JP2002537334A - 相乗作用性抗腫瘍組成物 - Google Patents
相乗作用性抗腫瘍組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
腫瘍の治療並びに癌転移の予防もしくは治療または血管新生の阻害による腫瘍の治療において、４−デメトキシ−３'−デアミノ−３'−アジリジニル−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシンまたは４−デメトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシンと抗新生物性抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体とを併用することが提案されている。
Description
【０００１】 本発明は一般的に癌治療の分野に関する。より特定的には本発明は、アルキル
化アントラサイクリンと抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体とから成り
、相乗作用性または相加作用性の抗新生物効果を有している抗腫瘍組成物を提供
する。本発明の第一の目的は、ヒトを含む哺乳類の抗新生物治療に使用するため
の、 −式ＩａまたはＩｂ：
化アントラサイクリンと抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体とから成り
、相乗作用性または相加作用性の抗新生物効果を有している抗腫瘍組成物を提供
する。本発明の第一の目的は、ヒトを含む哺乳類の抗新生物治療に使用するため
の、 −式ＩａまたはＩｂ：
【０００２】
【化２】 のアントラサイクリンと、 −抗新生物性抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体と、医薬として許容さ
れる担体もしくは賦形剤とから成る医薬組成物を提供する。
れる担体もしくは賦形剤とから成る医薬組成物を提供する。
【０００３】 式Ｉａ及びＩｂのアントラサイクリンの化学名は、４−デメトキシ−３'−デ
アミノ−３'−アジリジニル−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシン（Ｉａ）
及び４−デメトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４'−メタンスルホ
ニル−ダウノルビシン（Ｉｂ）である。これらのアントラサイクリンは、Ａｎｔ
ｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９９５），ｖｏｌ．１０，６４１
−６５３に記載され、それぞれ米国特許第５，５３２，２１８号及び第５，４９
６，８００号の特許請求の範囲に記載されている。両方の化合物は、クロモホア
ーを介してＤＮＡ中に入り、アミノ糖の３'位の反応性部分を介してＤＮＡの小
溝のグアニンをＮ７位にてアルキル化する。化合物Ｉａ及びＩｂは、主要な細胞
障害性剤のすべてのクラスへの耐性をだめにできる。これは、これらの化合物が
新しいクラスの細胞障害性抗腫瘍薬になり得ることを示す。
アミノ−３'−アジリジニル−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシン（Ｉａ）
及び４−デメトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４'−メタンスルホ
ニル−ダウノルビシン（Ｉｂ）である。これらのアントラサイクリンは、Ａｎｔ
ｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９９５），ｖｏｌ．１０，６４１
−６５３に記載され、それぞれ米国特許第５，５３２，２１８号及び第５，４９
６，８００号の特許請求の範囲に記載されている。両方の化合物は、クロモホア
ーを介してＤＮＡ中に入り、アミノ糖の３'位の反応性部分を介してＤＮＡの小
溝のグアニンをＮ７位にてアルキル化する。化合物Ｉａ及びＩｂは、主要な細胞
障害性剤のすべてのクラスへの耐性をだめにできる。これは、これらの化合物が
新しいクラスの細胞障害性抗腫瘍薬になり得ることを示す。
【０００４】 抗有糸分裂性の抗新生物薬及び白金誘導体から成る抗新生物薬は種々の科学文
献に記載されている。抗有糸分裂性のクラスに属する抗新生物薬の代表は、パク
リタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及び
