KR20010102402A - 상승작용성 항종양 조성물 - Google Patents

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KR20010102402A
KR20010102402A KR1020017010871A KR20017010871A KR20010102402A KR 20010102402 A KR20010102402 A KR 20010102402A KR 1020017010871 A KR1020017010871 A KR 1020017010871A KR 20017010871 A KR20017010871 A KR 20017010871A KR 20010102402 A KR20010102402 A KR 20010102402A
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메텔리, 라파엘라
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Abstract

본 발명은 종양 치료 뿐만 아니라, 맥관형성 억제에 의한 전이의 예방 또는 치료 또는 종양 치료에 있어서 4-데메톡시-3'-데아미노-3'-아지리디닐-4'-메탄설포닐 다우노루비신 또는 4-데메톡시-N,N-비스(2-클로로에틸)-4'-메탄설포닐 다우노루비신 및 항신생물 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체 배합물의 용도를 제공한다.

Description

상승작용성 항종양 조성물{Anti-tumor synergetic composition}
본 발명은 일반적으로 암 치료 분야에 관한 것이고 보다 특히, 상승 작용성 또는 부가성 항신생물 효과를 갖는 알킬화 안트라사이클린 화합물 및 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체를 포함하는 항종양 조성물을 제공한다. 본 발명은 제1 측면에서, 사람을 포함하는 포유동물의 항신생물 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 안트라사이클린, 항신생물 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 안트라사이클린의 화학 명칭은 4-데메톡시-3'-데아미노-3'-아지리디닐-4'-메탄설포닐 다우노루비신(화학식 Ia) 및 4-데메톡시-N,N-비스(2-클로로에틸)-4'-메탄설포닐 다우노루비신(화학식 Ib)이다. 이들 안트라사이클린은 문헌[참조: Anticancer Drug Design(1995), vol. 10, 641-653]에 기술되어 있고 각각 문헌[참조: US-A-5,532,218 및 US-A-5,496,800]에 청구되어 있다. 양 화합물은 발색단(chromophore)을 통해 DNA에 삽입하고 3' 위치의 아미노 당(amino sugar) 위의 이들의 반응성 잔기를 통해 DNA 마이너 그루브의 N-위치에 있는 구아닌을 알킬화시킨다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 모든 주요 부류의 세포독성 물질에 대한 내성을 극복할 수 있어 상기 화합물이 신규 부류의 세포독성 항종양 약물임을 지적한다.
유사분열 억제 및 플라티늄 유도체인 항신생물 제제는 다양한 과학 문헌에 기술되어 있다. 주로 대표적인 유사분열 억제 부류는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈이다[문헌참조: Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 417-483]. 임상적인 관행에서 사용되는 플라티늄 유도체는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴 및 로바플라틴이다[문헌참조: Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed.(1997), 418-432].
4-데메톡시-3'-데아미노-3'-아지리디닐-4'-메탄설포닐 다우노루비신은 본 발명에 사용될 바람직한 화합물이고 보다 바람직하게는 옥살리플라틴 도세탁셀 또는 파클리탁셀과 배합되어 사용된다. 본 발명은 또한 항종양 치료 방법에서 동시에, 별도로 또는 연속적인 사용을 위한 배합 제제로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 안트라사이클린 및 항신생물 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체를 함유하는 제품을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 항신생물 질환을 앓는 사람을 포함하는 포유동물에 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 안트라사이클린 및 항신생물 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체를 상승작용성 항신생물 효과를 발휘하는 유효량으로 투여함을 포함하는 상기 포유동물을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 사람을 포함하는 포유동물에서 항신생물 제제를 사용하는 항신생물 치료법으로 인한 부작용을 저하시키는 방법 및 상기 정의된 바와 같은 항신생물 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체를 포함하는 배합 제제를 상승작용성 항신생물 효과를 발휘하는 유효량으로 상기 포유동물에 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "상승작용성 항신생물 효과"는 상기 정의된 바와 같은화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 안트라사이클린과 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체의 배합물을 유효량으로 사람을 포함하는 포유동물에 투여함으로써 종양 성장을 억제하고, 바람직하게는 종양을 완전히 퇴화시킴을 의미한다.
