KR940014421A - 구아니딘알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

구아니딘알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 변성 골 장애의 치료 및 예방에 효과적인 호변이성 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, R은
이다. 이 화합물은 약제로서 사용된다.

Description

구아니딘알킬-1, 1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (9)

  1. 호변이성 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
    상기식에서, R은 일반식(Ⅴ)의 라디칼, 일반식(Ⅵ)의 라디칼 또는(Ⅶ)의 라디칼이며, R11또는 R12는 각각 R13-S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2의 정수이다);수소원자; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; (C1-C4)-알킬; (C1-C4)알콕시; 페녹시; 불소 또는 염소 원자, 메틸 또는 메톡시에 의해 1 내지 3회 치환된 페녹시; R13-S(O)n (여기서, n은 0, 1 또는 2의 정수이다; 또는이고, R13은 (C1-C6)-알킬; (C5-C7)-사이클로알킬; 사이클로 펜틸메틸; 사이클로헥실메틸; 페닐; 또는 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐이며, R14및 R15는 동일하거나 상이하며, 1) 서로 독립적으로, 수소; (C1-C6)-알킬; 페닐; 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시에 의해 1 또는 2회 치환된 페닐; -(CH2)m-페닐 (여기서, m은 1 내지 4의 정수이다); 또는-(CH2)m-페닐 (여기서, m은 1 내지 4의 정수이고 페닐 라디칼은 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 메톡시에 의해 1 또는 2회 치환된다)이거나, 2) 함께는, 탄소수 4 내지 7의 직쇄 또는 측쇄를 형성하며, 이 쇄는 O, S 또는 NR10(여기서, R10은 수소원자 또는 메틸이다)에 의해 추가로 차단되거나, 3) 이들이 결합되어 있는 질소 원자의 함께 디하이드로 인돌, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 환을 형성하며, R21, R22또는 R23은 수소 원자; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; 또는 (C1-C12)-알킬이며, R21, R22및 R23중의 하나는 N3,; CN; OH; (C1-C10)-알콕시; 또는 R24-CnH2n-Om(여기서, m은 0 또는 1의 수이고, n은 0, 1, 2 또는 3의 수이다)이고, R24는 CqF2+1(여기서, p는 n이 0 또는 1의 수인 한 1, 2 또는 3의 수이다); (C3-C12)-사이클로알킬; 페닐; 피리딜; 퀴놀릴; 또는 이소퀴놀릴이며, 여기서, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴 중의 환 시스템은 비치환 되거나 불소원자, 염소원자, CF3, 메틸, 메톡시 또는 NR25R26의 그룹 중에서 선택된 라디칼에 의해 치환되며, R25및 R26는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이고, R31, R32, R33는 수소원자; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; -CN; -NO2; -N3; 직쇄 또는 측쇄 -(C1-C6)-알킬; 또는 R35-CnH2n-Z-(여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 수이고, 알킬렌쇄 -CnH2n-은 직쇄 또는 측쇄이며, 탄소원자 중 하나는 산소, 황 또는 질소원자로 대체될 수 있다)이며, R35는 수소 원자; (C3-C6)-알케닐; (C5-C6)-사이클로 알킬; 하이드록실 그룹에 의해 치환되고 메틸렌 그룹 하나가 산소, 황 또는 질소원자로 대체된 (C5-C8)-사이클로 알킬; 또는 비치환되거나 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자와 같은 할로겐 원자, CF3, CH3-S(O)x (여기서, x는 0, 1 또는 2이다), R35-Wy(여기서, R36은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고, W는 산소 원자, NH 또는 NCH3이며, y는 0 또는 1이다), CmF2m+1(여기서, m은 1, 2 또는 3의 수이다.) 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 라디칼 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐이고, Z는 -CO-; -CH2-; -[CH(OH)]q- (여기서, q는 1, 2 또는 3의 수이다); -[C(CH3)(OH)]q- (여기서, 1, 2 또는 3의 수이다); -O-; -NH-;: -S(O)x- (여기서, X는 0, 1 또는 2이다); -SO2-NH-; 또는 -SO2-N-이며, X는 N 또는 C-R37(여기서, R37은 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐이다)이고, (C1-C4)-알킬 Y는 NH, -N-(C1-C6)-알킬, -N-(C2-C4)-알케닐 또는 R35-CnH2n-Z-(여기서, R35는 상기 정의한 바와 동일하다)이며 R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로, 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 Ⅰ) R11이 불소 원자, 염소 원자,(여기서, R14및 R15는 제1항에서 정의한 바와 동일하다), R13-S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 페녹시이고 R12가 R13-S(O)n- (여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는(여기서, R14및 R15는 제1항에서 정의한 바와 동일하다)인 일반식(Ⅴ)의 라디칼이거나, Ⅱ) R21, R22또는 R23이 수소 원자; 불소, 염소 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자; 또는 (C1-C8)-알킬이고, R21, R22및 R23중의 하나가 OH, (C1-C6)-알콕시 또는 R24-CnH2n-Om(여기서 m은 0 또는 1의 수이고, n은 0, 1, 2 또는 3의 수이다)이며, R24가 CpF2p+1(여기서, p는 n이 0 또는 1의 수인 한 1의 수이다), (C5-C7)-사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴이고, 여기서, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴 중의 환시스템은 비치환되거나 불소 원자, 