ビノレルビンである。例えば、Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅ
ｎ編（１９９７），４６７−４８３参照。臨床に実用化されている白金誘導体は
、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン及びロバプ
ラチンである。Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ編（１９９７
），４１８−４３２参照。
献に記載されている。抗有糸分裂性のクラスに属する抗新生物薬の代表は、パク
リタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及び
ビノレルビンである。例えば、Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅ
ｎ編（１９９７），４６７−４８３参照。臨床に実用化されている白金誘導体は
、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン及びロバプ
ラチンである。Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ編（１９９７
），４１８−４３２参照。
【０００５】 本発明に使用される好ましい化合物は４−デメトキシ−３'−デアミノ−３'−
アジリジニル−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシンであり、より好ましく
はオキサリプラチン、ドセタキセルまたはパクリタキセルと併用する。本発明は
また、上記に定義の式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンと抗新生物性抗有糸
分裂性化合物及び／または白金誘導体とから成り、抗腫瘍治療で同時的、個別的
または順次的に使用される組合せ製剤の形態の製品を提供する。
アジリジニル−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシンであり、より好ましく
はオキサリプラチン、ドセタキセルまたはパクリタキセルと併用する。本発明は
また、上記に定義の式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンと抗新生物性抗有糸
分裂性化合物及び／または白金誘導体とから成り、抗腫瘍治療で同時的、個別的
または順次的に使用される組合せ製剤の形態の製品を提供する。
【０００６】 本発明の別の目的は、悪性疾患（新生物疾患）に罹患したヒトを含む哺乳動物
の治療方法であって、上記に定義の式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンと抗
新生物性抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体とを相乗的な抗新生物効果
を生じさせるに有効な量で当該哺乳動物に投与することから成る方法を提供する
ことである。
の治療方法であって、上記に定義の式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンと抗
新生物性抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体とを相乗的な抗新生物効果
を生じさせるに有効な量で当該哺乳動物に投与することから成る方法を提供する
ことである。
【０００７】 本発明はまた、治療が必要なヒトを含む哺乳動物の体内で抗新生物薬を用いた
抗新生物治療によって生じる副作用を軽減する方法であって、上記に定義のよう
な抗新生物性抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体と上記に定義のような
式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンとから成る組合せ製剤を相乗的な抗新生
物効果を生じさせるに有効な量で該哺乳動物に投与することから成る方法を提供
する。
抗新生物治療によって生じる副作用を軽減する方法であって、上記に定義のよう
な抗新生物性抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体と上記に定義のような
式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンとから成る組合せ製剤を相乗的な抗新生
物効果を生じさせるに有効な量で該哺乳動物に投与することから成る方法を提供
する。