본원에 사용되는 "투여된" 또는 "투여하는"이란 용어는 비경구 및/또는 경구 투여를 의미한다. "비경구"는 정맥내, 피하내 및 근육내 투여를 의미한다. 본 발명의 방법에서, 안트라사이클린은 유사분열 억제 활성을 갖는 화합물 및/또는 플라티늄 유도체와 동시에 투여될 수 있거나 화합물은 임의의 순서대로 연속적으로 투여될 수 있다. 실질적으로 바람직한 투여 방법 및 투여 순서는 사용될 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 안트라사이클린의 특정 제형, 사용되는 탁산 유사체 부류 및 플라티늄 유도체의 제형과 같은 유사분열 억제 화합물의 특정 제형, 치료될 특정 종양 모델 및 치료될 특정 숙주에 따라 다양할 것으로 인식된다.
본 발명의 방법에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 안트라사이클린을 투여하기 위해 일반적으로 사용되는 치료 투여량은 신체 표면적당 약 0.1 내지 약 200mg/m2이다. 보다 바람직하게, 사용되는 치료 투여량은 신체 표면적당 약 1 내지 약 50mg/m2이다.
본 발명의 방법에서, 유사분열 억제 화합물을 투여하기 위해 일반적으로 사용되는 치료 투여량은 신체 표면적당 약 1 내지 약 1000mg/m2이다. 보다 바람직하게 사용되는 치료 투여량은 신체 표면적당 약 10 내지 약 500mg/m2이다.
본 발명의 방법에서, 플라티늄 유도체를 투여하기 위해 일반적으로 사용되는 치료 투여량은 신체 표면적당 약 1 내지 약 1000mg/m2이다. 보다 바람직하게, 사용되는 치료 투여량은 신체 표면적당 약 100 내지 약 500mg/m2이다. 본 발명의 항신생물 치료법은 사람을 포함하는 포유동물에서 특히 유방, 난소, 폐, 결장, 신장, 위, 췌장, 간, 흑색종, 백혈병 및 뇌 종양을 치료하는데 적합하다.
추가의 측면에서, 본 발명은 맥관형성 억제에 의한 전이의 예방 또는 치료에서 또는 종양 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 안트라사이클린 및 항신생물 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 제법 뿐만 아니라 맥관 형성 억제에 의한 종양 치료 또는 전이의 치료 또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 안트라사이클린 및 항신생물 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체의 용도에 관한 것이다.
상기된 바와 같이, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 안트라사이클린 및 탁산 유도체와 같은 항신생물 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체의 효과는 독성의 증가가 병행되지 않으면서 상당히 증가된다. 달리 언급한다면, 본 발명의 배합 치료는 알킬화 안트라사이클린 및/또는 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체의 항종양 효과를 증진시켜 가장 효과적이고 독성이 적은 종양 치료이다. 본 발명의 배합 제제의 초부가성 작용은 예를 들어, 하기의 생체내 시험에서 밝혀지고 이것은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명을 제한하려 함은 아니다.
표 1은 파종성 L1210 쥐 백혈병에 대한 백혈병 억제 활성이 화학식 Ia의 화합물과 옥살리플라티늄을 배합함으로써 발효됨을 보여준다. 옥살리플라티늄 8mg/kg의 단독 투여량(일 + 3) 및 화학식 Ia의 화합물 1mg/kg의 단독 투여량(일 + 1, 2)은 독성없이 수명 연장값(ILS%)이 2가지 경우 모두 83으로 증가하는 것과 연관되어 있다. 동일 스케줄에 따른 동일 투여량에서 옥살리플라티늄과 화학식 Ia의 화합물을 배합함으로써 항종양 활성이 증가하여 ILS% 값이 125가 되는 것으로 관찰되고 이것은 배합물의 상승작용 효과를 나타낸다.
이들 실험을 위해, 화학식 Ia의 화합물은 용액[CremophorR/EtOH = 6.5:3.5]/[정상 식염수]=20/80 v/v]에 용해시키고 옥살리플라티늄은 식염 용액중에 용해시킨다.
파종성 L12101쥐 백혈병에 대한 옥살리플라티늄과 배합된 화학식 Ia의 화합물의 백혈병 억제 활성
화합물 치료 스케줄 투여량2(mg/kg/일) ILS%3 Tox4
화학식 Ia의 화합물 정맥내 +1,2 1 83 0/10
옥살리플라니늄 복강내 +3 8 83 0/10
화학식 Ia의 화합물 + 옥살리플라티늄 정맥내 +1,2복강내 +3 1 +8 125 0/10
1) L1210 백혈병 세포(105/마우스)를 0일에 정맥내 주사한다.2) 종양 이식(0일)후에 1일째에 치료하기 시작한다.3) 수명 연장:[(치료된 마우스의 평균 생존 시간/대조구의 평균 생존 시간) x 100]-1004) 독성으로 인해 죽은 수/마우스 수
표 2는 피하 이식된 A549 사람 폐 암종에 대한 항종양 효과는 화학식 Ia 화합물을 시스플라틴과 배합함으로써 발효됨을 보여준다. 시스플라틴 3mg/kg의 단독 투여량(q4dx2) 및 화학식 Ia의 화합물 1.5mg/kg의 단독 투여량(q4dx3)은 독성 없이 T.I.% 값이 각각 16 및 48인 것과 연관되어 있다. 시스플라틴과 화학식 Ia의 화합물을 배합함으로써 종양 성장 지연이 상당히 증가된다는 것이 관찰되고 이것은 약물 단독의 투여와 비교하여 배합된 것이 치료학적으로 잇점이 있다는 것을 지적한다.
A549 사람 폐 암종1에 대한 시스플라틴과 배합된 화학식 Ia의 화합물의 항종양 활성
화합물 치료 스케줄2 투여량(mg/kg/일) T.I.%3 Tox4 무-종양생존체의N0 T-C5일(days)의 N0 체중 감소(일)
