Hz), 7.18-7.20 (1 H, m), 7.21-7.32 (4H, m), 7.90 (1 H, s), 12.00 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 50 Ester metílico de ácido 1-[(1H-indol-5-ilcarbonil)amino1 ciciohexancarboxilico
483 mg (3 mmoles) de ácido indol-5-carboxílico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 766 mg (85%) del compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-de, d) : 1.16-1.33 (1H, m), 1.54-1.63 (5H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.04-2.18 (2H, m), 3.33 (3H, s), 6.52-6.56 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.41-7.44 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 8.14 (1H, d, J=2Hz), 8.18 (1H,s), 11.32 (1H,s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 51 Acido 1-f(1H-indol-5-ilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico
766 mg (2.6 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[(1H-indol-5-ilcarbonil)amino] ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 561 mg (77%) del compuesto del titulo. 1H-RMN (DMSO-de, d) : 1.22-1.38 (1H, m), 1.55-1.62 (5H, m), 1.63-1.79 (2H, m), 2.10-222 (2H, m), 6.54 (1H, d, J=3Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 8.03 (1H, s), 8.14 (1H, s), 11.31 (1H, s), 12.04 (1H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 52 Ester metílico de ácido 1-.(1- -ciclopentenilcarboniDaminol ciclohexancarboxílico
366 mg (3 mmoles) de ácido 1-ciclopentencarboxílico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 717 mg (95%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.34-1.44 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.87
(2H, td, J=9Hz, 4Hz), 1.99-2.09 (4H, m), 2.49 (2H, m), 2.58 (2H, m), 3.72 (3H, s), 5.75 (1 H, br-s), 6.55 (1 H, t, J=2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 53 Acido 1-f(1 -ciclopentenilcarboniDaminol ciclohexancarboxílico
717 mg (2.9 mmoles) de éster metilico de ácido 1-[(1-ciclopentenilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de éster metilico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener
588 mg (87%) del compuesto del título.
1 H-RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (1 H, d, J=8Hz), 1.40-1.50 (5H, m), 1.67 (2H, td, J=10Hz, 9Hz), 1.81-1.89 (2H, m), 1.91-2.09 (2H, m), 2.40-2.50 (4H, m), 6.53 (1 H, t, J=3Hz), 7.46 (1 H, s), 12.03 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 54 Ester metilico de ácido 1-[(4-pir¡dinilcarbonil)amino1 ciciohexancarboxilico
370 mg (3 mmoles) de ácido 4-piridincarboxilico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 609 mg (77%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.32-1.53 (3H, m), 1.62-1.77 (3H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.13-2.21 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.29 (1 H, br-s), 7.62 (2H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.76 (2H, dd, J=5Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 55 Acido 1-[(4-piridinilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico
609 mg (2.3 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[(4-piridinilcarbonil)amino] ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 522 mg (97%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-de, d) . 1.22-1.33 (1H, m), 1.46-1.59 (5H, m),
1.70-1 80 (2H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 7.73 (2H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.51 (1 H, s),
8.72 (2H, dd, J=5Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 56 Ester metílico de ácido 1-[(1H-pirrol-2-ilcarboniPamino) ciclohexancarboxílico
278 mg (2.5 mmoles) de ácido 2-pirrolcarboxilico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxil?co en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 534 mg (85%) del compuesto del título.
1 H-RMN (CDC.3, d) : 1.32-1.45 (2H, m), 1.45-1.53 (2H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 1.93 (2H td, J=13Hz, 4Hz), 2.08-2.19 (2H, m), 3.70 (3H., s), 6.05 (1 H, br-s), 6.23-6.25 (1 H, m), 6.61 (1 H, d, J=2Hz), 6.94 (1H, d, J=2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 57 Acido 1 -fd H-pirrol-2-ilcarbonil)amino]c¡clohexancarboxílico
500 mg (2 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[(1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 338 mg (71 %) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-de, d) : 1.20-1.31 (1 H, m), 1.52 (5H, br-s), 1.70- 1.80 (2H, m), 2.04-2.18 (2H, m), 6.08 (1 H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.85-6.89 (2H, m), 7.59 (1 H, s), 11.39 (1 H, s), 12.09 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 58 Ester metílico de ácido 1-ff(6-hidroxi-2-piridiniDcarbonil)amino1 ciclohexancarboxílico
1.39 g (10 mmoles) de ácido 6-hidroxi-2-piridincarboxilico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 1.32 g (47%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-1.42 (1 H, m), 1.65 (5H, m), 1.96 (2H, td, J=12Hz, 4Hz), 2.10-2.21 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.71 (1 H, d, J=9Hz), 7.20 (1 H, d, J=7Hz), 7.62 (1 H, dd, J=9Hz, 7Hz), 8.00 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 59 Acido 1 -f[(6-hidroxi-2-piridiniDcarbonil]amino] ciciohexancarboxilico
1.32 mg (4.7 mmoles) de éster metilico de ácido 1-[[(6-hidroxi-2-piridinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de éster metilico de ácido 1-((3-furanilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 1.16 g (88%) del
compuesto del titulo. 1 H-RMN (DMSO-de, d) : 1.39-1.50 (1 H, m), 1.39-1.50 (2H, m), 1.51-1.63 (3H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, d, m), 6.78 (1 H, d, J=8Hz), 7.32 (1 H, br-s), 7.74 (1 H, t, J=8Hz), 8.18 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 60 Ester metilico de ácido 1-rf(2-hidroxi-3-piridiniDcarbonil]amino1 ciclohexancarboxílico
1.39 g (10 mmoles) de ácido 2-hidroxinicotinico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 697 mg (25%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.24-1.38 (1 H, m), 1.50-1.62 (2H, m), 1.64- 1.74 (3H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 3.74 (3H, s), 6.53 (1 H, t,
J=7Hz), 7.49 (1 H, d, J=7Hz), 8.57 (1 H, d, J=7Hz), 10.04 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 61 Acido 1 -(.(2-hidroxi-3-piridiniDcarbonillamino] ciclohexancarboxílico
698 mg (2.5 mmoles) de éster metilico de ácido 1-[[(2-hidroxi- 3-piridinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3 furanilcarbonil)amino] ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener
580 mg (83%) del compuesto del titulo. 1H-RMN (DMSO-de, d) : 1.21-1.31 (1H, m), 1.38-1.41 (2H, m), 1.59 (3H, d, J=10Hz), 1.67-1.72 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 6.49 (1H, t, J=7Hz), 7.73 (1H, br-s), 8.28 (1H, d, J=7Hz), 10.21 (1H, s), 12.19 (1H, s), 12.53 (1H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 62 Ester metilico de ácido 1-[f(6-hidroxi-3-piridiniDcarbonil1amino1 ciclohexancarboxílico
1.39 (10 mmoles) de ácido 6-hidroxinicotinico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 869 mg (31 %) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-1.41 (1 H, m), 1.43 -1.58 (2H, m), 1.61-1.75 (3H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.11-2.19 (2H, m), 3.74 (3H, s), 6.43 (1 H, s), 6.53 (1 H, d, J=10Hz), 7.82 (1H, dd, J=10Hz, 2Hz), 8.05 (1H, d, J=2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 63 Acido 1-r[(6-hidroxi-3-piridinil)carbonipamino.ciclohexancarboxilico
869 mg (3.1 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[(6-hidroxi-3-piridinil)carbonil]amino] ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metilico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 818 mg (94%)
del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-de, d) : 1.19-1.31 (1 H, m), 1.42-1.57 (5H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 6.34 (1 H, d, J=10Hz), 7.84 (1 H, dd, J=10Hz, 2Hz), 7.95 (1H, s), 8.05 (1 H, d, J=2Hz), 11.90-12.18 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 64 Ester metílico de ácido 1-[[1-oxo-3-(2-furanil)propipamino_
420 mg (3 mmoles) de ácido 3-(2-furil)propi?nico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 478 mg (57%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.25-1 38 (3H, m), 1.57-1.65 (3H, m), 1.78- 1.85 (2H, m), 1.96-2.01 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7Hz), 2.98 (2H, t, J=7Hz), 3.69 (3H, s), 5.56 (1 H, br-s), 6.06 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6 29 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 7.31 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 65 Ester metílico de ácido 1-[[[1-(2-propoxicarboniD piperidin-4- ipcarbonillaminolciclohexancarboxílico
646 mg (3 mmoles) de ácido 1-(2-propoxicarbonil)nipecótico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 979 mg (92%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.24 (6H, d, J=6Hz), 1.25-1.44 (3H, m), 1.56-1.70 (5H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.26-2.34 (1 H, m), 2.75-2.88 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.17 (2H, br-s), 4.86-4.96 (1 H, m), 5.58 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 66 Acido 1-[f[1-(2-propoxicarbonil)piperidin-4-incarbon¡naminol ciclohexancarboxílico
979 mg (2.76 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[[1 -(2-propoxicarbonil)piperidin-4-il]carbonil]amino] ciclohexancarboxílico se usó en
lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)am¡no] ciclohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 940 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.23-1.28 (7H, m), 1.34-1.39 (3H, m), 1.62-1.71 (6H, m), 1.85-1.91 (4H, m), 2.05-2.09 (2H, m), 2.33-2.36 (1 H, m), 2.74-2.84 (2H, m), 4.21 (1 H, br-s), 4.91 (1 H, q, J=7Hz), 5.67 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 67 Ester metílico de ácido 1-[[[1-(etoxicarbonil)piperidin-4-incarboninaminol ciciohexancarboxilico
604 mg (3 mmoles) de ácido 1-etoxicarbonilnipecótico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 976 mg (95%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.25-1.42 (3H, m),
1.55-1.70 (3H, m), 1.81-1.86 (4H, m), 2-01-2.05 (3H, m), 2.26-2.32 (1 H, m),
2.80-2.89 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.08-4.23 (3H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.54 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 68 Acido 1-[[f1-(etoxicarbonil)piperidin-4-illcarbonillam¡no1 ciclohexancarboxílico
976 mg (2.87 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[[1- (etoxicarbonil)piperidin-4-il]carbonil]amino] ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino] ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 935 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.30-1.42 (3H, m), 1.62-1.72 (5H, m), 1.85-1.91 (4H, m), 2.06-2.09 (2H, m), 2.34-2.39 (1 H, m), 2.79-2.90 (2H, m), 4.10-4.25 (3H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.69 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 69 Ester metílico de ácido 1-f[[1-(2-furanilcarbonil)piperidin-4- ipcarboniljaminol ciclohexancarboxílico
670 mg (3 mmoles) de ácido 1-(2-furanilcarbonil)piperidin-4-carboxílico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de
conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 910 mg (80%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-1.43 (3H, m), 1.53-1.69 (3H, m), 1.74-1.90 (4H, m), 1.91-2.05 (4H, m), 2.43-2.48 (1 H, m), 2.89-3.21 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.40-4.56 (2H, m), 5.58 (1 H, br-s), 6.47 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 6.95 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 70 Acido 1-[rri-(2-furanilcarbonil)piperidin-4-ipcarbonipamino1 ciclohexancarboxílico
910 mg (2.4 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[[1-(2-furanilcarbonil)piperidin-4-il]carbonil]amino] ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino] ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 196 mg (23%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-de, d) : 1.17-1.25 (1 H, m), 1.40-1.58 (7H, m),
1.58-1.62 (2H, m), 1.73-1.76 (2H, m), 1.93-1.96 (2H, m), 2.51-2.61 (1 H, m), 2.80-3.11 (2H, m), 4.22-4.33 (2H, m), 6.61 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 6.95 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.82 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 71 Ester metilico de ácido 1 -[ff(2-furanilcarboniDamino1acet¡naminol ciclohexancarboxílico
507 mg (3 mmoles) de N-(2-furanilcarbonil)glicina se usó en lugar de ácido 3-furancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 781 mg (88%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.22-1.38 (1 H, m), 1.39-1.50 (2H, m), 1 .58- 1 .69 (3H, m), 1 .85 (2H, td, J=9Hz, 4Hz), 2.02-2.10 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.15 (2H, d, J=6Hz), 6.51 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 6.67 (1 H, s), 7.13 (2H, m), 7.47 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 72 Acido 1 -[[r-(2-furan¡lcarboniPamino]acet¡l]amino] ciciohexancarboxilico
781 mg (2.7 mmoles) de éster metilico de ácido 1 - [[[(2-furanilcarbonil)amino]acetil]aminoj ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster metilico de ácido 1 -[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener
320 mg (41%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 1.12-1.25 (1 H, m), 1.39-1.58 (5H, m), 1.64 (2H, td, J=13Hz, 4Hz), 1.90-2.02 (2H, m), 3.88 (2H, d, J=6Hz), 6.62 (1H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=1 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J=6Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 73 Ester metílico de ácido 1-ff(benzoilamino)acetinamino1 ciclohexancarboxílíco
H
538 mg (3 mmoles) de N-benzoilglicina se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 812 mg (81 %) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.23-1.38 (1 H, m), 1.48 (2H, td, J=9Hz, 4Hz), 1.58-1.71 (3H, m), 1.84 (2H, dt, J=9Hz, 4Hz), 2.02-2.10 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.21 (2H, d, J=7Hz), 7.08 (1 H, br-s), 7.26-7.46 (3H, m), 7.54 (1 H, td, J=8Hz, 1 Hz), 7.84 (2H, dd, J=8Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 74 Acido 1-[f(benzoilamino)acet¡namino] ciclohexancarboxílico
812 mg (2.4 mmoles) de éster metilico de ácido 1- [[(benzoilamino)acetil]amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de éster metilico de ácido 1 -[(3-furanilcarbonil)amino] ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 16 para obtener 724 mg (93%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 1.09-1.67 (8H, m), 1 .96 (2H, d, J=1 1 Hz), 3.93 (2H, d, J=6Hz), 7.47 (2H, td, J=6Hz, 1 Hz), 7.52-7.55 (1 H, m), 7.86-7.89 (3H, m), 8.64 (1 H, t, J=6Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 75 Ester metílico de ácido1-[[(2-furanilmetoxpcarbonil]aminol ciclohexancarboxílico
3 67 g (30 mmoles) de dimetilaminopiridina se añadió a una solución de 65.48 g (0.3 moles) de dicarbonato de diY-butilo en 300 ml de tolueno anhidro, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. Una solución de 47.17 g (0.3 moles) de éster metílico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico en 100 ml de tolueno anhidro se añadió a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, 60.71 g (0.6 moles) de trietilamina y 44.1 g (0.45 moles) de alcohol furfurílico se añadieron adicionalmente a la misma, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se regresó a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se trituró en un mortero y se agitó en una solución mixta de 5 ml de ácido clorhídrico y 3 litros de agua durante 18 horas. El cristal obtenido se recogió por filtración para dar 74.37 g (88%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.23-1.36 (1 H, m), 1.36-1.51 (2H, m), 1.55-1.65 (3H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 3.71 (3H, br-s), 4.93 (1 H, br-s), 5.04 (2H, s), 6.36 (1 H, dd, LT=3Hz, 2Hz), 6.41 (1 H, d, J=3Hz), 7.43 (1 H, d, J=2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 76 Acido 1-ff(2-Furanilmetoxi)carbon¡namino1 ciclohexancarboxílico
28.13 g (0.1 moles) de éster metílico de ácido 1-[[(2-furanilmetoxi)carbonil]amino] ciclohexancarboxílico se añadió a la solución de mezcla de 150 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y 200 ml de
tetrahidrofurano, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante 18 horas. Después de que el solvente se destiló, se añadió agua al residuo y la mezcla se lavó con éter dietílico. Después, se añadió sulfato ácido de potasio a la capa acuosa para acidificarla, la capa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Después de que la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo, y la mezcla se agitó durante 18 horas. El cristal obtenido se recogió por filtración para dar 19.89 g (74%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.24-1.37 (1 H, m), 1.38-1.52 (2H, m), 1.59- 1.71 (3H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 4.99 (1 H, br-s), 5.07 (2H, s), 6.37 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.42 (1 H, d, J=3Hz), 7.43 (1 H, d, J=2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 77 Ester fenilmetílico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperaziniDcarbonipamino. ciclohexancarboxílico
Una solución de 366 mg (3 mmoles) de N,N-dimetilaminopiridina y 6.99 g (30 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-aminociclohexancarboxilico en cloruro de metileno se añadió a una solución de 6.55 g (30 mmoles) de dicarbonato de di-í-butilo en 150 ml de cloruro de
metileno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, una solución de 6.07 mg (60 mmoles) de trietilamina y 5.11 g (33 mmoles) de 1-fenilpiperazina en cloruro de metileno se añadió a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el cristal obtenido se lavó con éter dietílico para dar 8.88 g (70%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.25-1.37 (1 H, m), 1.42-1.51 (2H, m), 1.50-1.69 (3H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 3.17 (4H, t, J=5Hz), 3.54 (4H, t, J=5Hz), 4.60 (1 H, br-s), 5.15 (2H, s), 6.89-6.94 (3H, m), 7.26-7.35 (7H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 78 Acido 1-rr(4-fenil-1-piperaziniPcarbonil1aminol ciclohexancarboxílico
8.88 g (21 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciclohexancarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 77 se disolvió en 200 ml de metanol, 900 mg de 10% de paladio-
carbón se añadió a la misma, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se filtró la solución de reacción, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 6.96 g (cuantitativo) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.22-1.30 (1 H, m), 1.36-1.42 (2H, m), 1.50- 2.05 (5H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 3.24 (4H, t, J=5Hz), 4.61 (4H, t, J=5Hz), 4.51 (1 H, br-s), 6.92-6.95 (2H, m), 7.28-7.32 (3H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 79 Ester fenilmetilico de ácido 1-frf4-(2-piridin¡D-1-piperazinin carbonillamino. ciclohexancarboxílico
3.43 g (21 mmoles) de 1-(2-piridinil)piperazina se usó en lugar de 1-fenilpiperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 77 para obtener 7.33 g (87%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.26-1.35 (1 H, m), 1.42-1.53 (2H, m), 1.60- 1.68 (3H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 3.52 (4H, t, J=5Hz), 3.57
(4H, t, J=5Hz), 4.58 (1 H, br-s), 5.15 (2H, s), 6 63 (1 H, d, J=8Hz), 6.67 (1 H, td,
J=8Hz, 1 Hz), 7.25-7.34 (5H, m), 7.51 (1 H, td, J=8Hz, 1 Hz), 8.20 (1 H, dd,
J=8Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 80 Acido 1-[[f4-(2-piridiniP-1-piperazinil1carbon¡paminol ciclohexancarboxílico
7.33 g (17.4 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]carbonil]amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 5.75 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-1.43 (2H, m), 1.60-1.72 (4H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 3.61 (4H, t, J=5Hz), 3.66 (4H, t, J=5Hz), 4.61 (1 H, br-s), 6.65 (1 H, dd, J=8Hz, 1 Hz), 6.69 (1 H, td, J=8Hz, 1 Hz), 7.52 (1 H, td, J=8Hz, 1 Hz), 8.20 (1 H, dd, J=8Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 81 Ester fenilmetílico de ácido 1-[[f4-(4-fluorofeniD-1- piperazinillcarbonipamino] ciciohexancarboxilico
3.78 g (21 mmoles) de 1-(4-fluorofenil)piperazina se usó en lugar de 1-fenilpiperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 77 para obtener 4.48 g (51 %) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.22-1.35 (1 H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.55-1.70 (3H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 3.07 (4H, t, J=5Hz), 3.53 (4H, t, J=5Hz), 4.60 (1 H, br-s), 5.15 (2H, s), 6.87 (2H, ddd, J=9Hz, 6Hz, 2Hz), 6.98 (2H, ddd, J=9Hz, 6Hz, 2Hz), 7.25-7.35 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 82 Acido 1-[[[4-(4-fluorofeniP-1-piperazin¡ncarbon¡nam¡no1 ciciohexancarboxílico
4.48 g (10 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 3.56 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.31-1.43 (3H, m), 1.60-1.75 (3H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 3.14 (4H, t, J=5Hz), 3.61 (4H, t, J=5Hz), 4.55 (1 H, br-s), 6.89 (2H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz), 6.99 (2H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 83 Ester fenilmetílico de ácido 1-[[[4-(3-(trifluorometiPfenil-1- piperazinipcarbonillaminol ciciohexancarboxilico
4.83 g (21 mmoles) de 1-[3 (trifluorometil)fenil]piperazina se usó en lugar de 1-fenilpiperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 77 para obtener 7.54 g (77%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.23-1.37 (1 H, m), 1.42-1.53 (2H, m), 1.59-1.70 (3H, m), 1.85-1-94 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 3.21 (4H, t, J=5Hz), 3.55 (4H, t, J=5Hz), 4.60 (1 H, br-s), 5.15 (2H, s), 7.05 (1 H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.09 (1 H, s), 7.12 (1 H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.25-7.40 (6H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 84 Acido 1-[f[4-[3-(trifluorometiDfenin-1-p¡perazin¡ncarbon¡Damino1 ciciohexancarboxílico
7.54 g (15.4 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[[4-[3- (trifluorometil)fenil]-1-piperazinil]carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 5.92 g (96%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.36-1.44 (2H, m), 1.60-1.75 (4H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 3.30 (4H, t, J=5Hz), 3.63 (4H, t, J=5Hz), 4.63 (1 H, br-s), 7.07 (1 H, d, J=8Hz), 7.11 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8Hz), 7.38 (1 H, t, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 85 Ester fenilmetílico de ácido 1-í[(4-ciclohexil-1-piperaziniPcarbonillaminol ciciohexancarboxílico
2.66 g (15.8 mmoles) de 1-(ciclohexil)piperazina se usó en lugar de 1-fenilpiperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 77 para obtener 3.21 g (50%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.22-1.45 (3H, m), 1.39-1.50 (3H, m), 1.51- 1.67 (6H, m), 1.89-1.90 (6H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.22-2.30 (1 H, m), 2.54 (4H, t, J=5Hz), 3.38 (4H, t, J=5Hz), 4.53 (1 H, br-s), 5.14 (2H, s), 7.25-7.34 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 86 Acido 1-f[(4-ciclohexil-1-piperaziniPcarboniPamino1 ciciohexancarboxílico
