JP3295082B2 - Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体の製造法 - Google Patents
Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体の製造法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−アセチルノイラミン酸の誘導体の製造
法に関する。更に詳細には、本発明は、５−アセタミド
−４−アミノ−2,3,4,5−テトラデオキシ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（DANA
の４−アミノ類似体、５−（アセチルアミノ）−４−ア
ミノ−2,6−アンヒドロ−3,4,5−トリデオキシ−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸としても知
られる）、並びにそれらの誘導体の製造法、およびその
方法に用いる中間体の製造法に関する。
法に関する。更に詳細には、本発明は、５−アセタミド
−４−アミノ−2,3,4,5−テトラデオキシ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（DANA
の４−アミノ類似体、５−（アセチルアミノ）−４−ア
ミノ−2,6−アンヒドロ−3,4,5−トリデオキシ−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸としても知
られる）、並びにそれらの誘導体の製造法、およびその
方法に用いる中間体の製造法に関する。
Schreiner et al.,Ann.Chem.,1991,129−134は、反応
工程図１に示される経路による、シリアル酸のペルアセ
チル化メチルエステル（ペルアセチルNANAメチルエステ
ル）からのDADAの４−アミノ類似体の製造について記載
している。
工程図１に示される経路による、シリアル酸のペルアセ
チル化メチルエステル（ペルアセチルNANAメチルエステ
ル）からのDADAの４−アミノ類似体の製造について記載
している。
PCT/AU91/00161（公開WO91/16320）には、５−アセタ
ミド−2,3,5−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ
クト−ノン−２−エノピラノソン酸（2,3−ジデオキシ
−2,3−ジデヒドロ−Ｎ−アセチル−ノイラミン酸、DAN
A）のさまざまな誘導体、例えば脱アセチル化の前にペ
ルアセチル化化合物（3a）を還元することを除き、Schr
einer et al.の方法と同様な方法によってDANAのペルア
セチル化メチルエステルからのDANAの４−アミノ類似体
が記載されている。この方法を反応工程図２に示す。
ミド−2,3,5−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ
クト−ノン−２−エノピラノソン酸（2,3−ジデオキシ
−2,3−ジデヒドロ−Ｎ−アセチル−ノイラミン酸、DAN
A）のさまざまな誘導体、例えば脱アセチル化の前にペ
ルアセチル化化合物（3a）を還元することを除き、Schr
einer et al.の方法と同様な方法によってDANAのペルア
セチル化メチルエステルからのDANAの４−アミノ類似体
が記載されている。この方法を反応工程図２に示す。
DANAの４−アミノ類似体の既知の製造法での主な問題
点は、化合物（２）および４位に脱離基を有する他の任
意の化合物の、アジ化物による直接的または間接的な転
換が立体特異的ではないため、所望なα−異性体（3a）
の外に、かなりの量の望ましくないβ−異性体（3b）を
生じるということである。このために、所望な化合物の
収率が低下し、合成のこれ以降の段階でのクロマトグラ
フィ処理による精製が必要になる。
点は、化合物（２）および４位に脱離基を有する他の任
意の化合物の、アジ化物による直接的または間接的な転
換が立体特異的ではないため、所望なα−異性体（3a）
の外に、かなりの量の望ましくないβ−異性体（3b）を
生じるということである。このために、所望な化合物の
収率が低下し、合成のこれ以降の段階でのクロマトグラ
フィ処理による精製が必要になる。
本発明者らは、アジ化物原料を慎重に選択することに
よって、極めて立体特異的に（２）から（3a）への転換
を行うことができることを今般見出した。
よって、極めて立体特異的に（２）から（3a）への転換
を行うことができることを今般見出した。
従って、本発明の第一の態様では、式（Ｉ）の化合
物： の製造法であって、 式（II）の化合物： とトリメチルシリルアジド（TMSN3）との反応によって
製造する方法が提供される。
物： の製造法であって、 式（II）の化合物： とトリメチルシリルアジド（TMSN3）との反応によって
製造する方法が提供される。
立体特異性の理由は、今のところ、この反応がin sit
uでHN3を発生するためであると考えられており、in sit
uでHN3を発生する他の試薬は、当業者には周知である。
uでHN3を発生するためであると考えられており、in sit
uでHN3を発生する他の試薬は、当業者には周知である。
この反応は、プロトン性溶媒中で行われる。この溶媒