염소 원자, CF3, CH3또는 메톡시에 의해 치환된 일반식(Ⅵ)의 라디칼이거나, Ⅲ) R31, R32, R33및 R34가 수소 원자; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; 직쇄 또는 측쇄(C1-C6)-알킬; 또는 R35-CnH2n-Z-(여기서, n은 0, 1 또는 2의 수이고, 알킬렌 쇄-CnH2n은직쇄 또는 측쇄이며, 탄소원자중 하나가 산소, 황 또는 질소 원자로 대체될 수 있다)이고, R35가 수소원자; (C5-C8)-사이클로알킬; 하이드록실 그룹에 의해 치환되고 메틸렌 그룹 하나가 산소, 황 또는 질소 원자로 대체된 (C5-C8)-사이클로알킬; 또는 비치환되거나 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, CF3, CH3-S(O)x (여기서, x는 0, 1 또는 2의 수이다.) R36-Wy(여기서, R36은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고, W는 산소 원자, NH 또는 NCH3이며, y는 0 또는 1이다), CmH2m+1(여기서, m은 1, 2 또는 3의 수이다). 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 라디칼 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐이며, Z가 -CO-, -CH2-, -[CH(OH)]q- (여기서, q는 1, 2 또는 3의 수이다), -[C(CH3)(OH)]t- (여기서, q는 1, 2 또는 3의 수이다), -O- 또는 -S(O)x- (여기서, x는 0, 1 또는 2이다)이고, X가 N 또는, CH이며, Y가 -N-(C1-C6)-알킬, -N-(C2-C4)-알케닐 또는 R35-CnH2n-Z인 일반식(Ⅶ)의 라디칼이며, R5, R6, R7및 R8이 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C5)-알킬인 제1항에서 청구한 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R11이또는 R13-S이며, 여기에서, R13은 페닐 또는 파라위치에서 염소에 의해 치환된 페닐이고, R14및 R15는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로는, 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이거나 함께는 (C4-C7)-알킬쇄이고, R12가 CH3-SO2-, H2N-SO2-, 페녹시 또는 파라 위치에서 염소에 의해 치환된 페녹시이며, R5, R6, R7및 R8이 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 (C1-C4)-알킬인 일반식 (Ⅰa),(Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염.
  4. 테트라에틸 2-[(1-메틸-2-인돌릴카보닐)-(아미노이미노메틸)아미노]에탈-1, 1-비스포스포네이트, 2-[(1-메틸-2-인돌릴카보닐)-(아미노이미노메틸)-아미노]에탄-1, 1-비스포스폰산, 2-[(3-메틸설포닐-4-피페리디닐벤조일)-(아미노이미노메틸)-아미노]에탄-1, 1-비스포스폰산, 테트라에틸 2-[(3-메틸설포닐-4-피페리디닐벤조일)-(아미노이미노메틸)아미노]에탄-1, 1-비스포스포네이트, 테트라에틸 2-[(3, 5-디클로로벤조일)-(아미노이미노메틸)아미노]에탄-1, 1-비스포스포네이트 및 2-[(3, 5-디클로로벤조일)-(아미노이미노메틸)아미노]-에탄-1, 1-비스 포스폰산.
  5. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 A) 불활성 용매 존재하에 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, B) 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물을 상응하는 비스포스폰산으로 전환시키거나; R5, R6, R7및 R8이 제1항의 일반식(Ⅰa)에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 c) 불활성 용매 존재하에 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, D) 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물의 비스포스폰산 에스테르를 상응하는 비스포스폰산으로 전환시키거나; R5, R6, R7및 R8이 제1항의 일반식(Ⅰa)에서 정의한 바와 같은, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 E) 불활성 용매 존재하에 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물을 수득하고, 필요할 경우, F) 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물의 비스포스폰산 에스테르를 상응하는 비스포스폰산으로 전환시킴을 포함하여, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 청구한 호변이성 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서 R5, R6, R7, R8, R11, R12, R21, R22, R23, R31, R32, R33및 R34는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  6. 유효량의 제1항에서 청구한 호변이성 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물 하나 이상 및 생리학적으로 이들의 허용되는 염과 함게 약제학적으로 및 생리학적으로 허용되는 보조 물질 및/또는 부형제, 희석제 및/또는 다른 활성 물질을 함유하는 약제.
  7. 호변이성 일반식(Ⅰa)(Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물 중 하나 이상 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염 중 하나 이상 및, 경우에 따라, 보조 물질 및/또는 부형제, 희석제 및/또는 다른 활성 물질을 적합한 투여활성 물질을 적합한 투여형으로 전환시킴을 포함하여 제6항에서 청구된 약제를 제조하는 방법.
  8. 골(骨) 시스템의 퇴화 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서 수득한 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물 및/또는 제5항에서 청구된 방법으로 수득한 일반식(Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc)의 화합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 골 흡수 증가 질환, 특히 파제트 질병, 전이성 골암, 과칼슘혈증 또는 골다공증의 치료를 위한 용도.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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