【０００８】 本文中で使用された“相乗的な抗新生物効果”なる用語は、上記に定義のよう
な式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンと抗有糸分裂性化合物及び／または白
金誘導体との組合せを有効量でヒトを含む哺乳動物に投与することによって、腫
瘍増殖を阻害すること、好ましくは腫瘍を完全に退行させることを意味する。
な式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンと抗有糸分裂性化合物及び／または白
金誘導体との組合せを有効量でヒトを含む哺乳動物に投与することによって、腫
瘍増殖を阻害すること、好ましくは腫瘍を完全に退行させることを意味する。
【０００９】 本文中で使用された“投与された”または“投与する”という用語は、非経口
投与及び／または経口投与を意味する。“非経口”なる用語は、静脈内投与、皮
下投与及び筋肉内投与を意味する。本発明方法において、アントラサイクリンは
抗有糸分裂活性をもつ化合物及び／または白金誘導体と同時に投与されてもよく
、または、双方の化合物を任意の順序で順次に投与してもよい。実際の好ましい
投与方法及び投与順序は特に、使用される式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリ
ンの特定構造（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、タキサン類似体のクラスに属する化
合物のような抗有糸分裂性化合物の特定構造及び使用される白金誘導体の特定構
造、治療される特定の腫瘍モデル、治療される特定の患者、に応じて変更される
であろう。
投与及び／または経口投与を意味する。“非経口”なる用語は、静脈内投与、皮
下投与及び筋肉内投与を意味する。本発明方法において、アントラサイクリンは
抗有糸分裂活性をもつ化合物及び／または白金誘導体と同時に投与されてもよく
、または、双方の化合物を任意の順序で順次に投与してもよい。実際の好ましい
投与方法及び投与順序は特に、使用される式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリ
ンの特定構造（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、タキサン類似体のクラスに属する化
合物のような抗有糸分裂性化合物の特定構造及び使用される白金誘導体の特定構
造、治療される特定の腫瘍モデル、治療される特定の患者、に応じて変更される
であろう。
【００１０】 本発明方法では、治療クールで使用される式ＩａまたはＩｂのアントラサイク
リンの投与量は一般に体表面積１ｍ２あたり約０．１−約２００ｍｇである。よ
り好ましくは、治療クールで使用される式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリン
の投与量は体表面積１ｍ２あたり約１−約５０ｍｇである。
リンの投与量は一般に体表面積１ｍ２あたり約０．１−約２００ｍｇである。よ
り好ましくは、治療クールで使用される式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリン
の投与量は体表面積１ｍ２あたり約１−約５０ｍｇである。
【００１１】 本発明方法では、治療クールで使用される抗有糸分裂性化合物の投与量は一般
に体表面積１ｍ２あたり約１−約１０００ｍｇである。より好ましくは、治療ク
ールで使用される量は体表面積１ｍ２あたり約１０−約５００ｍｇである。
に体表面積１ｍ２あたり約１−約１０００ｍｇである。より好ましくは、治療ク
ールで使用される量は体表面積１ｍ２あたり約１０−約５００ｍｇである。
【００１２】 本発明方法では、治療クールで使用される白金誘導体の投与量は一般に体表面
積１ｍ２あたり約１−約１０００ｍｇである。より好ましくは、治療クールで使
用される量は体表面積１ｍ２あたり約１００−約５００ｍｇである。本発明の抗
新生物治療は、ヒトを含む哺乳動物の乳、卵巣、肺、直腸、腎臓、胃、膵臓、肝
臓の腫瘍、メラノーマ、白血病、脳腫瘍の治療に好適である。
積１ｍ２あたり約１−約１０００ｍｇである。より好ましくは、治療クールで使
用される量は体表面積１ｍ２あたり約１００−約５００ｍｇである。本発明の抗
新生物治療は、ヒトを含む哺乳動物の乳、卵巣、肺、直腸、腎臓、胃、膵臓、肝
臓の腫瘍、メラノーマ、白血病、脳腫瘍の治療に好適である。
【００１３】 本発明の別の目的は、癌転移の予防もしくは治療または血管新生阻害による腫