は、Ｃ１〜18アルコール、特にヒンダードアルコールが
好ましい。ヒンダードアルコールには、例えばイソプロ
ピルアルコールがあり、特に第三−ブチルアルコールが
挙げられる。
は、Ｃ１〜18アルコール、特にヒンダードアルコールが
好ましい。ヒンダードアルコールには、例えばイソプロ
ピルアルコールがあり、特に第三−ブチルアルコールが
挙げられる。
この反応は、例えば０〜150℃、好ましくは15〜90
℃、例えば約80℃の温度で行うのが好ましい。好都合に
は、この反応は、選択した溶媒の還流温度を下回る温度
で行う。
℃、例えば約80℃の温度で行うのが好ましい。好都合に
は、この反応は、選択した溶媒の還流温度を下回る温度
で行う。
用いるTMSN3の量は、通常は式（II）の化合物約１〜
約６モル当量の範囲であり、好ましくは1.5〜２モル当
量である。
約６モル当量の範囲であり、好ましくは1.5〜２モル当
量である。
また、式（3a）および（４）のような化合物の還元に
よって重大な問題が起こり、それはアジド基の還元に加
えて好ましくないことには2,3−二重結合の還元という
危険性があることである。このような過剰還元が起こる
という潜在的な可能性のため、収率が低下し、副生成物
が含まれることになり、これにより一層徹底した精製処
理を行うことが必要になる。出願人らは、DANAの４−ア
ミノ類似体の収率および純度を、化合物（４）またはそ
の保護誘導体をある種の触媒の存在下で還元させること
によって向上させることができることを見出した。
よって重大な問題が起こり、それはアジド基の還元に加
えて好ましくないことには2,3−二重結合の還元という
危険性があることである。このような過剰還元が起こる
という潜在的な可能性のため、収率が低下し、副生成物
が含まれることになり、これにより一層徹底した精製処
理を行うことが必要になる。出願人らは、DANAの４−ア
ミノ類似体の収率および純度を、化合物（４）またはそ
の保護誘導体をある種の触媒の存在下で還元させること
によって向上させることができることを見出した。
従って、本発明の第二の態様では、式（III）の化合
物： の製造法であって、 式（IV）の化合物： （式中、ＲはＨまたはＣ１〜４アルキル基であり、R1は
Ｈまたはヒドロキシル保護基、例えばアセチルなどのア
シル基である）を接触水素化した後、必要ならば加水分
解を行うことからなる製造法が提供される。
物： の製造法であって、 式（IV）の化合物： （式中、ＲはＨまたはＣ１〜４アルキル基であり、R1は
Ｈまたはヒドロキシル保護基、例えばアセチルなどのア
シル基である）を接触水素化した後、必要ならば加水分
解を行うことからなる製造法が提供される。
式（IV）の化合物は、場合によっては任意の好適なヒ
ドロキシル保護基によって、例えば、これらの基の除去
法についても記載のある「Protective groups in Organ
ic Synthesis」、Theodora W.Green著（John Wiley ＆
Sons,1981）の記載の方法によって保護することもでき
る。
ドロキシル保護基によって、例えば、これらの基の除去
法についても記載のある「Protective groups in Organ
ic Synthesis」、Theodora W.Green著（John Wiley ＆
Sons,1981）の記載の方法によって保護することもでき
る。
式（IV）中のＲおよび／またはR1が、水素以外である
とき、保護基の部分除去および／またはそのC1−エステ
ルの加水分解が還元相の間に起こることがある。しかし
ながら、加水分解の際には、このような部分的に加水分
解された化合物は総て、式（III）の化合物に転換され
る。
とき、保護基の部分除去および／またはそのC1−エステ
ルの加水分解が還元相の間に起こることがある。しかし
ながら、加水分解の際には、このような部分的に加水分
解された化合物は総て、式（III）の化合物に転換され
る。
この還元段階に用いる溶媒は、水、または水および水
に相溶性の任意の相溶性有機溶媒の混合物からなる水性
溶媒、あるいはエーテル、低級アルコールなどの有機溶
媒のいずれであってもよい。好ましい溶媒は水である。
に相溶性の任意の相溶性有機溶媒の混合物からなる水性
溶媒、あるいはエーテル、低級アルコールなどの有機溶
媒のいずれであってもよい。好ましい溶媒は水である。
好ましい触媒は活性を低くした触媒であり、特に活性
を低くしたパラジウム触媒である。特に好ましい触媒
は、鉛により活性を低くしたPd触媒、例えばリンドラー
触媒である。
を低くしたパラジウム触媒である。特に好ましい触媒
は、鉛により活性を低くしたPd触媒、例えばリンドラー
触媒である。
還元は、０〜50℃、好ましくは周囲温度で都合よく行
われる。
われる。
加水分解は、任意の好適な塩基によって行うことがで
きるが、好ましくは水性媒質中で行われる。好適な塩基
には、水性トリエチルアミン、NaOH、Na2CO3等が挙げら
れる。保護基が含まれている場合、当該技術分野で既知
の脱保護剤を適宜用いることができる。
きるが、好ましくは水性媒質中で行われる。好適な塩基
には、水性トリエチルアミン、NaOH、Na2CO3等が挙げら
れる。保護基が含まれている場合、当該技術分野で既知
の脱保護剤を適宜用いることができる。