3.21 g (7.5 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-ciclohexil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar
de éster fenilmetilico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 2.53 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.05-1.19 (1 H, m), 1.10-1.19 (2H, m), 1.20-1.32 (2H, m), 1.58-1.97 (13H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.35-2.44 (1 H, m) 2.67 (4H, t, J=5Hz), 3.48 (4H, t, J=5Hz), 4.59 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 87 Ester fenilmetilico de ácido 1-[[(4-benzo¡l-1-piperazinil)carbonipamino. ciciohexancarboxílico
Una solución de 114 mg (0.9 mmoles) de N,N-dimetilaminopipdina y 2.17 g (9.3 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico en cloruro de metileno se añadió a una solución de 2.03 g (9.3 mmoles) de dicarbonato de diYbutilo en 60 ml de cloruro de metileno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsecuentemente, una solución de 1.88 g (18.6 mmoles) de trietilamina y 1.86 g (9 8 mmoles) de 1-(benzoil)piperazina en cloruro de metileno se añadió a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la solución de reacción se concentró, el residuo se disolvió
en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el cristal obtenido se lavó con éter dietílico para dar 3.60 g (86%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.26-1.38 (1 H, m), 1.39-1.50 (2H, m), 1.53-1.68 (3H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 3.28-3.57 (6H, m), 3.66-3.85 (2H, m), 4.57 (1 H, br-s), 5.15 (2H, s), 7.31-7.39 (4H, m), 7.40-7.48 (6H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 88 Acido 1 -[[(4-benzoil-1 -piperazinil)carbonillamino] ciciohexancarboxilico
3.60 g (8 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-benzoil-1-piperazinil)carboniljamino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de éster fenilmetilico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 2.88 g (cuantitativo) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.34-1.42 (2H, m), 1.59-1.74 (2H, m), 1.85-
2.10 (6H, m), 3.42-3.58 (6H, m), 3.70-3.87 (2H, m), 4.60 (1 H, br-s), 7.39-7.47 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 89 Ester etílico de ácido 1-[[[4-(fen¡lmetiP-1-piperazinincarbon¡namino1 ciciohexancarboxílico
.82 g (33 mmoles) de 4-(-fenilmetil)piperazina se usó en lugar de 1-fenilpiperazina y 5.14 g (30 mmoles) de éster etílico de ácido 1- aminociclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1- aminociclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 77 para obtener 7.62 g (68%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.24-1.39 (1 H, m), 1.40-1.49 (2H, m), 1.55-1.64 (3H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.44 (4H, t, J=5Hz), 3.39 (4H, t, J=5Hz), 3.52 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 4.50 (1 H, br-s), 7.23-7.30 (1 H, m), 7.30-7.37 (4H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 90 Acido 1 -rrr4-(fenilmetil)-1 -piperazinillcarbonipaminol ciciohexancarboxílico
600 ml de solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio se añadió a una solución de 7.62 g (20 mmoles) de éster etílico de ácido 1-[[(4-fenilmetil-1-piperazinil)carbonil]amino]ciclohexancarboxílico en 300 ml de etanol, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después se añadió éter a la solución de reacción y la mezcla se lavó, la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, la capa se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 2.90 g (42%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.28-1.38 (2H, m), 1.60-1.71 (4H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.49 (4H, t, J=5Hz), 3.45 (4H, t, J=5Hz), 3.55 (2H, s), 4.43 (1 H, br-s), 7.24-7.34 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 91 Ester fenilmetílico de ácido 1-rf4-(1-oxo-3-fenilpropiP-1- piperaziniHcarbonipaminol ciciohexancarboxílico
2.40 g (11 mmoles) de 1-(1-oxo-3-fenilpropil)piperazina se usó en lugar de 1-(benzoil)piperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 87 para obtener 3.53 g (74%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.22-1.39 (1 H, m), 1.40-1.49 (2H, m), 1.58-1.67 (3H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=6Hz), 2.98 (2H, t, J=6Hz), 3.25-3.33 (6H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 4.52 (1 H, br-s), 5.14 (2H, br-s), 7.18-7.23 (4H, m), 7.28-7.34 (6H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 92 Acido 1-rfr4-(1-oxo-3-fenilpropil)-1-piperazinipcarbonil.amino. ciciohexancarboxílico
3.53 g (7.4 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[[4-(1-oxo-3-fenilpropil)-1-piperazinil]carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]am¡no]
ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 2.87 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDC.3, d) : 1.28-1.53 (3H, m), 1.57-1.70 (3H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=6Hz), 2.98 (2H, m, J=6Hz), 3.33-3.41 (6H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 4.78 (1 H, br-s), 7.18-7.25 (3H, m), 7.27-7.34 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 93 Ester fenilmetilico de ácido 1-[[[4-(fenilacetil)-1-piperazin¡p carbonillamino] ciciohexancarboxílico
o X .
1.23 g (6 mmoles) de 1-(fenilacetil)piperazina se usó en lugar de
1-(1-oxo-3-fenilpropil)piperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 87 para obtener 2.39 g (87%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.22-1.36 (1H, m), 1.37-2.06 (2H, m), 1.55- 1.66 (3H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 3.20 (2H, t, J=5Hz), 3.31 (2H, t, J=5Hz), 3.41 (2H, t, J=5Hz), 3.63 (2H, t, J=5Hz), 3.74 (2H, s), 4.49 (1 H, br-s), 5.12 (2H, s), 7.24-7.32 (10H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 94 Acido 1-[[[4-(fenilacetiP-1-piperazinin carbonill aminol ciciohexancarboxilico
2.39 g (5.2 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[4- (fenilacetil)-1-piperazinil]carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetilico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 1.94 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.29-1.39 (3H, m), 1.58-1.70 (3H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 3.26 (2H, t, J=5Hz), 3.38 (2H, t, J=5Hz), 3.50 (2H, t, J=5Hz), 3.72 (2H, t, J=5Hz), 3.76 (2H, s), 4.50 (1 H, br-s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.30-7.35 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 95 Ester fenilmetílico de ácido 1-[(1-piperidinilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico
1 .34 g (15.8 mmoles) de piperidina se usó en lugar de 1 -(1 -oxo-3-fenilpropil)piperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 87 para obtener 4.59 g (89%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1 .22-1.34 (1 H, m), 1.40-1.65 (1 1 H, m),
1 .82-1.90 (2H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 3.32 (4H, t, J=5Hz), 4.53 (1 H, br-s), 5.14 (2H, s), 7.29-7.35 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 96 Acido 1-f(1 -piperidinilcarboniPamino] ciciohexancarboxílico
4.59 g (12 mmoles) de éster fenilmetilico de ácido 1 -[(1 -piperidinilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetilico de ácido 1 -[[(4-fenil-1 -piperazinil)carbonil]amino) ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de
referencia 78 para obtener 3.05 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-1.41 (4H, m), 1.56-1.70 (8H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 3.89 (4H, t, J=5Hz), 4.51 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 97 Ester fenilmetílico de ácido 1-[(1-pirrolidinilcarboniPamino1 ciciohexancarboxilico
1.12 g (15.8 mmoles) de pirrolidina se usó en lugar de 1-(1-oxo-3-fenilpropil)piperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 87 para obtener 3.23 g (65%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.23-1 33 (1 H, m), 1.42-1.51 (2H, m), 1.51-1.68 (3H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.89 (4H, t, J=7Hz), 2.02-2.10 (2H, m), 3.35 (4H, t, J=7Hz), 4.33 (1 H, br-s), 5.16 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 98 Acido 1-f(1-pirrolidinilcarbonil)amino1 ciciohexancarboxílico
3.23 g (9 8 mmoles) de éster fenilmetilico de ácido 1 -[(1 -pirrolidinilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de éster fenilmetilico de ácido 1-[[(4-fenil-1 -piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 2.35 g (cuantitativo) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.29-1.42 (3H, m), 1.58-1.72 (3H, m), 1.88-2.00 (6H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 3.40 (4H, t, J=6Hz), 4.34 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 99 Ester fenilmetilico de ácido 1-[f(2-oxo-1-piperidiniPcarboninamino1 ciciohexancarboxílico
Una solución de 183 mg (1.5 mmoles) de N,N-dimetilaminopiridina y 3.50 g (15 mmoles) de éster fenilmetilico de ácido
1 -am?noc?clohexancarboxil?co en tolueno se añadió a una solución de 3 27 g (15 mmoles) de dicarbonato de d?-f-but?lo en 60 ml de tolueno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos Subsecuentemente, 3 04 g (30 mmoles) de tpetilamina, 1 83 g (15 mmoles) de N,N-d?met?lam?nop?pd?na y 1 56 g (15 8 mmoles) de 2-p?pepdona se añadieron a la misma, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato acido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 4 10 g (76%) del compuesto del titulo 1 H-RMN (CDCI3, d) 1 21-1 30 (1 H, m), 1 42-1 53 (2H, m), 1 61-1 69 (3H, m), 1 78-1 90 (6H, m), 2 06-2 15 (2H, m), 2 54 (2H, t, J=6Hz), 3 73 (2H, t, J=6Hz), 5 16 (2H, s), 7 27-7 35 (5H, m), 9 85 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 100 Acido 1 -[[(2-OXO-1 -piperidiniPcarbonillaminol ciciohexancarboxílico
4.10 g (11.4 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[1-(2-oxo- 1-piperidinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 2.95 g (96%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.24-1.35 (1 H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.50-1.71 (3H, m), 1.82-1.92 (6H, m), 2.12-2.16 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=6Hz), 3.80 (2H, t, J=6Hz), 9.96 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 101 Ester fenilmetílico de ácido 1-f(1,4-dioxa-8-azaespirof4.51dec-8- ilcarboniPaminolcicIohexancarboxílico
3.00 g (21 mmoles) de 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano se usó en lugar de 1-(benzoil)piperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 87 para obtener 5.70 g (71 %) del compuesto del título.
1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.23-1.34 (1 H, m), 1.40-1.48 (2H, m), 1.59-1.67 (3H, m), 1.69 (4H, t, J=6Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 3.47 (4H, t, J=6Hz), 3.98 (4H, s), 4.59 (1 H, br-s), 5.14 (2H, s), 7.27-7.36 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 102 Acido 1 -f(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.51dec-8-ilcarbon¡Pamino] ciciohexancarboxílico
.70 g (14.2 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilcarbon?l)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 4.38 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-1.42 (3H, m), 1.60-1.77 (3H, m), 1.75 (4H, t, J=6Hz), 1.88-2.01 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 3.54 (4H, t, J=6Hz), 3.99 (4H, s), 4.55 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 103 Ester fenilmetílico de ácido 1-l7[(1,3-dioxolan-2- ilmetiPmetilaminolcarbonipamino.cicIohexanbcarboxílico
2.46 g (21 mmoles) de 2-[(metilamino)metil]-1 ,3-dioxolano se usó en lugar de 1-(benzoil)piperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 87 para obtener 6.05 g (80%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.22-1.34 (1 H, m), 1.39-1.50 (2H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 1.68-1.74 (3H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 3.44-3.50 (4H, m), 3.98 (4H, s), 4.59 (1 H, br-s), 5.14 (2H, s), 7.27-7.36 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 104 Acido 1-[[f(1 ,3-dioxolan-2-ilmet¡Pmetilamino1carbonillamino1 ciciohexancarboxílico
6.05 g (16 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[[(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)metilamino]carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil] aminojciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el
ejemplo de referencia 78 para obtener 4.45 g (97%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-1.41 (3H, m), 1.60-1.75 (5H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 3.48-3.59 (4H, m), 3.99 (4H, s), 4.53 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 105 Ester fenilmetílico de ácido 1-[f(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2- iPcarbonillamino. ciciohexancarboxílico
2.50 g (21 mmoles) de isoindolin se usó en lugar de 1-(benzoil)piperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 87 para obtener 5.95 g (79%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.23-1.38 (1 H, m), 1.45-1.70 (5H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 4.48 (1 H, br-s), 4.73 (4H, s), 5.17 (2H, s), 7.25-7.31 (7H, m), 7.31-7-36 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 106 Acido 1-rf(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2- iDcarboniriaminolcicIohexancarbox.lico
.95 g (15.8 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1 -[[(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 3.09 g (68%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.23-1.30 (1 H, m), 1.35-1.48 (2H, m), 1.59-1.76 (3H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 4.40 (1 H, br-s), 4.78 (4H, br-s), 7.24-7.35 (4H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 107 Ester fenilmetílico de ácido 1-[[(2-oxo-1-imidazolidinil)carbonip aminolciclohexancarboxílico
1.38 g (9.3 mmoles) de cloruro de 2-oxo-1-imidazolidincarbonilo se añadió a una solución de 2.17 g (9.3 mmoles) de éster fenilmetilico de ácido 1-aminociclohexancarboxilico y 1.04 (10 mmoles) de trietilamina en 100 ml de cloroformo, y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 días. La solución de reacción se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, y la mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el cristal obtenido se lavó con éter dietilico para obtener 2.64 g (82%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.22-1.31 (1 H, m), 1.44-1.54 (2H, m), 1.60-1.68 (3H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 3.48 (2H, t, J=7Hz), 3 93 (2H, t, J=7Hz), 4.75 (1 H, br-s), 5.17 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m), 8.45 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 108 Acido 1 -[[(2-OXO-1 -imidazolidiniPcarbonillaminol ciciohexancarboxílico
2.64 (7.6 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(2-oxo- 1-imidazolidinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 1.95 g (cuantitativo) del compuesto del titulo. 1H-RMN (CDCI3, d) : 1.23-1.38 (1H, m), 1.41-1.70 (5H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 3.54 (2H, t, J=8Hz), 4.01 (2H, t, J=8Hz), 4.92 (1H, br-s), 853(1H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 109 Ester fenilmetílico de ácido 1-[f(3-metil-2-oxo-1-imidazolidiniP carbonillamino. ciciohexancarboxílico
1.83 g (12.9 mmoles) de yoduro de metilo se añadió a una solución de 1.50 g (4.3 mmoles) de éster fenilmetilico de ácido 1-[[(2-oxo-1-imidazolidinil)carboniljamino] ciciohexancarboxílico y 1.78 g (12.9 mmoles) de carbonato de potasio en 100 ml de acetonitrilo, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. La solución de reacción se concentró, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de gel de silice para obtener 710 mg (50%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.21-1.30 (1 H, ), 1.42-1.56 (2H, m), 1.61-1.69 (3H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.86 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=8Hz), 3.81 (2H, t, J=BHz), 5.17 (2H, s), 7.30-7.36 (5H, m), 8.55 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 110 Acido 1-[[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)carbonillamino1 ciciohexancarboxílico
710 mg (2 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-([(3-metil-2-oxo-1 -imidazolidinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-1[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 78 para obtener 539 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.23-1.33 (1 H, m), 1.42-1.53 (2H, m), 1.61-1.70 (3H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2,11-2.20 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.46 (2H, dd, J=10Hz, 8Hz), 3.91 (2H, dd, J=10Hz, 8Hz), 8.66 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 111 Ester metílico de ácido 1-ff(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-iPcarbon¡namino1 ciciohexancarboxílico
472 mg (3 mmoles) de éster metílico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-
aminociclohexancarboxílico y 311 mg (4.5 mmoles) de 2,5-dihidropirrol se usó en lugar de 1-fenilpiperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 77 para obtener 698 mg (92%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.23-1.38 (1 H, m), 1.42-1.53 (2H, m), 1.53-1.69 (3H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.18 (4H, s), 4.31 (1 H, s), 5.82 (2H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 112 Acido 1 -[f(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)carboninamino]ciclohexancarboxílico
698 mg (2.8 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de éster etílico de ácido 1-[[[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]carbonil]amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 90 para obtener 453 mg (69%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.34-1.73 (6H, m), 1.92-2.22 (2H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 4.23 (4H, br-s), 4.23 (1 H, br-s), 5.87 (2H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 113 Ester metílico de ácido 1-[(1H-pirrol-1-ilcarbonil)amino1
1 g (6.36 mmoles) de éster metilico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico y 512 mmoles (7.6 mmoles) de pirrol se usaron en lugar de 1-fenilpiperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 77 para obtener 1.52 g (95%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.36-1.57 (3H, m), 1.65-1.74 (3H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.58 (1 H, s), 6.28 (2H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 7.19 (2H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 114 Acido 1-f(1H-pirrol-1-ilcarbonil)amino1 ciciohexancarboxílico
1.52 g (6 mmoles) de éster metilico de ácido 1-[[(1 H-pirrol-1-¡l)carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster etílico de ácido 1-[[[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]carbonil]amino]ciclohexancarboxilico en el
procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 90 para obtener 839 mg (58%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-de, d) : 1.15-1.61 (4H, m), 1.69-1.81 (2H, m), 1.83-1.98 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 6.12 (2H, s), 6.21 (1 H, d, J=2Hz), 7.42 (2H, d, J=2Hz), 7.88 (1 H, dr-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 115 Acido 1-f(3-tiazolidinilcarboniPamino1 ciciohexancarboxílico
Una solución de 78 mg (0.6 mmoles) de N,N-dimetilaminopiridina y 1 g (6.36 mmoles) de éster metilico de ácido 1-aminociclohexancarboxilico en cloruro de metileno se añadió a una solución de 1.39 mg (6.36 mmoles) de dicarbonato de di-r-butilo en 10 ml de cloruro de metileno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsecuentemente, una solución de 1.29 g (12.7 mmoles) de trietilamina y 680 mg (7.6 mmoles) de tiazolidina en cloruro de metileno se añadió a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después salmuera
saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadieron tetrahidrofurano y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio al residuo, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después de que se añadió éter a la solución de reacción para lavarla, la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Después la capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, la capa se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 1.1 g (66%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 1.08-1.25 (1 H, m), 1.36-1.69 (6H, m),
1.82-2.01 (3H, m), 2.93 (2H, t, J=7Hz), 3.59 (2H, t, J=7Hz), 4.43 (2H, s), 6.44 (1 H, s), 11.99 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 116 Ester metílico de ácido 1-fff(2-furanilmetil)metilamino1carbonil]amino1 ciciohexancarboxilico
2.83 (18 mmoles) de éster metílico de ácido 1-aminociclohexancarboxilico se usó en lugar de éster fenilmetilico de ácido 1-aminociclohexancarboxilico y 2.18 g (18 mmoles) de (2-furanilmetil)metilamina se usó en lugar de 1-fenilpiperazina en el procedimiento de conformidad con
el ejemplo de referencia 77 para obtener 4.27 g (78%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCIs, d) : 1.25-1.47 (3H, m), 1.57-1.68 (3H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.97-2.20 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.74 (1 H, s), 6.24 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 6.34 (1 H, dd, J=3Hz, J=3Hz, 2Hz), 7.37 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 117 Acido 1 -f [[(2-furanilmetil)metilam¡no]carbonil1amino1 ciciohexancarboxílico
4.27 g (14 mmoles) de éster metílico de ácido 1 -[[[(2-furanilmetil)metilamino]carbonil]amino]ciclohexancarboxilico se usó en lugar de éster etílico de ácido 1-[[[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]carbonil]amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 90 para obtener 3.47 g (84%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 1.12-1.23 (1 H, m), 1.38-1.52 (5H, m), 1.58-1.64 (2H, m), 1.80-2.22 (2H, m), 2.81 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.03 (1 H, s), 6.24 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 6.40 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 7.57 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 118 Ester metílico de ácido 1-[[(met¡lfenilamino)carbonipamino1 ciciohexancarboxílico
472 mg (3 mmoles) de éster metilico de ácido 1 -aminociclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-aminociclohexancarboxilico y 643 mg (6 mmoles) de N-metilanilina se usó en lugar de 1-fenilpiperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 77 para obtener 834 mg (96%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1 .12-1.28 (2H,m), 1.48-1 .62 (4H, m), 1 .64-1 .70 (2H, m), 1 .90-1.98 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.49 (1 H, s), 7.26-7.36 (3H, m), 7.43-7.46 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 119 Acido 1 -[[(metilfenilam¡no)carbon¡p amino]ciclohexancarboxilico
834 mg (2.87 mmoles) de éster metílico de ácido 1 -[[(metilfenilamino)carbonil]amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de éster etílico de ácido 1 -[[[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]carbonil]amino]
ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 90 para obtener 464 mg (59%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.96-1.05 (2H, m), 1.19-1.30 (1 H,. m), 1.50-1.60 (3H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 3.31 (3H, s), 4.30 (1 H, s), 7.26-7.33 (2H, m), 7.44 (1H, t, J=9Hz), 7.51 (2H, t, J=9Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 120 Ester metílico de ácido 1-fffmetil(fenilmetiPamino1 carbonillaminolciclohexanecarboxílico
2.83 g (18 mmoles) de éster metilico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetilico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico y 2.18 g (18 mmoles) de N-metilbencilamina se usó en lugar de 1-fenilpiperazina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 77 para obtener 4.27 g (78%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.20-1.38 (3H, m), 1.50-1.63 (3H, m), 1.78- 1.85 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.51 (1 H, s), 7.25-7.30 (3H, m), 7.35 (2H, dt, J=8Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 121 Acido 1-[rrmetil(fenilmetiPamino1carbonil]amino1ciclohexancarboxílico
4.27 g (14 mmoles) de éster metilico de ácido 1- [[[metil(fenilmetil)amino]carbonil]amino]ciclohexanecarboxilico se usó en lugar de éster etílico de ácido 1-[[[4-(fenilmetil)-1 -piperazinil]carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 90 para obtener 3.54 g (86%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (DMSO-de, d) : 1 .16-2.04 (1 H, m), 1.39-1.47 (5H, m), 1 .58-1.65 (2H, m), 1.97-2.22 (2H, m), 2.79 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.00 (1 H, s), 7.21 -7.34 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 122 Acido 1-[f(2-oxo-2H-piran-5-il)carboninamino]ciclohexancarboxilico
Una solución de 2.37 g (10 mmoles) de éster de N-hidroxisuccinimida de ácido 5-coumarincarboxilico, 1.43 g (10 mmoles) de ácido 1 -aminociclohexancarboxílico y 3.04 g (30 mmoles) de trietilamina en 20
ml de dimetilformamida se agitó durante la noche. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y la mezcla se lavó con una solución al 10% de sulfato ácido de potasio y después salmuera saturada. Después de que se secó con sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 1.42 g (60%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 1.30-1.44 (3H, ), 1.44-1.63 (3H, m), 1.95-2.09 (4H, m), 5.26 (1 H, d, J=9Hz), 7.62 (1 H, d, J=9Hz), 8.28 (1 H, d, J=15Hz), 9.68 (1 H, d, J=15Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 123 Acido 1 -f(4-fluorobenzoiPaminolciclohexancarboxílico
Una solución de 25.0 g (15.8 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoilo en 30 ml de éter se añadió gota a gota a la solución de mezcla de 22.6 g (15.8 mmoles) de ácido 1-aminociclohexancarboxilico y 25.0 g (23.7 mmoles) de carbonato de sodio en 100 ml de éter y 300 ml de agua bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después la capa de éter se separó, la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento con hielo y el cristal precipitado se recogió por filtración para obtener 27.7 g (66%) del compuesto del titulo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 124 Ester fenilmetílico de ácido 1-ff[4-(4-propilp¡peraz¡n-1-il)fenincarbon¡n aminol ciciohexancarboxílico
2.36 g (8.44 mmoles) de clorhidrato de ácido 4-(4-propilpiperazin-1-il)benzoico se usó en lugar de cloruro de fenilacetilo en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 1 para obtener 1.79 g (46%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.94 (3H, t, J= 7Hz), 1.28-1.4 0 (1 H, m), 1.45-1.61
(4H, m), 1.61-1.72 (3H, m), 1.90-1.98(2H, m), 2.15-2.23 (2H, m), 2.36 (1 H, t, J=6Hz), 2.37 (1 H, t, J=6Hz), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.31 (4H, t, J=5Hz), 5.16 (2H, s), 6.13 (1 H, br-s), 6.89 (2H, d, J=8Hz), 7.25-7.33 (5H, m), 7.68 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 125 Acido 1-fff4-(4-propilpiperazin-1-¡Pfenincarbonin aminolciclohexancarboxílico
1.79 g (3.86 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 2 para obtener
1.43 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.95 (3H, t, J=8Hz), 1.39-1.61 (3H, m), 1.65-1.78 (3H, m), 1.94-2.03 (3H, m), 2.21-2.41 (2H, m), 2.45-2.54 (2H, m), 2.65-2.70 (4H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 6.06 (1 H, br-s), 6.85 (2H, d, J=8Hz), 7.65 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 126 Ester metilico de ácido 1-[[f4-(4-propilpiperazin-1-iPfenil]carbonill aminolciclohexancarboxilico
1.00 (3.57 mmoles) de clorhidrato de ácido 4-(4-propilpiperazin-1-il)benzoico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 602 g (44%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0 94 (3H, t, J=8Hz), 1.31 -1.40 (1 H, m),
1.44-1.58 (4H, m), 1.62-1.74 (3H, m), 1 88-1.96 (2H, m), 2.11-2.19 (2H, m), 2.36 (1 H, t, J=6Hz), 2.37 (1 H, t, J=6Hz), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.30 (4H, t,
J=5Hz), 3.72 (3H, s), 6.12 (1 H, br-s), 6 89 (2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.69 (2H, dd,
J=2Hz, 7Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 127 Clorhidrato de éster metílico de ácido 1-f[[4-(4-propilpiperazin-1 ¡Pfenincarbonillamino] ciciohexancarboxílico
1 ml de solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo se añadió a una solución de 120 mg (0.31 mmoles) de éster metílico de ácido 1 -[[[4-(4-propilpiperazin-1 -il)fenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico en 10 ml de acetato de etilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El cristal precipitado se recogió por filtración para obtener 87 mg (66%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-d6, d) : 0.91 (3H, t, J=8Hz), 1 .21 -1 .35 (1 H, m), 1 .47-1.62 (5H, m), 1.70-1 .81 (4H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 3.01 -3.14 (4H, m), 3.15-3.28 (2H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.82-4.02 (5H, m), 7.04 (2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.79 (2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 8.1 1 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 128 Clorhidrato de ácido 1-[[f4-(4-propilpiperazin-1-il)fenincarboninam¡nol ciciohexancarboxílico
3 ml de ácido clorhídrico 4N se añadió a 600 mg (1.55 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]carbonil] amino] ciciohexancarboxílico, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante 6 horas. El cristal precipitado obtenido al enfriar a temperatura ambiente, se recogió por filtración para obtener 258 mg (41%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.31-1.43 (1 H, m), 1.45-1.56 (2H, m), 1.64-1.78 (3H, m), 1.90-2.02 (4H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.95-3.28 (5H, m), 3.60-3.75 (4H, m), 3.78-3.89 (2H, m), 6.65 (1 H, br-s), 6.92 (2H, d, J=8Hz), 7.97 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 129 Ester etílico de ácido 1-f[í4-(4-prop¡lpiperaz¡n-1-iPfen¡ncarbon¡naminol ciciohexancarboxílico
741 mg (3.57 mmoles) de clorhidrato de éster etílico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico se usó en lugar de clorhidrato de éster metílico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico y 1.00 g (3.57 mmoles) de clorhidrato de ácido 4-(4-propilpiperazin-1-il)benzoico se usó en lugar de ácido 3-furancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 15 para obtener 928 mg (65%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.94 (3H, t, J=8Hz), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.30-1.41 (1 H, m), 1.43-1.71 (7H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.36 (1 H, t, J=6Hz), 2.37 (1 H, t, J=6Hz), 3.31 (4H, t, J=5Hz), 4.18 (4H, t, J=5Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 6.10 (1 H, br-s), 6.89 (2H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.69 (2H, dd, J=2Hz, 8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 130 Clorhidrato de éster etílico de ácido 1-ffr4-(4-propilpiperazin- 1-il)fenil]carbonil]aminol ciciohexancarboxílico
120 mg (0.3 mmoles) de éster etílico de ácido 1-[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxilico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]carbonil]amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 127 para obtener 114 mg (87%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (DMSO-de, d) : 0.93 (3H, t. J=8Hz), 1.11 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.32 (1 H, m), 1.45-1.55 (5H, m), 1.68-1.80 (4H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 3.03-3.18 (6H, m), 3.51-3.62 (2H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 4.02 (2H, q, J=7Hz), 7.04 (2H, d, J=8Hz), 7.78 (2H, d, J=8Hz), 8.10 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 131 Clorhidrato de ácido 1-[[[4-(4-propilpiperazin-1-iDfeniHcarboniHamino1 ciciohexancarboxílico
800 mg (1.99 mmoles) de éster etílico de ácido 1-[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxilico se usó en lugar de éster metílico de ácido 1-[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 128 para obtener 197 mg (24%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.31-1.43 (1 H, m), 1.45-1.56 (2H, m), 1.64-1.78 (3H, m), 1.90-2.02 (4H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.95-3.28 (5H, m), 3.60-3.75 (4H, m), 3.78-3.89 (2H, m), 6.65 (1 H, br-s), 6 92 (2H, d, J=8Hz), 7.97 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 132 2-(Fenilmetil)-3-oxa-1-azaespiro[4.51dec-1-en-4-ona
633 mg (3.3 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se añadió a una solución de 784 mg (3 mmoles) de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 2 en 20 ml de cloruro de metileno. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 625 mg (86%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.48-1 -51 (1 H, m), 1.56-1.70 (3H, m), 1.70- 1.79 (6H, m), 3.79 (2H, s), 7.28-7.36 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 133 2-(2-Feniletil)-3-oxa-1-azaespirof4.51dec-1-en-4-ona
826 mg (3 mmoles) de ácido 1-[(1-oxo-3-fenilpropil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 764 mg (99%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.47-1.55 (4H, m), 1.57-1.78 (6H, m), 2.79 (2H,-.t, J=7Hz), 3.02 (2H, t, J=7Hz), 7.20-7.23 (3H, m), 7.28-7.31 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 134 2-Fenil-3-oxa-1-azaespiro[4.51dec-1-en-4-ona
742 mg (3 mmoles) de ácido 1-[(benzoil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 633 mg (92%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.52-1-58 (1 H, m), 1.63-1.78 (3H, m), 1.79-
1.89 (6H, m), 7.47 (1H, td, J=7Hz, 1Hz), 7.49 (1H, td, J=7Hz,1Hz), 7.56 (1H, td, J=7Hz, 1Hz), 8.02 (2H,m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 135 2-(4-Bifenil)-3-oxa-1-azaespirof4.51dec-1-en-4-ona
970 mg (3 mmoles) de ácido 1-[(4-bifenilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 914 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3, d) : 1.52 (2H, m), 1.63-1.71 (1H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.81-1.90 (5H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.65 (1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.71 (1H, d, J=7Hz, 1Hz), 7.72 (1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.07 (1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 8.08 (1H, dd, J=7Hz, 1Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 136 2-(2-Naftil)-3-oxa-1-azaespiro [4.51 dec-1-en-4-ona
595 mg (2 mmoles) de ácido 1-[(2-naftilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 562 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.54-1.68 (1 H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 1.78-1.94 (8H, m), 7.26-7.62 (2H, m), 7.89 (1 H, d, J=8Hz), 7.92 (1 H, dd, J=8Hz, 1 Hz), 7.95 (1 H, dd, J=8Hz, 1 Hz), 8.09 (1 H, dd, J=8Hz, 1 Hz), 8.49 (1 H, d, J=1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 137 2-(1-Naftil)-3-oxa-1-azaespiro ?4.51 dec-1-en-4-ona
1.35 g (3.5 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1 -[(1-naftilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico obtenido en ejemplo de referencia 11 se disolvió en 50 ml de metanol, se añadieron a la misma 150 mg de 10% de paladio-carbón y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente durante la noche. Después de que la solución de reacción se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 30 ml de cloruro de metileno, y 633 mg (3.3 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiim¡da se añadieron al mismo. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 738 mg (88%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.50-1.68 (3H, m), 1.70-2.00 (7H, m.), 7.53-7.60 (2H, m), 7.67 (1 H, td, 7Hz, 1 Hz), 7.92 (1 H, dd, J=7Hz, 1 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7Hz), 8.17 (1 H, dd, J=7Hz, 1 Hz), 9.33 (1 H, dd,- J=7Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 138 2-r(RS)-2,3-Tetrahidrofuran-2-il1-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona
868 mg (3 mmoles) de ácido 1-[[[(RS)-2,3-tetrahidrobenzofuran-2-il]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-
[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 686 mg (87%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCIs, d) : 1.43-1.82 (10H, m), 3.56 (2H, d, J=9Hz), 5.46 (1/2H, d, J=10Hz), 5.48 (1/2H, d, J=10Hz), 6.89 (1 H, td, 8Hz, 1 Hz), 6.93 (1 H, dd, H=8Hz, 1 Hz), 7.16 (1 H, td, J=8Hz, 1 Hz), 7.21 (1 H, dd, J=8Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 139 2- (2-Furanil)-3-oxa-1 -azaespiro[4.5]dec-1 -en-4-ona
53.2 (224 mmoles) de ácido 1 -[(2-furanilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 49.8 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.53-1.57 (1 H, m), 1.66-1.86 (9H, m), 6.58 (1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.09 (1 H, dd, J=4Hz, 1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 140 2-(3-Furanil)-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona
4.48 g (18.9 mmoles) de ácido 1-[(3-furanilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 4.02 g (97%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.54-1.57 (1 H, m), 1.63-1.86 (9H, m), 6.86 (1H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 7.51 (1 H, t, J=2Hz), 7.99 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 141 2-[2-(2-Furan¡l)eten¡n-3-oxa-1 -azaespirof4.5]dec-1 -en-4-ona
.0 g (38 mmoles) de ácido 1-[[(E)-3-(2-furanil)-1-oxo-2-propenil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 8.92 g (96%) del compuesto del
título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.26-1.54 (2H, m), 1.66-1.84 (8H, m), 6.48 (1H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 6.53 (1 H, d, J=16Hz), 6.60 (1 H, d, J=2Hz), 7.22 (1 H, d, J=16Hz), 7.51 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 142 2-Ciclohexil-3-oxa-1-azaespiro[4.5ldec-1-en-4-ona
4.15 g (16.3 mmoles) de ácido 1-[(ciclohexilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 3.75 g (98%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.24-1.38 (3H, m), 1.44-1.56 (3H, m), 1.56-1.63 (3H, m), 1.63-1.84 (9H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.43-2.49 (1 H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 143 2-(6-Benzotiazol¡l)-3-oxa-1 -azaespirof4.51dec-1 -en-4-ona
365 mg (1.2 mmoles) de ácido 1-[(6-benzotiazolilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 287 mg (83%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.53-1.62 (4H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.81- 1.92 (4H, m), 8.19 (1 H, dd, J=9Hz, 2Hz), 8.22 (1 H, dd, J=9Hz, 1 Hz), 8.65 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 9.15 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 144 2-(2-Tien¡P-3-oxa-1-azaespiror4.5]dec-1-en-4-ona
.0 g (20 mmoles) de ácido 1-[(2-tienilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de
referencia 132 para obtener 4.46 g (96%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.51-1.59 (1 H, m), 1.61-1.69 (1 H, m), 1.71-1.88 (8H, m), 7.14 (1 H, dd, J=5Hz, 4Hz), 7.57 (1 H, dd, J=5Hz, 1 Hz), 7.70 (1 H, dd J=4Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 145 2-(2-Furanil)-3-oxa-1-azaespirof4.51dec-1-en-4-ona
6.0 g (44 mmoles) de cloroformiato de isobutilo se añadió gota a gota a una solución de 10 g (42 mmoles) de ácido 1-[(2-furanilcarbonil) amino] ciciohexancarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 14 y 6.1 ml (44 mmoles) de trietilamina en tetrahidrofurano (80 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El cristal precipitado se removió por filtración y el filtrado se concentró. El cristal obtenido se lavó con agua para dar 8.95 g (97%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.53-1.57 (1 H, m), 1.66-1.86 (9H, m), 6.58 (1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.09 (1 H, dd, J=4Hz, 1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 146 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-3-oxa-1 -azaespiro[4.51dec-1 -en-4-ona
.8 g (20 mmoles) de ácido 1-[[(1 ,3-benzodioxol)-5-carboniljaminojciclohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1 -[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 4.9 g (90%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.51-1.57 (1 H, m), 1.63-1.75 (3H, m), 1.76-1.88 (6H, m), 6.05 (2H, s), 6.87 (1 H, d, J=8Hz), 7.46 (1 H, d, J=2Hz), 7.55 (1 H, dd, J=8Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 147 2-(2-Benzof uranil)-3-oxa-1 -azaespiro.4.51dec-1 -en-4-ona
3.8 g (13 mmoles) de ácido 1-[[(2-benzofuranil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 3.4 g (96%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.51-1.74 (2H, m), 1.78-1.94 (8H, m), 7.33 (1H, ddd, J=8Hz, 7Hz, 1 Hz), 7.44 (1 H, d, J=1 Hz), 7.46 (1 H, ddd, J=8Hz, 7Hz, 1 Hz), 7.63 (1 H, ddd, J=8Hz, 2Hz, 1Hz), 7.70 (1 H, ddd, J=8Hz, 2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 148 2-(2-Piridin¡P-3-oxa-1-azaespiro[4.51dec-1-en-4-ona
511 mg (2 mmoles) de ácido 1-[(2-piridinilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino]
ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 405 mg (85%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.54-1.77 (3H, m), 1.78-1.92 (7H, m), 7.62 (1H, ddd, J=7Hz, 5Hz, 2Hz), 7.87 (1 H, dt, J=7Hz, 2Hz), 8.04 (1 H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.82 (1 H, dd, J=5Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 149 2-(3-T¡eniP-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona
253 mg (1 mmol) de ácido 1-I(3-tienilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 234 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.52-1.87 (10H, m), 7.40 (1 H, dd, J=5Hz, 3Hz), 7.60 (1 H, dd, J=5Hz, 1 Hz), 8.00 (1 H, dd, J=3Hz, 1Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 150 2-(3-Etoxí-2-tienil)-3-oxa-1 -azaespiro[4.51dec-1 -en-4-ona
327 mg (1 mmol) de ácido 1-[[(3-etoxi-2-tienil)carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 307 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.46 (3H, t, J=7Hz), 1.49-1.84 (10H, m), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 6.86 (1 H, d, J=6Hz), 7.42 (1 H, d, J=6Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 151 2-f2-f(S)-1 -FeniletilU -3-oxa-1 -azaespirof4.51dec-1 -en-4-ona
275 mg (1 mmol) de ácido 1-[[(S)-1-oxo-2-fenilpropil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de
referencia 132 para obtener 257 mg (cuantitativo) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.51-1.78 (13H, m), 3.89 (1 H, q, J=7Hz) 7.26-7.35 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 152 2-(2-Pirazinil)-3-oxa-1-azaespirof4.51dec-1-en-4-ona
249 mg (1 mmol) de ácido 1-(2-pirazinilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 231 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.56-1.93 (10H, m), 8.78 (2H, m), 9.28 (1 H, t, J=3Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 153 2-(5-Metilisoxazol-4-il)-3-oxa-1 -azaespiro[4.51dec-1 -en-4-ona
1 g (7.87 mmoles) de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico se añadió a 3 ml de cloruro de tionilo, y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se añadió a una solución de 1.13 g (7.87 mmoles) de ácido 1-amino-ciclohexancarboxilico y 6.6 g (79 mmoles) de bicarbonato de sodio en 30 ml de tolueno-30 ml de agua. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la capa de tolueno se separó. La capa acuosa se neutralizó con sulfato ácido de potasio y se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, la capa se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, cloruro de metileno se añadió a la misma, y 332 mg (1.73 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se añadió a la misma bajo enfriamiento con hielo. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera
saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 295 mg (16%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.50-1.59 (1 H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 1.76-1.83 (7H, m), 2.75 (3H, s), 8.55 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 154 2-Ciclopentil-3-oxa-1-azaespiro[4.51dec-1-en-4-ona
1.98 g (15 mmoles) de cloruro de ciclopentancarbonilo se añadió a una solución de 2.16 g (15 mmoles) de ácido 1-aminociclohexancarboxílico y 4.8 g (45 mmoles) de carbonato de sodio en 50 ml de acetato de etilo-50 ml de agua bajo enfriamiento con hielo. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó con una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después salmuera saturada. Después de que la capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, la capa se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, cloruro de metileno se añadió a la misma, y 1.59 g (8.3 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-
dimetilaminopropil)carbodiimida se añadió a la misma bajo enfriamiento con hielo. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 1.41 g (42%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.53-1.65 (5H, m), 1.67-1.76 (4H, m), 1.86-1.95 (8H, m), 2.80-2.89 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 155 2-(5-Metil-2-tienil)-3-oxa-1 -azaespiro[4.5ldec-1 -en-4-ona
294 mg (1.1 mmoles) de ácido 1-(5-metil-2-tienil)carbonil]amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 273 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.53-1.62 (3H, m), 1.71-1.84 (7H, m), 2.55 (3H, s), 6.79 (1 H, d, J=3Hz), 7.50 (1 H, d, J=3Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 156 2-(4-Metoxifenil)-3-oxa-1-azaespiro[4.51dec-1-en-4-ona
305 mg (1.1 mmoles) de ácido 1-[[(4-metoxifenil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 288 mg (90%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.51-1.60 (1 H, m), 1.61-1.73 (3H, m), 1.76-1.90 (6H, m), 3.87 (3H, s), 6.96 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.94 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 157 2-(3-Metil-2-tienil)-3-oxa-1 -azaespirof4.5ldec-1 -en-4-ona
249 mg (1.1 mmoles) de ácido 1-[[(3-metil-2-tienil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 249 mg (cuantitativo) del compuesto del título.
