CN101360513A - 生物可降解和热敏的聚(有机膦腈)水凝胶、其制备方法及其用途 - Google Patents

生物可降解和热敏的聚(有机膦腈)水凝胶、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物可降解和热敏的具有官能团的聚(有机膦腈)、其制备方法以及其用于递送生体活性物质的用途。根据本发明，聚(有机膦腈)是一种基于磷酸肌酸的聚合物，其表现出生物可降解性、热敏性和取决于温度变化的溶胶－凝胶相变，因此在和生物活性物质(如药物)一起给入活体时，所述聚(有机膦腈)在体温下形成能够控制生物活性物质释放的凝胶相。此外，所述聚(有机膦腈)具有通过离子键、共价键或配位共价键与生物活性物质化学键合的官能团，由于其良好的键合性能而能够使生物活性物质持续释放。因此，所述聚(有机膦腈)可用作生物活性物质的递送材料。

Description

生物可降解和热敏的聚(有机膦腈)水凝胶、其制备方法及其用途
发明背景
(a)发明领域
本发明涉及生物可降解和热敏的具有官能团的聚(有机膦腈)、其制备方法以及其用于递送生物活性物质的用途。
根据本发明，聚(有机膦腈)是一种基于磷酸肌酸的聚合物，其表现出生物可降解性、热敏性和取决于温度变化的溶胶-凝胶相转变，因此在和生物活性物质(如药物)一起给入活体时，聚(有机膦腈)在体温下形成能够控制生物活性物质释放的凝胶相。此外，所述聚(有机膦腈)具有通过离子键、共价键或配位共价键与生物活性物质化学键合的官能团，由于其良好的键合性能而能够持续释放生物活性物质。因此，所述聚(有机膦腈)可用作生物活性物质的递送材料。
(b)相关技术的描述
热敏的聚合物水凝胶的水溶液可以在低温下保持溶胶相，并且通过升高温度可以变成凝胶相。
此类溶胶-凝胶相转变能够可逆地发生。由于热敏的聚合物水凝胶的水溶液可以容易地与治疗药物混合的优点，热敏的聚合物水凝胶已被认为是注射药物的有效递送材料。因此，可将其容易地注射入活体而无需任何外科手术，并且在注射入活体的所需部位时，它在体温下形成具有三维结构的凝胶相并由此能够控制和保持药物的释放(Nature，388，860(1997)，和US 6,201,072)。
然而，在此类热敏的聚合物水凝胶用作注射药物的递送材料时，存在小分子量或高亲水性的药物能容易和快速地通过由所述热敏聚合物水凝胶形成的凝胶的三维网络结构的问题，导致30％以上的大量药物在注射早期释放。此外，存在的另一个问题是由于亲水性药物从凝胶快速扩散入活体而使药物释放在短时间内完成，因此不能实现药物的持续释放(Adv Drug Deliv Rev，31，197(1998))。
为了解决此类问题，已经研制出各种各样的具有能够直接与药物结合的官能团的热敏的聚合物水凝胶。当热敏的聚合物水凝胶与通过所述官能团与其化学键合的亲水性药物一起注射入活体时，通过聚合物的降解或聚合物和药物之间化学键的断裂来释放药物，从而达到持续释放。
现已尝试结合示范性热敏聚合物，丙烯酸共聚物作为官能团的N-异丙基丙烯酰胺，并且亲水性药物通过直接化学键与其结合。但是，仍然存在的问题是与药物结合的N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸共聚物是细胞毒性的并且不能生物降解(Macromolecules，34，8569，2001)。
聚氧化乙烯-聚乳酸乙醇酸-聚氧化乙烯(PEO-PLGA-PEO，Regel)是在活体内可生物降解的示范性的热敏聚合物水凝胶。但是，由于PEO-PLGA-PEO聚合物不具有官能团，因此它不能与亲水性药物结合。
也考虑将亲水性药物化学键合至具有官能团的壳聚糖以形成另一种生物可降解和热敏的聚合物水凝胶。但是，仍然存在一些问题，由于壳聚糖在有机溶剂中的不溶解性，因此其难于与亲水性药物形成强化学键，并且壳聚糖具有缓慢的凝胶化速度和低的凝胶固体性，这些不符合用作药物递送材料的要求。
本发明人已报道通过在直链二氯膦腈分子中用氨基酸酯和甲氧基聚乙二醇取代所制备的聚(有机膦腈)表现出热敏性，其在特定温度以下在水溶液中具有溶胶相，并且在温度升高到所述特定温度以上时发生从溶胶相到三维结构凝胶相的相转变。而且，它们逐渐在水溶液中水解[Macromolecules 32，2188(1999)；Macromolecules 32，7820(1999)；Macromolecules 35，3876(2002)；KR 259,367和315,630；以及US 6,319,984]。
然而，在上述文献中公开的聚(有机膦腈)在用作亲水性药物的递送材料时有局限性，因为它们不具有官能团。因此，为了解决上述问题，需要研制新的聚(有机膦腈)，其表现出取决于温度变化的溶胶-凝胶相转变并且具有能够与生物活性物质结合的官能团。
发明简述
本发明的一个目的是提供生物可降解和热敏的具有官能团的聚(有机膦腈)以及其制备方法。
本发明的另一目的是提供含有特定浓度的生物可降解和热敏的具有官能团的聚(有机膦腈)的水凝胶，其表现出取决于温度变化的溶胶-凝胶相转变。
本发明的再一目的是提供用于递送生物活性物质的组合物，其含有一种或多种上述生物可降解和热敏的具有官能团的聚(有机膦腈)。
本发明的又一目的是提供用于生物活性物质的递送系统，其含有至少一种上述生物可降解的和热敏的具有官能团的聚(有机膦腈)和至少一种生物活性物质。
附图简述
图1是显示本发明的具有官能团的热敏聚(有机膦腈)的溶胶-凝胶相转变的照片。
图2显示本发明的具有官能团的聚(有机膦腈)取决于温度变化的粘度变化。
图3显示本发明的具有官能团的热敏聚(有机膦腈)随时间推移的水解程度。
图4显示抗癌药物从本发明的具有官能团的聚(有机膦腈)水凝胶中随时间推移的释放行为。
图5显示红细胞生成素从本发明的具有官能团的聚(有机膦腈)水凝胶中随时间推移的释放行为。
图6显示人生长激素(hGH)从本发明的具有官能团的聚(有机膦腈)水凝胶中随时间推移的释放行为。
图7显示在本发明中使用的添加剂和蛋白药物离子键合到具有官能团的聚(有机膦腈)水凝胶。
图8显示明胶从具有聚精氨酸的聚(有机膦腈)水凝胶中随时间推移的释放行为。
图9显示FITC(异硫氰酸荧光素)-白蛋白从本发明的具有壳聚糖的聚(有机膦腈)水凝胶中随时间推移的释放行为。
图10显示含有紫杉醇的聚(有机膦腈)在体内的抗癌活性。
图11显示含有治疗细胞的聚(有机膦腈)水凝胶在体内的活性。
实施方案的详细描述
本发明涉及生物可降解的和热敏的具有官能团的聚(有机膦腈)、其制备方法以及其用于递送生物活性物质的用途。
根据本发明，所述聚(有机膦腈)是一种基于磷酸肌酸的聚合物，其具有生物可降解性和热敏性，并且表现出取决于温度变化的溶胶-凝胶相转变。因此，当它和生物活性物质(如药物)给入活体时，聚(有机膦腈)在体温下形成凝胶相以使生物活性物质控制释放。此外，所述聚(有机膦腈)具有经过离子键、共价键或配位共价键与生物活性物质化学键合的官能团，由于其良好的键合性而让生物活性物质持续释放。因此，所述聚(有机膦腈)可用作生物活性物质的递送材料。
如在此使用的，术语“生物可降解的”是指如下性质：当材料被注射入活体时，在体内分解成为无害物质并被排泄出来，所以它不会停留在体内并且没有有害影响。
术语“热敏的”是指材料显示溶胶-凝胶相转变的性质，其中通过升高温度将在溶胶相中的溶液变成凝胶相，发生溶胶-凝胶相转变的温度被称为“凝胶化温度”。
一方面，本发明提供生物可降解的和热敏的具有官能团的聚(有机膦腈)，其表现出取决于温度变化的溶胶-凝胶相转变。
本发明的聚(有机膦腈)可由以下化学式1表示：
(化学式1)
Figure A20068005128100201
其中，
p是乙二醇重复单元的数目并且是7-50的整数；
NHCH(R1)CO2R2是氨基酸酯，其中
R1选自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H4OH、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、CH2CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5和HCONHCH(CH2C6H5)，和
R2选自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H5和CH2CHCH2；
NH(R3)(R4)(R5)是氨基酸、肽或缩酚酸肽酯，其中
R3是CH(W)，
R4选自CO2、CO2CH2CO2、CO2CH(CH3)CO2和CONHCH(X)CO2，
R5选自H、CH3和C2H5，和
W和X独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH；
NH(R6)(R7)(R8)和NH(R6)(R7)(R9)是具有官能团的取代物，其中
R6是CH(Y)，
R7选自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2CO2、O、CONHCH(Z)O、CO、CO2、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)CO2，
R8选自OH、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和保护基，
Y和Z独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，
R9选自OH、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)CO2H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(＝NH)(NH2)]CO]rOH和鱼精蛋白，
q是亚甲基重复单元的数目并且是1-20的整数；
r是亚乙基亚胺、赖氨酸或精氨酸重复单元的数目并且是1-18000的整数；
a1、a2、b、c、d和e各自表示各取代基的数量，其中a1、a2、b和d独立地是0.01-1.9，c和e独立地是0-1.9，和a1+a2+b+c+d+e＝2.0；以及
n是聚(有机膦腈)的聚合度并且是5-100000。
用作R9的鱼精蛋白不限制分子量，但优选分子量在4,000-10,000。
为了给出对化学式1结构的更详细的解释，将本发明的具有官能团的聚(有机膦腈)中取代基的例子概括在下面的表1中。
【表1】
Figure A20068005128100221
Figure A20068005128100231
实例 丙醇(当R6＝CH2，R7＝C2H4和R8＝OH)，赖氨酸乙酯(当R6＝CH(C4H8NH2)，R7＝CO2和R8＝C2H5时)，甘氨酰基甘氨酸(当R6＝CH2，R7＝COONHCH2CO2和R8＝H时)，或甘氨酰基甘氨酰基聚亚乙基亚胺(当R6＝CH2，R7＝CO2NHCH2CO和R9＝NH(CH2CH2NH)rH时)
在本发明的聚(有机膦腈)的一个实施方案中，将疏水性氨基酸酯和分子量为350-2,500的亲水性甲氧基-聚乙二醇引入二氯膦腈的线型聚合物，以便所述聚合物能表现出热敏性和生物可降解性。此外，可将能够控制聚合物降解速度的氨基酸、肽和缩酚酸肽酯部分引入所述聚合物。
在本发明的另一个实施方案中，可以通过不同的方法将所述官能团引入聚(有机膦腈)，例如通过将在侧链上的具有官能团(如羟基、酰胺、氨基、巯基或羧基)的取代基直接引入主链，或将其中所述官能团被保护基保护的取代的氨基酸酯或肽酯引入聚合物的主链，随后除去保护基。将可利用的保护基概括在下面的表2中，但不限制于此：
[表2]
  官能团   保护基(R′＝R8)
羧基(RCOOR′)   芴基甲基酯、甲氧基甲基酯(CH2OCH3)、甲硫基甲基酯(CH2SCH3)、四氢呋喃基酯、甲氧基乙氧基甲基酯(CH2OCH2CH2OCH3)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基酯(CH2OCH2CH2Si(CH3)3)、苄氧基甲基酯(CH2OCH2C6H5)、新戊酰氧基甲基酯(CH2O2CC(CH3)3)、苯基乙酰氧基甲基酯(CH2O2CCH2Ph)、三异丙基甲硅烷基甲基酯(CH2Si-i-Pr3)、氰基甲基酯(CH2CN)、丙酮醇酯(CH2COCH3)、苯甲酰甲基酯(CH2COC6H5)、对溴代苯甲酰甲基酯(CH2COC6H4-p-Br)、α-甲基苯甲酰甲基酯(CH(CH3)COC6H5)、对甲氧基苯甲酰甲基酯
  (CH2COC6H4-p-OCH3)、二苯乙酮基酯、碳酰胺基甲基酯(CH2CONH2)、对偶氮苯碳酰胺甲基酯(CH2(O)CNHC6H4N＝NC6H5)、N-苯二甲酰亚胺甲基酯、2，2，2-三氯乙基酯(CH2CCl3)、2-卤代乙基酯(CH2CH2X，X＝I、Br、Cl)、ω-氯代烷基酯((CH2)nCl，n＝4、5)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(CH2CH2Si(CH3)3)、2-甲硫基乙基酯(CH2CH2SCH3)、1，3-二硫杂环己烷基-2-甲基酯、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基酯(CH2CH2SC6H4-p-NO2)、2-(对甲苯磺酰基)乙基酯(CH2CH2SO2C6H4-p-CH3)、2-(2′-吡啶基)乙基酯(CH2CH2-2-C5H4N)、2-(对甲氧基苯基)乙基酯(CH2CH2C6H4O-p-CH3)、2-(二苯基膦)乙基酯(CH2CH2P(C6H5)2)、1-甲基-1-苯基乙基酯(C(CH3)2C6H5)、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基酯、2-氰基乙基酯(CH2CH2CHN)、叔丁基酯(C(CH3)3)、3-甲基-3-戊基酯(CCH3(C2H4)2)、二环丙基甲基酯、2，4-二甲基-3-戊基酯(CH(i-Pr)2)、环戊基酯(c-C5H9)、环己基酯(c-C6H11)、烯丙基酯(CH2CH＝CH2)、甲代烯丙基酯(CH2(CH3)C＝CH2)、2-甲基丁-3-烯-2-基酯(C(CH3)2CH＝CH2)、3-甲基丁-2-烯基酯(CH2CH＝C(CH3)2)、3-丁烯-1-基酯(CH2CH2CH＝CH2)、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基酯(CH2CH＝CHCH2Si(CH3)3)、肉桂基酯(CH2CH＝CHC6H5)、α-甲基肉桂基酯(CH(CH3)CH＝CHC6H5)、丙-2-炔基酯(CH2C≡CH)、苯基酯(C6H5)、2，6-二甲基苯基酯、2，6-二异丙基苯基酯、2，6-二叔丁基-4-甲基苯基酯、2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯基酯、p-(甲硫基)苯基酯(C6H4-p-SCH3)、五氟苯基酯(C6F5)、苄基酯(CH2C6H5)、三苯基甲基酯(C(C6H5)3)、二苯基甲基酯(CH(C6H5)2)双(邻硝基苯基)甲基酯(CH(C6H4-o-NO2)2)、9-蒽基甲基酯(CH2-9-蒽基)、2-(9，10-二氧)蒽基甲基)酯、5-二苯并环庚基酯、1-芘基甲基酯、2-(三氟甲基)-6-色满基甲基酯、2，4，6-三甲基苄基酯(CH2C6H2-2，4，6-(CH3)3)、对溴代苄基酯(CH2C6H4-p-Br)、邻硝基苄基酯(CH2C6H4-o-NO2)、对硝