好ましい態様では、本発明は式（II）の化合物から本
明細書に定義されている式（III）の化合物の製造法で
あって、 （ａ） 式（II）の化合物をHN3と反応させて式（Ｉ）
の化合物を得て、 （ｂ） 式（Ｉ）の化合物を加水分解して式（IV）の化
合物を得て、そして （ｃ） 式（IV）の化合物を活性を低くした触媒の存在
下で水素化した後に加水分解する 工程を含んでなる。
明細書に定義されている式（III）の化合物の製造法で
あって、 （ａ） 式（II）の化合物をHN3と反応させて式（Ｉ）
の化合物を得て、 （ｂ） 式（Ｉ）の化合物を加水分解して式（IV）の化
合物を得て、そして （ｃ） 式（IV）の化合物を活性を低くした触媒の存在
下で水素化した後に加水分解する 工程を含んでなる。
DANAの４−アミノ類似体は、in vitroおよびin vivo
の両方においてインフルエンザウィルスの強力な阻害剤
であり、従ってインフルエンザのようなウィルス性感染
症の治療に有用である（例えば、WO91/16320参照）。
の両方においてインフルエンザウィルスの強力な阻害剤
であり、従ってインフルエンザのようなウィルス性感染
症の治療に有用である（例えば、WO91/16320参照）。
また、このDANAの４−アミノ類似体は他のインフルエ
ンザウィルスの阻害剤であるDANA誘導体の合成における
中間体としても用いられる（例えばWO91/16320参照）。
ンザウィルスの阻害剤であるDANA誘導体の合成における
中間体としても用いられる（例えばWO91/16320参照）。
本発明を下記の実施例によって説明するが、これらの
実施例は発明を制限するためのものではない。総ての温
度は℃で表す。
実施例は発明を制限するためのものではない。総ての温
度は℃で表す。
中間体１ 水冷却器および均圧化した滴下漏斗を備えた３リット
ルの丸底三つ口フラスコに、メチル ５−アセタミド−
2,4,7,8,9−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ
−ガラクト−２−ノヌロピラノソネート（ペルアセチル
NANAメチルエステル）（70g）をジクロロメタン（1050m
l）に溶解したものを入れた。次に、トリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（76ml）を、窒素の不
活性雰囲気下にて（マグネチックスターラーで）攪拌し
ながら10分間かけて滴下して加えた。添加完了後に、こ
の油浴の温度を25分間かけて約50℃に上げた。環境温度
で4.5時間経過した後、反応混合物を冷却し、炭酸水素
ナトリウム水溶液（1700ml）、氷（500ml）および固形
炭酸水素ナトリウム（80g）を激しく攪拌した混合物に
投入した。約10分後、この溶液を調べてこれがまだ塩基
性（pH＝８）であることを確かめてから、この有機相を
分離して除去した。この水性相を更にジクロロメタンで
抽出し、（３回、500ml）、まとめた抽出物をNorit ult
ra SX＋木炭で処理し、乾燥（MgSO4）し、真空下で48〜
50℃で蒸発（ロータリーエバポレーター）させたとこ
ろ、メチル＝7,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−2,3−ジデヒ
ドロ−2,3,5−トリデオキシ−４′,5′−ジヒドロ−
２′−メチルオキサゾロ［4,5−ｄ］−Ｄ−グリセロ−
Ｄ−タロ−２−ノヌロピラノシドネート（52.5g）を得
た。
ルの丸底三つ口フラスコに、メチル ５−アセタミド−
2,4,7,8,9−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ
−ガラクト−２−ノヌロピラノソネート（ペルアセチル
NANAメチルエステル）（70g）をジクロロメタン（1050m
l）に溶解したものを入れた。次に、トリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（76ml）を、窒素の不
活性雰囲気下にて（マグネチックスターラーで）攪拌し
ながら10分間かけて滴下して加えた。添加完了後に、こ
の油浴の温度を25分間かけて約50℃に上げた。環境温度
で4.5時間経過した後、反応混合物を冷却し、炭酸水素
ナトリウム水溶液（1700ml）、氷（500ml）および固形
炭酸水素ナトリウム（80g）を激しく攪拌した混合物に
投入した。約10分後、この溶液を調べてこれがまだ塩基
性（pH＝８）であることを確かめてから、この有機相を
分離して除去した。この水性相を更にジクロロメタンで
抽出し、（３回、500ml）、まとめた抽出物をNorit ult
ra SX＋木炭で処理し、乾燥（MgSO4）し、真空下で48〜
50℃で蒸発（ロータリーエバポレーター）させたとこ
ろ、メチル＝7,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−2,3−ジデヒ
ドロ−2,3,5−トリデオキシ−４′,5′−ジヒドロ−
２′−メチルオキサゾロ［4,5−ｄ］−Ｄ−グリセロ−
Ｄ−タロ−２−ノヌロピラノシドネート（52.5g）を得
た。
TLC:（シリカゲル−酢酸エチル：シングルスポットRf＝
0.55（UVおよび硫酸第二セリウムスプレーによって視覚
化した） NMR:δ（CDCl3）2.15−2.0 4xs,それぞれ3H;3.44 dd 1