1H-RMN (CDCI3, d) : 1.50-1.60 (1H, m), 1.65-1.78 (3H, m), 1.78-1.9.0 (6H, m), 2.58 (3H, s), 6.95 (1 H, d, J=5Hz), 7.42 (1 H, d, J=5Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 158 2-(3-Metil-2-furanil)-3-oxa-1-azaespiror4.51dec-1-en-4-ona
902 mg (3.59 mmoles) de ácido 1-[[(3-metil-2-furanil)carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 233 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.48-1.61 (1 H, m), 1.62-1.89 (9H, m), 2.36
(3H, s), 6.40 (1 H, d, J=1 Hz), 7.52 (1 H, d, J=1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 159 2-(3-Piridin¡P-3-oxa-1-azaespiro[4.5ldec-1-en-4-ona
523 mg (2.11 mmoles) de ácido 1-[(3-piridinilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 486 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.50-1.90 (10H, m), 7.42 (1 H, dd, J=8Hz, 5Hz), 8.27 (1 H, d, J=8Hz), 8.78 (1 H, d, J=5Hz), 9.00 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 160 2-(1-Metil-1H-pirrol-2-il)-3-oxa-1-azaespiro[4.5)dec-1-en-4-ona
187 mg (0.75 mmoles) de ácido 1 -[[( 1 -metil- 1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino]c?clohexancarboxíl?co en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 172 mg (cuantitativo) del
compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.44-1.85 (10H, m), 3.40 (3H, s), 6.18 (1 H, dd,.J=4Hz,- 3Hz), 6.82-6.86 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 161 2-[(R)-1 -Feniletil]-3-oxa-1 -azaespirof4.5]dec-1 -en-4-ona
303 mg (1.1 mmoles) de ácido 1-[((R)-1-oxo-2-fenilpropil)amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 257 mg (90%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.45-1.65 (7H, m), 1.67-1.80 (6H, m), 3.89 (1H, q, J=7Hz), 7.26-7.34 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 162 2-(1 H-lndol-5-ilcarbonil)-3-oxa-1 -azaespirof4.51dec-1 -en-4-ona
329 mg (1.2 mmoles) de ácido 1-[(1 H-indol-5-ilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de ácido 1- [(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 258 mg (80%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.56-1.89 (10H, m), 6.65 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 7.26-7.36 (1 H, m), 7.46 (1 H, d, J=9Hz), 7.88 (1 H, dd, J=9Hz, 2Hz), 8.32 (1H, s), 8.35 (1H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 163 2-(1 -Ciclopentenilcarbonil)-3-oxa-1 -azaespiro[4.51dec-1 -en-4-ona
237 mg (1 mmol) de ácido 1-[(1-ciclopentenilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 219 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.53-1.82 (10H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.55-2.69 (2H, m), 2.69-2.80 (2H, m), 6.65-6.67 (1 H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 164 2-(4-Piridinil)-3-oxo-1 -azaespiro[4.51dec-1 -en-4-ona
552 mg (2.2 mmoles) de ácido 1-[(4-piridinilcarbonil)amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 450 mg (88%) del compuesto del titulo 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.50-1.92 (10H, m), 7.85 (2H, dd, J=5Hz,
2Hz), 8.80 (2H, dd, J=5Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 165 2-(1 H-Pirrol-2-il)-3-oxa-1 -azaespiro[4.5ldec-1 -en-4-ona
200 mg (0.85 mmoles) de ácido 1-[[(1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 184 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.51-1.65 (1 H, m), 1.65-1.86 (3H, m), 6.32 (1 H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6 87 (1 H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.01 (1 H, dd, J=4Hz, 2Hz), 9.37 (1 H, br-s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 166 2-(6-Hidroxi-2-piridinil)-3-oxa-1 -azaespirof4.51dec-1 -en-4-ona
278 mg (1 mmol) de ácido 1-[[(6-hidroxi-2-piridinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino)
ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 250 mg (97%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.52 (1 H, m), 1.78 (9H, m), 6.85-6.79 (2H, m), 7.50 (1 H, dd, J=9Hz, 7Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 167 2-(2-H¡droxi-3-piridiniP-3-oxa-1 -azaespiro[4.51dec-1 -en-4-ona
278 mg (1 mmol) de ácido 1-[[(2-hidroxi-3-piridinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 257 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.04-2.21 (10H, m), 6.40-6.50 (1 H, m), 7.69-7.82 (1 H, m), 8.28-8.35 (1 H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 168 2-(6-Hidroxi-3-piridinil)-3-oxa-1 -azaespirof4.51dec-1 -en-4-ona
278 mg (1 mmol) de ácido 1-[[(6-hidroxi-3-piridinil)carbonil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 257 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.45-1.86 (10H, m), 6.66 (1 H, d, J=10Hz), 8.02 (1 H, d, J=2Hz), 8.05 (1 H, dd, J=10Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 169 2-[2-(2-Furanil)etin-3-oxa-1 -azaespiror4.5]dec-1 -en-4-ona
1.7 ml de solución acuosa de NaCH 2N se añadió a una solución de 478 mg (1.7 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[1-oxo-3-(2-furanil)prop?l]amino]ciclohexancarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 64 en 2 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se puso a reflujo bajo
calentamiento durante 3 horas. Se añadió éter a la solución de reacción para lavarla. Después, la capa acuosa separada se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, la capa se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, la capa se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Posteriormente, 10 ml de cloruro de metileno y 377 mg (1.82 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida acida se añadieron al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 198 mg (47%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.43-1.60 (4H, m), 1.60-1.80 (6H, m), 2.84
(2H, t, J=7Hz), 3.05 (2H, t, J=7Hz), 6.06 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 6.27 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 170 2-f 1 -[(2-Propoxi)carboni.1piperidin-4-ip-3-oxa-1 -azaespiro f4.51 dec-1 -en- 4-ona
940 mg (2.76 mmoles) de ácido 1-[[[1-(2-propoxicarbonil)piperidin-4-il]carbonil]amino]ciclohexancarboxilico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 818 mg (92%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.24 (6H, d, J=6Hz), 1.44-1.79 (12H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.62-2.69 (1 H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 4.03-4.19 (2H, m), 4.88-4.97 (1 H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 171 2-[1 -(Etoxicarbonil)piperidin-4-¡p-3-oxa-1 -azaespirof4.51dec-1 -en-4-ona
935 mg (2.86 mmoles) de ácido 1-[[[1-(etoxicarbonil)piperidin-4-il]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1- [(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad
con el ejemplo de referencia 132 para obtener 730 mg (83%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.80 (12H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.62-2.70 (1 H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 4.03-4.20 (4H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 172 2-ri-(2-Furanilcarbonil)piperidin-4-in-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1 -encona
196 mg (0.56 mmoles) de ácido 1-[[[1-(2-furanilcarbonil)piperidin- 4-¡l]carbonil]am¡no] ciciohexancarboxilico se usó en lugar de ácido 1- [(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 185 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.49-1.68 (5H, m), 1.68-1.80 (5H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.75-2.83 (1 H, m), 3.05-3.31 (2H, m), 4.28-4.40 (2H, m), 6.48 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 173 2-f[(2-Furan¡lcarboniPaminolmet¡n-3-oxa-1-azaespirof4.51dec-1-en-4-ona
249 mg (1 mmol) de ácido 1-[[[(2-furanilcarbonil)amino]acetil] aminojciclohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 32 para obtener 276 mg (cuantitativo) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.50-1.80 (10H, m), 4.45 (2H, d, J=6Hz),
6.53 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 6.90 (1 H, br-s), 7.18 (1 H, ddd, J=3Hz, 2Hz, 1 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 174 2-r(Benzoilam¡no)met¡n-3-oxa-1 -azaespirof4.51dec-1 -en-4-ona
724 mg (2.26 mmoles) de ácido 1-[[(benzoilamino)acetil]amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino] ciciohexancarboxílico. en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 631 mg (97%) del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3, d) : 1.48-1.58 (1 H, m), 1.63-1.80 (9H, m), 4.49
(2H, d, J=5Hz), 6.76 (1H, br-s), 7.48 (2H, m), 7.55 (1 H, m), 7.83 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 175 2-(4-Fluorofen¡P-3-oxa-1 -azaespirof4.5ldec-1 -en-4-ona
Después de que una suspensión de 13.3 g (50 mmoles) de ácido 1-[(4-fluorobenzoil)amino]ciclohexancarboxílico en 30 ml de anhidrido acético se agitó a 100°C durante 30 minutos, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se añadió tolueno al residuo, y la mezcla se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después salmuera saturada. Después de que la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 8.5 g (69%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.49-1.60 (1 H, m), 1.63-1.90 (9H, m) 7.13-7.20 (2H, m), 8.00-8.05 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 176 2-[4-(4-Propilbenzopiperazin-1-il)fen¡l]-3-oxa-1-azaespiro[4.51dec-1-en-4- ona
1.43 g (3.86 mmoles) de ácido 1-[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[(fenilacetil)amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 132 para obtener 1.33 g (98%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.94 (3H, t, J=8Hz), 1.50-1.61 (3H, m), 1.61-1.69 (1 H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 1.79-1.84 (6H, m), 2.35 (1 H, t, J=6Hz), 2.36 (1 H, t, J=6Hz), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.35 (4H, t, J=5Hz), 6.91 (2H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.86 (2H, dd, J=2Hz, 7Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 177 Clorhidrato de 2-[4-(4-propilpiperazin-1-iPfenil]-3-oxa-1- azaespirof4.51dec-1 -en-4-ona
Después de que una suspensión de 631 mg (1.54 mmoles) de clorhidrato de ácido 1-[[[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]carbonil]amino] ciciohexancarboxílico en 18 ml de anhídrido acético se agitó a 100°C durante 1 hora, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. La operación para añadir tolueno al residuo obtenido y destilarlo bajo presión reducida se llevó a cabo tres veces, y anhídrido acético se removió por destilación azeotrópica para obtener 500 mg (83%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.05 (3H, t, J=8Hz), 1.50-1.87 (10H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.86-3.01 , (4H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.79-3.90 (4H, m), 6.91 (2H, dd, 2.Hz, 7Hz), 7.91 (2H, dd, J=2Hz, 7Hz)
EJEMPLO 1 N-rf1-ff(Fenilmetoxi)carboninamino1ciclohex¡ncarbonin-Lvalinol
Después de que 422 mg (2.2 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se añadieron a una solución de 555 mg (2 mmoles) de ácido 1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexancarboxilico, 322 mg (2.1 mmoles) de 1 -hidroxibenzotriazol y 206 mg (2 mmoles) de L-valinol en 20 ml de cloruro de metileno bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo, y la mezcla se lavó con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ádio de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 662 mg (91 %) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.87 (3H, d, J=7Hz), 0.92 (3H, d, J=7Hz), 1.28-1.46 (3H, m), 1.52-1.70 (3H, m), 1 .73-1.82 (1 H, m), 1.85-2.03 (4H, m), 2.76 (1 H, br-s), 3.42-4.47 (1 H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 5.02-5.16 (3H, m), 6.36 (1 H, d, J=8Hz), 7.30-7.40 (5H, m).