화학식 Ia의 화합물 정맥내 q4dx3 1.5 48 0/9 0/9 5 9(14)
시스플라틴 정맥내 q4x26 3 16 0/9 0/9 0 2(18)
화학식 Ia + 시스플라틴 정맥내 q4dx3 + 정맥내 q4dx26 1.5 +22 67 0/9 0/9 12 19(20)
1) 종양 단편의 피하 이식2) 종양이 명백해진 경우 치료 시작3) 종양 억제4) 독성으로 인해 죽은 수/마우스 수5) 종양 성장 지연; T, 치료된 누드 마우스에서 1g의 종양 크기에 도달하는 평균 시간; C, 대조구 누드 마우스에서 1g의 종양 크기에 도달하는 평균 시간6) 화학식 Ia의 화합물을 사용한 치료후 2일째에 시스플라틴을 사용한 치료를 개시한다.
표 3은 피하 이식된 A549 사람 폐 암종에 대한 항종양 효과가 화학식 Ia의 화합물을 파클리탁셀과 배합함으로써 발효됨을 보여준다. 파클리탁셀 22 및33mg/kg의 단독 투여량(일 + 9, 13, 17) 및 화학식 Ia의 화합물 2mg/kg의 단독 투여량(일 + 7,11,15)에서 독성없이 T.I.% 값이 각각 69, 90 및 93인 것과 연관되어 있다. 파클리탁셀과 화학식 Ia의 화합물을 배합함으로써 종양 성장 지연이 상당히 증가함이 관찰되고 이것은 단독의 약물 투여와 비교하여 배합된 것이 치료학적으로 잇점이 있다는 것을 지적한다.
A549 사람 폐 암종1에 대한 파클리탁셀과 배합된 화학식 Ia의 화합물의 항종양 활성
화합물 치료2스케줄 투여량(mg/kg/일) T.I. %3 Tox4 무-종양생존체의 N0 T-C5일의 N0 체중 감소%(일)
화학식 Ia의 화합물 정맥내 + 7, 11, 15 2 69 0/8 0/8 9 11(13)
파클리탁셀 정맥내 + 9,13,17 2233 9093 0/80/8 0/80/8 2729 00
화학식 Ia의 화합물 + 파클리탁셀 정맥내 7, 11, 15 + 정맥내 9, 13,17 2 +22 93 1/8 0/8 35 18(15)
화학식 Ia의 화합물 + 파클리탁셀 정맥내 7,11,15 +정맥내 9,13,17 2 +33 90 0/6 0/6 40 23(22)
1) 종양 단편의 피하 이식2) 종양이 명백해진 경우 치료 시작3) 종양 억제4) 독성으로 인해 죽은 수/마우스 수5) 종양 성장 지연; T, 치료된 누드 마우스에서 1g의 종양 크기에 도달하는 평균 시간; C, 대조구 누드 마우스에서 1g의 종양 크기에 도달하는 평균 시간
표 4는 피하 이식된 H207 사람 난소 암종에 대한 항종양 효과가 화학식 Ia의 화합물을 파클리탁셀과 배합함으로써 발효됨을 보여준다. 파클리탁셀 22 및 33mg/kg 단독 투여량(q4dx3) 및 화학식 Ia의 화합물 1.5mg/kg의 단독투여량(q4dx3)에서 독성 없이 T.I.% 값이 각각 100, 80 및 86인 것과 연관되어 있다. 파클리탁셀과 화학식 Ia의 화합물을 배합함으로써 종양 성장 지연이 상당히 증가하고 무종양 생존체(1/7 및 4/7)가 출현됨이 관찰되고 이것은 약물 단독의 투여와 비교하여 배합하여 투여하는 것이 치료학적으로 잇점이 있다는 것을 지적한다.
H207 사람 난소 암종1에 대한 파클리탁셀과 배합된 화학식 Ia의 화합물의 항종양 활성
화합물 치료2스케줄 투여량(mg/kg/일) T.I. %3 Tox4 무-종양생존체의 N0 T-C5일의 N0 체중 감소%(일)
화학식 Ia의 화합물 정맥내 q4dx3 1.5 100 0/7 0/7 47 7(15)
파클리탁셀 정맥내 q4dx36 2233 8086 0/70/7 0/70/7 912 03(13)
화학식 Ia의 화합물 + 파클리탁셀 정맥내 q4dx3 + 정맥내 q4dx36 1.5 +22 100 0/7 1/7 >71 8(20)
화학식 Ia의 화합물 + 파클리탁셀 정맥내 q4dx3 + 정맥내 q4dx36 1.5 +33 100 0/7 4/7 >71 10(16)
1) 종양 단편의 피하 이식2) 종양이 명백해진 경우 치료 시작3) 종양 억제4) 독성으로 인해 죽은 수/마우스 수5) 종양 성장 지연; T, 치료된 누드 마우스에서 1g의 종양 크기에 도달하는 평균 시간; C, 대조구 누드 마우스에서 1g의 종양 크기에 도달하는 평균 시간6) 화학식 Ia의 화합물을 사용한 치료후 2일째에 파클리탁셀을 사용한 치료를 개시한다.
표 5는 피하 주사된 MX1 포유동물 암종에 대한 항종양 효과가 화학식 Ia의 화합물을 도세탁셀과 배합함으로써 발효됨을 보여준다. 도세탁셀 5 및 10mg/kg단독 투여량(q4dx3) 및 화학식 Ia의 화합물 0.5 및 1mg/kg의 단독 투여량(q4dx3)에서 독성 없이 T.I.% 값이 각각 60, 99 및 46,94인 것과 연관되어 있다. 도세탁셀과 화학식 Ia의 화합물을 배합함으로써 종양 성장 지연이 상당히 증가하고 무종양 생존체(3/8, 5/8 및 7/8)가 출현됨이 관찰되고 이것은 약물 단독의 투여와 비교하여 배합하여 투여하는 것이 치료학적으로 잇점이 있다는 것을 지적한다.
MX1 포유동물 암종1에 대한 파클리탁셀과 배합된 화학식 Ia의 화합물의 항종양 활성
화합물 치료2스케줄 투여량(mg/kg/일) T.I.%3 Tox4 무-종양생존체의 No TGD5(lg) 일 체중 감소(일)
화학식 Ia의 화합물 정맥내 8,12,16 0.51 4694 0/80/7 0/81/7 12 05(17)
탁소테레 정맥내 10,14,18 510 6099 0/80/8 0/82/8 142 08(25)
화학식 Ia의 화합물틱소테레 정맥내 8,12,16정맥내10,14,18 0.5 + 5 95 0/8 3/8 2 6(17)
0.5 + 10 96 0/8 5/8 >78 11(17)
1 + 5 98 0/8 7/8 >78 10(17)
1+ 10 98 3/8 5/8 >78 15(18)
1) 종양 단편의 피하 이식2) 종양이 명백해진 경우 치료 시작3) 종양 억제4) 독성으로 인해 죽은 수/마우스 수5) TGD: 치료된 종양 성장 지연 - 대조구의 종양 성장 지연

