CN1341020A - 抗肿瘤的协同组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了4－脱甲氧基－3’－脱氨基－3’－氮丙啶基－4’－甲基磺酰基柔红霉素或4－脱甲氧基－N,N－二(2－氯乙基)－4’－甲基磺酰基柔红霉素与一种抗肿瘤的抗有丝分裂的化合物和/或铂衍生物在治疗肿瘤方面,及在预防或治疗转移方面或在通过抑制血管生成而治疗肿瘤方面的联合应用。

Description

抗肿瘤的协同组合物
本申请一般性地涉及肿瘤治疗领域，更具体地说，提供了一种抗肿瘤组合物，其中含有烷基化的蒽环型化合物(anthracycline)和抗有丝分裂化合物和/或铂的衍生物，此组合物具有协同的或加和的抗肿瘤效果。
首先，本申请提供一种用于包括人的哺乳动物的抗肿瘤治疗的药物组合物，其中含有：
-一种如式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物：
Figure A0080423900031
-抗肿瘤的抗有丝分裂化合物和/或铂的衍生物，及药学可接受的载体或赋形剂。
式Ia或Ib的蒽环型化合物的化学名称为4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4’-甲基磺酰基柔红霉素(Ia)和4-脱甲氧基-N，N-二(2-氯乙基)-4’-甲基磺酰基柔红霉素(Ib)。抗肿瘤药物设计(1995)，卷10，641-653记载了这些烷基化的蒽环型化合物，并且美国专利US-A-5,532,218和US-A-5,496,800分别要求保护二者。此二化合物以其氨基糖的3’位的反应部位，通过染色体和DNA螺旋小沟(minor groove)的N7位的烷基化的鸟嘌呤而插入DNA。化合物Ia和Ib对抗对细胞毒素的所有主要种类的抵抗力，表明此化合物代表一种新的细胞毒性的抗肿瘤药物。
各种科学出版物记载了属于抗有丝分裂化合物和铂衍生物的抗肿瘤药物。抗有丝分裂的药物的主要代表是：紫杉醇(Paclitaxel)、多西泰索(Docetaxel)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)和长春瑞滨(Vinorelbine)；例如见综述：癌症(cancer)，肿瘤学原理和实践，Lippincott-Raven版，(1997)，467-483。用于临床的铂衍生物是：顺铂、卡铂、奥沙利铂(Oxaliplatin)、奈达铂和洛铂；见综述：癌症(cancer)，肿瘤学原理和实践，Lippincott-Raven版，(1997)，418-432。
本发明优选使用的化合物是4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4’-甲基磺酰基柔红霉素，更优选与奥沙利铂、多西泰索或紫杉醇联合使用。本发明也提供一种产品，包含一种上述定义的式Ia或Ib的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的抗有丝分裂化合物和/或铂衍生物，作为联合制剂在对肿瘤的治疗中同时、分别或按顺序使用。
本发明的另一方面是提供一种对患肿瘤的哺乳动物包括人进行治疗的方法，包括给这些哺乳动物服用产生协同抗肿瘤效果的有效量的上述式Ia或Ib的蒽环型化合物和抗肿瘤的抗有丝分裂化合物和/或铂衍生物。
本发明也提供一种降低在抗肿瘤治疗中对需要用药的哺乳动物包括人使用抗肿瘤药物而引起的副作用的方法。本方法包括：给这些哺乳动物服用产生协同抗肿瘤效果的有效量的包含一种上述抗肿瘤的抗有丝分裂化合物和/或铂衍生物和上述式Ia或Ib的蒽环型化合物的联合制剂。
此处使用术语“协同抗肿瘤效果”表示，给哺乳动物包括人服用有效量的包含上述式Ia或Ib的蒽环型化合物和抗有丝分裂的化合物和/或铂衍生物的联合制剂，抑制肿瘤生长，优选地使肿瘤完全消退。
此处使用术语“服用”表示胃肠外给药和/或口服。“胃肠外给药”表示静脉内、皮下和肌肉内给药。在本发明的方法中，蒽环型化合物可以与有抗有丝分裂活性的化合物，和/或铂衍生物，同时服用，或者以任意顺序依次服用这些化合物。值得推荐的是：实际优选的方法和给药次序尤其是根据以下因素确定的：所使用的式Ia或Ib的蒽环型化合物的特定制剂，所使用的抗有丝分裂化合物-如一种紫杉烷(taxane)类似物类-的特定制剂，和铂衍生物的特定制剂，所治疗的肿瘤的特定类型，和所接受治疗的特定的肿瘤宿主。
在本发明的方法中，对于式Ia或Ib的蒽环型化合物的给药剂量，在治疗过程中通常地使用约0.1-200mg/m2体表面积。更优选地，治疗过程使用约1-50mg/m2体表面积。
在本发明的方法中，对于抗有丝分裂化合物的给药剂量，在治疗过程中通常地使用约1-1000mg/m2体表面积。更优选地，治疗过程使用约10-500mg/m2体表面积。