瘍の治療に使用するための、上記に定義のような式ＩａまたはＩｂのアントラサ
イクリンと抗新生物性抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体とを有効量で
含有する医薬組成物を製造することである。本発明の目的はまた、血管新生阻害
によって腫瘍を治療するためまたは癌転移を予防もしくは治療するための、上記
に定義のような式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンと抗新生物性抗有糸分裂
性化合物及び／または白金誘導体とを使用することである。
瘍の治療に使用するための、上記に定義のような式ＩａまたはＩｂのアントラサ
イクリンと抗新生物性抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体とを有効量で
含有する医薬組成物を製造することである。本発明の目的はまた、血管新生阻害
によって腫瘍を治療するためまたは癌転移を予防もしくは治療するための、上記
に定義のような式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンと抗新生物性抗有糸分裂
性化合物及び／または白金誘導体とを使用することである。
【００１４】 上述のように、式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンとタキサン誘導体のよ
うな抗新生物性抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体の効果が有意に増進
され、これに伴う毒性の増加は生じない。言い換えると、本発明による併用治療
方法は、アルキル化アントラサイクリンの抗腫瘍効果及び／または抗有糸分裂性
化合物及び／または白金誘導体の抗腫瘍効果を増強し、従って最も有効で最も毒
性の少ない腫瘍の治療方法を提供する。本発明の組合せ製剤が相加効果を上回る
効果を有することは例えば以下のｉｎ ｖｉｖｏ試験によって証明される。これ
らの試験は本発明の非限定的な代表例である。
うな抗新生物性抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体の効果が有意に増進
され、これに伴う毒性の増加は生じない。言い換えると、本発明による併用治療
方法は、アルキル化アントラサイクリンの抗腫瘍効果及び／または抗有糸分裂性
化合物及び／または白金誘導体の抗腫瘍効果を増強し、従って最も有効で最も毒
性の少ない腫瘍の治療方法を提供する。本発明の組合せ製剤が相加効果を上回る
効果を有することは例えば以下のｉｎ ｖｉｖｏ試験によって証明される。これ
らの試験は本発明の非限定的な代表例である。
【００１５】 表１は、Ｌ１２１０白血病を接種したマウスに対してＩａとオキサリプラチナ
ムとを併用することによって得られた抗白血病活性を示す。用量８ｍｇ／ｋｇの
オキサリプラチナムの単独投与（ｄａｙ ＋３）及び用量１ｍｇ／ｋｇのＩａの
単独投与（ｄａｙ ＋１、２）の場合、いずれの場合にも延命率（ＩＬＳ％）は
８３であり、毒性は伴っていなかった。同じ用量のオキサリプラチナムとＩａと
を同じ投与日程で併用すると、ＩＬＳ％が１２５になるという抗腫瘍活性の増加
が観察された。これは併用療法の相乗効果を示す。
ムとを併用することによって得られた抗白血病活性を示す。用量８ｍｇ／ｋｇの
オキサリプラチナムの単独投与（ｄａｙ ＋３）及び用量１ｍｇ／ｋｇのＩａの
単独投与（ｄａｙ ＋１、２）の場合、いずれの場合にも延命率（ＩＬＳ％）は
８３であり、毒性は伴っていなかった。同じ用量のオキサリプラチナムとＩａと
を同じ投与日程で併用すると、ＩＬＳ％が１２５になるという抗腫瘍活性の増加
が観察された。これは併用療法の相乗効果を示す。
【００１６】 これらの実験では、Ｉａを〔Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／ＥｔＯＨ＝６
．５：３．５〕／〔ノーマル生理食塩水〕＝２０：８０ｖ／ｖに溶解させ、オキ
サリプラチナムを生理食塩水溶液に溶解させた。
．５：３．５〕／〔ノーマル生理食塩水〕＝２０：８０ｖ／ｖに溶解させ、オキ
サリプラチナムを生理食塩水溶液に溶解させた。
【００１７】
【表１】 （１）ｄａｙ０にＬ１２１０白血病細胞（１０５／マウス）を静注する。 （２）腫瘍移植（ｄａｙ０）の１日後（ｄａｙ１）に治療を開始する。 （３）延命率：〔（治療マウスの平均生存期間／対照マウスの平均生存期間）×
１００〕−１００ （４）中毒死の数／マウスの数。
１００〕−１００ （４）中毒死の数／マウスの数。