  基苄基酯(CH2C6H4-p-NO2)、对甲氧基苄基酯(CH2C6H4-p-OCH3)、2，6-二甲氧基苄基酯(CH2C6H3-2，6-(OCH3)2、4-(甲基亚硫酰基)苄基酯(CH2C6H4(O)S-4-CH3)、4-磺基苄基酯(CH2C6H4SO3 -Na+)、4-叠氮甲氧基苄基酯(CH2C6H4OCH2N3)、4-{N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧亚环己基)-3-甲基丁基]氨基}苄基酯、胡椒基酯、4-甲代吡啶基酯(CH2-4-吡啶基)、p-P-苄基酯(CH2C6H4-p-P)、三甲基甲硅烷基酯(Si(CH3)3)、三乙基甲硅烷基酯(Si(C2H5)3)、叔丁基二甲基甲硅烷基酯(Si(CH3)2C(CH3)、异丙基二甲基甲硅烷基酯(Si(CH3)2CH(CH3)2)、苯基二甲基甲硅烷基酯(Si(CH3)2C6H5)、二叔丁基甲基甲硅烷基酯(SiCH3(t-Bu)2)、三异丙基甲硅烷基酯
巯基(RSR′)   S-烷基硫醚(CnH2n+1)、S-苄基硫醚(CH2Ph)、S-对甲氧基苄基硫醚(CH2C6H4-p-OCH3)、S-邻-或对-羟基-或-乙酰氧基苄基硫醚(CH2C6H4-o-(或p-)-OR′，R′＝H或Ac)、S-对硝基苄基硫醚(CH2C6H4-p-NO2)、S-2，4，6-三甲基苄基硫醚(CH2C6H2-2，4，6-Me3)、S-2，4，6-三甲氧基苄基硫醚(CH2C6H2-2，4，6-(OMe)3)、S-4-甲代吡啶基硫醚(CH2-4-吡啶基)、S-2-喹啉基甲基硫醚、S-2-甲代吡啶基N-氧化物硫醚(CH2-2-吡啶基N-氧化物)、S-9-蒽基甲基硫醚(CH2-9-蒽基)、S-9-芴基甲基硫醚、S-呫吨基硫醚、S-二茂铁基甲基硫醚、S-二苯基甲基硫醚(CH(C6H5)2)、S-双(4-甲氧基苯基)甲基硫醚(CH(C6H4-4-OCH3)2)、S-双(4-甲氧基苯基)苯基甲基硫醚、S-5-二苯并环庚基硫醚、S-三苯基甲基硫醚(C(C6H5)3)、S-二苯基-4-吡啶基甲基硫醚(C(C6H5)2-4-吡啶基)、S-苯基硫醚(C6H5)、S-2，4-二硝基苯基硫醚(C6H3-2，4-(NO2)2)、S-叔丁基硫醚(C(CH3)3)、S-1-金刚烷基硫醚、S-甲氧基甲基单缩硫醛(CH2OCH3)、S-异丁氧基甲基单缩硫醛(CH2OCH2CH(CH3)2)、S-苄氧基甲基单缩硫醛(CH2OBn)、S-2-四氢呋喃基单缩硫醛、S-苄基硫代甲基二硫缩醛(CH2SCH2C6H5)、S-苯基硫代
  甲基二硫缩醛(CH2SC6H5)、S-乙酰氨基甲基硫缩醛(CH2NHCOCH3)、S-三甲基乙酰氨基甲基硫缩醛(CH2NHCOC(CH3)3)、S-苯甲酰氨基甲基(硫缩醛CH2NHCOC6H5)、S-烯丙氧基羰基氨基甲基硫缩醛(CH2NH(O)COCH2CH＝CH2)、S-苯基乙酰氨基甲基硫缩醛(CH2NH(O)CCH2C6H5)、S-苯二甲酰亚氨基甲基硫缩醛、S-乙酰基-、S-羧基和S-氰基甲基硫醚(CH2X，X＝-COCH3、-CO2H、-CN)、S-(2-硝基-1-苯基)乙基硫醚(CH(C6H5)CH2NO2)、S-2-(2，4-二硝基苯基)乙基硫醚、S-2-(4′-吡啶基)乙基硫醚(CH2CH2NC4H4)、S-2-氰基乙基硫醚(CH2CH2CN)、S-2-(三甲基甲硅烷基)乙基硫醚(CH2CH2TMS)、S-2，2-双(羰基乙氧基)乙基硫醚(CH2CH(COOC2H5)2)、S-(1-间硝基苯基-2-苯甲酰基)乙基硫醚(CH(C6H4-m-NO2)CH2COC6H5)、S-2-苯基磺酰基乙基硫醚(CH2CH2SO2Ph)、S-1-(4-甲基苯基磺酰基)-2-甲基丙-2-基硫醚(C(CH3)2CH2SO2C6H4-4-CH3)、三异丙基甲硅烷基硫醚、S-乙酰基衍生物(COCH3)、S-苯甲酰基衍生物(COC6H5)、S-三氟乙酰基衍生物(COCF3)、S-2，2，2-三氯乙氧基羰基衍生物(COOCH2CCl3)、S-叔丁氧羰基衍生物(COOC(CH3)3)、S-苄氧基羰基衍生物(COOCH2C6H5)、S-对甲氧基苄氧基羰基衍生物(COOCH2C6H4-p-OCH3)、S-(N-乙基氨基甲酸酯)(CONHC2H5)、S-(N-甲氧基甲基氨基甲酸酯)(CONHCH2OCH3)、S-乙基二硫化物(SC2H5)、S-叔丁基二硫化物(SC(CH3)3)
羟基(ROR′)   甲基醚(CH3)、甲氧基甲基醚(CH2OCH3)、甲硫基甲基醚(CH2SCH3)、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基醚(CH2OCH2Si(CH3)2C6H5)、苄氧基甲基醚(CH2OCH2Ph)、对甲氧基苄氧基甲基醚(CH2OCH2C6H4O-p-Me)、对硝基苄氧基甲基醚(CH2OCH2C6H4-4-NO2、邻硝基苄氧基甲基醚(CH2OCH2C6H4-2-NO2)、(4-甲氧基苯氧基)甲基醚(CH2OC6H4-4-OCH3)、愈创木酚甲基醚
Figure A20068005128100281
  (CH2C6H3-2，6-Cl2)、对氰基苄基醚(CH2C6H4-p-CN)、对苯基苄基醚(CH2C6H4-p-C6H5)、2，6二氟苄基醚(CH2C6H3F2)、对酰胺基苄基醚(CH2C6H3-p-NHCOR′)，对叠氮基苄基醚(CH2C6H4-4-N3)、4-叠氮基-3-氯苄基醚(CH2C6H3-3-Cl-4-N3)、2-三氟甲基苄基醚(CH2C6H4-2-CF3)、对(甲基亚硫酰基)苄基醚(CH2C6H4-p-(MeS(O))、2-和4-甲代吡啶基醚(CH2C5H4N)、3-甲基-2-甲代吡啶基N-氧化物醚、2-喹啉基甲基醚、1-芘基甲基醚、二苯基甲基醚(CHPh2)、p，p′-二硝基二苯甲基醚(CH(C6H4-p-NO2)2)、5-二苯并环庚基醚、三苯基甲基醚、对甲氧基苯基二苯基甲基醚(C(Ph)2C6H4-p-OMe)、二(对甲氧基苯基)苯基乙基醚(CPh(p-MeOC6H4)2)、三(对甲氧基苯基)甲基醚(C(p-MeOC6H4)3)、4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基醚(C(Ph)2C6H4-p-(OCH2(O)CC6H4-p-Br)、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基醚、4，4′，4″-三(3-乙酰丙酰氧苯基)甲基)醚、4，4′4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基)醚、4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基醚、4，4′-二甲氧基，3″-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰基)三苯甲基醚、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1-芘基甲基醚、4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4′，4″-二甲氧基三苯甲基醚、9-蒽基醚、9-(9-苯基)呫吨基醚、三苯甲基酮醚、1，3-苯并二硫茂烷-2-基醚、苯并异噻唑基-S，S-二氧化醚、三甲基甲硅烷基(Si(CH3)3)醚、三乙基甲硅烷基(SiEt3)醚、三异丙基甲硅烷基(Si(i-Pr)3)醚、二甲基异丙基甲硅烷基(SiMe2-i-Pr)醚、二乙基异丙基甲硅烷基(SiEt2-i-Pr)醚、二甲基甲硅烷基醚((CH3)2Si(CH3)2CCH(CH3)2)、叔丁基甲基甲硅烷基醚(SiMe2-t-Bu)、叔丁基苯基甲硅烷基醚(SiPh2-t-Bu)、三苄基甲硅烷基醚(Si(CH2C6H5)3)、三对二甲苯基甲硅烷基醚(Si(CH2C6H4-p-CH3)3)、三苯基甲硅烷基醚(SiPh3)、二苯基甲基甲硅烷基醚(SiMePh2)、二叔丁基甲基甲硅烷基醚(SiMe(t-Bu)2)、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基醚
  ([Si[Si(CH3)3]3)、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基醚、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基醚、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基醚(SiPh(OCH3)-t-Bu)、叔丁氧基二苯基甲硅烷基醚(Si(t-OBu)Ph2)、甲酸酯(CHO)、苯甲酰基甲酸酯(COCOPh)、乙酸酯(COCH3)、氯乙酸酯(COCH2Cl)、二氯乙酸酯酯(COCHCl2)、三氯乙酸酯酯(COCCl3)、三氟乙酸酯酯(COCF3)、甲氧基乙酸酯(COCH2OMe)、三苯基甲氧基乙酸酯(COCH2OCPh3)、苯氧基乙酸酯(COCH2OPh)、对氯苯氧基乙酸酯(COCH2OC6H4-p-Cl)、苯基乙酸酯(COCH2Ph)、p-P-苯基乙酸酯(COCH2C6H4-p-P)、二苯基乙酸酯(COCHPh2)、烟酸酯、3-苯基丙酸酯(COCH2CH2Ph)、4-戊希酸酯(COCH2CH2CH＝CH2)、4-氧代戊酸酯(COCH2CH2COCH3)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、5-[3-双(4-甲氧基苯基)羟基甲基苯氧基]-3-乙酰丙酸酯、新戊酸酯(COC(CH3)3)、巴豆酸酯(COCH＝CHCH3)、4-甲氧基巴豆酸酯(COCH＝CHCH2OCH3)、苯甲酸酯(COPh)、对苯基苯甲酸酯(COC6H4-p-C6H5)、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(COC6H2-2，4，6-Me3)、烷基甲基碳酸酯(CO2CH3)、甲氧基甲基碳酸酯(CO2CH2OCH3)、9-芴基甲基碳酸烷基酯、乙基碳酸烷基酯(CO2Et)、2，2，2-三氯乙基碳酸烷基酯(CO2CH2CCl3)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸烷基酯(CO2C(CH3)2CCl3)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸烷基酯(CO2CH2CH2SiMe3)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸烷基酯(CO2CH2CH2SO2Ph)、异丁基碳酸烷基酯(CO2CH2CH(CH3)2)、乙烯基碳酸烷基酯(CO2CH＝CH2)、烯丙基碳酸烷基酯(CO2CH2CH＝CH2)、对硝基苯基碳酸烷基酯(CO2C6H4-p-NO2)、苄基碳酸烷基酯(CO2Bn)、对甲氧基苄基碳酸烷基酯(CO2CH2C6H4-p-OMe)、3，4-二甲氧基苄基碳酸烷基酯(CO2CH2C6H3-3，4-(OMe)2)、邻硝基苄基碳酸烷基酯(CO2CH2C6H4-o-NO2)、对硝基苄基碳酸烷基酯(CO2CH2C6H4-p-NO2)、2-丹磺酰基乙基碳酸酯、
  2-(4-硝基苯基)乙基碳酸酯(CO2CH2CH2C6H4-4-NO2)、2-(2，4-二硝基苯基)乙基碳酸酯(CO2CH2CH2C6H3-2，4-(NO2)2)、2-氰基-1-苯基乙基碳酸酯(CO2(C6H5)CHCH2CN)、S-苄基硫代碳酸烷基酯(COSCH2Ph)、4-乙氧基-1-萘基碳酸烷基酯、甲基二硫代碳酸烷基酯(SCSCH3)、2-碘代苯甲酸酯(COC6H4-2-I)、4-叠氮基丁酸酯(CO(CH2)3N3)、4-硝基-4-甲基戊酸酯、o-(二溴甲基)苯甲酸酯(COC6H4-o-(CHBr2))、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸烷基酯(CO2CH2CH2OCH2SCH3)、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯(CO(CH2)3OCH2SCH3)、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯(COC6H4-2-(CH2OCH2SCH3))、2-(氯乙酰氧基甲基)苯甲酸酯、2-[(2-氯乙酰氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、o-(甲氧羰基)苯甲酸酯)、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸烷基酯、2-氯代苯甲酸酯、4-溴代苯甲酸酯、4-硝基苯甲酸酯、3，5-二甲氧基苯偶姻碳酸酯、野生和混合的对光不稳定的荧光酯、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基酯((S)P(CH3)2)、2，4-二硝基苯基次磺酸烷基酯(SC6H3-2，4-(NO2)2)、硫酸酯、烯丙基磺酸酯(SOCH2CH＝CH2)、甲磺酸酯(SO2Me)、苄基磺酸酯(SO2Bn)、甲苯磺酸酯(SO2C6H4CH3)、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯(SO2CH2CH2C6H4-4-NO2)
氨基(RNR′)   甲酰胺(CHO)、乙酰胺(Ac)、氯乙酰胺(COCH2Cl)、三氯乙酰胺(COCCl3)、三氟乙酰胺(COCF3)、苯基乙酰胺(COCH2C6H5)、3-苯基丙酰胺(COCH2CH2C6H5)、戊-4-烯酰胺((O)CH2CH2CH＝CH2)、吡啶酰胺(CO-2-吡啶)、3-吡啶基碳酰胺(CO-3-吡啶基)、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基