EJEMPLO 2 N-[[1-[[(fenilmetoxi)carboninamino1ciclohex¡l1carbon¡n-L-norleucinol
234 mg (2 mmoles) de L-norleucinol se usó en lugar de L-valinol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 1 para obtener 350 mg (75%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3- d) : 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.52 (9H, m),
1.58-1.70 (3H, m), 1.83-2.04 (4H, m), 2.83 (1 H, br-s), 3.34-3.40 (1 H, m), 3.70 (1H, br-s), 3.89 (1 H, br-s), 5.02-5.13 (3H, m), 6.26 (1 H, d, J=8Hz), 7.31-7.40 (5H, m)
EJEMPLO 3 N-[ri-f(2-furan¡lcarboniPaminolciclohexipcarbonill-L-valinol
Una solución de 8.81 ml (50.6 mmoles) de N,N-dnsopropiletilamina y 2.09 g (20.2 mmoles) de L-valinol en 10 ml de cloruro de metileno se añadió a una solución de 3.71 g (16.9 mmoles) de 2-(2-furanil)-3-
oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona en 100 ml de tolueno, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante 14 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo, y la mezcla se lavó con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo, y la mezcla se agitó durante la noche. El cristal obtenido se recogió por filtración para dar 4.06 g (74.7%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.93 (3H, d, J= 7Hz), 0.95 (3 H, d, J= 7Hz), 1.32-1.56 (3H, m), 1.58-1.76 (3H, m), 1.80-1.90 (1 H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 3.00-3.06 (1H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 6.49 (1 H, s), 6.53 (1 H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.75-6.77 (1H, m), 7.14 (1 H, dd, J=4Hz, 1 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO 4 N-ff1-r(2-Furanilcarbonil)amino1ciclohexincarbonil]-L-valinol
Bajo una atmósfera de argón, 72 mg (0.59 mmoles) de clorocarbonato de isopropilo se añadió a una solución de 200 mg (0.59
mmoles) de N-([1-[(2-furanilcarbonil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-valina y 60 mg (0.59 mmoles) de trietilamina en 2 ml de tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. Después, la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, la solución de reacción se filtró y se vació en una solución de 45 mg (1.2 mmoles) de borhidruro de sodio en 1 ml de agua, y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y la mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el cristal obtenido se lavó con éter para dar 30 mg (16%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.93 (3H, d, J=7Hz), 0.95 (3H, d, J=7Hz), 1.32-1.56 (3H, m), 1.58-1.76 (3H, m), 1.80-1.90 (1 H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 3.00-3.06 (1 H, m), 3.52-3.58 (1 H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 6.49 (1 H, s), 6.53 (1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.75-6.77 (1 H, m), 7.14 (1 H, dd, J=4Hz, 1 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO 5 N-ff1-[(2-Furan¡lcarbon¡Pamino]ciclohexil]carbonin-L-valinol
Bajo una atmósfera de argón, 31 mg (0.82 mmoles) de hidruro de litio-aluminio se añadió a 1 ml de éter dietílico colocado en un matraz. Bajo enfriamiento con hielo, una solución de 0.3 g (0.82 mmoles) del compuesto anterior en 1 ml de tetrahidrofurano se añadió al matraz, y la mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió agua con hielo a la solución de reacción. Se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. Después de que se secó con sulfato de sodio, el solvente se destiló bajo presión reducida. El cristal obtenido se lavó con éter para dar 155 mg (60%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.93 (3H, d, J=7Hz), 0.95 (3H, d, J=7Hz), 1.32-1.56 (3H, m), 1.58-1 .76 (3H, m), 1.80-1 .90 (1 H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 3.00-3.06 (1 H, m), 3.52-3.58 (1 H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 6.49 (1 H, s), 6.53 (1 H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.75-6.77 (1 H, m), 7.14 (1 H, dd, J=4Hz, 1 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO 6 N-fri-í(4-morfolinilcarbonil)amino1ciclohexil]carbonin-L-norleucinol
513 mg (2 mmoles) de ácido 1-[(4-morfolinilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino] ciciohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 2 para obtener 215 mg (30%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.26-1.56 (9H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 3.33-3.43 (5H, m), 3.54 (1 H, t, J=7Hz), 3.66-3.73 (4H, m), 3.76-3.82 (1 H, m), 3.83-3.93 (1 H, m), 4.64 (1 H, br-s), 6.35 (1 H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 178 N-fN-[(Fenilmetoxi)carbonill-L-leuc¡n-L-valinol
N-[(Fenilmetoxi)carbonil]-L-leucina se usó en lugar de ácido 1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 1 para obtener 659 mg (94%) del compuesto del
título. 1 H-RMN (CDCI3. d) : 0.83-0.99 (12H, m), 1.46-1.74 (3H, m), 1.78-1.90 (1 H, m), 2.42 (1 H, br-s), 3.57-3.72 (3H, m), 4.10-4.17 (1 H, m), 5.04-5.17 (3H, m), 6.22 (1 H, d, J=7Hz), 7.27-7.39 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 179 N-rN-f(Fenilmetoxpcarbonil]-L-leucill-L-norleucinol
N-[(Fenilmetoxi)carbonil]-L-leucina se usó en lugar de ácido 1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexancarboxílico y L-norleucinol se usó en lugar de L-valinol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 1 para obtener 421 mg (58%) dei compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3, d) : 0.88 (3H, t, J=7Hz), 0.95 (6H, d, J=7Hz), 1.23-2.72 (9H, m), 2.44 (1 H, br-s), 3.47-3.71 (2H, m), 3.89 (1 H, br-s), 4.10-4.17 (1 H, m), 5.08-5.16 (3H, m), 6.10 (1 H, d, J=6Hz), 7.31-7.39 (5H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 180 N-rN-(4-Morfolinilcarbonil.-L-leuci.1-L-norleucinol
mg de 10% de paladio-carbón se añadieron a una solución de 700 mg (2 mmoles) de N-[N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-leucil]-L-norleucinol obtenido en el ejemplo de referencia 179 en 10 ml de metanol, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se filtró la solución de reacción, el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadieron 20 ml de cloruro de metileno y 404 mg (4 mmoles) de trietilamina al residuo. Una solución de 299 mg (2 mmoles) de cloruro de 4-morfolincarbonilo en 3 ml de cloruro de metileno se añadió a la solución de mezcla bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se regresó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después, la solución de reacción se lavó con agua y después salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió éter al residuo para lavarlo, para obtener 488 mg (71 %) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.89 (3H, t, J=7Hz), 0.94 (3H, d, J=7Hz),
0.96 (3H, d, J=7Hz), 1.23-1.37 (4H, m), 1.43-1.72 (5H, m), 2.67 (1 H, br-s), 3.31-3.44 (4H, m), 3.52-3.60 (1 H, m), 3.65-3.73 (5H, m), 3.82-3.89 (1 H, m), 4.24-4.32 (1 H, m), 4.82 (1 H, d, J=8Hz), 6.31 (1 H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 181 N-[N-(2-FuranilcarboniP-L-leucin-L-valinol
mg de 10% de paladio-carbón se añadió a una solución de 350 mg (1 mmol) de N-[N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-leucil]-L-valinol obtenido en el ejemplo de referencia 178 en 10 ml de metanol, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se filtró la solución de reacción, el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadieron 10 ml de acetato de etilo, 10 ml de agua y adicionalmente 159 mg (1.5 mmoles) de carbonato de sodio al residuo. Una solución de 131 mg (1 mmol) de cloruro de 2-furancarbonilo en 3 ml de acetato de etilo se añadió a la solución de mezcla bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se regresó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La capa acuosa de la solución de reacción se recogió de manera separada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó y después se lavó con sulfato ácido de potasio al 10%, y después salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió éter al residuo, y el cristal se lavó para obtener 268 mg (86%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.91 (3H, t, J=7Hz), 0.93 (3H, t, J=7Hz),
0.97 (3H, t, J=7Hz), 0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.65-1.94 (4H, m), 2.47 (1 H, t, J=5Hz), 3.63-3.74 (3H, m), 4.54-4.62 (1 H, m), 6.42 (1H, d, J=7Hz), 6.52 (1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.68 (1 H, d, J=8Hz), 7.14 (1H, dd, J=4Hz, 1 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 182 Ester etílico de N-rri-.(2-furanilcarbonil)amino1cic.ohexi.lcarboni.1-L- valina
ml de dimetilformamide se añadió a un matraz cargado con 5 g (27 mmoles) de clorhidrato de éster etílico de L-valina y 5 g (22.8 mmoles) de 2-(2-furanil)-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona. Después, 3.53 g (27.4 mmoles) de diisopropiletilamina se añadió al mismo, y la mezcla se agitó durante 3 dias. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se purificó por cromatografía de gel de silice para obtener 8.3 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.89 (3H, d, J=7Hz), 0.94 (3H, d, J=7Hz),
1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.35-1.70 (6H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 2.19-2.23 (2H, m), 2.31-2.39 (1 H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 4.49 (1 H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.34 (1 H, s), 6.53 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 7.15 (1H, dd, J=3Hz, 1Hz). 7.48 (1H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 7.58 (1 H, d, J=9Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 183 N-rf1-[(2-Furanilcarbonil)amino1ciclohex¡ncarbonin-L-valina
ml de N-metilmorfolina se añadió a 1.0 (9.1 mmoles) de L-valina y 2.0 g (9.1 mmoles) de 2-(2-furanil)-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1 -encona, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó con una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio y después salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener 384 mg (12.5%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.93 (3H, d, J=7Hz), 0.97 (3H, d, J=7Hz),
1.33-1.48 (3H, m), 1.64-1.73 (3H, m), 1.98 (2H, dt, J=14Hz, 4Hz), 2.22-2.30 (3H, m), 4.46 (1 H, m), 6.43 (1 H, s), 6.53 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 7.17 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8Hz)
EJEMPLO 7 N-[[1-[[(Fenilmetoxi)carboninamino1ciclohexincarbon¡n-Lvalinal
Bajo una atmósfera de argón, 1.22 g (9.44 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina se añadió gota a gota a una solución de 1.50 g (9.44 mmoles) de complejo de trióxido de azufre-piridina en 10 ml de sulfóxido de dimetilo anhidro y 5 ml de cloruro de metileno anhidro bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 15 minutos. Posteriormente, una solución de 570 mg (1.57 mmoles) de N-[[1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexil] carbonil]-L-valinol en 3 ml de sulfóxido de dimetilo anhidro se añadió a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La solución de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después salmuera saturada, y después se secó con sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadieron 20 ml de éter diisopropilico al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El cristal obtenido se recogió por filtración para dar 435 mg (77%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.88 (3H, d, J=7Hz), 0.97 (3H, d, J=7Hz), 1.22-1.44 (3H, m), 1.59-1 .70 (3H, m), 1.85-2.15 (4H, m), 2.22-2.34 (1 H, m),
4.48 (1 H, s), 4.96 (1 H, s), 5.11 (2H, s), 7.10-7.41 (6H, m), 9.59 (1 H, s)
EJEMPLO 8 N-ff1-[f(Fenilmetoxi)carboninamino]ciclohexincarbonin-L-norleucinal
465 mg de (1.24 mmoles) de N-[[1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino] ciclohexil]carbonil]-L-norleucinol se usó en lugar de N-[[1 -[[(fenilmetoxi) carbonil]amino]ciclohexil)carbonil]-L-valinol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 7 para obtener 350 mg (75%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.88 (3H, d, J=7Hz), 1.19-1.43 (7H, m), 1.51-1.70 (4H, m), 1.82-2.13 (5H, m), 4.42 (1 H, br-s), 4.95 (1 H, s), 5.10 (2H, s), 7.10 (1 H, br-s), 7.29-7.42 (5H, m), 9.53 (1 H, s)
EJEMPLO 9 N-rri-[(2-FuranilcarboniPamino1ciclohexil)carbonip-L-valinal
3.50 g (10.9 mmoles) de N-[[1-[(2-furanilcarbonil)aminojciclohexil]carbonil]-L-valinol se usó en lugar de N-[[1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-valinol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 7 para obtener 3.1.4 g (90.3%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.94 (3H, d, J=7Hz), 1.01 (3H, d, J=7Hz), 1.30-1.40 (1 H, m), 1.41-1.54 (2H, m), 1.62-1.76 (3H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.20-2.26 (1 H, m), 2.28-2.36 (2H, m), 4.44 (1 H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.38 (1 H, br-s), 6.54 (1 H, dd, J=4Hz, 2Hz), 7.15 (1 H, dd, J=4Hz, 1 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 7.68 (1 H, d, J=8Hz), 9.60 (1 H, s)
EJEMPLO 10 N-[[1-[(4-morfol¡nilcarboniPamino1ciclohex¡ncarbon¡l1-L-norleucinal
205 mg (0.58 mmoles) de N-[[1-[(4-morfolinilcarbonil)amino] ciclohexil]carbonil]-L-norleuc¡nol se usó en lugar de N-[[1 -[[(fenilmetoxi) carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-valinol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 7 para obtener 125 mg (61%) del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3, d) : 0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.23-1.42 (7H, m), 1.52-1.71 (4H, m), 1.83-1.98 (3H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 3.34-3.42 (4H, m), 3.65-3.76 (4H, m), 4.37 (1 H, dt, J=7Hz, 7Hz), 4.48 (1 H, s), 7.81 (1 H, d, J=7Hz), 9.55 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 184 N-[N-f(Fenilmetoxi)carbonip-L-leucip-L-valinal
280 mg (0.8 mmoles) de N-[N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-leucil]-L-valinol se usó en lugar de N-[[1-[[(fenilmetoxi)carbonil]-amino]ciclohexil]carbonil]-L-valínol en el procedimiento de conformidad con el
ejemplo 7 para obtener 278 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.83-1.01 (12H, m), 1.48-1.59 (1 H, m), 1.62-1.74 (2H, m), 2.28-2.37 (1 H, m), 4.19-4.28 (1 H, m), 4.51-4.56 (1 H, m), 5.05-5.17 (3H, m), 6.51 (1H, d, J=7Hz), 7.27-7.39 (5H, m), 9.64 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 185 N-fN-f(Fenilmetoxi)carbonil]-L-leuc¡n-L-norleucinal
253 mg (0.7 mmoles) de N-[N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-leucil]-L-norleucinol se usó en lugar de N-[[1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino] ciclohexil]carbonil]-L-valinol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 7 para obtener 195 mg (78%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.89 (3H, t, J=7Hz), 0.95 (6H, d, J=7Hz), 1.22-1.39 (4H, m), 1.47-1.72 (4H, m), 1.83-1.97 (1 H, m), 4.19-4.26 (1 H, m), 4.45-4.53 (1 H, m), 5.08-5.17 (3H, m), 6.46 (1 H, br-s), 7.29-7.39 (5H, m), 9.57 (1H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 186 N-rN-(4-Morfolinilcarbonil)-L-leuc¡n-L-norleucinal
473 mg (1.4 mmoles) de N-[N-(4-morfolinilcarbonil)-L-leucil]-L-norleucinol se usó en lugar de N-[[1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexil]-carbonil]-L-valinol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 7 para obtener 315 mg (67%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 0.96 (3H, d, J=6Hz), 0.97 (3H, d, J=6Hz), 1.23-1.39 (4H, m), 1.50-1.76 (4H, m), 1.85-1.96 (1 H, m), 3.32-3.43 (4H, m), 3.63-3.72 (4H, m), 4.37-4.46 (2H, m), 4.86 (1 H, d, J=8Hz), 6.69 (1 H, d, J=7Hz), 9.56 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 187 N-[N-(2-FuranilcarboniP-L-leucip-L-valinal
256 mg (0.8 mmoles) de N-[N-(2-furanilcarbonil)-L-leucil]-L-valinol se usó en lugar de N-[[1-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexil]
carbonil]-L-valinol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 7 para obtener 175 mg (72%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.90-1.02 (12H, m), 1.64-1.82 (3H, m), 2.29-2.36 (1 H, m), 4.52 (1 H, dd, J=8Hz, 5Hz), 4.67 (1 H, td, J=8Hz, 6Hz), 6.51 (1H, dd, J=4Hz, 2Hz), 6.67-6.73 (2H, m), 7.14 (1 H, dd, J=4Hz, 1 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz), 9.65 (1 H, s) EJEMPLO DE REFERENCIA 188 Ester fenilmetilico de ácido 1-f(2-benzotíenilcarbonil)amino] ciciohexancarboxílico
Bajo enfriamiento con hielo, 5.9 g (31 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se añadió a una solución de 5 g (28 mmoles) de ácido 2-benzotiofencarboxílico, 6.5 g (28 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-aminociclohexancarboxilico y 4.5 g (29 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol en cloruo de metileno. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el solvente de reacción se destiló bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después salmuera saturada, seguido por
secado con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió éter dietilico al residuo obtenido, seguido por agitación de la mezcla durante la noche. El cristal se recogió por filtración y se calentó y se secó bajo presión reducida para obtener 10 g (91 %) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.25-1.78 (6H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 2.12-2.25 (2H, m), 5.18 (2H, s), 6.24 (1 H, s), 7.20-7.38 (5H, m), 7.38-7.51 (2H, m), 7.77 (1 H, s), 7.80-7.91 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 189 Acido 1 -[(2-benzotienilcarboniPaminolciclohexancarboxílico
42 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N se añadió a una solución de 10 g (24 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[(2-benzotienilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico en 20 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante 3 días. Después de que se añadió éter a la solución de reacción para lavarla, la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, y el cristal precipitado se recogió por filtración. El cristal obtenido se secó bajo presión reducida para dar 6.1 g (80%) del compuesto del título.
1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.31-1.85 (6H, m), 1.91-2.08 (2H, m), 2.21-2.35 (2H, m), 6.22 (1 H, s), 7.38-7.53 (2H, m), 7.80-7.93 (3H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 190 2-(2-Benzot¡enil)-3-oxa-1 -azaespiro[4.51dec-1 -en-4-ona
4.1 g (21 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se añadió a una solución de 5 g (16 mmoles) de ácido 1-[(2-benzotienilcarbonil)amino]ciclohexancarboxílico en 50 ml de cloruro de metileno. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 3.5 g (75%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.45-1.98 (10H, m), 7.38-7.51 (2H, m), 7.80-7.91 (2H, m), 7.93 (1 H, s)
EJEMPLO DE REFERENCIA 191 Ester metílico de ácido 1-fff4(clorometil)fenil1carboninamino1 ciciohexancarboxílico
Bajo enfriamiento con hielo, 9.96 g (52 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se añadió a una solución de 8.8 g (52 mmoles) de ácido 4-(clorometil)benzoico, 10 g (52 mmoles) de clorhidrato de éster metílico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico, 15 g (152 mmoles) de trietilamina y 8.63 g (56 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol en cloruro de metileno. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el solvente de reacción se destiló bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de silice para dar 8.5 g (53%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.25-1.73 (6H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 3.71 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.30 (1 H, s), 7.44 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.75 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 192 Ester fenilmetílico de ácido 1-fr[4(hidroximetiPfenincarbon¡namino1 ciciohexancarboxílico
Bajo enfriamiento con hielo, 6 94 g (36 mmoles) de clorhidrato de 1-et?l-3-(3-d?met?lam?noprop?l)carbod??m?da se añadió a una solución de 5 g (33 mmoles) de ácido 4-(h?drox?met?l)benzo?co, 7 7 g (33 mmoles) de éster femlmetílico de ácido 1-am?noc?clohexancarboxíl?co y 5 29 g (35 mmoles) de 1-h?drox?benzotpazol en cloruro de metileno Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el solvente de reacción se destiló bajo presión reducida Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 6 83 g (56%) del compuesto del título 1 H-RMN (CDCI3, d) 1 23-1 79 (6H, m), 1 82-2 23 (4H, m), 4 73
(2H, m), 5 16 (2H, s), 6 25 (1 H, s), 7 20-7 32 (5H m), 7-32-7 43 (2H, m), 7 62-7 79 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 193 Ester metílico de ácido 1-[í[4-[(dimetilamino)metipfenip carbonillaminolciclohexanecarboxilico
ml de solución acuosa al 40% de dimetilamina se añadió a 4.5 g (14.5 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[[4(clorometil)fenil]carbonil] aminojciclohexancarboxílico y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante 3 horas. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, éter diisopropílico se añadió al residuo, y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración para obtener 2.3 g (50%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-2.19 (10H, m), 2.24 (6H, s), 3.46 (2H, s), 3.76 (3H, s), 6.22 (1 H, s), 7.38 (2H, d, J=9Hz), 7.73 (2H, d, J=9Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 194 Ester fenilmetílico de ácido 1-rrí4-r(dimetilamino)metinfenil]carbonill aminolciclohexancarboxilico
Bajo enfriamiento con hielo, 1 g (9 mmoles) de cloruro de metansulfonilo se añadió gota a gota a una solución de 3 g (8 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[[4-(hidroximetil)fenil]carbonil]amino] ciciohexancarboxílico y 2.46 g (24 mmoles) de trietilamina en cloruro de metileno. Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron 20 ml de solución de dimetilamina 2N-tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 700 mg (22%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-2.01 (9H, m), 2.12-2.28 (1 H, m), 2.24
(6H, s), 3.46 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.25 (1 H, s), 7.21-7.32 (5H, m), 7.37 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.10 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 195 2-f4-f(Dimetilamino)met¡nfenin-3-oxa-1-azaespirof4.51dec-1-en-4-ona