H;3.81 s 3H;3.96 dd 1H;4.22 dd 1H;4.60 dd 1H;4.82
dd 1H;5.44 m 1H;5.64 m 1H;6.38 d 1H. 実施例１ （ｉ） 水冷却器および均圧化した滴下漏斗を備えた３
リットルの丸底三つ口フラスコに、中間体１（7.8g）を
ｔ−ブタノール（65ml）に溶解したものを満たした。次
に、攪拌（磁気攪拌器）した溶液を80℃に加熱し始め、
その間にアジドトリメチルシラン（10.5ml）を3.5時間
かけて滴下しながら添加した。
0.55（UVおよび硫酸第二セリウムスプレーによって視覚
化した） NMR:δ（CDCl3）2.15−2.0 4xs,それぞれ3H;3.44 dd 1
H;3.81 s 3H;3.96 dd 1H;4.22 dd 1H;4.60 dd 1H;4.82
dd 1H;5.44 m 1H;5.64 m 1H;6.38 d 1H. 実施例１ （ｉ） 水冷却器および均圧化した滴下漏斗を備えた３
リットルの丸底三つ口フラスコに、中間体１（7.8g）を
ｔ−ブタノール（65ml）に溶解したものを満たした。次
に、攪拌（磁気攪拌器）した溶液を80℃に加熱し始め、
その間にアジドトリメチルシラン（10.5ml）を3.5時間
かけて滴下しながら添加した。
合計４時間後に、反応混合物を冷却し、水性炭酸水素
ナトリウム（350ml）（氷浴中で冷やしたもの）および
固形の炭酸水素ナトリウム（10g）を激しく攪拌した混
合物中に投入した。約５分後、この溶液を酢酸エチル
（３回、150ml）で抽出した。一緒に合わせた抽出物を
乾燥（MgSO4）し、48〜50℃の真空中で蒸発（ロータリ
ーエバポレーター）させたところ、粗製化合物3a,メチ
ル＝５−アセタミド−7,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−４
−アジド−2,3−ジデヒドロ−2,3,4,5−テトラデオキシ
−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド
ネート（8.027g）を得た。
ナトリウム（350ml）（氷浴中で冷やしたもの）および
固形の炭酸水素ナトリウム（10g）を激しく攪拌した混
合物中に投入した。約５分後、この溶液を酢酸エチル
（３回、150ml）で抽出した。一緒に合わせた抽出物を
乾燥（MgSO4）し、48〜50℃の真空中で蒸発（ロータリ
ーエバポレーター）させたところ、粗製化合物3a,メチ
ル＝５−アセタミド−7,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−４
−アジド−2,3−ジデヒドロ−2,3,4,5−テトラデオキシ
−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド
ネート（8.027g）を得た。
TLC:（シリカゲル−メタノール（１）/CHCl3（19）:Rf
＝0.1（UVおよび硫酸第二セリウムスプレーによって視
覚化した） NMR:δ（CDCl3）2.14−2.00 4xsそれぞれ3H;3.82 s 3H;
3.88 m 1H;4.21 m 1H;4.51 m 2H;4.64 dd 1H;5.34 m 1
H;5.47 m 1H;5.82 d 1H;6.00 d 1H. （ii） 段階（ｉ）の生成物（7.51g）を乾燥メタノー
ル（17ml）に溶解して攪拌したものに、窒素の不活性雰
囲気下にて１％ナトリウムメトキシド（10ml）を加え
た。この混合物を21℃で約30分間攪拌した。Dowex 50 x
8（H+）樹脂（約7g）を加えて、pH7に調整した。次
に、溶媒を濾過して、樹脂を更にメタノールで洗浄した
（４×20ml）。一緒に合わせた濾液を減圧下にて48〜50
℃で蒸発（ロータリーエバポレーター）させたところ、
化合物4b、メチル＝５−アセタミド−４−アジド−２、
３−ジデヒドロ−2,3,4,5−テトラデオキシ−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシドネート（5.
03g）が黄褐色の泡状生成物として得られた。
＝0.1（UVおよび硫酸第二セリウムスプレーによって視
覚化した） NMR:δ（CDCl3）2.14−2.00 4xsそれぞれ3H;3.82 s 3H;
3.88 m 1H;4.21 m 1H;4.51 m 2H;4.64 dd 1H;5.34 m 1
H;5.47 m 1H;5.82 d 1H;6.00 d 1H. （ii） 段階（ｉ）の生成物（7.51g）を乾燥メタノー
ル（17ml）に溶解して攪拌したものに、窒素の不活性雰
囲気下にて１％ナトリウムメトキシド（10ml）を加え
た。この混合物を21℃で約30分間攪拌した。Dowex 50 x
8（H+）樹脂（約7g）を加えて、pH7に調整した。次
に、溶媒を濾過して、樹脂を更にメタノールで洗浄した
（４×20ml）。一緒に合わせた濾液を減圧下にて48〜50
℃で蒸発（ロータリーエバポレーター）させたところ、
化合物4b、メチル＝５−アセタミド−４−アジド−２、
３−ジデヒドロ−2,3,4,5−テトラデオキシ−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシドネート（5.