  衍生物(COCH(NHCOC6H5)CH2C6H5)、苯甲酰胺(COC6H5)、对苯基苯甲酰胺(COC6H4-p-C6H5)
酰胺基(CORNR′)   N-烯丙基酰胺(CH2CH＝CH2)、N-叔丁基酰胺(t-Bu)、N-二环丙基甲基酰胺(CH(C3H5)2)、N-甲氧基甲基酰胺(CH2OCH3)、N-甲硫基甲基酰胺(CH2SCH3)、N-苄氧基甲基酰胺(CH2OCH2C6H5)、N-2，2，2-三氯乙氧基甲基酰胺(CH2OCH2CCl3)、N-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基酰胺(CH2OSi(CH3)2-y-C4H9)、N-新戊酰氧基甲基酰胺(CH2CO2C(CH3)3)、N-氰基甲基酰胺(CH2CHN)、N-吡咯烷甲基酰胺、N-甲氧基酰胺(OMe)、N-苄氧基酰胺(OCH2C6H5)、N-甲硫基酰胺(SMe)、N-三苯基甲硫基酰胺(SCPh3)、N-叔丁基二乙基甲硅烷基酰胺(Si(CH3)2-t-C4H9)、N-三异丙基甲硅烷基酰胺(Si(i-Pr)3)、N-4-甲氧基苯基酰胺(C6H4-4-OCH3)、N-4-(甲氧基甲氧基)苯基酰胺(C6H4(OCH3)2)、N-2-甲氧基-1-萘基酰胺(C10H6-2-OCH3)、N-苄基酰胺(CH2C6H5)、N-4-甲氧基苄基酰胺(CH2C6H4-4-OCH3)、N-2，4-二甲氧基苄基酰胺N-3，4-二甲氧基苄基酰胺(CH2C6HH3-2，4(3，4)-(OCH3)2)、N-2-乙酰氧基-4-甲氧基苄基酰胺(CH2C6HH3-4-OMe-2-Ac)、N-邻硝基苄基酰胺(CH2C6H4-2-NO2)、N-双(4-甲氧基苯基)甲基酰胺(CH(C6H4-4-OMe)2)、N-双(4-(甲氧基苯基)苯基甲基酰胺(CPh-(C6H4-4-OMe)2)、N-双(4-甲基亚硫酰基苯基)甲基酰胺(CH(C6H4(O)S-4-Me)2)、N-三苯基甲基酰胺(C(C6H5)3)、N-9-苯基芴基酰胺、N-叔丁氧羰基酰胺(CO-t-OC4H9)、N-苄氧羰基酰胺、N-甲氧羰基酰胺(COOMe)、N-乙氧羰基酰胺(COOEt)、N-对甲苯磺酰基酰胺、N-丁烯基酰胺(CH＝CHCH2CH3)、N-[(E)-2-(甲氧羰基)乙烯基]酰胺(CH＝CCO2Me)、N-二乙氧基甲基酰胺(CH(OEt)2)、N-(1-甲氧基-2，2-二甲基丙基)酰胺、N-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基酰胺(CH2CH2SO2C6H4-4-CH3)
在本发明的另一个实施方案中，赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、硫醇烷基胺、聚亚乙基亚胺、聚赖氨酸、聚精氨酸或具有不同分子量的鱼精蛋白可以与具有羧酸的聚(有机膦腈)反应，以被引入聚合物作为官能团。
本发明的聚(有机膦腈)发生溶胶-凝胶相转变时的凝胶化温度、凝胶固体性和/或生物降解速度可以通过疏水性氨基酸酯的种类、氨基酸的种类、能够控制降解速度的肽或缩酚酸肽、具有官能团的取代基的种类、甲氧基聚乙二醇的链长、所有取代基的组合、聚(有机膦腈)的分子量、多分散指数、聚(有机膦腈)溶液的浓度等来控制。
例如，当疏水性氨基酸的含量增加时，凝胶化温度变低。当聚(有机膦腈)溶液的浓度增加时，凝胶化温度变低并且凝胶固体性增加。当甲氧基聚乙二醇的链长增加时，凝胶化温度变高并且凝胶固体性增加。与没有缩酚酸肽酯的聚(有机膦腈)相比，具有缩酚酸肽酯的聚(有机膦腈)表现出更高的生物降解速度。与没有羧酸官能团的聚(有机膦腈)相比，具有羧酸官能团的聚(有机膦腈)表现出更高的生物降解速度。
在另一方面，本发明提供一种用于制备由化学式1表示、具有官能团并且显示溶胶-凝胶相转变的聚(有机膦腈)的方法。本发明的制备方法可以包括以下步骤：
(1)热聚合由以下化学式2表示的膦腈三聚体(环三膦腈)以制备由以下化学式3表示的二氯膦腈的线型聚合物；
(化学式2)
Figure A20068005128100331
(化学式3)
(其中n是7-100,000的整数)
(2)使步骤(1)中制备的化学式3的化合物与以下化学式4的氨基酸酯或其盐反应；
(化学式4)
NH2CH(R1)CO2R2
(3)使步骤(2)中制备的化合物与由以下化学式5表示的氨基酸、肽、缩酚酸肽酯或其盐反应；
(化学式5)
NH2(R3)(R4)(R5)
(4)使步骤(3)中制备的化合物与由以下化学式6表示的具有官能团的取代物或其盐反应；以及
(化学式6)
NH2(R6)(R7)(R8)
(5)使步骤(4)中制备的化合物与由以下化学式7表示的氨基甲氧基聚乙二醇或其盐反应：
(化学式7)
NH2(CH2CH2O)pCH3。
当化学式6中的R8是CH2C6H5或CH2CHCH2时，本发明的制备方法还可以包括将步骤(5)中制备的聚合物脱氢(当R8是CH2C6H5)，或脱烯丙基酯化(当R8是CH2CHCH2)的步骤(6)，以制备R8具有氢官能团的聚(有机膦腈)。
此外，本发明的制备方法还可以包括使步骤(5)或(6)的产物与赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、巯基烷基胺、聚亚乙基亚胺、聚赖氨酸、聚精氨酸或具有不同分子量的鱼精蛋白反应的步骤(7)，以制备聚(有机膦腈)，其中R9具有不同的选自NHCH(SH)CO2H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NH(CH2)4CH(NH2)CO]rOH、[NHC(＝NH)(CH2)3CH(NH2)CO]rOH和鱼精蛋白的官能团。
将上述化学式1具有官能团的聚(有机膦腈)的制备方法概括为反应式1：
(反应式1)
Figure A20068005128100351
在化学式4、5、6和7以及反应式1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、a1、a2、b、c、d、e、n和p与化学式1中的定义相同。
以下，将详细地举例说明化学式1的具有官能团的聚(有机膦腈)的制备方法，但不限制于此。
所有制备反应过程可以令人期望地使用真空和/或氮气线路以阻止水分流入。此外，优选的是反应中使用的所有溶剂在用常规方法充分除去水分后使用。
首先，步骤(1)可以通过以下步骤来进行：将化学式2的化合物和0.1-10wt％AlCl3放入玻璃反应试管，密封试管之后，在200-250℃并以1rpm(每分钟的旋转数)的速度搅拌下反应4-8小时。
步骤(2)可以通过使1当量步骤(1)的产物在0.01-1.9当量化学式4的氨基酸酯或其盐和4当量的三乙胺存在下反应来进行。优选地，所述化学式4的氨基酸酯的盐可以是硫酸盐或盐酸盐。反应溶剂可以选自四氢呋喃、二噁烷、氯仿和甲苯，但不限制于此。所述反应可以在-60℃-50℃下进行大约8-72小时。
步骤(3)可以通过使1当量步骤(2)的产物在0-1.9当量由化学式5表示的氨基酸、肽、缩酚酸肽酯或其盐和4当量的三乙胺存在下反应来进行。优选地，所述化学式5的化合物的盐可以是草酸盐、盐酸盐或三氟酸盐。反应溶剂可以选自乙腈、四氢呋喃、二噁烷、氯仿和甲苯，但不限制于此。所述反应可以在0℃-50℃下进行大约1-72小时。
步骤(4)可以通过使1当量步骤(3)的产物在0.01-1.9当量化学式6的具有官能团的取代物或其盐和4当量的三乙胺存在下反应来进行。优选地，所述化学式6的取代物的盐可以是草酸盐、盐酸盐或三氟酸盐。反应溶剂可以选自乙腈、四氢呋喃、二噁烷、氯仿和甲苯，但不限制于此。所述反应可以在25℃-50℃下进行大约12-72小时。
步骤(5)可以通过使步骤(4)的产物在2当量(基于剩余氯基团的量)化学式6的氨基甲氧基聚乙二醇和4当量的三乙胺存在下反应来进行以取代所有剩余的氯基团。反应溶剂可以选自四氢呋喃、二噁烷、氯仿和甲苯，但不限制于此。所述反应可以在25℃-50℃下进行大约24-72小时。
当化学式6中的R8是CH2C6H5时，步骤(6)可以通过在50-90wt％钯/炭或钯黑和氢气(压力范围在30-80psi)存在下将步骤(5)的产物脱氢以被羧酸基团取代来进行。反应溶剂可以是甲醇或乙醇，但不限制于此。所述反应可以在10℃-35℃下进行大约1-24小时。
当化学式6中的R8是CH2CHCH2时，步骤(6)可以通过在10-20mol％四三苯基磷合钯(0)和10-20当量的吗啉存在下脱烯丙基酯化步骤(5)的产物以被羧酸基团取代来进行。反应溶剂可以选自四氢呋喃、二噁烷、氯仿和甲苯，但不限制于此。所述反应可以在0℃-25℃下进行大约1-24小时。
步骤(7)可以通过在1-3当量的二环己基碳二亚胺和1-3当量的羟基琥珀酰亚胺存在下，步骤(5)或步骤(6)中得到的具有羧酸的产物与一种或多种选自赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、巯基烷基胺、聚亚乙基亚胺、聚赖氨酸、聚精氨酸和具有不同分子量的鱼精蛋白反应来进行，以制备具有不同官能团的聚(有机膦腈)。反应溶剂可以是四氢呋喃或氯仿，但不限制于此。所述反应可以在0℃-25℃下进行大约1-48小时。
在所述步骤(1)至(6)中，各步骤的产物可以不经过纯化直接用于下一步骤。纯的产物可以通过如下纯化过程从步骤(5)、(6)和(7)的反应混合物中收集：
首先，将反应混合物离心或过滤以从中除去沉淀物(例如，三乙基氯化铵、草酸的三乙基铵盐，等等)。然后，进行减压浓缩直到仅剩余一点儿溶剂。将得到的浓缩产品溶于四氢呋喃，并向其中加入过量的乙醚、己烷或乙醚和己烷的混合溶剂，以诱发沉淀。之后，将沉淀过滤2-3次以除去未反应的取代物。将通过这些过程得到的化合物再次溶解在少量的甲醇或乙醇中。之后将反应产物在25℃用甲醇或乙醇透析3-10天，然后在4℃-25℃用蒸馏水透析3-10天。然后在低温下干燥反应产物，以得到由化学式1表示的纯化合物。
在另一方面，本发明提供一种含有以下化学式1-1的聚(有机膦腈)溶液并显示取决于温度变化的溶胶-凝胶相转变的聚合物溶液(水凝胶)。
(化学式1-1)
Figure A20068005128100371
其中，p是乙二醇重复单元的数目并且是7-50的整数；
NHCH(R1)CO2R2是氨基酸酯，其中
R1选自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H4OH、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、CH2CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5，和HCONHCH(CH2C6H5)，和
R2选自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H5和CH2CHCH2；NH(R3)(R4)(R5)是氨基酸、肽或缩酚酸肽酯，其中
R3是CH(W)，
R4选自CO2、CO2CH2CO2、CO2CH(CH3)CO2和CONHCH(X)CO2，
R5选自H、CH3和C2H5，和
W和X独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH；
NH(R6)(R7)(R8)和NH(R6)(R7)(R9)是具有官能团的取代物，其中
R6是CH(Y)，
R7选自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2CO2、O、CONHCH(Z)O、CO、CO2、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)CO2，
R8选自OH、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和保护基，
Y和Z独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，
R9选自OH、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)CO2H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(＝NH)(NH2)]CO]rOH和鱼精蛋白，
q是亚甲基重复单元的数目并且是1-20的整数；
r是亚乙基亚胺、赖氨酸或精氨酸重复单元的数目并且是1-18000的整数；
a1、a2、b、c、d和e各自表示各取代基的数量，其中a1、a2和b独立地是0.01-1.9，c、d和e独立地是0-1.9，和a1+a2+b+c+d+e＝2.0；以及
n是聚(有机膦腈)的聚合度并且是5-100000。
用作R9的鱼精蛋白不限制分子量，但优选分子量在4,000-10,000。
如上所述，化学式1的聚(有机膦腈)的聚合物溶液(水凝胶)表现出清楚的取决于温度变化的溶胶-凝胶相转变、具有生物可降解性和具有能够与包括药物的生物活性物质化学键合的官能团。
本发明的具有生物可降解性和取决于温度变化的溶胶-凝胶相转变的水凝胶可以是溶液，其中1-50wt％，优选3-20wt％的化学式1的聚(有机膦腈)溶于选自水、缓冲溶液、酸性溶液、碱性溶液、盐溶液、盐水溶液、注射用水和葡萄糖盐溶液的溶剂。
本发明的聚(有机膦腈)在5℃-70℃温度下显示溶胶-凝胶相转变。因此，本发明的聚(有机膦腈)可以在身体温度范围下呈凝胶相，并因此可以用作不同生物活性物质(包括细胞或药物)在身体中的递送材料。
此外，本发明的水凝胶具有促进不溶性药物溶解的作用。因此，本发明的水凝胶可以特别用于递送不溶性的药物，包括紫杉醇。
在另一方面，本发明提供一种递送生物活性物质的组合物，其含有在体温下具有凝胶相的生物可降解的聚合物或上述聚合物的溶液(水凝胶)以及如下所述的合乎需要的添加剂。用于本发明的聚合物可以是选自在体温下呈凝胶相的生物可降解聚合物的任何聚合物。上述水凝胶可以是溶液，其中1-50wt％，优选3-20wt％的上述聚合物溶于选自水、缓冲溶液、酸性溶液、碱性溶液、盐溶液、盐水溶液、注射用水和葡萄糖盐溶液的溶剂。
本发明的生物可降解的聚合物的特征在于引入了疏水性和亲水性材料。
本发明的聚合物任选地含有选自氨基酸、肽和缩酚酸肽的控制分解速度的材料，和/或在侧链上具有选自羟基、酰胺、氨基、巯基和羧基的聚合物的官能团。
本发明的聚合物在5℃-70℃的温度范围显示溶胶-凝胶相转变，并且可以是具有4,000-400,000分子量的聚(有机膦腈)或聚(有机膦腈)水凝胶。