Claims (9)

  1. 종양 치료에 있어서 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합 제제로서, 화학식 Ia 또는 Ib의 안트라사이클린 및 항신생물 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체를 함유하는 제품.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
  2. 제1항에 있어서, 안트라사이클린이 4-데메톡시-3'-데아미노-3'-아지리디닐-4'-메탄설포닐 다우노루비신인 제품.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유사분열 억제 화합물이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 제품.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 플라티늄 유도체가 옥살리플라틴인 제품.
  5. 활성 성분으로서의 제1항에 따르는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 안트라사이클린 및 항신생물 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체와 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 안트라사이클린이 4-데메톡시-3'-데아미노-3'-아지리디닐-4'-메탄설포닐 다우노루비신인 조성물.
  7. 종양 치료용 약물을 제조하는데 있어서, 제1항에 따르는 화학식 Ia 또는 Ib의 안트라사이클린 및 항신생물 유사분열 억제 화합물 및/또는 플라티늄 유도체의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 안트라사이클린이 4-데메톡시-3'-데아미노-3'-아지리디닐-4'-메탄설포닐인 용도.
  9. 맥관형성 억제에 의한 전이의 예방 또는 치료 또는 종양 치료용 약물을 제조하는데 있어서 제1항에 따르는 제품의 용도.
KR1020017010871A 1999-02-25 2000-01-31 상승작용성 항종양 조성물 KR20010102402A (ko)

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