29 ml de solución acuosa 2N de hidróxido de sodio se añadió a una solución de 1.85 g (5.8 mmoles) de éster metilico de ácido 1 -[[[4-[(dimetilamino)metillfenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxilico en 29 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. Después de que la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, la mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida. Se añadieron 30 ml de cloruro de metileno, 1.76 g (17 mmoles) de trietilamina y 1 .67 g (8.7 mmoles) de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida al residuo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 1 .33 g (80%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1 -50-1-88 (10H, m), 2.25 (6H, s), 3.48 (2H, s), 7.43 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.96 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 196 2-[4-[(Dimetilamino)metil]fenil]-3-oxa-1-azaespirof4.51dec-1-en-4-ona
0.7 ml de solución acuosa 2N de hidróxido de sodio se añadió a una solución de 100 mg (0.25 mmoles) de éster fenilmetilico de ácido 1-[[[4-[(dimetilamino)metiljfenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxilico en 1 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. Después de que la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, la mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida. Se añadieron 3 ml de cloruro de metileno, 126 mg (1.25 mmoles) de trietilamina y 96 mg (0.5 mmoles) clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida al residuo, la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida, se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 52 mg (68%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.50-1.88 (10H, m), 2.25 (6H, s), 3.48 (2H, s), 7.43 (2H, dd, J=914z, 2Hz), 7.96 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 197 Ester fenilmetílico de ácido 1-[[[4-(4-morfolinilmetiPfenil1carbon¡paminol ciciohexancarboxílico
Bajo enfriamiento con hielo, 628 mg (5.5 mmoles) de cloruro de metansulfonilo se añadieron gota a gota a una solución de 1.83 g (5 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[[4-(hidroximetilfeniljcarbonil]amino] ciciohexancarboxílico y 1.52 g (15 mmoles) de trietilamina en cloruro de metileno. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, 5 ml de morfolina se añadieron a la misma, y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de silice para obtener 1 g (57%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.25-1.79 (6H, m), 1.89-2.03 (2H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.43 (4H, t, J=5Hz), 3.53 (2H, s), 3.70 (4H, t, J=5Hz), 5.17 (2H,.s), 6.21 (1 H, s), 7.21-7.38 (5H, m), 7.39 (2H, d, J=8Hz), 7.71 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 198 Ester metílico de ácido 1-f[r4-(4-morfolinilmetil)fenincarbonil]amino1 ciciohexancarboxílico
ml de morfolina se añadieron a 4 g (13 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[[4-(clorometil)fenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante 1 hora. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, éter dietílico se añadió al residuo, y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración para obtener 3.8 g (83%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.28-1.80 (6H, m), 1.80-1.99 (2H, m), 2.11- 2.21 (2H, m), 2.38-2.49 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.63-3.74 (4H, m), 3.73 (3H, s),
6.22 (1 H, s), 7.41 (2H, d, J=8Hz), 7.73 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 199 2-f4-(4-MorfolinilmetiPfen¡n-3-oxa-1-azaespiror4.51dec-1-en-4-ona
18 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N se añadió a una solución de 2 07 g (5 7 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[(4-(4-morfol?n?lmet?l)fen?l]carbon?l]am?no]c?clohexancarboxíl?co en 18 — ml - de -tetrahidrofurano, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche Después de que la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, la solución de reacción se destiló bajo presión reducida Se añadieron 30 ml de cloruro de metileno, 1 74 g (17 mmoles) de tpetilamina y 1 65 g (8 6 mmoles) de clorhidrato de 1-et?l-3-(3-d?met?lam?noprop?l) carbodnmida al residuo, y la mezcla se agitó durante 1 hora La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 1 27 g (60%) del compuesto del título 1 H-RMN (CDCI3, d) 1 42-1 80 (10H, m), 2 44 (4H, t, J=5Hz), 3 56 (2H, s), 3 71 (4H, t, J=5Hz), 7 45 (2H, d, J=8Hz), 7.96 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 200 2-[4-(4-Morfolin¡lmetiPfenil]-3-oxa-1-azaespirof4.51dec-1-en-4-ona
G
2 ml de solución acuosa 2N de hidróxido de sodio se añadió a una solución de 300 mg (0 69 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1 -[[[4-(4-morfol?n?lmet?l)fen?l]carbon?l]am?no]c?clohexancarboxíl?co en 2 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche Después de que la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, la solución de reacción se destiló bajo presión reducida Se añadieron 3 ml de cloruro de metileno, 698 mg (6 9 mmoles) de tpetilamina y 264 mg (1 38 mmoles) de clorhidrato de 1-et?l-3-(3-d?met?lam?noprop?l)carbod??m?da al residuo, y la mezcla se agitó durante 1 hora La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 191 mg (80%) del compuesto del título 1 H-RMN (CDCI3, d) 1 42-1 80 (10H, m), 2 44 (4H, t, J=5Hz), 3 56 (2H, s), 3 71 (4H, t, J=5Hz), 7 45 (2H, d, J=8Hz), 7.96 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 201 Ester fenilmetílico de ácido 1-F[f4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4- tiazolipfenillcarbonipaminol ciciohexancarboxílico
Bajo enfriamiento con hielo, 5.29 g (374 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se añadió a una solución de 8.84 g (23.0 mmoles) de bromhidrato de ácido 4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazoliljbenzoico, 4.19 g (27.6 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol, 6.44 g (27.6 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-aminociclohexancarboxílíco y 11.9 g (92 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 120 ml de dimetilformamida. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió éter al residuo y un cristal se lavó para obtener 11.8 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-1.42 (1 H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.62- 1.75 (3H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, t, J=5Hz), 3.59 (4H, t, J=5Hz), 5.18 (2H, s), 6.23 (1 H, br-s), 6.88 (1 H, s), 7.25-7.34 (5H, m), 7.76 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.90 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 202 Acido 1-í[[4-[2-(4-metil-1-piperaziniP-4-tiazol¡nfenincarbonillamino1 ciciohexancarboxílico
ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N se añadió a una solución de 11.8 g (23.0 mmoles) de éster fenilmetílico de ácido 1-[[[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]fenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico en 120 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante 15 horas. Se añadió éter a la mezcla de reacción y la capa acuosa se separó. Se añadió ácido clorhídrico concentrado a la capa acuosa separada para neutralizarla y el cristal precipitado se recogió por filtración para obtener 6.60 g (67%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.28-1.38 (1 H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.58- 1.73 (3H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.66-2.75 (4H, m), 3.54-4.04 (4H, m), 6.38 (1 H., br-s), 6.83 (1 H, s), 7.69 (2H, d, J=8Hz), 7.76 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 203 2-f4-f2-(4-Metil-1-piperaziniP-4-tiazolinfenin-3-oxa-1-azaespiro[4.51dec-1- en-4-ona
450 mg (2.5 mmoles) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se añadió a una solución de 910 mg (2.1 mmoles) de ácido 1-[[[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]fenil]carbonil]amino) ciciohexancarboxílico en 20 ml de dimetilformamida. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 577 mg (67%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3- d) : 1.51-1.62 (1 H, m), 1.62-1.71 (1 H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 1.78-1.90 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, t, J=5Hz), 3.60 (4H, t, J=5Hz), 6.92 (1 H, s), 7.94 (2H, d, J=8Hz), 8.00 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 204 Bromhidrato de ácido 4-ff2-(4-morfolinil)-1-piperazinip-4-tiazolil]benzoico
Después de que una solución de 2.47 g (16.9 mmoles) de 4-(4-morfolinil)piperidin-1-tiocarboxamida y 4.08 g (16.9 mmoles) de ácido 4-(bromoacetil)benzoico en 150 ml de etanol se puso a reflujo bajo calentamiento durante 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después, 150 ml de éter se añadieron a la solución de reacción y la mezcla se agitó a 4°C durante la noche, el cristal precipitado se recogió por filtración para obtener 4.64 g (95%) del compuesto del título. 1 H-RMN (DMSO-de, d) : 1 .68-1.80 (2H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 3.07-3.20 (4H, m), 3.21-3.63 (5H, m), 3.64-3.78 (1 H, m), 3.98-4.10 (1 H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 7.51 (1 H, s), 7.95-7.99 (4H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 205 Ester metílico de ácido 1-fff4-f2-f4-(4-morfolinil)-1-piperazinin-4- tiazolipfenillcarbonillaminol ciciohexancarboxílico
4.50 g (9.90 mmoles) de bromhidrato de ácido 4-[2-[4-(4-morfolinil)-1-piperazinil]-4-tiazolil]benzoico se usó en lugar de bromhidrato de ácido 4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]benzoico y 1.57 g (9.90 mmoles) de éster metílico de ácido aminociclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-aminociclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 201 para obtener 5.08 g (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.32-1.42 (1 H, m), 1.45-1.74 (7H, m), 1.93- 2.01 (4H, m), 2.14-2.21 (2H, m), 2.41-2.50 (1 H, m), 2.58 (4H, t, J=5Hz), 3.07 (2H, dd, J=13Hz, 13Hz), 3.73 (4H, t, J=5Hz), 3.74 (3H, s), 4.13 (2H, d, J=13Hz), 6.25 (1 H, br-s), 6.86 (1 H, s), 7.78 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.90 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 206 Acido 1-[[[4-[2-[4-(4-morfolinil)-1-piperazinin-4- tiazolillfenillcarboniriaminolciclohexancarboxílico
.08 g (9.90 mmoles) de éster metílico de ácido 1-[[[4-[2-[4-(4-morfolinil)-1-piperazinil]-4-tiazolil]fenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-[[[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]fenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 202 para obtener 4.93 g
(cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.32-1.45 (1 H, m), 1.46-1.60 (2H, m), 1.61- 1.77 (5H, m), 1.90-2.03 (4H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.44-2.52 (1 H, m), 2.62 (4H, t, J=5Hz), 3.08 (2H, dd, J=13Hz, 13Hz), 3.78 (4H, t, J=5Hz), 4.14 (2H, d,
J=13Hz), 6.70 (1 H, br-s), 6.86 (1 H, s), 7.79 (2H, d, J=8Hz), 7-90 (2H, d,
J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 207 2-r4-[2-r4-(4-Morfolinil)-1-piper¡dinill-4-tiazolillfenill-3-oxa-1* azaespiro[4.5ldec-1-en-4-ona
4.93 g (9.90 mmoles) de ácido 1-[[[4-[2-[4-(4-morfolinil)-1-piperazinil]-4-tiazolil]fenil]carbonil]amino]ciclohexancarboxílico se usó en lugar de ácido 1 -[[[4-[2-(4-metil-1 -piperazinil)-4-tiazolil]fenil]carbonil]amino ciciohexancarboxílico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 203 para obtener 3.00 g (63%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.50-1.61 (1 H, m), 1.61-1.71 (3H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.79-1.89 (5H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.40-2.48 (1 H, m), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.09 (2H, d, J=12Hz), 3.74 (4H, t, J=5Hz), 4.13 (2H, d, J=12Hz), 6.90 (1 H, s), 7.96 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 8.00 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
EJEMPLO 11 N-ff1-r(2-Benzotienilcarbonil)amino1ciclohexillcarbonil]-L-fenilglicinol
288 mg (2 mmoles) de L-fenilglicinol se añadió a una solución de 500 mg (1.75 mmoles) de 2-(2-benzotienil)-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-on en 3 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió letamente agua a la mezcla y el cristal precipitado se recogió por filtración. El cristal obtenido se secó bajo presión reducida para dar 730 mg (98%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.29-1.80 (6H, m), 1.91-2.12 (2H, m), 2.19-2.36 (2H, m), 2.91 (1 H, br-s), 3.73-3.83 (1 H, m), 3.89-4.02 (1 H, m), 5.07-5-20 (1H, m), 6.26 (1 H, s), 7.20-7.49 (811 , m), 7.83 (1 H, s), 7.84-7.92 (2H, m).
EJEMPLO 12 N-[f1-f(2-Benzotienilcarbonil)aminolciclohexil]carbonil1-L-fenilglicinal
Bajo enfriamiento con hielo, 585 mg (1.38 mmoles) de peryodinano de Des Martin se añadió a una solución de 100 mg (0.23 mmoles) de N-[[1 -[(2-benzotienilcarbonil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-fenilglicinol en 5 ml de cloruro de metileno, y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la misma temperatura, 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron a la misma. Se añadió tiosulfato de sodio a la misma hasta que la solución se hizo transparente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo obtenido, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido precipitado se recogió por filtración para obtener 55 mg (57%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.21-1.80 (6H, m), 1.83-2.18 (2H, m), 2.23- 2.40 (2H, m), 5.51 (1 H, d, J=5Hz), 6.10 (1 H, s), 7.21 -7.52 (7H, m), 7.83 (1 H, s), 7.84-7.96 (2H, m), 8.18 (1 H, d, J=5Hz), 9.55 (1 H, s)
EJEMPLO 13 N-ff1-f(2-Benzotienilcarbon¡Pamino]ciclohexil]carbonin-L-metioninol
284 mg (2.1 mmoles) de L-metioninol se añadió a una solución de 500 mg (1.75 mmoles) de 2-(2-benzotienil)-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona en 3 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió lentamente agua a la mezcla y el cristal precipitado se recogió por filtración. El cristal obtenido se secó bajo presión reducida para dar 722 mg (98%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.31-2.29 (16H, m), 2.45-2.63 (1 H, m), 3.06 (1H, br-s), 3.45-3.61 (1 H, m), 3.73-3.82 (1 H, m), .3.97-4.05 (1 H, m), 6.29 (1 H, s), 6.85 (1 H, br-s), 7.38-7.50 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.83-7.90 (2H, m)
EJEMPLO 14 N-r[1-f(2-Benzotienilcarbonil)amino1c¡clohexincarbonil]-L-metioninal
Bajo una atmósfera de argón gaseoso, 245 mg (1.9 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina se añadió gota a gota a una solución de 297 mg (1.9 mmoles) de complejo de trióxido de azufre-piridina en 10 ml de sulfóxido de dimetilo anhidro y 5 ml de cloruro de metileno anhidro bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó durante 15 minutos. Adicionalmente, bajo enfriamiento con hielo, 100 mg (0.23 mmoles) de N-[[1 -[(2-benzotienilcarbonil) amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninol se añadió a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La solución de reacción se vació en agua con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Después de que la capa orgánica se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadieron 20 ml de éter diisopropilico al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El cristal obtenido se recogió por filtración para dar cuantitativamente el compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.36-1 .80 (9H, m), 1.91-2.09 (5H, m), 2.20-
2.35 (2H, m), 2.50-2.63 (1 H, m), 4.43-4-59 (1 H, m), 6.19 (1 H, s), 7.38-7.52 (2H, m), 7-67 (1 H, d, J=7Hz), 7.71 (1 H, s), 7.80-7.89 (2H, m), 9.61 (1 H, s).
EJEMPLO 15 N-[[1-[[[4-(4-morfolinilmetiPfenincarbon¡namino1ciclohexil]carbonin-L- fenilglicinol
44 mg (0.32 mmoles) de L-fenilglicinol se añadió a una solución de 100 mg (0.29 mmoles) de 2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona en 3 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió lentamente agua y el cristal precipitado se recogió por filtración. El cristal obtenido se secó bajo presión reducida para dar 46 mg (34%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.25-1.80 (6H, m), 1.92-2.10 (2H, m), 2.18-2.32 (2H, m), 2.37-2.50 (4H, m), 2.99 (1 H, br-s), 3.55 (2H, s), 3.62-3.71 (4H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 3.91-4.02 (1 H, m), 5.05-5.18 (1 H, m), 6.24 (1H, s), 7.17-7.37 (6H, m), 7.44 (2H, d, L7=8Hz), 7.73 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO 16 N-ff1-ffr4-(4-morfolinilmetiPfenil1carbon¡namino]ciclohexincarbonin-L- fenilglicinal
Bajo enfriamiento con hielo, 254 mg (0.6 mmoles) de peryodinano de Des Martin se añadió a una solución de 46 mg (0.1 mmoles) de N-[[1 -[[[4-(4-morfolinilmetil)feniljcarbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-fenilglicinol en 5 ml de cloruro de metileno, y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la misma temperatura, 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron a la mezcla de reacción. Se añadió tiosulfato de sodio a la misma hasta que la solución se hizo transparente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo obtenido, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido precipitado se recogió por filtración para obtener 30 mg (60%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.20-2.37 (10H, m), 2.37-2.60 (4H, m), 3.55 (2H, s), 3.61-3.80 (4H, m), 5.49 (1 H, d, J=6Hz), 6.16 (1H, s), 7.20-7.58 (7H, m), 7.75 (2H, d, J=8Hz), 8.27 (1 H, d, J=6Hz), 9.54 (1 H, s)
EJEMPLO 17 N-r[1-[f[4-(4-morfolinilmetil)fenincarbonil1amino1ciclohexincarbonill-L- metioninol
43 mg (0.32 mmoles) de L-metioninol se añadió a una solución de 100 mg (0.29 mmoles) de 2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona en 3 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió lentamente agua a la misma y el cristal precipitado se recogió por filtración El cristal obtenido se secó bajo presión reducida para dar 65 mg (49%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.31-2.23 (15H, m), 2.35-2.45 (4H, m), 2.45-2.62 (2H, m), 3.12 (1 H, br-s), 3.40-3.60 (3H, m), 3.60-3.82 (5H, m), 3.95-4.05 (1 H, m), 6.28 (1 H, s), 6.80 (1 H, d, J=8Hz), 7.43 (2H, d, J=8Hz), 7.72 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO 18 N-[[1-r[f4-(4-morfolinilmetiPfenincarbon¡nam¡no]ciclohex¡ncarbonin-L- metioninal
Bajo enfriamiento con hielo, 356 mg (0.84 mmoles) de peryodinano de Des Martín se añadió a una solución de 65 mg (0.14 mmoles) de N-[[1-[[[4-(4-morfolinilmetil)fenil]carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninol en 5 ml de cloruro de metileno, y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la misma temperatura, 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron a la solución de reacción. Se añadió tiosulfato de sodio a la misma hasta que la solución se hizo transparente, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 55 mg (85%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.20-2.80 (21 H, m), 3.56 (2H, s), 3.60-3.81 (4H, m), 4.40-4.58 (1H, m), 5.12 (1 H, d, J=7Hz), 6.18 (1 H, s), 7.44 (2H, d, J=8Hz), 7.73 (2H, d, J=8Hz), 9.59 (1 H, s)
EJEMPLO 19 N-rp -.T.4-r2-(4-metil-1 -piperazinil - tiazolil1fenincarbon¡l]aminolciclohexincarbonin-L-metioninol
100 mg (0.74 mmoles) de L-metioninol se añadió a una solución de 250 mg (0.68 mmoles) de 2-[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona en 20 ml de dimetilformamida. Después de que la mezcla se agitó a 80°C durante 15 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió éter diisopropílico al residuo. El cristal se lavó para obtener 319 mg (86%) del compuesto del titulo. 1H-RMN (CDCI3, d) : 1.37-1.61 (3H, m), 1.65-1.80 (3H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.15-2.29 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.51-2.60 (2H, m), 2.56 (4H, t, J=5Hz), 3.14-3.21 (1 H, m), 3.50-3.56 (1 H, m), 3.59 (4H, t, J=5Hz), 3.77-3.84 (1 H, m), 4.00-4.06 (1 H, m), 6.30 (1 H, br-s), 6.85 (1 H, d, J=7Hz), 6.90 (1 H, s), 7.76 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.92 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz)
EJEMPLO 20 N-rn-frr4-f2-(4-Metil-1-piperaziniP-4-tiazolil1fenil1carbonill amino1ciclohex¡ncarbonil]-L-metioninal
Bajo una atmósfera de argón gaseoso, 453 mg (3.5 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina se añadió gota a gota a una solución de 658 mg (3.5 mmoles) de complejo de trióxido de azufre-piridina en 10 ml de sulfóxido de dimetilo anhidro y 5 ml de cloruro de metileno anhidro bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 15 minutos, adicionalmente, bajo enfriamiento con hielo, una solución de 319 mg (0.58 mmoles) de N-[[1-[[[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]fenil]carbonil]amino]ciclohexil]carbon¡l]-L-metioninol en 3 ml de sulfóxido de dimetilo anhidro se añadió a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La solución de reacción se vació en agua con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Subsecuentemente, el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadieron 20 ml de éter diisopropilico al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El cristal obtenido se recogió por filtración para dar 203 mg (64%) del compuesto del titulo.
1 H-RMN (CDC.3, d) : 1.36-1.78 (6H, m), 1.98-2.08 (3H, m), 2.02 (3H, s), 2.21-2.57 (3H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (4H, t, J=5Hz), 2.56 (2H, m), 3.61 (4H, t, J=5Hz), 4.49 (1 H, dt, J=8Hz, 5Hz), 6.17 (1 H, br-s), 6.90 (1 H, s), 7.78 (2H, d, J=8Hz), 7.84 (1 H, d, J=8Hz), 7.92 (2H, d, J=8Hz), 9.62 (1 H, s).
EJEMPLO 21 N-rri-.tT4-r2-(4-Metil-1-piperazin¡l)- - tiazol¡nfenincarboniPamino]ciclohex¡ncarbonip-L-fenilglicinol
96 mg (0.7 mmoles) de L-fenilglicinol se usó en lugar de L-metioninol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 19 para obtener 220 mg (57%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.34-1.43 (1 H, m), 1.42-1.61 (2H, m), 1.61-1.79 (3H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.20-2.29 (1 H, m), 2.30-2.36 (1 H, m), 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, t, J=5Hz), 3.01-3.08 (1 H, m), 3.60 (4H, t, J=5Hz), 3.76-3.85 (1H, m), 3.92-4.01 (1 H, m), 5.09-5.15 (1 H, m), 6.27 (1H, br-s), 6.90 (1 H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.37 (1 H, d, J=7Hz), 7.78 (2H, d, J=8Hz), 7.92 (2H, d, J=8Hz).