当与生物活性物质(如药物或治疗细胞)结合的用于递送生物活性物质的组合物被注射入身体时，在体温下形成三维结构的凝胶相并且生物活性物质化学键合到官能团，由此可以阻止大量的生物活性物质较早的释放以及可以控制释放速度以持续和有效的释放。
在另一方面，本发明提供一种药物递送组合物，其含有化学式1-1的聚(有机膦腈)或聚(有机膦腈)水凝胶：
(化学式1-1)
Figure A20068005128100401
其中，p是乙二醇重复单元的数目并且是7-50的整数；
NHCH(R1)CO2R2是氨基酸酯，其中
R1选自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H4OH、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、CH2CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5，和HCONHCH(CH2C6H5)，和
R2选自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H5和CH2CHCH2；
NH(R3)(R4)(R5)是氨基酸、肽或缩酚酸肽酯，其中
R3是CH(W)，
R4选自CO2、CO2CH2CO2、CO2CH(CH3)CO2和CONHCH(X)CO2，
R5选自H、CH3和C2H5，和
W和X独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH；
NH(R6)(R7)(R8)和NH(R6)(R7)(R9)是具有官能团的取代物，其中
R6是CH(Y)，
R7选自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2CO2、O、CONHCH(Z)O、CO、CO2、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)CO2，
R8选自OH、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和保护基，
Y和Z独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，
R9选自OH、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)CO2H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(＝NH)(NH2)]CO]rOH和鱼精蛋白，
q是亚甲基重复单元的数目并且是1-20的整数；
r是亚乙基亚胺、赖氨酸或精氨酸重复单元的数目并且是1-18000的整数；
a1、a2、b、c、d和e各自表示各取代基的数量，其中a1、a2和b独立地是0.01-1.9，c、d和e独立地是0-1.9，和a1+a2+b+c+d+e＝2.0；以及
n是聚(有机膦腈)的聚合度并且是5-100000。
用作R9的鱼精蛋白不限制分子量，但优选分子量在4,000-10,000。
显示取决于温度的溶胶-凝胶相转变的水凝胶可以是溶液，其中1-50wt％，优选3-20wt％的化学式1-1的聚(有机膦腈)溶于选自水、缓冲溶液、酸性溶液、碱性溶液、盐溶液、盐水溶液、注射用水和葡萄糖盐溶液的溶剂。
含有化学式1-1的聚(有机膦腈)或聚(有机膦腈)水凝胶的药物递送组合物还可以含有如下所述的添加剂。
在另一方面，本发明提供一种生物活性物质递送系统，其含有显示取决于温度变化的溶胶-凝胶相转变的生物可降解的聚合物或聚合物水凝胶、生物活性物质以及如下所述的所需的添加剂。包含在本发明的生物活性物质递送系统中的聚合物或聚合物水凝胶与上面描述的相同。
在又一方面，本发明提供一种生物活性物质递送系统，其含有化学式1-1的聚(有机膦腈)或聚(有机膦腈)水凝胶，和生物活性物质：(化学式1-1)
Figure A20068005128100421
其中，p是乙二醇重复单元的数目并且是7-50的整数；
NHCH(R1)CO2R2是氨基酸酯，其中
R1选自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H4OH、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、CH2CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5，和HCONHCH(CH2C6H5)，和
R2选自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H5和CH2CHCH2；
NH(R3)(R4)(R5)是氨基酸、肽或缩酚酸肽酯，其中
R3是CH(W)，
R4选自CO2、CO2CH2CO2、CO2CH(CH3)CO2和CONHCH(X)CO2，
R5选自H、CH3和C2H5，和
W和X独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH；
NH(R6)(R7)(R8)和NH(R6)(R7)(R9)是具有官能团的取代物，其中
R6是CH(Y)，
R7选自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2CO2、O、CONHCH(Z)O、CO、CO2、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)CO2，
R8选自OH、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和保护基，
Y和Z独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，
R9选自OH、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)CO2H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(＝NH)(NH2)]CO]rOH和鱼精蛋白，
q是亚甲基重复单元的数目并且是1-20的整数；
r是亚乙基亚胺、赖氨酸或精氨酸重复单元的数目并且是1-18000的整数；
a1、a2、b、c、d和e各自表示各取代基的数量，其中a1、a2和b独立地是0.01-1.9，c、d和e独立地是0-1.9，和a1+a2+b+c+d+e＝2.0；以及
n是聚(有机膦腈)的聚合度并且是5-100000。
用作R9的鱼精蛋白不限制分子量，但优选分子量在4,000-10,000。
显示取决于温度的溶胶-凝胶相转变的水凝胶可以是溶液，其中1-50wt％，优选3-20wt％的化学式1-1的聚(有机膦腈)溶于选自水、缓冲溶液、酸性溶液、碱性溶液、盐溶液、盐水溶液、注射用水和葡萄糖盐溶液的溶剂。
含有化学式1-1的聚(有机膦腈)或聚(有机膦腈)水凝胶的生物活性物质递送组合物还可以含有如下所述的添加剂。
如上所述，含有聚合物或聚合物水凝胶的生物活性物质递送组合物或生物活性物质递送系统、或含有化学式1-1的热敏的聚(有机膦腈)或聚(有机膦腈)水凝胶的生物活性物质递送组合物或生物活性物质递送系统还可以含有如下所述的各种添加剂，从而可以提高所述聚合物水凝胶作为生物活性物质递送材料的效果。
例如，聚(有机膦腈)溶液的溶胶-凝胶相转变可以通过添加各种盐来控制，以达到所需的凝胶固体性和凝胶化温度(Macromolecules32，7820，1999)。在递送多肽或蛋白药物时，适当添加剂的引入让药物在水凝胶中的稳定性得以保持。此外，在添加剂和药物之间的化学键(包括离子键)诱导控制药物从水凝胶中释放的速度。此外，在递送治疗细胞时，由于将添加剂引入水凝胶，因此可以提高细胞在递送入身体后的活性。
也就是说，添加剂可以诱导聚(有机膦腈)或聚(有机膦腈)水凝胶和生物活性物质(包括药物)之间化学键合(包括离子键合)的各种相互作用，以控制生物活性物质的释放，和/或提高生物活性物质(如药物或治疗细胞)在体内的活性。
在本发明的一个实施方案中，基于所述生物活性物质递送组合物或生物活性物质递送系统的总重量，所述添加剂的含量为大约1×10-6至30wt％，优选大约1×10-3至10wt％。如果添加剂的含量低于所述范围，那么添加剂不能表现出所需的效果。另一方面，如果添加剂的含量高于所述范围，那么根据本发明的热敏聚合物的作用和/或性质会恶化。
所述添加剂可以是一种或多种选自以下的物质：阳离子聚合物(具有200-750,000分子量)，如聚-L-精氨酸、聚-L-赖氨酸、聚(乙二醇)、聚亚乙基亚胺、壳聚糖、鱼精蛋白等；阴离子聚合物如聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、透明质酸、硫酸软骨素、肝素、藻酸盐等；生物可利用的材料如阿米洛利、普鲁卡因酰胺、乙酰基-β-甲基胆碱、精胺、亚精胺、溶菌酶、丝心蛋白、白蛋白、胶原，生长因子如转化生长因于-β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)等，骨形态形成蛋白(BMPs)、地塞米松、纤连蛋白、血纤维蛋白原、凝血酶、蛋白质、克列莫佛EL、右丙亚胺、甲酰四氢叶酸、蓖麻酸、磷脂、小的肠内粘膜下层、维生素E、脂肪酸的聚甘油酯、Labrafil、Labrafil M1944CS、柠檬酸、谷氨酸、羟丙基甲基纤维素、明胶、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯酸树脂、tego甜菜碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、硬葡聚糖等；有机溶剂如乙醇、二甲亚砜等；防腐剂如羟苯甲酯等；糖类如淀粉、环糊精及衍生物、乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、甘露糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、聚蔗糖等；多元醇如肌醇、甘露糖醇、山梨糖醇等；含糖的多元醇如蔗糖-甘露糖醇、葡萄糖-甘露糖醇等；氨基酸如丙氨酸、精氨酸、甘氨酸等；含聚合物的多元醇如海藻糖-PEG、蔗糖-PEG、蔗糖-右旋糖酐等；含糖的氨基酸如山梨糖醇-甘氨酸、蔗糖-甘氨酸等；表面活性剂如不同分子量的泊洛沙姆、吐温20、吐温80、三硝基甲苯X-100、十二烷基硫酸钠(SDS)、布里杰等；含糖离子如海藻糖-ZnSO4、麦芽糖-ZnSO4等；以及生物可接受的盐如硅酸盐、NaCl、KCl、NaBr、NaI、LiCl、n-Bu4NBr、n-Pr4NBr、Et4NBr、Mg(OH)2、Ca(OH)2、ZnCO3、Ca3(PO4)2、ZnCl2、(C2H3O2)2Zn、ZnCO3、CdCl2、HgCl2、CoCl2、(CaNO3)2、BaCl2、MgCl2、PbCl2、AlCl3、FeCl2、FeCl3、NiCl2、AgCl、AuCl3、CuCl2、十四烷基硫酸钠、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵等。
所述生物活性物质是本发明用于递送生物活性物质的组合物的目的物或者被包含在本发明的生物活性物质递送系统中，其可以是在体内显示任何有益效果的任何物质，例如药物或治疗细胞。药物可以选自蛋白质、多肽、肽、疫苗、基因、激素、抗癌药物和血管生成抑制剂。
所述蛋白质、多肽和肽可以选自红细胞生成素(EPO)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、生长激素(人、猪、母牛等)、生长激素释放因子、神经生长因子(NGF)、粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF)、凝血因子、胰岛素、催产素、后叶加压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)、促乳激素、促黄体素释放素、促黄体(生成)激素-释放激素(LHRH)、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、促生长素抑制素、胰高血糖素、白介素-2(IL-2)、白介素-11(IL-11)、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、催胰液素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、血管紧张素、促甲状腺素释放激素(TRH)、肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤坏死因子有关的细胞程序死亡诱导配体(TRAIL)、肝素酶、骨形态形成蛋白(BMP)、人心房钠尿肽(hANP)、胰高血糖素样肽(GLP-1)、肾素、缓激肽、杆菌肽、多粘菌素、粘杆菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、环孢菌素及其合成类似物、单克隆抗体、抗体、修饰的或显示药物相同作用的物质、酵素和细胞因子。
所述疫苗可以是一种或多种选自肝炎疫苗等的疫苗。
所述基因可以是一种或多种选自小干扰RNA(siRNA)、质粒DNA和反义寡脱氧核苷酸(AS-ODN)的基因。
所述激素可以是一种或多种选自睾酮、雌二醇、孕酮、前列腺素及其合成类似物，以及修饰的或显示药物的相同作用的物质。
所述抗癌药物可以是一种或多种选自以下的药物：紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、替加氟、伊立替康、多西紫杉醇、环磷酰胺、吉西他滨、异环磷酰胺、丝裂霉素C、长春新碱、依托泊苷、甲氨蝶呤、拓扑替康、他莫昔芬、长春瑞滨、喜树碱、柔红霉素、苯丁酸氮芥、薯司他丁-1、加里刹霉素、玛雅坦西、左旋咪唑、DNA重组体干扰素α-2a、米托蒽醌、尼莫司汀、干扰素α-2a、去氧氟尿苷、福美坦、乙酸亮丙瑞林、乙酸甲地孕酮、卡莫氟、替尼泊苷、博莱霉素、卡氮芥、庚铂、依西美坦、阿那曲唑、雌莫司汀、卡培他滨、乙酸性瑞林、多糖钾、乙酸甲羟孕酮、表柔比星、来曲唑、吡柔比星、拓扑替康、六甲蜜胺、柠檬酸托瑞米芬、BCNU、多西紫杉醇、放线菌素D、聚乙二醇结合蛋白，以及其合成类似物，以及修饰或显示药物相同作用的物质。