在本发明的方法中，对于铂衍生物的给药剂量，在治疗过程中通常地使用约1-1000mg/m2体表面积。更优选地，治疗过程使用约100-500mg/m2体表面积。本发明的抗肿瘤疗法尤其适于治疗哺乳动物包括人的乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、白血病和脑肿瘤。
本发明的另一方面是制备用于预防或治疗转移或通过抑制血管生成而治疗肿瘤的含有有效量的上述式Ia或Ib的蒽环型化合物和抗肿瘤的抗有丝分裂的化合物和/或铂衍生物的药物组合物，及上述式Ia或Ib的蒽环型化合物和抗肿瘤的抗有丝分裂的化合物和/或铂衍生物在通过抑制血管生成而治疗肿瘤或治疗或预防转移方面的用途。
如上所述，式Ia或Ib的蒽环型化合物和抗肿瘤抗有丝分裂的化合物-如紫杉烷衍生物-和/或铂衍生物的作用显著增强而毒性并不相伴增加。换言之，本发明的联合疗法促进烷基化的蒽环型化合物和/或抗有丝分裂化合物和/或铂衍生物的抗肿瘤效果，因此产生对肿瘤的最有效和低毒的治疗。通过以下体内试验显示了本发明联合制剂的超加和性的作用，这些试验用于说明而不限制本发明。
表1显示由Ia与奥沙利铂联合得到的对于L1210鼠的弥散性白血病的抗白血病活性。奥沙利铂的单独的剂量为8mg/kg(天+3)，Ia的单独的剂量为1mg/kg(天+1，2)，没有毒性，生存时间的增加值(ILS％值)均为83。在相同程序中将奥沙利铂和Ia以相同剂量联合，观察到抗肿瘤活性增强，ILS％值为125，显示出联合制剂的协同效果。
对于这些试验，Ia溶解在[Cremophor/EtOH＝6.5∶3.5]/[常态生理盐水]＝20/80v/v中，奥沙利铂溶解在生理盐水中。表1：Ia与奥沙利铂(Oxaliplatinum)联合对于L1210鼠的弥散性白血病的抗白血病活性
化合物 治疗程序  剂量2(mg/kg/天) ILS％3  Tox4
Ia iv+1，2  1  83  0/10
奥沙利铂 ip+3  8  83  0/10
 Ia+奥沙利铂 iv+1，2ip+3  1+8  125  0/10
1)在0天静脉注射L1210白血病细胞(105/鼠)2)在肿瘤移植后的第1天开始治疗(0天)3)生存期延长：[(受治疗鼠的平均生存时间/对照鼠的平均生存时间)×100]-1004)中毒死亡数/大鼠的数量
表2显示由Ia与顺铂联合对于皮下植入的A549人肺癌的抗癌效果。顺铂的单独的剂量为3mg/kg(q4d×2)，Ia的单独的剂量为1.5mg/kg(q4d×3)，没有毒性，T.I.％值分别为16和48。将顺铂和Ia联合，观察到肿瘤生长延迟的显著增加，联合用药与单独给药相比显示出治疗优势。表2：Ia与顺铂联合对于A549人肺癌的抗肿瘤活性
化合物 治疗程序2 剂量(mg/kg/天) T.I.％3 Tox4 N0未患肿瘤的生存者 T-C5N0天数 体重降低(天)
Ia  iv q4d×3 1.5  48  0/9  0/9  5  9(14)
顺铂  iv q4d×26 3  16  0/9  0/9  0  2(18)
Ia+顺铂  iv q4d×3+iv q4d×26 1.5+22  67  0/9  0/9  12  19(20)
1)以皮下的方式植入肿瘤片段2)可以触知肿瘤时开始治疗3)肿瘤抑制4)中毒死亡数/鼠数目5)肿瘤生长延迟；T，接受治疗的裸鼠的肿瘤大小达到1g的平均时间；C，对照裸鼠的肿瘤大小达到1g的平均时间6)用Ia治疗2天后开始用顺铂治疗
表3显示由Ia与紫杉醇联合对于皮下植入的A549人肺肿瘤的抗肿瘤效果。紫杉醇的单独的剂量为22和33mg/kg(天+9，13，17)，Ia的单独的剂量为2mg/kg(天+7，11，15)，没有毒性，T.I.％值分别为69、90和93。将紫杉醇和Ia联合，观察到肿瘤生长延迟的显著增加，联合用药与单独给药相比显示出治疗优势。
表3：Ia与紫杉醇联合对于A549人肺肿瘤的抗肿瘤活性
化合物 治疗程序2 剂量(mg/kg/天) T.I.％3 Tox4 N0未患肿瘤的生存者 T-C5N0天数 体重降低％(天)
Ia iv+7，11，15  2  69  0/8  0/8  9 11(13)
紫杉醇 iv+9，13，17  2233  9093  0/80/8  0/80/8  2729  00
Ia+紫杉醇 iv 7，11，15+iv 9，13，17  2+22  93  1/8  0/8  35  18(15)
Ia+紫杉醇 iv 7，11，15+iv 9，13，17  2+33  90  0/6  0/6  40  23(22)
1)以皮下的方式植入肿瘤片段2)可以触知肿瘤时开始治疗3)肿瘤抑制4)中毒死亡数/大鼠数目5)肿瘤生长延迟；T，接受治疗的裸鼠的肿瘤大小达到1g的平均时间；C，对照裸鼠的肿瘤大小达到1g的平均时间