【００１８】 表２は、皮下移植したＡ５４９ヒト肺癌に対してＩａとシスプラチンとを併用
することによって得られた抗腫瘍効果を示す。用量３ｍｇ／ｋｇのシスプラチン
の単独投与（ｑ４ｄ×２）及び用量１．５ｍｇ／ｋｇのＩａの単独投与（ｑ４ｄ
×３）の場合、腫瘍阻害率（Ｔ．Ｉ．％）はそれぞれ１６及び４８であり、毒性
は伴っていなかった。シスプラチンとＩａとを併用すると、有意な腫瘍増殖遅延
効果が観察された。これは、併用療法が薬剤の単独投与に比べて治療的に有利で
あることを表す。
することによって得られた抗腫瘍効果を示す。用量３ｍｇ／ｋｇのシスプラチン
の単独投与（ｑ４ｄ×２）及び用量１．５ｍｇ／ｋｇのＩａの単独投与（ｑ４ｄ
×３）の場合、腫瘍阻害率（Ｔ．Ｉ．％）はそれぞれ１６及び４８であり、毒性
は伴っていなかった。シスプラチンとＩａとを併用すると、有意な腫瘍増殖遅延
効果が観察された。これは、併用療法が薬剤の単独投与に比べて治療的に有利で
あることを表す。
【００１９】
【表２】 （１）腫瘍断片を皮下移植する。 （２）腫瘍が触知可能になったときに治療を開始する。 （３）腫瘍阻害。 （４）中毒死の数／マウスの数。 （５）腫瘍増殖遅延；Ｔ，処理ヌードマウスで腫瘍サイズが１ｇに達するまでの
平均時間；Ｃ，対照ヌードマウスで腫瘍サイズが１ｇに達するまでの平均時間。
（６）Ｉａ治療の２日後にシスプラチン治療を開始した。
平均時間；Ｃ，対照ヌードマウスで腫瘍サイズが１ｇに達するまでの平均時間。
（６）Ｉａ治療の２日後にシスプラチン治療を開始した。
【００２０】 表３は、皮下移植したＡ５４９ヒト肺癌に対してＩａとパクリタキセルとを併
用することによって得られた抗腫瘍効果を示す。用量２２及び３３ｍｇ／ｋｇの
パクリタキセルの単独投与（ｄａｙ ＋９，１３，１７）及び用量２ｍｇ／ｋｇ
のＩａの単独投与（ｄａｙ ＋７，１１，１５）の場合、腫瘍阻止率（Ｔ．Ｉ．
％）はそれぞれ６９、９０及び９３であり、毒性は伴っていなかった。パクリタ
キセルとＩａとを併用すると、有意な腫瘍増殖遅延効果が観察された。これは、
併用療法が薬剤の単独投与に比べて治療的に有利であることを表す。
用することによって得られた抗腫瘍効果を示す。用量２２及び３３ｍｇ／ｋｇの
パクリタキセルの単独投与（ｄａｙ ＋９，１３，１７）及び用量２ｍｇ／ｋｇ
のＩａの単独投与（ｄａｙ ＋７，１１，１５）の場合、腫瘍阻止率（Ｔ．Ｉ．
％）はそれぞれ６９、９０及び９３であり、毒性は伴っていなかった。パクリタ
キセルとＩａとを併用すると、有意な腫瘍増殖遅延効果が観察された。これは、
併用療法が薬剤の単独投与に比べて治療的に有利であることを表す。
【００２１】
【表３】 （１）腫瘍断片を皮下移植する。 （２）腫瘍が触知可能になったときに治療を開始する。 （３）腫瘍阻害。 （４）中毒死の数／マウスの数。 （５）腫瘍増殖遅延；Ｔ，処理ヌードマウスで腫瘍サイズが１ｇに達するまでの
平均時間；Ｃ，対照ヌードマウスで腫瘍サイズが１ｇに達するまでの平均時間。
平均時間；Ｃ，対照ヌードマウスで腫瘍サイズが１ｇに達するまでの平均時間。
【００２２】 表４は、皮下移植したＨ２０７ヒト卵巣癌に対してＩａとパクリタキセルとを
併用することによって得られた抗腫瘍効果を示す。用量２２及び３３ｍｇ／ｋｇ
のパクリタキセルの単独投与（ｑ４ｄ×３）及び用量１．５ｍｇ／ｋｇのＩａの
単独投与（ｑ４ｄ×３）の場合、腫瘍阻止率（Ｔ．Ｉ．％）はそれぞれ１００、
８０及び８６であり、毒性は伴っていなかった。パクリタキセルとＩａとを併用
すると、有意な腫瘍増殖遅延効果及び無腫瘍生存個体の出現（１／７及び４／７
）が観察された。これは、併用療法が薬剤の単独投与に比べて治療的に有利であ
ることを表す。
併用することによって得られた抗腫瘍効果を示す。用量２２及び３３ｍｇ／ｋｇ
のパクリタキセルの単独投与（ｑ４ｄ×３）及び用量１．５ｍｇ／ｋｇのＩａの
単独投与（ｑ４ｄ×３）の場合、腫瘍阻止率（Ｔ．Ｉ．％）はそれぞれ１００、
８０及び８６であり、毒性は伴っていなかった。パクリタキセルとＩａとを併用
すると、有意な腫瘍増殖遅延効果及び無腫瘍生存個体の出現（１／７及び４／７
）が観察された。これは、併用療法が薬剤の単独投与に比べて治療的に有利であ
ることを表す。
【００２３】
【表４】 （１）腫瘍断片を皮下移植する。 （２）腫瘍が触知可能になったときに治療を開始する。 （３）腫瘍阻害。 （４）中毒死の数／マウスの数。 （５）腫瘍増殖遅延；Ｔ，処理ヌードマウスで腫瘍サイズが１ｇに達するまでの
平均時間；Ｃ，対照ヌードマウスで腫瘍サイズが１ｇに達するまでの平均時間。
（６）Ｉａ治療の２日後にパクリタキセル治療を開始した。