所述血管生成抑制剂可以是一种或多种选自以下的物质：BMS-275291(Bristol-Myers Squibb，New York，NY)、氯膦酸盐、6-脱氧-6-去甲基-4-去二甲基氨基四环素(COL-3)、多西环素、马立马司他、2-甲氧基雌二醇、角鲨胺、SU5164、萨力多胺、TNP-470、考布他汀A4、大豆异黄酮、Enzastaurin、CC 5013(Revimid；Celgene Corp，Warren，NJ)、塞来考昔、ZD 6474、氢溴酸卤夫酮、干扰素-α、贝伐单抗、AE-941、白介素-12、VEFG-阱、西妥昔单抗，以及其合成类似物，以及修饰的或显示药物的相同作用的物质。
所述治疗细胞可以选自前成骨细胞、软骨细胞、脐静脉内皮细胞(UVEC)、成骨细胞、成人干细胞、许旺氏细胞、少突神经胶质细胞、肝细胞、壁细胞(用于与UVEC结合)、成肌细胞、胰岛素-隐蔽细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、β-细胞、内胚层细胞、肝脏干细胞、肾小球旁细胞、骨骼肌细胞、角化细胞、黑素细胞、朗氏细胞、美克耳氏细胞、皮肤成纤维细胞和前成脂肪细胞。
在本发明的生物活性物质递送系统含有作为生物活性物质的药物的情况中，基于总体积，药物的含量为大约1×10-8至50体积％，优选大约1×10-4至20体积％。如果药物的含量低于所述范围，那么不能达到药物的预期效果。另一方面，如果药物的含量高于所述范围，那么热敏聚合物的性质会恶化。
由于所含聚合物的热敏性和官能团，本发明的生物活性物质递送组合物或生物活性物质递送系统在室温下可以呈液态的溶胶相。因此，它可以容易地通过不同途径(如注射)给入活体。而且，当递送组合物或递送系统注射入身体时，通过体温发生从溶胶相至凝胶相的相转变，从而可以容易地控制生物活性物质的释放。此外，由于生物活性物质和本发明聚合物中官能团之间的化学键，可以阻止大量生物活性物质较早释放，以得到更持续和有效的释放。
本发明的生物活性物质递送组合物或生物活性物质递送系统可以通过选自以下的途径给予活体：口服给予、口腔给予、粘膜给予、经鼻给予、腹膜内给予、皮下注射、肌肉注射、经皮给予和瘤内给予，以及具体地，局部给予如皮下注射、肌肉注射、经皮给予或瘤内给予是优选的。
下列实施例将使所属领域的技术人员更清楚地理解如何实施本发明。应当理解，虽然已经结合其优选具体实施方案对本发明进行了描述，但是随后的实施例是用来举例说明，而非限制本发明的范围。与本发明有关的本发明的其它方面对所属领域的技术人员将是显而易见的。
[实施例]
在下面的实施例中，对于产物的碳、氢和氮的元素分析是通过韩国科学技术高级学会的性质分析中心(Property Analysis Center in theKorea Advanced Institute of Science and Technology)使用Perkin-ElmerC、H、N分析器进行的。
氢和磷的核磁共振谱是分别通过使用Varian Gemini-300测定的，以及平均分子量(Mw)是通过凝胶渗透色谱法使用Waters 1515泵和2410微分折射计测定的。
实施例1：聚[(苯丙氨酸乙基-酯)(氨基甲氧基聚乙二醇350)(赖氨酸乙基-酯)膦腈]，[NP(PheOEt)1.03(AMPEG350)0.84(LysOEt)0.13]n的制备
将聚(二氯膦腈)(2.00g，17.26mmol)溶于四氢呋喃(100ml)。随后在干冰-丙酮浴中向其中加入苯丙氨酸乙基-酯盐酸盐(4.08g，17.78mmol)和三乙胺(13.98g，69.04mmol)，然后让混合物在室温下反应48小时。
将溶于三乙胺(13.98g，69.04mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)并且分子量为350的氨基甲氧基聚乙二醇(5.44g，15.53mmol)加入所得到的反应溶液，在室温下将反应进行48小时。
然后，将得到的反应溶液缓慢地滴入含有四氢呋喃溶液(50ml)的容器，其中四氢呋喃溶液中溶有赖氨酸乙基-酯盐酸盐(1.03g，4.49mmol)和三乙胺(13.98g，69.04mmol)，并在室温下反应48小时。
过滤反应溶液以除去产生的三乙胺盐酸盐。在减压条件下浓缩过滤后的剩余溶液直至除去大部分溶剂。将得到的浓缩物溶于四氢呋喃(10ml)并向其中加入过量的己烷以形成沉淀。
重复所述方法2或3次后，将得到的沉淀再次溶于少量甲醇。将得到的溶液在室温下用甲醇透析5天，然后用蒸馏水透析5天。之后，将得到的产品在低温下干燥。得到5.71g终产物[NP(PheOEt)1.03(AMPEG350)0.84(LysOEt)0.13]n(收率60％)。
实验式：C25H43N3O8P
元素分析数据：C，55.27；H，7.83；N，7.63
理论值：C，55.45；H，7.72；N，7.71
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ0.8～1.2(b，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2 CH 3)，
δ2.9～3.2(b，-NHCH(CH 2 C6H5)COOCH2CH3，-NHCH 2(CH2)3(NH2)CHCOOCH2CH3)，
δ3.4(s，-NH(CH2CH2O)7 CH 3)，
δ3.5～3.9(b，-NH(CH 2 CH 2O)4CH3，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ4.0～4.4(b，-NHCH(CH2C6H5)COOCH 2 CH3)，
δ7.0～7.3(b，-NHCH(CH2 C 6 H 5 )COOCH2CH3)
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ17.9
平均分子量(Mw)：45,000
实施例2：聚[(异亮氨酸乙基-酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(赖氨酸乙基-酯)膦腈]，[NP(IleOEt)0.86(AMPEG550)0.85(LysOEt)0.29]n的制备
用与实施例1中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(2.00g，17.26mmol)、异亮氨酸乙基-酯(1.51g，14.84mmol)、分子量为550的氨基甲氧基聚乙二醇基(8.07g，14.67mmol)、赖氨酸乙基-酯盐酸盐(1.92g，10.01mmol)、三乙胺(15.09g，74.55mmol)和四氢呋喃(200ml)外，以得到6.95g终产物[NP(IleOEt)0.86(AMPEG550)0.85(LysOEt)0.29](收率75％)。
实验式：C30H68N8O14P
元素分析数据：C，47.80；H，9.20；N，9.60
理论值：C，48.21；H，8.97；N，9.58
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ1.1～1.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2 CH 3)，
δ1.3～1.6(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3)，
δ1.6～1.9(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ2.9～3.2(b，-NHCH 2 (CH2)3(NH2)CHCOOCH2CH3)，
δ3.4(s，-NH(CH2CH2O)11 CH 3)，
δ3.5～3.9(b，-NH(CH 2 CH 2O)11CH3)，
δ4.0～4.1(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ4.1～4.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH 2CH3)
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ18.2
平均分子量(Mw)：31,000
实施例3：聚[(苯丙氨酸乙基-酯)(乙基-2-(O-甘氨酰基)乳酸酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)]，[NP(IleOEt)1.10(GlyLacOEt)0.02(AMPEG550)0.88]n的制备
用与实施例1中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(2.00g，17.26mmol)、苯丙氨酸乙基-酯盐酸盐(3.16g，18.99mmol)、乙基-2-(O-甘氨酰基)乳酸草酸铵(0.35g，0.87mmol)、氨基甲氧基聚乙二醇(分子量550，16.71g，30.38mmol)、三乙胺(12.06g，59.58mmol)和四氢呋喃(200ml)外，以得到8.90g终产物[NP(IleOEt)1.10(GlyLacOEt)0.02(AMPEG550)0.88]n(收率74％)。
实验式：C29H70N5O14P
元素分析数据：C，47.01；H，9.38；N，9.59
理论值：C，46.98；H，8.97；N，8.98
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ0.8～1.2(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH 3)，
δ1.3～1.5(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3，-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH 3 )，
δ1.6～1.7(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3，-NHCH2COOCH(CH 3 )COOCH2CH3 ，)，
δ2.9～3.2(b，-NHCH 2 (CH2)3(NH2)CHCOOCH2CH3)，
δ3.4(s，-NH(CH2CH2O)11CH 3)，
δ3.5～3.9(b，-NH(CH 2CHH 2O)11CH3)，
δ4.0～4.4(b，-NHCH 2 COOCH(CH3)COOCH 2 CH3)，
δ5.2～5.4(b，-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3 ，)，
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ17.9
平均分子量(Mw)：392,000
实施例4：聚[(异亮氨酸乙基-酯)(乙基-2-(O-甘氨酰基)羟乙酸酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(赖氨酸乙基-酯)膦腈]，[NP(IleOEt)1.10(GlyGlycOEt)0.15(AMPEG550)0.57(LysOEt)0.16]n的制备
用与实施例1中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(4.00g，34.50mmol)、异亮氨酸乙基-酯盐酸盐(7.43g，37.95mmol)、乙基-2-(O-甘氨酰基)羟乙酸草酸铵(1.07g，5.18mmol)、氨基甲氧基聚乙二醇(分子量550，10.81g，19.67mmol)、赖氨酸乙基-酯盐酸盐(1.36g，5.52mmol)、三乙胺(26.02g，129.39mmol)和四氢呋喃(400ml)外，以得到13.51g终产物[NP(IleOEt)1.10(GlyGlycOEt)0.15(AMPEG550)0.57(LysOEt)0.16]n(收率75％)。
实验式：C25H57N5O11P
元素分析数据：C，48.12；H，9.30；N，11.26
理论值：C，49.41；H，9.63；N，10.91
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ0.8～1.2(b，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH 3 ，)，
δ1.3～1.6(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH 3 ，)，
δ1.6～1.9(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ2.9～3.2(b，-NHCH 2 (CH2)3(NH2)CHCOOCH2CH3)，
δ3.4(s，-NH(CH2CH2O)11CH 3)，
δ3.5～3.9(b，-NH(CH 2CH 2O)11CH3，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)，
δ4.0～4.1(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3，-NHCH 2 COOCH2COOCH2CH3，)，
δ4.1～4.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH 2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH 2 CH3 ，)，
δ5.1～5.3(b，-NHCH2COOCH 2 COOCH2CH3 ，)
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ18.1
平均分子量(Mw)：91,800
实施例5：聚[(异亮氨酸乙基-酯)(氨基甲氧基聚乙二醇350)(甘氨酸)膦腈]，[NP(IleOEt)1.20(AMPEG550)0.70(GlyCOOH)0.10]n的制备
用与实施例1中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(4.00g，34.50mmol)、异亮氨酸乙基-酯(8.10g，44.40mmol)、氨基甲氧基聚乙二醇(分子量550，13.28g，24.15mmol)、甘氨酸苄基酯三氟酸盐(1.93g，6.90mmol)、三乙胺(31.16g，153.9mmol)和四氢呋喃(400ml)外，以得到16.87g[NP(IleOEt)1.20(AMPEG550)0.70(GlyOBz)0.10]n。