表4显示由Ia与紫杉醇联合对于皮下植入的H207人卵巢肿瘤的抗肿瘤效果。紫杉醇的单独的剂量为22和33mg/kg(q4d×3)，Ia的单独的剂量为1.5mg/kg(q4d×3)，没有毒性，T.I.％值分别为100、80和86。在相同程序中将紫杉醇和Ia联合，观察到肿瘤生长延迟的显著增加和出现未患肿瘤的生存者(1/7和4/7)，联合用药与单独给药相比显示出治疗优势。
表4：Ia与紫杉醇联合对于H207人卵巢肿瘤1的抗肿瘤活性
化合物 治疗程序2 剂量(mg/kg/天)  T.I.％3  Tox4 N0未患肿瘤的生存者 T-C5N0天数 体重降低％(天)
Ia iv q4d×3 1.5  100  0/7  0/7  47  7(15)
紫杉醇 iv q4d×36 2233  8086  0/70/7  0/70/7  912  03(13)
Ia+紫杉醇 iv q4d×3+ivq4d×36 1.5+22  100  0/7  1/7 ＞71  8(20)
Ia+紫杉醇 iv q4d×3+ivq4d×36 1.5+33  100  0/7  4/7 ＞71  10(16)
1)以皮下的方式植入肿瘤片段2)可以触知肿瘤时开始治疗3)肿瘤抑制4)中毒死亡数/鼠数目5)肿瘤生长延迟；T，接受治疗的裸鼠的肿瘤大小达到1g的平均时间；C，对照裸鼠的肿瘤大小达到1g的平均时间6)用Ia治疗2天后开始用紫杉醇治疗
表5显示由Ia与多西泰索联合对于皮下注射MX1乳腺癌的抗癌效果。多西泰索的单独的剂量为5和10mg/kg(q4d×3)，Ia的单独的剂量为0.5mg/kg和1mg/kg(q4d×3)，没有毒性，T.I.％值分别为60、99和46、94。将多西泰索和Ia联合，观察到肿瘤生长延迟的显著增加和出现未患肿瘤的生存者(3/8，5/8和7/8)，联合用药与单独给药相比显示出治疗优势。
表5：Ia与多西泰索联合对于MX1乳腺癌1的抗肿瘤活性
化合物 治疗程序2 剂  量(mg/kg/天) T.I.％3  Tox4 N0未患肿瘤的生存者 TGD5(1g)天数 体重降低％(天)
Ia iv 8，12，16  0.51  4694  0/80/7  0/81/7  12  05(17)
泰索帝 iv 10，14，18  510  6099  0/80/8  0/82/8  142  08(25)
Ia泰索帝 iv 8，12，16iv 10，14，18  0.5+5  95  0/8  3/8  2  6(17)
 0.5+10  96  0/8  5/8 ＞78  11(17)
 1+5  98  0/8  7/8 ＞78  10(17)
 1+10  98  3/8  5/8 ＞78  15(18)
1)以皮下注射的方式植入肿瘤片段2)可以触知肿瘤时开始治疗3)肿瘤抑制4)中毒死亡数/鼠数目5)TGD：接受治疗的动物的肿瘤生长延迟-对照动物的肿瘤生长延迟。

Claims (9)

1.作为联合制剂在治疗肿瘤时同时、分别或按顺序使用的含有一种如式Ia或Ib的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的抗有丝分裂的化合物和/或铂的衍生物的产品
2.根据权利要求1所述的产品，其特征在于其中的蒽环型化合物是4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4’-甲基磺酰基柔红霉素。
3.根据权利要求1或2所述的产品，其特征在于抗有丝分裂化合物是紫杉醇或多西泰索。
4.根据权利要求1或2所述的产品，其特征在于铂的衍生物是奥沙利铂。
5.一种药物组合物，其特征在于含有药学可接受的载体或赋形剂，及作为活性组分的权利要求中式Ia或Ib的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的抗有丝分裂的化合物和/或一种铂的衍生物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于蒽环型化合物是4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4’-甲基磺酰基柔红霉素。
7.权利要求1中式Ia或Ib的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的抗有丝分裂化合物和/或一种铂的衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中的蒽环型化合物是4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4’-甲基磺酰基柔红霉素。
9.权利要求1所述的产品在制备用于预防或治疗或通过抑制血管生成而治疗肿瘤的药物中的用途。
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