03g）が黄褐色の泡状生成物として得られた。
TLC:（シリカゲル−メタノール（１）/CHCl3（３）:Rf
＝0.025（UVおよび硫酸第二セリウムによって視覚化し
た） NMR:δ（D2O）2.06 s 3H;3.60−3.99 m 4H;3.84 s 3H;
4.20−4.46 m 3H;6.10 d 1H. 実施例２ 20リットルの丸底四つ口フラスコに温度計、頭上式空
気被動制御テフロン攪拌器（overhead air driven tefl
on stirrer）および冷却器を装備した。このフラスコを
蒸気加熱した水浴中に浸漬した。熱水（50℃）を冷却器
中をして循環させた。冷却器上部の導入口／排出口を組
み合わせた部品に窒素を通気させることによって反応物
をガスシールし、更に総ての低沸点の蒸気を、一連の水
酸化ナトリウム（約2M）の入った２本のスクラバーおよ
び硝酸アンモニウム第二セリウム溶液（１％重量／容
量）の入った３本目の最後のスクラバーにフラッシュし
た。
＝0.025（UVおよび硫酸第二セリウムによって視覚化し
た） NMR:δ（D2O）2.06 s 3H;3.60−3.99 m 4H;3.84 s 3H;
4.20−4.46 m 3H;6.10 d 1H. 実施例２ 20リットルの丸底四つ口フラスコに温度計、頭上式空
気被動制御テフロン攪拌器（overhead air driven tefl
on stirrer）および冷却器を装備した。このフラスコを
蒸気加熱した水浴中に浸漬した。熱水（50℃）を冷却器
中をして循環させた。冷却器上部の導入口／排出口を組
み合わせた部品に窒素を通気させることによって反応物
をガスシールし、更に総ての低沸点の蒸気を、一連の水
酸化ナトリウム（約2M）の入った２本のスクラバーおよ
び硝酸アンモニウム第二セリウム溶液（１％重量／容
量）の入った３本目の最後のスクラバーにフラッシュし
た。
この反応フラスコに、中間体１（1.5kg）および第三
ブタノール（11リットル）を加えた。トリメチルシリル
アジド（724ml）を加え、攪拌混合物を窒素のガスシー
ル下にて還流温度に10時間加熱し、水浴中に一晩放置し
て冷却した。
ブタノール（11リットル）を加えた。トリメチルシリル
アジド（724ml）を加え、攪拌混合物を窒素のガスシー
ル下にて還流温度に10時間加熱し、水浴中に一晩放置し
て冷却した。
亜硝酸ナトリウム（300g）を水（1.5リットル）に溶
解したものを加えた。反応混合物を＜20℃に冷却し、窒
素のガスシールドを中止して冷却器上部を直接スクラバ
ー系に連結した。
解したものを加えた。反応混合物を＜20℃に冷却し、窒
素のガスシールドを中止して冷却器上部を直接スクラバ
ー系に連結した。
連続して冷却し、温度を20℃以下に保ち、ガスの放出
を制御しながら、塩酸溶液（約6M;625ml）を１時間かけ
て滴下して加えた。混合物を、ガスの放出が止んでから
２時間攪拌した。
を制御しながら、塩酸溶液（約6M;625ml）を１時間かけ
て滴下して加えた。混合物を、ガスの放出が止んでから
２時間攪拌した。
混合物を、酢酸エチル（８リットル）および蒸留水
（８リットル）と共に50リットルの分離器に移した。２
層を分離し、有機層を水（２×８リットル）で洗浄し
た。一緒に合わせた水性層を酢酸エチル（５リットル）
で逆抽出して分離した。
（８リットル）と共に50リットルの分離器に移した。２
層を分離し、有機層を水（２×８リットル）で洗浄し
た。一緒に合わせた水性層を酢酸エチル（５リットル）
で逆抽出して分離した。
一緒に合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し
（６％重量／容量、２×８リットル）、次に塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。
（６％重量／容量、２×８リットル）、次に塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。
分離した有機層を濃縮して結晶性スラリー（約１容
量）とし、次にこの固形物を濾過によって回収し、水で
洗浄（２×２リットル）し、真空中で乾燥したところ、
化合物3a,メチル ５−アセタミド−7,8,9−トリ−Ｏ−
アセチル−４−アジド−2,3−ジデヒドロ−2,3,4,5−テ
トラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌ
ロピラノシドネート、一水和物（1.32kg）が得られた。
量）とし、次にこの固形物を濾過によって回収し、水で
洗浄（２×２リットル）し、真空中で乾燥したところ、
化合物3a,メチル ５−アセタミド−7,8,9−トリ−Ｏ−
アセチル−４−アジド−2,3−ジデヒドロ−2,3,4,5−テ
トラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌ
ロピラノシドネート、一水和物（1.32kg）が得られた。
融点89℃ NMR:δ（CDCl3）6.18（1H,d,9）;5.99（1H,d,3）;5.47
（1H,m）;5.32（1H,m）;4.67（1H,m）;4.46（1H,6m）;
4.19（1H,m）;3.93（1H,m）;3.82（3H,s）;2.15（3H,
s）;2.18（3H,s）;2.09（3H,s）;1.98（3H,s） IR（ヌジョール）:3592（NH）;2120,2087（アジド）;17
52（CO,アセテート）;1720（CO,共役エステル）； 1662cm-1（CO,CH3 CONH−） 水分含量４％（カールフィッシャー法）。
（1H,m）;5.32（1H,m）;4.67（1H,m）;4.46（1H,6m）;
4.19（1H,m）;3.93（1H,m）;3.82（3H,s）;2.15（3H,
s）;2.18（3H,s）;2.09（3H,s）;1.98（3H,s） IR（ヌジョール）:3592（NH）;2120,2087（アジド）;17
52（CO,アセテート）;1720（CO,共役エステル）； 1662cm-1（CO,CH3 CONH−） 水分含量４％（カールフィッシャー法）。
実施例３ （ｉ） 液体の水位より低く伸びたガス導入管およびガ
ス排出アダプターを備えた丸底三つ口フラスコを、実施
例１の段階（ii）に記載する通りに調製した化合物４
（2.0g）を水（50ml）に溶解したものを加えた。次に、
リンドラー触媒を加え、フラスコを窒素で置換した。次
に、激しく攪拌した溶液に、窒素を４時間通じた。この