将得到的[NP(IleOEt)1.20(AMPEG550)0.70(GlyOBz)0.10]n(16.87g)溶于甲醇(200ml)，并向其中加入钯/炭(50wt％，8.4g)。使得到的混合物在60-70psi压力的氢气存在下在室温下反应12小时。过滤反应溶液。将过滤后的剩余溶液在减压条件下浓缩，然后溶于少量甲醇中。将得到的溶液在室温下用甲醇透析5天，并用蒸馏水在4℃透析5天。然后，在低温下干燥得到的产物，以得到14.00g终产物[NP(IleOEt)1.20(AMPEG550)0.70(GlyCOOH)0.10]n(收率83％)。
实验式：C26H63N5O12P
元素分析数据：C，46.95；H，9.48；N，10.74
理论值：C，46.21；H，8.95；N，10.13
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ1.1～1.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH 3)，
δ1.3～1.6(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3)，
δ1.6～1.9(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ3.3(s，-NH(CH2CH2O)11CH 3)，
δ3.4～3.8(b，-NH(CH 2CH 2O)11CH3)，
δ3.9(s，-NHCH 2COOH)，
δ4.0～4.1(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ4.1～4.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH 2CH3)
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ19.0
平均分子量(Mw)：88,500
实施例6：聚[(异亮氨酸乙基-酯)(氨基甲氧基聚乙二醇350)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]，[NP(IleOEt)1.23(AMPEG350)0.62(GlyGlyCOOH)0.15]n的制备
用与实施例5中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(4.00g，34.50mmol)、异亮氨酸乙基-酯(8.30g，42.44mmol)、分子量为350的氨基甲氧基聚乙二醇(7.49g，21.39mmol)、甘氨酰基甘氨酸苄基酯三氟酸盐(3.48g，10.35mmol)、钯/炭(8g)，三乙胺(32.07g，158.37mmol)、四氢呋喃(400ml)和甲醇(200ml)外，以得到13.72g终产物[NP(IleOEt)1.23(AMPEG350)0.62(GlyGlyCOOH)0.15]n(收率85％)。
实验式：C20H40N3O7P
元素分析数据：C，50.65；H，8.64；N，8.98
理论值：C，49.49；H，8.55；N，8.79
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ1.1～1.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2 CH 3)，
δ1.3～1.6(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3)，
δ1.6～1.9(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ3.2(s，-NHCH 2CONHCH2COOH)，
δ3.3(s，-NH(CH2CH2O)11 CH 3)，
δ3.4～3.8(b，-NH(CH 2 CH 2O)11CH3)，
δ3.9(s，-NHCH2CONHCH 2COOH)，
δ4.0～4.1(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ4.1～4.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH 2CH3)
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ19.1
平均分子量(Mw)：87,400
实施例7：聚[(异亮氨酸乙基-酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]，[NP(IleOEt)1.23(AMPEG550)0.48(GlyGlyCOOH)0.29]n的制备
用与实施例5中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(4.00g，34.50mmol)、异亮氨酸乙基-酯(8.30g，42.44mmol)、氨基甲氧基聚乙二醇(分子量550，15.03g，27.32mmol)、甘氨酰基甘氨酸苄基酯三氟酸盐(3.48g，10.01mmol)、钯/炭(10.5g)、三乙胺(31.86g，157.36mmol)、四氢呋喃(400ml)和甲醇(200ml)外，以得到18.69g终产物[NP(IleOEt)1.23(AMPEG550)0.48(GlyGlyCOOH)0.29]n(收率89％)。
实验式：C22H44N3O9P
元素分析数据：C，50.54；H，8.50；N，8.03
理论值：C，50.50；H，8.23；N，7.98
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ1.1～1.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2 CH 3)，
δ1.3～1.6(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3)，
δ1.6～1.9(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ3.2(s，-NHCH 2CONHCH2COOH)，
δ3.3(s，-NH(CH2CH2O)11 CH 3)，
δ3.4～3.8(b，-NH(CH 2 CH 2O)11CH3)，
δ3.9(s，-NHCH2CONHCH 2COOH)，
δ4.0～4.1(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ4.1～4.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH 2CH3)
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ18.9
平均分子量(Mw)：108,100
实施例8：聚[(异亮氨酸乙基-酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]，NP(IleOEt)1.17(AMPEG550)0.63(GlyGlyCOOH)0.15]n的制备
用与实施例5中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(4.00g，34.50mmol)、异亮氨酸乙基-酯(6.38g，40.37mmol)、氨基甲氧基聚乙二醇(分子量550，35.86g，65.21mmol)、甘氨酰基甘氨酸苄基酯三氟酸盐(3.48g，10.35mmol)、钯/炭1(12.5g)、三乙胺(30.81g，152.16mmol)和四氢呋喃(400ml)以及甲醇(200ml)外，以得到19.08g终产物[NP(IleOEt)1.17(AMPEG550)0.63(GlyGlyCOOH)0.15]n(收率76％)。
实验式：C24H50N3O10P
元素分析数据：C，51.25；H，8.71；N，7.21
理论值：C，50.98H，8.50N，7.92
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ1.1～1.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2 CH 3)，
δ1.3～1.6(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3)，
δ1.6～1.9(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ3.2(s，-NHCH 2CONHCH2COOH)，
δ3.3(s，-NH(CH2CH2O)7 CH 3)，
δ3.4～3.8(b，-NH(CH 2 CH 2O)7CH3)，
δ3.9(s，-NHCH2CONHCH 2COOH)，
δ4.0～4.1(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ4.1～4.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH 2CH3)
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ19.2
平均分子量(Mw)：98,300
实施例9：聚[(异亮氨酸乙基-酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]，[NP(IleOEt)1.22(AMPEG550)0.66(GlyGlyCOOH)0.12]n的制备
用与实施例5中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(4.00g，34.50mmol)、异亮氨酸乙基-酯(6.65g，42.09mmol)、氨基甲氧基聚乙二醇(分子量550，31.31g，56.93mmol)、甘氨酰基甘氨酸苄基酯三氟酸盐(1.39g，4.14mmol)、钯/炭(8.8g)、三乙胺(28.08g，138.69mmol)、四氢呋喃(400ml)和甲醇(200ml)外，以得到15.82g终产物[NP(IleOEt)1.22(AMPEG550)0.66(GlyGlyCOOH)0.12]n(收率90％)。
实验式：C25H52N3O10P
元素分析数据：C，51.54；H，8.77；N，7.10
理论值：C，51.87H，8.51N，6.89
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ1.1～1.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2 CH 3)，
δ1.3～1.6(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3)，
δ1.6～1.9(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ3.2(s，-NHCH 2CONHCH2COOH)，
δ3.3(s，-NH(CH2CH2O)7 CH 3)，
δ3.4～3.8(b，-NH(CH 2 CH 2O)7CH3)，
δ3.9(s，-NHCH2CONHCH 2COOH)，
δ4.0～4.1(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ4.1～4.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH 2CH3)
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ19.1
平均分子量(Mw)：27,200
实施例10：聚[(异亮氨酸乙基-酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]，[NP(IleOEt)1.19(AMPEG550)0.52(GlyLeuCOOH)0.29]n的制备
用与实施例5中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(4.00g，34.50mmol)、异亮氨酸乙基-酯(8.03g，41.06mmol)、分子量为550的氨基甲氧基聚乙二醇(9.87g，17.94mmol)、甘氨酰基亮氨酸苄基酯草酸铵(7.85g，20.01mmol)、钯/炭(9.5g)、三乙胺(37.09g，183.21mmol)、四氢呋喃(400ml)和甲醇(200ml)外，以得到17.11g终产物[NP(IleOEt)1.19(AMPEG550)0.52(GlyLeuCOOH)0.29]n(收率90％)。
实验式：C24H47N3O9P
元素分析数据：C，51.65；H，8.48；N，7.60
理论值：C，50.91；H，8.30；N，7.86
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ1.1～1.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2 CH 3，
-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH 3 )2)COOH)，
δ1.3～1.6(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3)，
δ1.6～1.9(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3，
-NHCH2CONHCH(CH 2CH(CH3)2)COOH)，
δ3.2(s，-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)COOH)，
δ3.3(s，-NH(CH2CH2O)11 CH 3)，
δ3.4～3.8(b，-NH(CH 2 CH 2O)11CH3)，
δ3.9(s，-NHCH2CONHCH(CH2CH(CH3)2)COOH)，
δ4.0～4.1(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ4.1～4.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH 2CH3)，
δ5.1～5.3(b，-NHCH 2 CONHCH(CH2CH(CH3)2)COOH).