EJEMPLO 22 N-íri-rrr4-r2-(4-Metil-1-piperazinil)-4- tiazoliPfeniPcarbonillaminolcicIohexilIcarboniP-L-fenilglicinal
Bajo una atmósfera de argón gaseoso, 310 mg (2.4 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina se añadió gota a gota a una solución de 382 mg (2.4 mmoles) de complejo de trióxido de azufre-piridina en 10 ml de sulfóxido de dimetilo anhidro y 5 ml de cloruro de metileno anhidro bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Adicionalmente, bajo enfriamiento con hielo, una solución de 220 mg (0.4 mmoles) de N-[[1-[[[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]fenil]carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-fenilglicinol en 3 ml de sulfóxido de dimetilo anhidro se añadió a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de la reacción bajo enfriamiento con hielo, 200 ml de agua se añadieron a la solución de reacción, y subsecuentemente la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El cristal precipitado se lavó con éter dietílico nuevamente para obtener 67 mg (31 %) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3> d) : 1.35-1.82 (6H, m), 2.25-2.39 (2H, m), 2.50- 2.59 (1 H, m), 2.62 (3H, s), 2.75 (4H, t, J=5Hz), 3.06-3.15 (1 H, m), 3.72 (4H, t, J=5Hz), 5.51 (1 H, d, J=6Hz), 6.16 (1 H, br-s), 6.91 (1 H, s), 7.21-7.38 (5H, m), 7.38 (1 H, d, J=6Hz), 7.79 (2H, d, J=8Hz), 7.92 (2H, d, J=8Hz), 9.56 (1 H, s).
EJEMPLO 23 N-rf1-rf[4-[2-[4-(4-morfoliniP-1-piperaz¡nin-4-tiazolil]fen¡ncarbonin aminolcicIohexilIcarbonill-L-metioninol
481 mg (1.00 mmoles) de 2-[4-[2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona se usó en lugar de 2-[4-[2-(4-met¡l-1 -piperazinil)-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1 -azaespiro[4.5]dec-1 -en-4-ona en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 19 para obtener 501 mg
(81 %) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.35-1.80 (7H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 1.92- 2.09 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.15-2.23 (3H, m), 2.41-2.49 (1 H, m), 2.54 (2H, t, J=6Hz), 2.57 (4H, t, J=5Hz), 3.08 (2H, dd, J=13Hz, 13Hz), 3.18 (1 H, t, J=7Hz),
3.50-3.58 (1 H, m), 3.74 (4H, t, J=5Hz), 3,77-3.85 (1 H, m), 4.00-4.08 (1 H, m),
4.12 (2H, d, J=13Hz), 6.30 (1 H, br-s), 6.83 (1 H, d, J=8Hz), 6.88 (1 H, s), 7.77
(2H, d, J=8Hz), 7.96 (2H, d, J=8Hz)
EJEMPLO 24 N-rri-rrr4-r2-r4-(4-Morfolinil)-1-piperazinil -tiazolinfenincarbonin aminolcicIohexillcarbonip-L-metioninal
501 mg (0 81 mmoles) de N-[[1-p_4-[2-[(4-morfol?n?l)-1-p?peraz?n?l]-4-t?azol?l]fen?l]carbon?l]am?no]c?clohex?l]carbonil]-L-met?on?nol se usó en lugar de N-[[1-[[[4-[2-(4-met?l-1-p?peraz?n?l)-4-t?azol?l]fen?l]carbon?l] am?no]c?clohex?l]carbon?l]-L-met?on?nol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 20 para obtener 100 mg (20%) del compuesto del titulo 1 H-RMN (CDCI3, d) 1 36-1 56 (3H, m), 1.61-1 79 (6H, m), 1 93-2 07 (5H, m), 2 02 (3H, s), 2 04-2 15 (2H, m), 2 40 (2 49 (1 H, m), 2 45 (2H, t, J=6Hz), 2 58 (4H, t, J=5Hz), 3 08 (2H, dd, J=12Hz, 12Hz), 3 74 (4H, t, J=5Hz), 4 12 (2H, d, J=12Hz), 4 49 (1 H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6 15 (1H, br-s), 6 88 (1 H, s), 7 78 (2H, d J=8Hz), 7 85 (1 H, d, J=8Hz), 7 93 (2H, d, J=8Hz), 9 62 (1 H, s)
EJEMPLO 25 N-fri-írr4-f2-r4-(4-MorfoliniP-1-piperazinill-4-tiazolinfenillcarbonin amino1ciclohexil]carbon¡n-L-fenilglicinol
481 mg (1.00 mmoles) de 2-[4-(2-(4-(4-morfolinil)-1-piperidinil-1-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona se usó en lugar de 2-[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona y 137 mg (1.00 mmoles) de L-fenilglicinol se usó en lugar de L-metioninol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 19 para obtener 324 mg (52%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.32-1.78 (9H, m), 1.95-2.11 (4H, m), 2.20-2.27 (1 H, m), 2.29-2.36 (1 H, m), 2.40-2.49 (1 H, m) 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.09 (2H, dd, J=13Hz, 13Hz), 3.74 (4H, t, J=5Hz), 3.78-3.82 {1H, m), 3.96-4.00 (1 H, m), 4.12 (2H, d, J=13Hz), 5.09-5.14 (1 H, m), 6.28 (1H, br-s), 6.88 (1 H, s), 7.25-7.30 (1 H, m) 7.30-7.35 (4H, m), 7.78 (1 H, d, J=8Hz), 7.78 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.92 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz)
EJEMPLO 26 N-rM-.rr4-r2-r4-(4-MorfoliniD-1-piperazinin-4- tiazolinfenillcarboninaminolcicIohexincarbonip-Lfenilglicinal
324 mg (0.52 mmoles) de N-[[1-[[[4-[2-[4-(4-morfolinil)-1-piperazinil]-4-tiazolil]fenil]carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-fenilglicinol se usó en lugar de N-[[1-[[[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazol¡l]fenil]carbonil]-amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 20 para obtener 128 mg (40%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-1.85 (8H, m), 1.92-2.13 (4H, m), 2.25-2.50 (3H, m), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.08 (2H, dd, J=12Hz, 12Hz), 3.74 (4H, t, J=5Hz), 4.13 (2H, d, J=12Hz), 5.51 (1 H, d, J=6Hz), 6.14 (1 H, br-s), 6.88 (1 H, s), 7.30-7.41 (5H,.m), 7.79 (2H, d, J=8Hz), 7.93 (2H, d, J=8Hz), 8.34 (1 H, d, J=6Hz), 9.56 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 208 Ester N-r[1-[(2-benzotienilcarbonil)aminolciclohexi.lcarboniri-L- fenilglicin-metílico
679 mg (5 3 mmoles) de dnsopropiletilamina se añadió a una suspensión de 423 mg (2 mmoles) de clorhidrato de éster metílico de L-fenilglicina y 500 mg (1 75 mmoles) de 2-(2-benzot?en?l)-3-oxa-1-azaesp?ro[4 5]dec-1-en-4-ona en 10 ml de tolueno, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma y la mezcla se lavó con una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, éter dietílico se añadió a la misma y la mezcla se agitó durante la noche El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 670 mg (91 %) del compuesto del título 1 H-RMN (CDCI3, d) 1 25-1 80 (6H, m), 1.90-2 08 (2H, m), 2 23-2 40 (2H, m), 3 69 (3H, s), 5 53 (1 H, d, J=7Hz), 6 10 (1H, s), 7 23-7 49 (7H, m), 7 81 (1 H, s), 7 83-7 91 (2H, m), 8 13 (1 H, d, J=7Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 209 Ester metílico de N-fri-f(2-benzotienilcarbon¡l)amino1ciclohexin carbonill-L-metionina
679 mg (5.3 mmoles) de diisopropiletilamina se añadieron a una suspensión de 419 mg (2 mmoles) de clorhidrato de éster metílico de L-metionina y 500 mg (1.75 mmoles) de 2-(2-benzotienil)-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona en 10 ml de tolueno, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó con una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió éter dietilico a la misma y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 678 mg (86%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-1.81 (8H, m), 1.95-2.09 (5H, m), 2.11-2.39 (2H, m), 2.43-2.61 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.61-4.73 (1 H, m), 6.16 (1 H, s), 7.38-7.45 (2H, m), 7.59 (1 H, d, J=8Hz), 7.80 (1 H, s), 7.82-7.90 (2H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 210 Ester metílico de N-[[1-[ff4-f(dimetilamino)metipfenincarbonin aminolcicIohexillcarbonirl-L-fenílglicina
129 mg (1 mmol) de diisopropiletilamina se añadió a una suspensión de 85 mg (0.42 mmoles) de clorhidrato de éster metilico de L-fenilglicina y 100 mg (0.35 mmoles) de 2-[4-[(dimetilamino)metil]fenil]-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona en 3 ml de tolueno, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió éter dietilico a la misma y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 62 mg (39%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.27-1.80 (7H, m), 1.83-2.09 (2H, m), 2.18- 2.39 (1 H, m), 2.25 (6H, s), 3.47 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.53 (1 H, d, J=7Hz), 6.07
(1H, s), 7.10-7.25 (7H, m), 7.73 (2H, d, J=8Hz), 8.28 (1H, d, J=7Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 211 Ester metilico de N-ff1-[fr4-[(dimetilamino)met¡n fenillcarbonil]amino1ciclohexil]carbonil]-L-metionina
129 mg (1 mmol) de diisopropiletilamina se añadió a una suspensión de 84 mg (0.42 mmoles) de clorhidrato de éster metilico de L-metionina y 100 mg (0.35 mmoles) de 2-[4[(dimetilamino)metil]fenil]-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona en 3 ml de tolueno, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma y la mezcla se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió éter dietílico a la misma y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 93 mg (59%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.29-1.58 (4H, m), 1.58-1.79 (4H, m), 1.92-2.35 (3H, m), 2.25 (6H, s), 2.43-2.59 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.61-4.72 (1 H, m), 6.10 (1 H, s), 7.41 (2H, d, J=8Hz), 7.69 (1H, d, J=8Hz), 7.73 (2H, d, J=8Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 212 Ester metílico de N-ff1-ff[4-[2-(4-metil-1-piperaziniP-4- tiazolinfeniHcarbonillamino1ciclohexincarbonin-L-metionina
200 mg (1.00 mmol) de clorhidrato de éster metílico de L-metionina se añadió a una solución de 411 mg (1.00 mmoles) de 2-[4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona y 258 mg (2.00 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 20 ml de dimetilformamida. Después de que la mezcla se agitó a 80°C durante 15 horas, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener 191 mg (33%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3. d) : 1.33-1.60 (3H, m), 1.63-1.78 (3H, m), 1.97-2.05 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2.15-2.35 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.50-2.58 (2H, m), 2.56 (4H, t, J=5Hz), 3.59 (4H, t, J=5Hz), 3.71 (3H, s), 4.69 (1 H, dt, J=7Hz, 5Hz), 6.13 (1 H, br-s), 6.90 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=7Hz), 7.78 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.92 (2H, dd, J=8Hz, 2Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 213 Ester metilico de N-ff1-frf4-f2-(4-metil-1-piperazinil)-4- tiazolil]fenincarboninaminolciclohexil1carbonil1-L-fenilglicina
202 mg (1.00 mmol) de clorhidrato de éster metílico de L-fenilglicina se usó en lugar de clorhidrato de éster metilico de L-metionina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 212 para obtener 156 mg (24%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.25-1.41 (1 H, m), 1.41-1.55 (2H, m), 1.60- 1.76 (3H, m), 1.94-2.05 (2H, m), 2.25-2.40 (214, m), 2.37 (3H, s), 2.56 (4H, t,
J=5Hz), 3.59 (4H, t, J=5Hz), 3.69 (3H, s), 5.54 (1 H, d, J=7Hz), 6.08 (1 H, br-s), 6.89 (1 H, s), 7.26-7.35 (3H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.78 (2H, d, J=8Hz), 7.92
(2H, d, J=8Hz), 8.29 (1 H, d, J=7Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 214 Ester metílico de N-ff1-rrf4-f2-f4-(4-morfoliniP-1-piperidinin-4-tiazolinfen¡p carbonillaminolcicIohexincarbonill-Lmetionina
481 mg (1.00 mmol) de 2-[4-[2-[4-(4-morfolinil)-1-píperidinil]-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona se usó en lugar de 2-[4-[2-(4-metil-1 -piperazínil)-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1 -azaespiro[4.5]dec-1 -en-4-ona en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 212 para obtener 439 mg (68%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.31-1.79 (8H, m), 1.92-2.05 (5H, m), 2.05 (3H, s), 2.15-2.34 (3H, m), 2.40-2.49 (1 H, m), 2.53 (2H, t, J=7Hz), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.08 (2H, dd, J=12Hz, 12Hz), 3.71 (3H, s), 3.74 (4H, t, J=5Hz), 4.13 (2H, d, J=12Hz), 4.69 (1 H, J=8Hz, 5Hz), 6-12 (1 H, br-s), 6.88 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=8Hz), 7.78 (2H, d, J=8Hz), 7.92 (2H, d, J=8Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 215 Ester metílico de N-fp-fFf4-f2-f4-(4-morfolinil)-1-piperidinin-4- tiazolillfenillcarbonipaminolcicIohexilIcarbonill-L-fenilglicina
481 mg (1.00 mmol) de 2-[4-[2-(4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona se usó en lugar de 2-[4-[2-(4-metil-1 -piperazinil)-4-tiazolil]fenil]-3-oxa-1 -azaespiro[4.5]dec-1 -en-4-ona y 202 mg (1.00 mmol) de clorhidrato de éster metilico de L-fenilglicina se usó en lugar de clorhidrato de éster metílico de L-metionina en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 212 para obtener 156 mg (24%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.30-1.41 (1 H, m), 1.42-1.60 (3H, m), 1.61-1.77 (4H, m), 1.92-2.08 (4H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 2.40-2.49 (1 H, m), 2.59 (4H, t, J=5Hz), 3.08 (2H, dd, J=12Hz, 12Hz), 3.69 (3H, s), 3.74 (4H, t, J=8Hz), 4.12 (2H, d, J=12H), 5.54 (1 H, d, J=7Hz), 6.07 (1 H, br-s), 6.87 (1H, s), 7.26-7.36 (3H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=8Hz), 7.91 (2H, d, J=8Hz), 8.30 (1 H, d, J=8Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 216 N-[[1-[(2-Benzotienilcarbonil) amino]ciclohex¡ncarbon¡n-L-fenilglicina
ml de N-metilmorfolina se añadió a 530 mg (3.5 mmoles) de L-fenilglicina y 500 mg (1.75 mmoles) de 2-(2-benzotienil)-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona, y la mezcla se agitó y se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, se añadió una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio a la misma y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica obtenida se secó.con sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Acetato de etilo se añadió al residuo obtenido, y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 259 mg (34%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.25-1.80 (6H, m), 1.83-2.03 (2H, m), 2.12-2.40 (2H, m), 4.47 (1 H, d, J=5Hz), 6.11 (1 H, s), 7.18-7.55 (8.H, m), 7.79 (1 H, s), 7.80-7.91 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 217 N-fri-f(2-Benzotienilcarbonil)aminolciclohexillcarbonin-L-metionina
ml de N-metilmorfolina se añadieron a 522 mg (3.5. mmoles) de L-metionina y 500 mg (1.75 mmoles) de 2-(2-benzotienil)-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona, y la mezcla se agitó y se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio se añadió a la misma, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica obtenida se secó con sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Acetato de etilo se añadió al residuo obtenido, y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 170 mg (22%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.21-2.99 (17H, m), 4.51-4.68 (1 H, m), 6.42 (1H, s), 6.75-6.85 (1 H, m), 7.32-7.50 (2H, m), 7.74-7.98 (3H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 218 N-[ff1-f(1H-pirrol-2-¡l)carboninamino]ciclohexil1carbonil]-L-fenilglicina
ml de N-metilmorfolina se añadieron a 583 mg (3.9 mmoles) de L-fenilglicina y 500 mg (1.9 mmoles) de 2-(1 H-pirrol-2-il)-3-oxa-1-azaespiro [4.5]dec-1-en-4-ona, y la mezcla se agitó y se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, se añadió una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio a la misma y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica obtenida se secó con sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 120 mg (17%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.18-2.08 (9H, m), 2.18-2.30 (1 H, m), 5.63 (1H, d, J=7Hz), 6.16-6.23 (1 H, m), 6.25 (1 H, s), 6.61-6.83 (2H, m), 7.17-7.35 (3H, m), 7.41 (2H, d, J=8Hz), 7.83 (1 H, d, J=7Hz), 10.92 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 219 N-fff1-r(1H-pirrol-2-il)carboninamino1ciclohexil]carbonin-L-metionina
ml de N-metilmorfolina se añadieron a 575 mg (3 9 mmoles) de L-metionina y 500 mg (1 9 mmoles) de 2-(1 H-p?rrol-2-?l)-3-oxa-1-azaesp?ro [4 5]dec-1-en-4-ona, y la mezcla se agitó y se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio se añadió a la misma y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno tres veces La capa orgánica obtenida se secó con sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida Acetato de etilo se añadió al residuo obtenido y la mezcla se agitó durante la noche El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 503 mg (72%) del compuesto del título 1 H-RMN (CDCI3, d) 1 20-2 33 (15H, m), 2 42-2 61 (2H, m), 4 58-4 72 (1 H, m), 6 21 (1 H, dd, J=5Hz, 3Hz), 6 28 (1 H, s), 6 69 (1 H, d, J=3Hz), 6 78 (1 H, d, J=5Hz), 7 29 (1 H, d, J=8Hz)
EJEMPLO DE REFERENCIA 220 N-fff1-r(4-Metoxifenil)carbonil]amino1ciclohex¡ncarbonin-L-fenilglicina
ml de N-metilmorfolina se añadieron a 583 mg (3.9 mmoles) de L-fenilglicina y 500 mg (1.9 mmoles) de 2-(4-metoxifenil)-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona, y la mezcla se agitó y se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio se añadió a la misma y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica obtenida se secó con sulfato ácido de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 92 mg (22%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.25-1.58 (3H, M), 1.60-1.81 (3H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.17-2.39 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.45 (1 H, d, J=6Hz), 6.01 (1 H, s), 6.82-7.00 (3H, m), 7.19-7.38 (4H, m), 7.57-7.83 (3H, m)
EJEMPLO DE REFERENCIA 221 N-[f1-[r(4-metoxifenil)carboninamino]ciclohexil1carbonin-L-metionina
ml de N-metilmorfolina se añadieron a 298 mg (2 mmoles) de L-metionina y 259 mg (1 mmol) de 2-(4-metoxifenil)-3-oxa-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona, y la mezcla se agitó y se puso a reflujo bajo calentamiento durante la noche. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, una solución acuosa al 10% de sulfato ácido de potasio se añadió a la misma y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno tres veces. La capa orgánica obtenida se secó con sulfato ácido de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo obtenido y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 52 mg (13%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.20-2.62 (17H, m), 3.86 (3H, s), 4.56-4.71 (1H, m), 6.27 (1 H, s), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 7.86 (1 H, d, J=8Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 222 N-ff1-rf(E)-3-(2-Furanil)-1-oxo-2-propeninaminolciclohexipcarbon¡n-L- metionina
Una solución de 491 mg (2 mmoles) de 2-[(E)-2-(2-franil)etenil]-3-oxo-1 -azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona y 597 mg (4 mmoles) de L-metionina en 20 ml de N-metilmorfolina se puso a reflujo bajo calentamiento durante 15 horas. Después de que se añadieron acetato de etilo y agua a la solución de reacción, se acidificó usando ácido clorhídrico concentrado. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener 74 mg (9%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 1.24-1.48 (3H, m), 1.59-1.71 (3H, m), 1.87- 1.98 (2H, m), 2.00-2.25 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.51-2.63 (2H, m), 4.63 (1 H, dt, J=8Hz, 5H), 6.00 (1H, br-s), 6.40 (1H, d, J=15Hz), 6.46 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz),
6.59 (1 H, d, J=3Hz), 7.40 (1 H, d, J=15Hz), 7.45 (1 H, d, J=2Hz), 7.76 (1 H, d,
J=8Hz).
