FI77445C - Foerfarande foer framstaellning av ett indolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett indolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77445C FI77445C FI824420A FI824420A FI77445C FI 77445 C FI77445 C FI 77445C FI 824420 A FI824420 A FI 824420A FI 824420 A FI824420 A FI 824420A FI 77445 C FI77445 C FI 77445C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chlorobenzoyl
- methoxy
- ester
- acid
- indole
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- -1 chlorobenzoyl substituent Chemical group 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- MVCJPJUGPQUNSI-UHFFFAOYSA-N oxan-2-yl 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC1CCCCO1 MVCJPJUGPQUNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OPBGZDVLQUVOKT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=C(CC(O)=O)C2=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OPBGZDVLQUVOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
77445
Menetelmä indoli johdannaisen valmistamiseksi -Förfarande för framställning av ett indolderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä indoli johdannaisen, nimittäin l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli- 3-asetoksietikkahapon valmistamiseksi. Menetelmä noudattaa sinänsä tunnettua tapaa, jossa esteröidään l-(p-klooribent-soyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahappo karboksyy-lipäässä suojaryhmän sisältävän kloorietikkahappojohdannaisen kanssa ja tämän jälkeen lohkaistaan suojaryhmä.
1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-aset-oksietikkahappo, jolle WHO suosittelee lyhennettä asemeta-siini, on esitetty DE-hakemusjulkaisussa 22 34 651 antiflogistisesti vaikuttavana ja jo pitkään antiflogistisena aineena terapeuttisessa käytössä olleen l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon arvokkaana edelleen-kehitysmuotona, jota viimeksi mainittua on totuttu nimittämään lyhenteellä indometasiini.
Kuten voidaan nähdä molempien mainittujen aineiden systemaattisista nimityksistä, voidaan asemetasiini esittää in-dometasiinin johdannaisena, joka syntyy esteröitäessä sen karboksyyliryhmä glykolihapon α-hydroksyylin kanssa.
Käytännössä reaktioita ei helposti käsitettävistä syistä voida suorittaa tällä tavalla; glykolihappo on korvattava karboksyylihapolla, jossa α-hiilessä on hydroksyyliryhmän sijasta mieluummin klooriatomi ja karboksyyliosassa sopiva suojaryhmä. Ratkaiseva merkitys on tällöin suojaryhmän valinnassa, koska olosuhteissa, joita on käytettävä tavanomaisten suojaryhmien lohkaisemiseksi, lohkaistaan myös halutun tuotteen toinen esterisidos ja mahdollisesti vaikutetaan vielä aran molekyylin muihin rakenne-elementteihin.
Mainitussa DE-hakemusjulkaisussa 22 34 651 esitetyssä valmistusmenetelmässä on ongelma yritetty ratkaista siten, että suojaryhmänä on käytetty bentsyylitähdettä, koska tämä voidaan lohkaista hydrogenolyyttisesti vaikuttamatta samalla 2 77445 pitkälti muuhun rakenteeseen.
Mainitussa julkaisussa esitetään vielä muita menetelmiä asemetasiinin valmistamiseksi, jotka eivät kulje indometa-siinin kautta; kaikilla siinä esitetyillä menetelmillä on kuitenkin yhteisenä tuntomerkkinä viimeisen välituotteen pääteasemassa olevan karboksyyliryhmän suojaava bentsyyliryhmä, joka on lohkaistava viimeisessä menetelmävaiheessa hydroge-nolyyttisesti.
Tällainen lohkaisu on kuitenkin verrattuna esimerkiksi hydrolyysiin teknisesti erittäin hankala eikä se tyydytä myöskään tuloksen kannalta katsottuna, koska tällöin noudatettavissa olosuhteissa klooribentsoyylisubstituentin kloo-riatomi lohkaistaan samoin osittain. Hydrogenolyyttisen de-bentsyloinnin kautta kulkevat menetelmät ovat ilmeisesti niin vähän tyydyttäviä, että jatkossa (vrt. DE-hakemusjulkaisu 29 43 125) on kehitetty menetelmä indolirakenteen määrätietoista synteesiä varten, jossa a-(klooribentsoyyli)-4-me-toksifenyylihydratsiini-hydrokloridi muunnetaan hydratsonik-si saattamalla reagoimaan levulinoyylioksietikkahapon kanssa ja tästä saadaan syklisoinnin avulla, lohkaisemalla ammoniakki, vapaan karboksyyliryhmän sisältävä tavoitetuote.