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ20.0
平均分子量(Mw)：86,500
实施例11：聚[(异亮氨酸乙基-酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)膦腈]，[NP(IleOEt)1.19(GlyGlycOEt)0.05(AMPEG550)0.52(GlyCOOH)0.24]n的制备
用与实施例1中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(4.00g，34.50mmol)、异亮氨酸乙基-酯(8.03g，42.06mmol)、乙基-2-(O-甘氨酰基)羟乙酸草酸铵(0.36g，1.73mmol)、分子量为550的氨基甲氧基聚乙二醇(9.87g，17.94mmol)、甘氨酸烯丙基酯三氟乙酸盐(1.89g，16.56mmol)、三乙胺(36.45g，180.00mmol)和四氢呋喃(400ml)外，以得到[NP(IleOEt)1.19(GlyGlycOEt)0.05(AMPEG550)0.52(GlyOAll)0.24]n(18.6g)。
将得到的[NP(IleOEt)1.19(GlyGlycOEt)0.05(AMPEG550)0.52(GlyOAll)0.24]n(18.6g)溶于四氢呋喃(200ml)。通过使用四三苯基磷合钯(0)(15mol％，1.1g)和吗啉(20当量，8.3g)使得到的溶液在室温下反应8小时。
过滤反应溶液，将过滤后的剩余溶液在减压条件下浓缩，并溶于少量甲醇。得到的溶液在室温下用甲醇透析5天，并用蒸馏水在4℃透析5天。将得到的产物在低温下干燥，以得到15.81g终产物[NP(IleOEt)1.19(GlyGlycOEt)0.05(AMPEG550)0.52(GlyCOOH)0.24]n(收率85％)。
实验式：C23H45N3O9P
元素分析数据：C，50.63；H，8.52；N，7.79
理论值：C，49.47；H，8.49；N，7.70
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ0.8～1.2(b，-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH 3 ，)，
δ1.3～1.6(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH2CH 3 ，)，
δ1.6～1.9(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ3.2(s，-NHCH 2CONHCH2COOH)，
δ3.3(s，-NH(CH2CH2O)11 CH 3)，
δ3.4～3.8(b，-NH(CH 2 CH 2O)11CH3)，
δ3.9(s，-NHCH2CONHCH 2COOH)，
δ4.0～4.1(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3，-NHCH 2 COOCH2COOCH2CH3，)，
δ4.1～4.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH 2CH3，-NHCH2COOCH2COOCH 2 CH3 ，)，
δ5.1～5.3(b，-NHCH2COOCH 2 COOCH2CH3 ，)，
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ19.1
平均分子量(Mw)：87,400
实施例12：聚[(异亮氨酸乙基-酯)(乙基-2-(O-甘氨酰基)乳酸酯)(氨基甲氧基聚乙二醇750)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]，[NP(IleOEt)1.27(GlyLacOEt)0.15(AMPEG750)0.45(GlyGlyCOOH)0.13]n的制备
用与实施例11中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(4.00g，34.50mmol)、异亮氨酸乙基-酯(8.57g，43.82mmol)、乙基-2-(O-甘氨酰基)乳酸草酸铵(1.13g，5.18mmol)、氨基甲氧基聚乙二醇(分子量750，11.64g，15.53mmol)、甘氨酰基甘氨酸烯丙基酯三氟乙酸盐(2.57g，8.97mmol)、四三苯基磷合钯(0)(1.12g)、吗啉(8.45g)、三乙胺(29.77g，147.00mmol)和四氢呋喃(600ml)外，以得到19.61g终产物[NP(IleOEt)1.27(GlyLacOEt)0.15(AMPEG750)0.45(GlyGlyCOOH)0.13]n(收率95％)。
实验式：C26H52N3O101P
元素分析数据：C，51.50；H，8.64；N，7.02
理论值：C，50.98；H，8.46；N，7.07
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ1.1～1.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2 CH 3)，
δ1.3～1.6(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3，-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2 CH 3 )，
δ1.6～1.9(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3，-NHCH2COOCH(CH 3 )COOCH2CH3)，
δ3.2(s，-NHCH 2CONHCH2COOH)，
δ3.3(s，-NH(CH2CH2O)15 CH 3)，
δ3.4～3.8(b，-NH(CH 2 CH 2O)15CH3)，
δ3.9(s，-NHCH2CONHCH 2COOH)，
δ4.0～4.1(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ4.1～4.4(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH 2CH3，-NHCH 2 COOCH(CH3)COOCH 2 CH3)，
δ5.2～5.4(b，-NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3 ，)
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ19.3
平均分子量(Mw)：49,600
实施例13：聚[(异亮氨酸乙基-酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰基甘氨酸)(甘氨酰基甘氨酰基聚亚乙基亚胺)膦腈]，[NP(IleOEt)1.19(AMPEG550)0.62(GlyGlyCOOH)0.04(GlyGlyPEI800)0.15]n的制备
用与实施例11中相同的方法进行合成，除了使用聚(二氯膦腈)(4.00g，34.50mmol)、异亮氨酸乙基-酯(8.15g，41.06mmol)、氨基甲氧基聚乙二醇(分子量550，11.76g，21.39mmol)、甘氨酰基甘氨酸烯丙基酯三氟乙酸盐(1.88g，6.65mmol)、四三苯基磷合钯(0)(1.68g)、吗啉(12.68g)、三乙胺(28.98g，143.13mmol)和四氢呋喃(600ml)外，以得到[NP(IleOEt)1.19(AMPEG550)0.62(GlyGlyCOOH)0.19]n(20.05g)。
将得到的[NP(IleOEt)1.19(AMPEG550)0.62(GlyGlyCOOH)0.19]n(20.05g)溶于四氢呋喃(200ml)。得到的溶液通过使用聚(亚乙基亚胺)(0.15当量，分子量800，10.59g)、二环己基碳二亚胺(0.24当量，1.36g)和羟基琥珀酰亚胺(0.24当量，0.762g)在室温下反应48小时。
过滤反应溶液，将过滤后的剩余溶液在减压条件下浓缩，并溶于少量甲醇。得到的溶液在室温下用甲醇透析5天，并用蒸馏水在4℃透析5天。将得到的产物在低温下干燥，以得到17.64g终产物[NP(IleOEt)1.19(AMPEG550)0.62(GlyGlyCOOH)0.04(GlyGlyPEI800)0.15]n(收率88％)。
实验式：C30H59N5O11P
元素分析数据：C，51.39；H，8.42；N，9.91
理论值：C，41.89；H，8.70；N，10.64
氢核磁共振谱(CDCl3，ppm)：
δ1.1～1.3(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2 CH 3)，
δ1.3～1.6(b，-NHCH(CH(CH3)CH 2CH3)OCH2CH3)，
δ1.6～1.9(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ2.1～2.6(b，-NH(CH 2 CH 2NH)18H)，
δ3.2(s，-NHCH 2CONHCH2COOH)，
δ3.3(s，-NH(CH2CH2O)11 CH 3)，
δ3.4～3.8(b，-NH(CH 2 CH 2O)11CH3)，
δ3.9(s，-NHCH2CONHCH 2COOH)，
δ4.0～4.1(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH2CH3)，
δ4.1～4.4(b，-NHCH(CH(CH3)CH2CH3)OCH 2CH3).