段階で追加の触媒（0.2g）を加え、更に16時間窒素を通
じた。次に、触媒をセライトで濾過することによって除
去した。このフィルターを水で洗浄し（２回、50ml）、
合わせた濾液を減圧下にて48〜50℃で蒸発し（ロータリ
ーエバポレーター）、残渣をメタノール（３回、50ml）
と共に蒸発させたところ、部分エステル加水分解から得
られた混合物として固形物を得た。従って、この材料
を、更に特性決定することなく、完全に脱エステル化し
た。
ス排出アダプターを備えた丸底三つ口フラスコを、実施
例１の段階（ii）に記載する通りに調製した化合物４
（2.0g）を水（50ml）に溶解したものを加えた。次に、
リンドラー触媒を加え、フラスコを窒素で置換した。次
に、激しく攪拌した溶液に、窒素を４時間通じた。この
段階で追加の触媒（0.2g）を加え、更に16時間窒素を通
じた。次に、触媒をセライトで濾過することによって除
去した。このフィルターを水で洗浄し（２回、50ml）、
合わせた濾液を減圧下にて48〜50℃で蒸発し（ロータリ
ーエバポレーター）、残渣をメタノール（３回、50ml）
と共に蒸発させたところ、部分エステル加水分解から得
られた混合物として固形物を得た。従って、この材料
を、更に特性決定することなく、完全に脱エステル化し
た。
（ii） 段階（ｉ）の生成物（1.87g）を水（20ml）に
溶解したものを、トリメチルアミン（5ml）と共に21℃
で４時間攪拌した。得られた混合物を減圧下にて48〜50
℃で蒸発（ロータリーエバポレーター）させた後、メタ
ノールと共に蒸発（２回、100ml）させたところ、粗製
生成物が得られた（1.81g）。
溶解したものを、トリメチルアミン（5ml）と共に21℃
で４時間攪拌した。得られた混合物を減圧下にて48〜50
℃で蒸発（ロータリーエバポレーター）させた後、メタ
ノールと共に蒸発（２回、100ml）させたところ、粗製
生成物が得られた（1.81g）。
（iii） カラム状のDowex 2×８（Cl-）樹脂（100g）
を2N水酸化ナトリウム溶液（1.5リットル）によってそ
の水酸化物型に転換した。次に、樹脂が水酸化物を含ま
なくなるまで水で洗浄した。次に、段階（ii）で得た粗
製生成物（5.0g）を水（250ml）に溶解したものをカラ
ム上部に置き、水（400ml）で溶出した。続いて、樹脂
を1N酢酸溶液（２リットル）で溶出した。類似の画分を
一緒に合わせて凍結乾燥したところ、DANAの４−アミノ
類似体（2.45g）が得られた。これよりもわずかに色の
濃い第二の画分も得られ、上記と同じ処理を行ったとこ
ろ、追加量の表題化合物（0.53g）、DANAの４−アミノ
類似体として得られた。TLC:（シリカゲル−ｎ−ブタノ
ール（３）／水（１）／酢酸（１））:Rf＝0.22（UVお
よびニンヒドリンおよび硫酸第二セリウムスプレーによ
って視覚化した） NMR:δ（D2O）2.05 s 3H;3.6−4.0 m 4H;4.2 m 1H;4.36
m 2H;5.69 d 1H. UV:（H2O）max233130.7 実施例４ 実施例２と同様にの方法で調製した化合物3a（1g）を
水（10ml）に懸濁した懸濁液を、トリエチルアミンで処
理し（1.53ml,4.5時間の間に３回に分けて加えた）、こ
の溶液を20℃で24時間放置した。
を2N水酸化ナトリウム溶液（1.5リットル）によってそ
の水酸化物型に転換した。次に、樹脂が水酸化物を含ま
なくなるまで水で洗浄した。次に、段階（ii）で得た粗
製生成物（5.0g）を水（250ml）に溶解したものをカラ
ム上部に置き、水（400ml）で溶出した。続いて、樹脂
を1N酢酸溶液（２リットル）で溶出した。類似の画分を
一緒に合わせて凍結乾燥したところ、DANAの４−アミノ
類似体（2.45g）が得られた。これよりもわずかに色の
濃い第二の画分も得られ、上記と同じ処理を行ったとこ
ろ、追加量の表題化合物（0.53g）、DANAの４−アミノ
類似体として得られた。TLC:（シリカゲル−ｎ−ブタノ
ール（３）／水（１）／酢酸（１））:Rf＝0.22（UVお
よびニンヒドリンおよび硫酸第二セリウムスプレーによ
って視覚化した） NMR:δ（D2O）2.05 s 3H;3.6−4.0 m 4H;4.2 m 1H;4.36
m 2H;5.69 d 1H. UV:（H2O）max233130.7 実施例４ 実施例２と同様にの方法で調製した化合物3a（1g）を
水（10ml）に懸濁した懸濁液を、トリエチルアミンで処
理し（1.53ml,4.5時間の間に３回に分けて加えた）、こ
の溶液を20℃で24時間放置した。
リンドラー触媒（100ml）を加え、混合物を水素ガス
雰囲気中にて６時間攪拌した。
雰囲気中にて６時間攪拌した。
触媒を濾過によって除去し、濾過ベッドを水（５×2m
l）で洗浄した。一緒に合わせた濾液および洗浄液を3ml
に濃縮した後、イソプロパノール（5ml）を少量ずつ加
えた。濁った溶液を加温した後に冷却して、結晶性固形
物を析出した。この固形生成物を濾過によって回収し、
イソプロパノール（２×1ml）で洗浄して真空中で乾燥
したところ、DANAの４−アミノ類似体（0.44g）が得ら
れた。
l）で洗浄した。一緒に合わせた濾液および洗浄液を3ml
に濃縮した後、イソプロパノール（5ml）を少量ずつ加
えた。濁った溶液を加温した後に冷却して、結晶性固形
物を析出した。この固形生成物を濾過によって回収し、
イソプロパノール（２×1ml）で洗浄して真空中で乾燥
したところ、DANAの４−アミノ類似体（0.44g）が得ら
れた。
NMR:δ（D2O）5.62（1H,d,2）;4.40−4.25（2H,m）;4.1
8（1H,m）;4.05−3.50（4H,m） IR（ヌジョール）:3526,3477,3368,3179（OH,NH）;1675
（CO,アミド）;1601cm-1（CO,COO2 H）
8（1H,m）;4.05−3.50（4H,m） IR（ヌジョール）:3526,3477,3368,3179（OH,NH）;1675
（CO,アミド）;1601cm-1（CO,COO2 H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイアー，ナイアル ガルブレイス イギリス国ミドルセックス、グリーンフ ォード、バークレー、アベニュー（番地 なし） グラクソ、グループ、リサー チ、リミテッド内 (56)参考文献 国際公開91／16320（ＷＯ，Ａ１) Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ. （1991），ｐｐ．129−134 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 309/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】式（Ｉ）の化合物： の製造法であって、式（II）の化合物： をHN3と反応させることを含んでなる、方法。