Esillä oleva keksintö perustuu nyt siihen, että on löydetty suojaryhmä, joka voidaan poistaa yksinkertaisen hydro-lyysin avulla niin miedoissa olosuhteissa, ettei vaikuteta mihinkään muuhun sidokseen molekyylissä ja siten eliminoidaan käytännössä täysin sivutuotteiden muodostuminen. Tämä suojaryhmä on 3,4-tetrahydropyranyylitähde.
Tetrahydropyranyylitähteen (THP-tähde) käyttö on tunnettu esimerkiksi julkaisusta "Protective Groups in Organic Chemistry" (toim. J.F.W. McOmie, Lontoo 1973), mutta ainoastaan alkoholisten hydroksyyliryhmien suojaryhmänä eikä karboksyyli ryhmien suojaryhmänä. Myöhemmin tuli tunnetuksi sen sopivuus myös karboksyyliryhmien suojaukseen, esimerkiksi julkaisusta T.W. Greene, Protective Groups in Organic Syntheses, 1981, John Wiley, New York. Tällöin muodostuu yhdisteitä, joissa on molekyyliosa
II
3 77445 R - C - O - ΤΗΡ
II
o Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä muodostuu kuitenkin yhdiste, jonka kaava on
R - C - 0 - CH2 - C - 0 - THP
" il 0 0 Tässä on kysymys kaksoisesteristä, niin että alan ammattimies odottaisi hydrolysoinnissa, so. suojaryhmää poistettaessa molempien esterisidosten lohkeavan ainakin osittain. Odotettavissa oli sen vuoksi joko tuotteen
R - C - OH
II
o tai parhaassa tapauksessa yhdisteiden
R-C-OH ja R-C-O - CH2 - C - OH
M ·» Il 0 0 0 seoksen muodostuminen. Yllättäen tapahtuu kuitenkin yhtenäinen lohkeaminen, siten että asemetasiinia saadaan suurella saannolla.
Keksinnön mukaisessa halutussa molekyylissä on muitakin herkkiä sidoksia, kuten esimerkiksi amidisidos, jotka ovat happojen läsnäollessa taipuvaisia lohkeamaan. Se, että keksinnön mukaisessa menetelmässä tätä ei tapahdu happamissa olosuhteissa suojaryhmän lohkaisemiseksi suoritetussa hydro-lyysissä, voidaan myös pitää yllättävänä.
Keksinnön mukainen menetelmä on siten tunnettu siitä, että 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-asetoks ietikkahappo-tetrahydropyranyyli esteri hydrolysoidaan hapon vaikutuksesta. Hydrolyysiä varten on osoittautunut so- 4 77445 pivaksi etenkin etikkahappo, jolloin tulee mieluiten työskennellä sen kiehumispisteen alapuolella olevissa, esimerkiksi n. 40 - 60 °C:n lämpötiloissa.
Lähtöaineena toimiva, tähän asti esittämätön l-(p-kloo-ribentsoyyli)-S-metoksi-^-metyyli-indoli-S-asetoksietikka-happo- tetrahydropyranyylitähde voidaan valmistaa alan ammattimiehelle tunnettujen menetelmien mukaisesti esteröimällä 1-(p-klooribentsoyyli-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikka-happo tetrahydropyranyylikloori-asetaatin kanssa, s.o. kloo-rietikkahappo-tetrahydropyranyyliesterin kanssa. Viimeksi mainittu on uusi yhdiste. Sen valmistus voi kuitenkin tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, jota selitetään ensimmäisenä vaiheena seuraavassa, keksintöä havainnollistavassa esimerkissä yksityiskohtaisesti.
Keksinnön ymmärtämiseksi nopeammin esitetään esimerkin edellä kaavakaavio.