EJEMPLO 27 N-[ri-[[(2-Furan¡lmetoxpcarbon¡namino1ciclohex¡ncarbon¡n-L-valinol
2.00 g (7.48 mmoles) de ácido 1-[[(2-furanilmetoxi)carbonil] aminojciclohexancarboxilico se usó en lugar de ácido 2-benzotiofencarboxílico y 772 mg (7.48 mmoles) de L-valinol se usaron en lugar de éster fenilmetílico de ácido 1-aminociclohexancarboxilico en el procedimiento de conformidad con el ejemplo de referencia 188 para obtener 2.64 (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.90 (3H, d, J=7Hz), 0.95 (3H, d, J=7Hz), 1.29-1.46 (3H, m), 1.56-1.72 (3H, m), 1.78-1.85 (1 H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.75-2.90 (1 H, br-s), 3.48-3.55 (1 H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 5.06 (1 H, br-s), 5.00 (1 H, d, J=13Hz), 5.10 (1 H, d, J=13Hz), 6.35 (1 H, br-s), 6.37 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.43 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz).
EJEMPLO 28 N-rri-ff(2-Furan¡lmetoxi)carbonil]amino1ciclohexipcarbon¡n-L-valinal
2.67 g de N-[[1-[[(2-furanilmetoxi)carbonil]amino]ciclohexil] carbonil]-L-valinol, obtenido antes, se usó en lugar de N-[[1-[(2-benzotienilcarbonil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 14 para obtener 2.08 g (83.7%, 2 pasos) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.92 (3H, d, J=7Hz), 1.00 (3H, d, J=7Hz), 1.26-1.46 (3H, m), 1.52-1.70 (3H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.96-2.04 (1 H, m), 2.05-2.14 (1 H, m), 2.28-2.36 (1 H, m), 4.46-4.52 (1 H, m), 4.92-4.99 (1 H, br-s), 5.04 (1 H, d, J=13Hz), 5.09 (1 H, d, J=13Hz), 6.36 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.41 (1 H, d, J=3Hz), 7.04-7.16 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=2Hz). 9.61 (1 H, s).
EJEMPLO 29 N-ff1-rf(E)-3-(2-Furanil)-1-oxo-2-propeninamino1ciclohex¡ncarbonin-L- valinol
1.07 ml (6.12 mmoles) de diisopropilamina se añadió a una solución de 252 mg (2.45 mmoles) de L-valinol y 500 mg (2.04 mmoles) de 2-[(E)-2-(2-franil)etenil]-3-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona en 15 ml de tolueno, y la mezcla se agitó y se puso a reflujo bajo calentamiento durante 4 días. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida y purified por cromatografía de gel de sílice para obtener 481 mg (67.7%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.93 (3H, d, J=7Hz), 0.95 (3H, d, J=7Hz),
1.34-1.52 (3H, m), 1.60-1.74 (3H, m), 1.80-1 88 (1 H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 3.16-3.21 (1 H, m), 3.51-3.57 (1 H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 5.72 (1 H, br-s), 6.35 (1 H, d, 15Hz), 6.47 (1 H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.58 (1 H, dd, J=3Hz, 1 Hz), 6.73 (1 H, br-d, J=9Hz), 7.41 (1 H, d, J=15Hz), 7.46 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz).
EJEMPLO 30 N-ff 1 -ff(E)-3-(2-Furanil)-1 -oxo-2-propenipaminojciclohexil] carbonill-L-valinal
481 mg (1.38 mmoles) de N-[[1-[[(E)-3-(2-furanil)-1-oxo-2-propenil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-valinol se usó en lugar de N-[[1-[(2-benzotienilcarbonil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 14 para obtener 449 mg (93.9%) del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3, d) : 0.95 (3H, d, J=7Hz), 1.01 (3H, d, J=7Hz), 1.30-1.74 (6H, M), 1.92-2.02 (2H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 4.42 (1H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 1Hz), 5.55 (1H, br-s), 6.38 (1H, d, J=15Hz), 6.47 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.58 (1H, d, J=3Hz, 1Hz), 7.42 (1H, d, J=15Hz), 7.46 (1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 9.59 (1H, d, 1Hz).
EJEMPLO 31 N-fri-f(3-Furanilcarbonil)amino]ciclohexincarbon¡n-L-valinol
0.52 ml (3.01 mmoles) de diisopropilamina se añadieron a una solución de 124 mg (1.20 mmoles) de L-valinol y 222 mg (1.00 mmol) de 2-(3-franil)-3-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona en 10 ml de tolueno y la solución se agitó y se puso a reflujo bajo calentamiento durante 4 días. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener 340 mg (cuantitativo) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.93 (3H, d, J=7Hz), 0.96 (3H, d, J=7Hz), 1.35-1.54 (3H, m), 1.56-1.76 (3H, m), 1.82-1.90 (1 H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 3.05 (1 H, br-s), 3.54-3.59 (1 H, m), 3.69-3.78 (2H, m), 5.88 (1H, br-s), 6.60 (1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 6.80 (1 H, br-d, J=8Hz), 7.46 (1 H, dd, J=2Hz, 2Hz), 7.96 (1 H, dd, J=2Hz, 1 Hz).
EJEMPLO 32 N-ff1-[(3-FuranilcarboniPamino1c¡clohexil]carbonil]-L-valinal
340 mg de N-[[1-[(3-furanilcarbonil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-valinol obtenido antes se usó en lugar de N-[[1-ft2-benzot¡enilcarbon¡l) amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 14 para dar 282 g (87.6%, 2 pasos) del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3, d) : 0.95 (3H, d, J=7Hz), 1.02 (3H, d, J=7Hz),
1.32-1.52 (3H, m), 1.60-1.76 (3H, m), 1.95-2.06 (2H, ), 2.18-2.24 (1H, m),
2.26-2.36 (2H, m), 4.46 (1H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 1Hz), 5.74 (1H, br-s), 6.62 (1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.47 (1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.71 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, dd, J=1Hz, 1Hz), 9.61 (1H,d, J=1Hz).
EJEMPLO 33 N-fri-[[(4-Metoxifenil)carbonil]amino1ciclohexil]carbonin-L-valinol
260 mg (1.00 mmol) de 2-(4-metoxifenil)-3-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona se añadieron a una solución de 252 mg (2.45 mmoles) de L-valinol en 5 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 dias. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida y el residuo se lavó con éter dietilico para obtener 243.5 mg (66.7%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.93 (3H, d, J=7Hz), 0.96 (3H, d, J=7Hz), 1.36-1.80 (7H, m), 1.80-1.88 (1 H, m), 1.98-2.10 (2H, ), 2.16-2.26 (2H, m), 3.55 (1 H, dd, J=11 Hz, 6Hz), 3.69-3.74 (1 H, m), 3.77 (1 H, dd, J=11 Hz, 3Hz), 3.86 (3H, s), 6.17 (1H, br-s), 6.84 (1H, br-d, J=9Hz), 6.95 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.74 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz).
EJEMPLO 34 N-ff1-rf(4-Metoxifenil)carboninamino]ciclohexillcarbonin-L-valinal
243 mg (0.67 mmoles) de N-[[1 -[[(4-metoxifenil)carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-valinol se usó en lugar de N- [[1-[(2-benzotienilcarbonil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 14 para obtener 240 mg (98.9%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.95 (3H, d, J=7Hz), 1.02 (3H, d, J=7Hz), 1.34-1.54 (3H, m), 1.63-1.78 (3H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.24-2.37 (3H, m), 3.87 (3H, s), 4.43 (1 H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 1 Hz), 6.03 (1H, br-s), 6.96 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.75 (2H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.87 (1 H, d, J=8Hz), 9.60 (1 H, s).
EJEMPLO 35 N-ff1-fr(1H-pirrol-2-il)carbonil1amino1ciclohexil]carbon¡n-L-valinol
220 mg (1.01 mmoles) de 2-(1 H-pirrol-2-il)-3-oxo-1- azaespiro[4.5]dec-1-en-4-ona se añadieron a una solución de 252 mg (2.45 mmoles) de L-valinol en 5 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de gel de silice para obtener 247 mg (76.4%) del compuesto del título. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.93 (3H, d, J=7Hz), 0.94 (3H, d, J=7Hz), 1.34-1.52 (3H, m), 1.62-2.14 (8H, m), 2.16-2.22 (1 H, m), 3.51 (1 H, dd, J=12Hz, 7Hz), 3.69-3.76 (2H, m), 6.03 (1 H, br-s), 6.27 (1 H, ddd, J=4Hz, 3Hz, 3Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 6.97 (1 H, ddd, J=3Hz, 3Hz, 1 Hz), 9.48 (1 H, br-s).
EJEMPLO 36 N-r[1-rf(1H-pirrol-2-il)carboninamino1ciclohexincarbonin-L-valinal
247 mg (0.77 mmoles) de N-[[1-[[(1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino]ciclohexil]carbonil]-L-valinol se usó en lugar de N-[[1 -[(2-benzotienilcarbonil)amino]ciclohexil]carbonil]-L-metioninol en el procedimiento de conformidad con el ejemplo 14 para obtener 217 mg (88.2%) del compuesto del titulo. 1 H-RMN (CDCI3, d) : 0.93 (3H, d, J=7Hz), 1 .00 (3H, d, J=7Hz), 1.32-1.52 (3H, m), 1.60-1.76 (3H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.18-2.25 (1 H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 4.45 (1 H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5.84 (1 H, br-s), 6.28 (1 H, ddd, J=4Hz, 3Hz, 3Hz), 6.63 (1 H, ddd, J=4Hz, 3Hz, 1 Hz), 6.96 (1 H, ddd, J=3Hz, 3Hz, 1 Hz), 7.75 (1 H, br-d, J=8Hz), 9.33 (1 H, br-s), 9.59 (1 H, s).
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Medición de actividad inhibidora de catepsina K
La actividad de la enzima se produjo expresando catepsina K como una proenzima en un cultivo de células a partir de un sistema de expresión de baculovirus usando células de insecto Sf21 , seguido por
incubación durante 1 hora a 40°CY La actividad de catepsina K se midió con base en la descomposición del sustrato fluorescente Z-Gly-Pro-Arg-MCA (Peptide Institute, Inc.) siguiendo el método de Aibe et al.2). A saber, la descomposición de 20 mM de Z-Gly-Pro-Arg-MCA por catepsina K se midió en 100 mM de fosfato de sodio/potasio, 1 mM de EDTA y 8 mM de cisteína a pH 6.0. La reacción se llevó a cabo durante 30 minutos a 37°C, y se detuvo mediante la adición de 2 x 10-5 M de Calpeptin. Después de detener la reacción, la intensidad fluorescente se midió a una longitud de onda de excitación de 355 nm y longitud de onda de medición de 460 nm. La inhibición de catepsina K por los compuestos se examinó usando el sistema de reacción descrito anteriormente. El 50% de las concentraciones inhibidoras sobre la catepsina K de los compuestos de los ejemplos se muestra en el cuadro 1.
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Medición de actividad inhibidora de catepsina B
Se usó catepsina B humana (Calbiochem Corp.) para medición. La actividad se midió con base en la descomposición del sustrato fluorescente Z-Arg-Arg-MCA (Peptide Institute, Inc.) siguiendo el método de Barrett et al. A saber, la descomposición de 20 mM de Z-Arg-Arg-MCA por catepsina B se midió en 100 mM de fosfato de sodio/potasio, 1 mM de EDTA, 8 mm de cisteina y 0.005% de Brij35 a pH 6.0. La reacción se llevó a cabo durante 30 minutos a 30°C, y se detuvo mediante la adición de 2 x 10-5 M de Calpeptin.
Después de detener la reacción, la intensidad fluorescente se midió a una longitud de onda de excitación de 355 nm y longitud de onda de medición de 460 nm. La inhibición de catepsina B por los compuestos se examinó usando el sistema de reacción descrito anteriormente. El 50% de las concentraciones inhibidoras sobre la catepsina B de los compuestos de los ejemplos se muestra en el cuadro 1.
EJEMPLO DE PRUEBA 3 Medición de actividad inhibidora de catepsina L
Se usó catepsina L (Calbiochem Corp.) para medición. La actividad se midió con base en la descomposición del sustrato fluorescente Z-Phe-Arg-MCA (Peptide Institute, Inc.) siguiendo el método de Barrett et al. A saber, la descomposición de 20 mM de 20 mM Z-Phe-Arg-MCA por catepsina L se midió en 100 mM de acetato de sodio, 5 mM de EDTA, 4 mM de urea, 8 mM de cisteína y 0.005% de Brij35 a pH 5.5. La reacción se llevó a cabo durante 30 minutos a 30°C, y se detuvo mediante la adición de 2 x 10-5 M de Calpeptin. Después de detener la reacción, la intensidad fluorescente se midió a una longitud de onda de excitación de 355 nm y longitud de onda de medición de 460 nm. La inhibición de catepsina L por los compuestos se examinó usando el sistema de reacción descrito anteriormente. El 50% de las concentraciones inhibidoras sobre la catepsina L de los compuestos de los ejemplos se muestra en el cuadro 1.
Referencias •Tezukaetal., J. Biol.Chem., 269, 1106-1109(1994). • Aibe et al., Biol. Pharm. Bull., 19, 1026-1031 (1996). • Barrett, A.J. y Kirschke, H. Methods Enzymol. 80, 535- 1(1981).
Claims (5)
1.- Un derivado de cicloalcancarboxamida representado por la fórmula (I): [en donde R1 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, grupo heterociclico aromático sustituido o no sustituido, grupo representado por R40-, grupo representado por R5S- (en donde R4 y R5 respectivamente e independientemente representan a grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido), o grupo representado por R6(R7)N- (en donde R6 y R7 respectivamente e independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido o grupo heterociclico aromático sustituido o no sustituido, además R6 y R7 juntos pueden formar un anillo); R2 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, o grupo heterociclico aromático sustituido o no sustituido; el anillo A representa un grupo alquilideno cíclico que tiene 5, 6 ó 7 átomos de carbono; y B representa un grupo formilo un grupo hidroximetilo; siempre que en el caso que B sea un grupo formilo, R2 no es un grupo 2-carboxietilo] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los grupos alquilo en los grupos representados por R1, R2, R4, R5, R6 y R7 en la fórmula (I) son grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tiene 1 a 12 átomos de carbono, los grupos alquenilo son grupos alquenilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 12 átomos de carbono, los grupos alquinilo son grupos alquinilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 12 átomos de carbono, los grupos hidrocarburo aromáticos son grupos hidrocarburo aromáticos monociclicos o policíclicos que tienen 6 a 18 átomos de carbono, y los grupos heterocíclico son grupos heterociclico de anillos de 3 a 7 miembros que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre como un átomo que constituye un anillo.
3.- El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque sustituyentes de los grupos alquilo en los grupos representados por R1, R2, R4, R5, R6 y R7 en la fórmula (I) son un grupo seleccionado de un grupo hidroxilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, átomo de halógeno, grupo hidrocarburo aromático, grupo heterocíclico, grupo alcoxi, grupo guanidino, grupo alquiltio, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxi, grupo ariltio , grupo acilo, grupo sulfonilo, grupo heterocicliloxi, grupo heterocicliltio, grupo amido, grupo ureido, grupo carboxi, grupo carbamoilo, grupo oxo, grupo sulfamoilo, grupo sulfo, grupo ciano, grupo nitro, grupo aciloxi, grupo azido, grupo sulfonamido, grupo mercapto, grupo alcoxicarbonilamino y grupo Rx(Ry)N (en donde Rx y Ry respectivamente e independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo hidrocarburo aromático o grupo heterociclico); y sustituyentes de los grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidrocarburo aromáticos y grupos heterocíclico son un grupo seleccionado de un grupo hidroxilo, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, átomo de halógeno, grupo hidrocarburo aromático, grupo heterocíclico, grupo alcoxi, grupo guanidino, grupo alquiltio, grupo alcoxicarbonilo, grupo ariloxi, grupo ariltio , grupo acilo, grupo sulfonilo, grupo heterocicliloxi, grupo heterocicliltio, grupo amido, grupo ureido, grupo carboxi, grupo carbamoilo, grupo oxo, grupo sulfamoilo, grupo sulfo, grupo ciano, grupo nitro, grupo aciloxi, grupo azido, grupo sulfonamido, grupo mercapto, grupo alcoxicarbonilamino y grupo Rx(Ry)N (en donde Rx y Ry respectivamente e independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo hidrocarburo aromático o grupo heterociclico).
4.- El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque B en la fórmula (I) es un grupo hidroximetilo.
5.- El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque B en la fórmula (I) es un grupo formilo. 6 - El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R1 en la fórmula (I) es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, y R2 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, o grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido. 7.- El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, o grupo heterociclico aromático sustituido o no sustituido representado por R2 en la fórmula (I) es un grupo derivado de un a-aminoácido, y el a-aminoácido es un a-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, isoasparagina, ácido ?-carboxiglutámico, cisteína, cistina, glutamina, ácido glutámico, histidina, homoarginina, homocisteina, homocistina, homoserina, homofenilalanina, iscleucina, leucina, lisina, metionina, norleucina, t-leucina, norvalina, ornitina, fenilalanina, fenilglicina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, 3,4-dihidroxifenilalanina, alilglicina, neopentilglicina, alotreonina, homolisina, naftilalanina, ácido a-aminoadípico, tienilglicina, piridilalanina y ciclohexilalanina. 8.- El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 y 5, caracterizado además porque el grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo alquenilo sustituido o no sustituido, grupo alquinilo sustituido o no sustituido, grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, o grupo heterociclico aromático sustituido o no sustituido representado por R2 en la fórmula (I) es un grupo derivado de un a-aminoácido, y el a-aminoácido es un a-aminoácido seleccionado de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, isoasparagina, ácido ?-carboxiglutámico, cisteína, cistina, glutamina, histidina, homoarginina, homocisteina, homocistina, homoserina, homofenilalanina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, norleucina, norvalina, ornitina, fenilalanina, fenilglicina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, 3,4-dihidroxifenilalanina, alilglicina, neopentilglicina, alotreonina, homolisina, naftilalanina, ácido a-aminoadipico, tienilglicina, piridilalanina y ciclohexilalanina. 9.- El derivado de cicloalcancarboxamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado además porque R1 en la fórmula (I) es un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido de 3 a 7 miembros, que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxigeno o átomo de azufre como un átomo que constituye el anillo, o un grupo hidrocarburo aromático sustituido, R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y el anillo A es un grupo ciclohexilideno. 10.- Un procedimiento para producir un derivado de cicloalquilcarbonilaminoaldehído representado por la siguiente fórmula (XIII) por oxidación de un derivado de cicloalquilcarbonilaminoalcohol representado por la siguiente fórmula (XI): (en donde anillo A, R1 y R2 en la fórmulas (XI) y (XIII) son los mismos que se definieron en la reivindicación 1 ). 1 1.- Un procedimiento para producir a derivado de cicloalquilcarbonilaminoalcohol representado por la siguiente fórmula (XI) a partir de un derivado de oxazolona representado por la siguiente fórmula (l0) de conformidad con cualquiera de los pasos (A) a (C): Paso: (A): Un derivado de oxazolona representado por formula (l0) se hace reaccionar con un derivado de aminoácido representado por formula (Vil) para formar un derivado de cicloalquilcarbonilaminoácido representado por la fórmula (X), y el derivado de cicloalquilcarbonilaminoácido es seguido por reducción; Paso (B): Un derivado de oxazolona representado por la fórmula (l0) se hace reaccionar con un derivado de éster de aminoácido representado por la fórmula (IX) para formar un derivado de éster de cicloalquilcarbonilaminoácido representado por la fórmula (Xll), y el derivado de éster de cicloalquilcarbonilaminoácido es seguido por reducción; Paso (C): Un derivado de oxazolona representado por formula (l0) se condensa con un derivado de aminoalcohol representado por la fórmula (VIII); ( i ) (en donde R1, R2 y anillo A en la fórmulas (l0) (Vil), (VIH), (IX), (X), (XI) y (Xll) anteriores son los mismos que se definieron en la reivindicación 1 , y R8 en las fórmulas (IX) y (Xll) representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono).
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