- 【請求項２】HN3をin situで発生させる、請求の範囲第
１項に記載の方法。 - 【請求項３】式（II）の化合物をトリメチルシリルアジ
ドと反応させる、請求の範囲第１項または第２項に記載
の方法。 - 【請求項４】反応をプロトン性溶媒中で行う、請求の範
囲第１〜３項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】プロトン性溶媒がＣ１〜８アルコールであ
る、請求の範囲第４項に記載の方法。 - 【請求項６】反応を第三−ブチルアルコール中で行う、
請求の範囲第４項に記載の方法。 - 【請求項７】トリメチルシリルアジドが、式（II）の化
合物の１〜６モル当量の量で含まれる、請求の範囲第３
〜６項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項８】トリメチルシリルアジド対式（II）の化合
物のモル比が1:1〜2:1である、請求の範囲第３〜６項の
いずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】反応を０〜150℃の温度で行う、請求の範
囲第１〜８項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１０】式（III）の化合物： の製造法であって、式（IV）の化合物： （式中、ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ′は
Ｈまたはヒドロキシル保護基である）を接触水素化する
ことを含んでなる、方法。 - 【請求項１１】触媒が活性を低くした触媒である、請求
の範囲第10項に記載の方法。 - 【請求項１２】触媒が活性を低くしたパラジウム触媒で
ある、請求の範囲第10項または第１一項に記載の方法。 - 【請求項１３】触媒が、鉛により活性を低くしたしたパ
ラジウム触媒である、請求の範囲第10〜12項のいずれか
一項に記載の方法。 - 【請求項１４】触媒がリンドラー触媒である、請求の範
囲第10〜13項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１５】０〜50℃の温度で行う、請求の範囲第10
〜14項のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１６】式（IV）の化合物において、Ｒおよび
Ｒ′の中の少なくとも一方が水素でなく、還元生成物を
次に加水分解する、請求の範囲第10〜15項のいずれか一
項に記載の方法。 - 【請求項１７】加水分解を水性媒質中で行う、請求の範
囲第16に記載の方法。 - 【請求項１８】加水分解をトリエチルアミン、アルカリ
金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩から選択される
塩基を用いて行う、請求の範囲第16項または第17項に記
載の方法。 - 【請求項１９】式（IV）の化合物が請求の範囲第１〜９
項のいずれか一項に記載の方法によって得られるもので
ある、請求の範囲第10〜18項のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項２０】式（III）の化合物： の製造法であって、 （ａ） 式（II）の化合物： をHN3と反応させて式（Ｉ）の化合物： を得て、 （ｂ） 式（Ｉ）の化合物を加水分解し、式（IV）の化
合物： を得て、そして （ｃ） 式（IV）の化合物を、活性を低くした触媒の存
在下で水素化した後、加水分解する 工程を含んでなる、方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9126725.2 | 1991-12-17 | ||
| GB919126725A GB9126725D0 (en) | 1991-12-17 | 1991-12-17 | Process |
| PCT/EP1992/002904 WO1993012105A1 (en) | 1991-12-17 | 1992-12-14 | Preparation of n-acetyl neuraminic derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07502270A JPH07502270A (ja) | 1995-03-09 |
| JP3295082B2 true JP3295082B2 (ja) | 2002-06-24 |
Family
ID=10706378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51062893A Expired - Lifetime JP3295082B2 (ja) | 1991-12-17 | 1992-12-14 | Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体の製造法 |
Country Status (12)
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|---|---|
| US (1) | US5495027A (ja) |
| EP (1) | EP0623121B1 (ja) |
| JP (1) | JP3295082B2 (ja) |
| AT (1) | ATE165827T1 (ja) |
| AU (1) | AU667860B2 (ja) |
| DE (1) | DE69225410T2 (ja) |
| DK (1) | DK0623121T3 (ja) |
| ES (1) | ES2117976T3 (ja) |
| GB (1) | GB9126725D0 (ja) |
| HK (1) | HK1019010A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9220327D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9312531D0 (en) * | 1993-06-17 | 1993-08-04 | Glaxo Group Ltd | Process |