Esimerkki
Kaavakaavio 1. vaihe
C-enj-OH ♦ Q -^!o-;enl > C1-CV?.0-Q
5 77445 2. vaihe K>c’ O ^
£ΎΎΗ> * ClCH2C-0-ivOJ
CHJS^ ^CHg-C-OH ^ I
0 /=\ K>ci -^/50°- CJ^C3 Π ♦ KCl
*2C03 CH O/S^^CH2-C-0-CH2C-0i.0J
O o 3. vaihe ί°Οπ
o S
K>' nurCH3 r^i 50 ch3o^^ sch2-c-o-ch2-cooh ♦ ^ ) o 0
Kokeellisen suorituksen selitys 1» vaihe: kloorietikkahappo-tetrahydropyranvvliesteri;
Seokseen, jossa on 185 g (2,2 moolia) 3,4-dihydro-2H-pyraania, 200 ml tolueenia ja 0,2 ml kons. rikkihappoa, lisätään tipoittain 15 °C:ssa 15 minuutin kuluessa jäähdyttämällä jäällä liuos, jossa on 142 g (1,5 moolia) kloorietik-kahappoa 500 ml:ssa tolueenia. Tämän jälkeen reaktioseosta 6 77445 sekoitetaan 2 h huoneenlämpötilassa, siihen lisätään stabi-loimiseksi 15 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa 45 °C:ssa/vesisuihkutyhjössä helposti haihtuvien osien poistamiseksi. Saadaan 283 g jäännöstä (tet-rahydropyranyyliesterin ja kaliumkarbonaatin seos). Saanto on kvantitatiivinen, suhteessa käytettyyn kloorietikkahap-poon. Ennen kloorietikkahappo-tetrahydropyranyyliesterin käyttöä seuraavassa vaiheessa voidaan stabilisaattori erottaa suodattamalla.
2. vaihe [l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indo- li-3-asetoksietikkahappo]-tetrahydropyranyylieste-ri (asemetasiini-tetrahydropyranyyliesteri); 107,3 g (0,3 moolia) indometasiinia (1-(p-klooribentso-yyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahappo) liuotetaan 215 mitan dimetyyliformamidia ja siihen sekoitetaan 55 °C:ssa 30 g (0,22 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia 15 minuutin kuluessa. Tämän jälkeen siihen lisätään tipoittain samassa lämpötilassa 54 g (0,3 moolia) 1. vaiheen mukaista klooriet ikkahappo-tetrahydropyranyyliesteriä 20 minuutin kuluessa. Tunnin kuluttua lisätään vielä 18 g (0,1 moolia) tetrahydro-pyranyyliesteriä ja sekoitetaan 2,5 h 55 °C:ssa. Reaktioseos alistetaan sitten hydrolyysiin (3. vaihe) eristämättä aseme-tasiini-tetrahydropyranyyliesteriä.
3. vaihe; asemetasiini (l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2- metyyli-indoli-3-asetoksietikkahappo): 2. vaiheen reaktioseokseen sekoitetaan 100 ml 98%:ista etikkahappoa ja 30 ml vettä ja sekoitetaan 2 h 50 °C:ssa. Jäähdytetään 30 eC:n lämpötilaan ja laimennetaan 220 ml :11a vettä alkavaan sameutumiseen asti, minkä jälkeen yön yli huoneenlämpötilassa tapahtuvan sekoittamisen jälkeen raaka asemetasiini kiteytyy. Puhdistusta varten 122 g kuivattua raakatuo-tetta (94%, suhteessa käytettyyn indometasiiniin) kiteyte-
II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH830681 | 1981-12-28 | ||
| CH8306/81A CH653326A5 (de) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824420A0 FI824420A0 (fi) | 1982-12-22 |
| FI824420L FI824420L (fi) | 1983-06-29 |
| FI77445B FI77445B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77445C true FI77445C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=4338290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824420A FI77445C (fi) | 1981-12-28 | 1982-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av ett indolderivat. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4503237A (fi) |
| EP (1) | EP0084127B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58118568A (fi) |
| AT (1) | ATE18905T1 (fi) |
| CH (1) | CH653326A5 (fi) |
| DE (1) | DE3270313D1 (fi) |
| DK (1) | DK154760C (fi) |
| ES (1) | ES8401939A1 (fi) |
| FI (1) | FI77445C (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| DE3206885A1 (de) * | 1982-02-26 | 1983-09-15 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS59204172A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Kowa Co | アセメタシンの製造法 |
| DE3416895A1 (de) * | 1984-05-08 | 1985-11-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von acemetacin |
| DE3443993A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA837084A (en) * | 1970-03-17 | Sletzinger Meyer | Method for preparing indolylacetic acid esters | |