平均時間；Ｃ，対照ヌードマウスで腫瘍サイズが１ｇに達するまでの平均時間。
（６）Ｉａ治療の２日後にパクリタキセル治療を開始した。
【００２４】 表５は、皮下注入したＭＸ１乳癌に対してＩａとドセタキセルとを併用するこ
とによって得られた抗腫瘍効果を示す。用量５及び１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセ
ルの単独投与（ｑ４ｄ×３）及び用量０．５及び１ｍｇ／ｋｇのＩａの単独投与
（ｑ４ｄ×３）の場合、腫瘍阻止率（Ｔ．Ｉ．％）はそれぞれ６０、９９及び４
６、９４であり、毒性は伴っていなかった。ドセタキセルとＩａとを併用すると
、有意な腫瘍増殖遅延効果及び無腫瘍生存個体の出現（３／８、５／８及び７／
８）が観察された。これは、併用療法が薬剤の単独投与に比べて治療的に有利で
あることを表す。
とによって得られた抗腫瘍効果を示す。用量５及び１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセ
ルの単独投与（ｑ４ｄ×３）及び用量０．５及び１ｍｇ／ｋｇのＩａの単独投与
（ｑ４ｄ×３）の場合、腫瘍阻止率（Ｔ．Ｉ．％）はそれぞれ６０、９９及び４
６、９４であり、毒性は伴っていなかった。ドセタキセルとＩａとを併用すると
、有意な腫瘍増殖遅延効果及び無腫瘍生存個体の出現（３／８、５／８及び７／
８）が観察された。これは、併用療法が薬剤の単独投与に比べて治療的に有利で
あることを表す。
【００２５】
【表５】 （１）腫瘍断片を皮下注入した。 （２）腫瘍が触知可能になったときに治療を開始する。 （３）腫瘍阻害。 （４）中毒死の数／マウスの数。 （５）ＴＧＤ：処理マウスの腫瘍増殖遅延−対照の腫瘍増殖遅延。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/04 Ａ６１Ｐ 35/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カルーソ，ミケレ イタリー国、イ−20131・ミラン、ビア・ デシデリオ、３ (72)発明者 スアラート，アントニーノ イタリー国、イ−20158・ミラン、ビア・ デツリ・インブリヤーニ、39 Ｆターム(参考） 4C084 AA23 NA05 ZB261 ZB262 4C086 AA01 AA02 BA02 EA10 HA10 HA28 MA03 MA04 NA05 ZB26
Claims (9)
- 【請求項１】 腫瘍の治療に同時的、個別的または順次的に使用される組合
せ製剤として、式ＩａまたはＩｂ： 【化１】 のアントラサイクリンと抗新生物性抗有糸分裂性化合物及び／または白金誘導体
とを含有する製品。 - 【請求項２】 アントラサイクリンが４−デメトキシ−３'−デアミノ−３'
−アジリジニル−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシンであることを特徴と
する請求項１に記載の製品。 - 【請求項３】 抗有糸分裂性化合物がパクリタキセルまたはドセタキセルで
あることを特徴とする請求項１または２に記載の製品。 - 【請求項４】 白金誘導体がオキサリプラチンであることを特徴とする請求
項１または２に記載の製品。 - 【請求項５】 医薬として許容される担体または賦形剤と、有効成分として
請求項１に記載の式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンと、抗新生物性抗有糸
分裂性化合物及び／または白金誘導体とから成ることを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項６】 アントラサイクリンが４−デメトキシ−３'−デアミノ−３'
−アジリジニル−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシンであることを特徴と
する請求項５に記載の組成物。 - 【請求項７】 腫瘍の治療に使用する医薬を製造するための、請求項１に記
載の式ＩａまたはＩｂのアントラサイクリンと抗新生物性抗有糸分裂性化合物及
び／または白金誘導体との使用。 - 【請求項８】 アントラサイクリンが４−デメトキシ−３'−デアミノ−３'
−アジリジニル−４'−メタンスルホニル−ダウノルビシンであることを特徴と
する請求項７に記載の使用。 - 【請求項９】 癌転移の予防もしくは治療または血管新生の阻害による腫瘍
の治療に使用する医薬を製造するための請求項１に記載の製品の使用。
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