| HU229200B1 (en) * | 1995-02-27 | 2013-09-30 | Gilead Sciences Inc | Selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidase |
| US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| HU228450B1 (en) | 1995-02-27 | 2013-03-28 | Gilead Sciences Inc | Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases |
| US5602277A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors |
| US5763483A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| US6518438B2 (en) | 1996-08-23 | 2003-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
| US5859284A (en) | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| US5994377A (en) | 1996-10-21 | 1999-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
| US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| TW480247B (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-21 | Gilead Sciences Inc | Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
| TWI549956B (zh) * | 2007-04-11 | 2016-09-21 | 第一三共股份有限公司 | 神經胺酸衍生物及其製造方法 |
| AU2009321347A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Cipla Limited | Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process |
| US20140073804A1 (en) | 2011-02-24 | 2014-03-13 | Ganpat Dan Shimbhu CHARAN | Process for the preparation of zanamivir |
| CN107072976A (zh) | 2014-05-12 | 2017-08-18 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 用于治疗传染性疾病的包含Danirixin的药物组合物 |
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|---|---|---|---|---|
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| CZ288492B6 (en) * | 1990-04-24 | 2001-06-13 | Biota Scient Management | Derivatives of alpha-D-neuraminic acid, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon |
-
1991
- 1991-12-17 GB GB919126725A patent/GB9126725D0/en active Pending
-
1992
- 1992-12-14 EP EP93900054A patent/EP0623121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 ES ES93900054T patent/ES2117976T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 DE DE69225410T patent/DE69225410T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 1992-12-14 AU AU31588/93A patent/AU667860B2/en not_active Expired
- 1992-12-14 DK DK93900054T patent/DK0623121T3/da active
- 1992-12-14 US US08/240,766 patent/US5495027A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1992-12-14 SG SG1996007395A patent/SG48152A1/en unknown
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-
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- 1998-12-24 HK HK98115471A patent/HK1019010A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），ｐｐ．１２９−１３４ |
Also Published As
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| DE69225410D1 (de) | 1998-06-10 |
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| US5495027A (en) | 1996-02-27 |
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