| DE2234651C3 (de) * | 1972-07-14 | 1978-11-09 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln | Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen |
| DE2943125A1 (de) * | 1979-10-25 | 1981-05-14 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur herstellung von 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol acetoxyessigsaeure |
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| JPS59204172A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Kowa Co | アセメタシンの製造法 |
-
1981
- 1981-12-28 CH CH8306/81A patent/CH653326A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-14 AT AT82111622T patent/ATE18905T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 DE DE8282111622T patent/DE3270313D1/de not_active Expired
- 1982-12-14 EP EP82111622A patent/EP0084127B1/de not_active Expired
- 1982-12-16 US US06/450,507 patent/US4503237A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-21 ES ES518419A patent/ES8401939A1/es not_active Expired
- 1982-12-22 FI FI824420A patent/FI77445C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 DK DK570282A patent/DK154760C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 JP JP57227184A patent/JPS58118568A/ja active Granted
-
1984
- 1984-10-16 US US06/661,537 patent/US4652659A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0084127B1 (de) | 1986-04-02 |
| CH653326A5 (de) | 1985-12-31 |
| US4503237A (en) | 1985-03-05 |
| DK154760B (da) | 1988-12-19 |
| EP0084127A1 (de) | 1983-07-27 |
| JPS58118568A (ja) | 1983-07-14 |
| US4652659A (en) | 1987-03-24 |
| ES518419A0 (es) | 1984-01-16 |
| DE3270313D1 (en) | 1986-05-07 |
| ES8401939A1 (es) | 1984-01-16 |
| FI824420L (fi) | 1983-06-29 |
| DK570282A (da) | 1983-06-29 |
| JPH0222747B2 (fi) | 1990-05-21 |
| ATE18905T1 (de) | 1986-04-15 |
| FI77445B (fi) | 1988-11-30 |
| FI824420A0 (fi) | 1982-12-22 |
| DK154760C (da) | 1989-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003206055B2 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis | |
| HU187816B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| JP2788548B2 (ja) | 置換インドロン誘導体の改良製造方法 | |
| FI77445C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett indolderivat. | |
| JPH08295678A (ja) | １−（フェニル）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロパン誘導体製造用中間体 | |
| EP0061206A1 (en) | 6-Aminopenicillanic acid esters and their use for producing new ampicillin esters | |
| KR100221767B1 (ko) | [1s-(1r*,2s*,3r*)]-n-(4-모르폴리닐술포닐)-l-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-n-[(1-시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-l-알라닌아미드의 개선된 제조 방법 | |
| EP0126942B1 (en) | Preparation process of acemetacin | |
| HU176871B (en) | Process for producing 2-amino-oktahydro-oxasolo-square bracket-3,2-a-square bracket closed-pyrrolo-square bracket-2,1-c-square bracket closed-pyrasine derivatives | |
| HU190864B (en) | Process for production of phenil-alanin derivatives | |
| WO1998032736A1 (en) | Process for producing benzylsuccinic acid derivatives | |
| HU203716B (en) | Process for producing optically active amino-acids | |
| US4005090A (en) | 8-(β-AMINOETHYL)ERGOLINES-I | |
| HU187471B (en) | Process for preparing n-acyl-triptamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
| US4762944A (en) | Butenoic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4585880A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US3320280A (en) | Process for preparing alpha-(3-indolyl) lower aliphatic acids | |
| US3775429A (en) | Process for preparing 3-indolyl acetic acids | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| CA1151189A (en) | Process for preparing: 5-(p-chlorobenzoyl)-1, 4- dimethylpyrrole-2-acetic acid | |
| US5164515A (en) | Chemical compounds | |
| JPS5825661B2 (ja) | Ｎ−アシル−１−アシル−４−グアニジノブチルアミンおよびその酸付加塩 | |
| US4599357A (en) | 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids | |
| JPH0244465B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SIEGFRIED AG |