磷核磁共振谱(CDCl3，ppm)：δ19.5
平均分子量(Mw)：52,700
实施例14：观察聚(有机膦腈)聚合物取决于温度的溶胶-凝胶相转变
将实施例1-13中得到的聚(有机膦腈)分别溶于4℃的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)以制成浓度为10wt％.的溶液。将溶液放入装有恒温槽(TC-501)的Brookfield DV-III+流变仪的室中。以0.04℃/分钟的速度升温和0.1-1.7/秒的剪切速率观察溶胶-凝胶相转变。
图1是显示本发明的聚(有机膦腈)随温度变化的溶胶-凝胶相转变的照片。它表明在低于初始凝胶化温度的温度下，聚合物溶液呈液体溶胶相，而在高于初始凝胶化温度的最高凝胶化温度，聚合物溶液变成凝胶相。
将本发明的热敏聚(有机膦腈)取决于如上观测到的温度的凝胶性质显示在下面的表3中：
(表3)
  聚合物   结构   最高凝胶化温度.(℃)   最大凝胶固体性(Pa·s)
  实施例1   [NP(PheOEt)1.03(AMPEG350)0.84(LysOEt)0.13]n   31   26
  实施例2   [NP(IleOEt)0.86(AMPEG550)0.85(LysOEt)0.29]n   27   150
  实施例3   [NP(IleOEt)1.10(GlyLacOEt)0.02(AMPEG550)0.88]n   42   115
  实施例4   [NP(IleOEt)1.10(GlyGlycOEt)0.15(AMPEG550)0.57(LysOEt)0.16]n   39   428
  实施例5   [NP(IleOEt)1.20(AMPEG550)0.70(GlyCOOH)0.10]n   37   153
  实施例6   [NP(IleOEt)1.23(AMPEG350)0.62(GlyGlyCOOH)0.15]n   38   200
  实施例7   [NP(IleOEt)1.23(AMPEG550)0.48(GlyGlyCOOH)0.29]n   27   1058
  实施例8   [NP(IleOEt)1.23(AMPEG550)0.62(GlyGlyCOOH)0.15]n   51   65
  实施例9   [NP(IleOEt)1.22(AMPEG550)0.66(GlyGlyCOOH)0.12]n   59   88
  实施例10   [NP(IleOEt)1.17(AMPEG550)0.63(GlyLeuCOOH)0.15]n   46   482
  实施例11   [NP(IleOEt)1.19(GlyGlycOEt)0.05(AMPEG550)0.52(GlyCOOH)0.24]n   48   115
  实施例12   [NP(IleOEt)1.27(GlyLacOEt)0.15(AMPEG750)0.45(GlyGlyCOOH)0.13]n   51   68
  实施例13   [NP(IleOEt)1.19(AMPEG550)0.62(GlyGlyCOOH)0.04(GlyGlyPEI800)0.15]n   39   257
在表3中，术语“最高凝胶化温度”是指聚合物溶液的粘度达到极点的温度，和术语“最大凝胶固体性”是指聚合物溶液的最大粘度。
本发明的聚(有机膦腈)取决于温度的粘度变化在图2中显示。
如从表3和图2中所知，具有大范围最高凝胶化温度和最大凝胶固体性的聚(有机膦腈)可以通过调整聚合物中取代的疏水性氨基酸酯的种类、能够控制降解速度的氨基酸、肽或缩酚酸肽的种类、具有官能团的氨基酸或肽的种类、甲氧基聚乙二醇的链长以及所有取代基的组合来确定。
实施例15：观察聚(有机膦腈)随时间的水解程度
将本发明实施例中得到的聚(有机膦腈)分别溶于磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)以制成浓度为10wt％.的溶液，然后将溶液保存在37℃的水浴中。根据由凝胶渗透色谱法(GPC)测定的聚合物分子量根据时间推移的减少程度来确定聚合物随时间的水解程度。将得到的结果在下面的表4中显示。
删除的文字
根据分析在某一时间分解的聚合物溶液的组分，从聚合物溶液中检测到磷酸盐、氨、乙醇等。因此，可以推测所述具有官能团的聚(有机膦腈)应该被分解成对活体无害的成分，如磷酸盐、氨、乙醇等。
(表4)
Figure A20068005128100611
本发明的聚(有机膦腈)随时间的水解程度也显示在图3中。
如从表4和图3所知，根据实施例2的没有羧基的聚(有机膦腈)在开始5天后显示大约5％的分子量减少，和在30天后显示大约30％的分子量减少。根据实施例6的带羧基的聚(有机膦腈)在开始5天后显示大约23％的分子量减少，和在30天后显示大约46％的分子量减少。因此，显示出带羧基的聚(有机膦腈)比那些没有羧基的聚(有机膦腈)表现出更高的水解速度。
当水解的起始点是氨基酸酯时，断开酯键生成羧基，并且生成的羧基吸引主链或相邻分子的磷原子以切断主链。因此，具有作为官能团的羧基的聚(有机膦腈)显示相对高的水解速度，因为它不需要经过断开酯键的步骤。
在根据实施例12，具有加快水解的羧基和缩酚酸肽的聚(有机膦腈)的情况中，其分子量在开始5天后减少了大约36％，此后不断减少，并且在30天后减少了大约67％，表现出最高的水解速度。
实施例16：在包含具有不同性质的各种聚(有机膦腈)以不同混合比例混合的混合物中观察随温度的溶胶-凝胶相转变
实施例7和8的聚(有机膦腈)具有相互不同的性质。也就是说，实施例7的聚合物在27℃的低凝胶化温度下具有1058Pa·s的高凝胶固体性，而实施例8的聚合物在65℃的相对高的凝胶化温度下具有65Pa·s的相对低的凝胶固体性。这样相互具有相反性质的两种聚合物以如下面表5所示的不同混合比例混合，然后观察它们随温度变化的溶胶-凝胶相转变。
在包括不同比例的实施例7和8的聚合物的混合物中测试取决于温度的凝胶性质所得的结果显示在下面的表5中。
(表5)
Figure A20068005128100621
如表5所示，当具有低最大凝胶固体性和高最高凝胶化温度的实施例8的聚合物的含量较低时，聚合物混合物具有较高的最大凝胶固体性和较低的最高凝胶化温度。根据结果，通过控制具有不同性质的聚(有机膦腈)的混合比例，有可能提供具有所需的最大凝胶固体性和最高凝胶化温度的聚(有机膦腈)混合物。
实施例17：观察具有壳聚糖的聚(有机膦腈)随温度的溶胶-凝胶相转变
在本发明中，当应用用于注射类型药物的递送材料时，所述聚(有机膦腈)在需要时还可以包括各种添加剂。
作为示范性的添加剂，可以使用壳聚糖，由于其具有与药物离子键合的能力。包括不同混合比例的实施例3和壳聚糖的聚(有机膦腈)混合物取决于温度的凝胶性质显示在下面的表6中。
(表6)
  壳聚糖的含量   初始凝胶化温度(℃)   最高凝胶化温度(℃)   最大凝胶固体性(Pa·s)
  0(v/w)％   23   42   115
  0.1(v/w)％   20   39   142
  0.5(v/w)％   18   37   1013
如表6所示，最高凝胶化温度和最大凝胶固体性依靠混合物中壳聚糖的含量而变化。根据结果，通过控制所用添加剂的种类和含量，有可能提供包含具有所需的最大凝胶固体性和最高凝胶化温度的聚(有机膦腈)混合物，其适于用作注射类型药物的递送材料。
实施例18：紫杉醇在聚(有机膦腈)溶液中的溶解性
紫杉醇是示范性的疏水性药物，已知紫杉醇是不溶于水的。在25℃时，仅仅0.004mg的紫杉醇可以溶于1ml的水。然而，本发明发现疏水性药物(如紫杉醇)的溶解性在本发明的聚(有机膦腈)溶液中可以大大增加。
将实施例3的聚(有机膦腈)磷酸盐分子溶于缓冲盐水(pH值7.4)，以制备浓度分别为7wt％和10wt％的聚(有机膦腈)磷酸盐。加入过量的紫杉醇并在4℃的室中将溶解反应进行3天。然后，除去未溶解的紫杉醇，通过HPLC测定剩余紫杉醇的量。
将在不同浓度的聚(有机膦腈)溶液中所得到的紫杉醇的溶解性结果显示在下面的表7中。
(表7)
  溶剂   溶解性(mg/ml)
  磷酸盐缓冲的盐水   0.0003
  7wt％的聚(有机膦腈)溶液   4
  10wt％的聚(有机膦腈)溶液   9
如表7中所示，聚(有机膦腈)溶液具有比没有聚合物的磷酸盐缓冲的盐水增加13,000-30,000倍的溶解性。而且，聚(有机膦腈)溶液的浓度越高，溶解性增加得越多。
实施例19：观察紫杉醇在聚(有机膦腈)水凝胶中的体外释放行为
将实施例3的聚(有机膦腈)溶于磷酸盐缓冲的盐水以制备浓度为7wt％的溶液。在所得溶液中溶入0.1体积％的紫杉醇。将包含0.5ml紫杉醇的溶液放入37℃的插入式细胞培养皿中以形成水凝胶。
将得到的包含紫杉醇的聚(有机膦腈)水凝胶加入到100ml释放溶液中。使用包含0.1体积％SDS的磷酸盐缓冲的盐水(pH值7.4)作为释放溶液。
将得到的含有包含紫杉醇的聚(有机膦腈)水凝胶的释放溶液放入37℃的水浴并以50rpm的速度搅拌。如图4所示以常规时间间隔校正5ml的释放溶液，并通过HPLC测定紫杉醇的释放量。在校正5ml释放溶液后，补充等量的新鲜释放溶液。
将紫杉醇在聚(有机膦腈)水凝胶中随时间的释放行为显示在图4中。如图4所示，紫杉醇在含紫杉醇的聚(有机膦腈)水凝胶中适当控制和持续地释放，紫杉醇可以释放至少50天。
实施例20：观察阿霉素在聚(有机膦腈)水凝胶中的体外释放行为
将实施例4的聚(有机膦腈)溶于水以制备浓度为10wt％的溶液。在所得溶液中溶入0.1体积％的阿霉素。包含0.5ml阿霉素的溶液放入37℃的插入式细胞培养皿中以形成水凝胶。
将得到的包含阿霉素的聚(有机膦腈)水凝胶加入到10ml用作释放溶液的磷酸盐缓冲盐水(pH值7.4)中。将得到的含有包含阿霉素的聚(有机膦腈)水凝胶的释放溶液放入37℃的水浴并以50rpm的速度搅拌。然后，将插入式细胞培养皿转入新鲜的释放溶液。通过使用UV-VIS光谱术(激发：495nm)测定出现阿霉素释放的释放溶液中阿霉素的释放量。
将阿霉素在聚(有机膦腈)水凝胶中随时间的释放行为显示在图4中。如图4所示，阿霉素在含阿霉素的聚(有机膦腈)水凝胶中适当控制和持续地释放，阿霉素可以释放至少60天。
实施例21：观察红细胞生成素(EPO)在聚(有机膦腈)水凝胶中的体外释放行为
将实施例3的聚(有机膦腈)溶入磷酸盐缓冲的盐水以制备浓度为12wt％的溶液。在所得溶液中溶入0.06体积％的人红细胞生成素(BioSourceTM，Invitrogen，US)。将包含0.3ml红细胞生成素的溶液放入37℃的插入式细胞培养皿中以形成水凝胶。
将得到的含红细胞生成素的聚(有机膦腈)水凝胶加入到10ml用作释放溶液的磷酸盐缓冲的盐水(pH值7.4)中。将得到的含有包含红细胞生成素的聚(有机膦腈)水凝胶的释放溶液放入37℃的水浴并以50rpm的速度搅拌。如图5所示以常规时间间隔校正0.5ml的释放溶液，并通过使用红细胞生成素免疫试验和酶免定量测定红细胞生成素的释放量。在校正0.5ml释放溶液后，补充等量的新鲜释放溶液。
将红细胞生成素在聚(有机膦腈)水凝胶中随时间的释放行为显示在图5中。如图5所示，红细胞生成素在含红细胞生成素的聚(有机膦腈)水凝胶中适当控制和持续地释放，因此紫杉醇可以释放至少30天。
实施例21：观察人生长激素(hGH)在聚(有机膦腈)水凝胶中的体外释放行为
将实施例3的聚(有机膦腈)溶入磷酸盐缓冲的盐水以制备浓度为10wt％的溶液。在所得溶液中溶入0.5体积％的人生长激素(BioSourceTM，Invitrogen，US)。包含0.3ml人生长激素的溶液放入37℃的插入式细胞培养皿中以形成水凝胶。
将得到的含人生长激素的聚(有机膦腈)水凝胶加入到10ml用作释放溶液的磷酸盐缓冲的盐水(pH值7.4)中。将得到的含有包含人生长激素的聚(有机膦腈)水凝胶的释放溶液放入37℃的水浴并以50rpm的速度搅拌。如图6所示以常规时间间隔校正0.5ml的释放溶液，并通过使用人生长激素免疫试验和酶免定量测定人生长激素的释放量。在校正0.5ml释放溶液后，补充等量的新鲜释放溶液。
将人生长激素在聚(有机膦腈)水凝胶中随时间的释放行为显示在图6中。如图6所示，人生长激素在含人生长激素的聚(有机膦腈)水凝胶中适当控制和持续地释放，因此紫杉醇可以释放至少30天。
实施例23：观察添加剂和蛋白药物之间离子键的形成
在本发明中，能够与药物离子键合以诱导药物控制和持续(缓慢的)解除的添加剂可以是一种或多种选自下列的物质：阳离子聚合物如聚-L-精氨酸、聚-L-赖氨酸、聚(乙二醇)、聚亚乙基亚胺、壳聚糖、鱼精蛋白、阿米洛利、普鲁卡因酰胺、乙酰基-β-甲基胆碱、精胺、亚精胺和溶菌酶；阴离子聚合物如透明质酸、硫酸软骨素、肝素和藻酸盐等。
为了确定添加剂和药物之间离子键的形成，进行凝胶电泳。将分子量为76600的聚-L-精氨酸、分子量为125000的聚亚乙基亚胺和分子量为5100的鱼精蛋白分别用作添加剂。将它们中的每一种以不同浓度加入到0.01％白蛋白溶液(Bovin Serum Albumin；BSA，Wako chemical)中并充分搅拌。在保持20分钟后，通过聚丙烯酰胺凝胶对得到的各个溶液进行电泳。
将显示添加剂和药物之间形成离子键的电泳结果显示在图7中。如图7所示，添加剂的浓度越高，添加剂(聚-L-精氨酸、聚亚乙基亚胺或鱼精蛋白)和蛋白药物(白蛋白)的混合物表现出越差的凝胶展开性质。这一结果表明添加剂的浓度越高，添加剂和药物之间的离子键越强。
实施例24：观察明胶在具有聚-L-精氨酸的聚(有机膦腈)水凝胶中的体外释放行为
将实施例3的聚(有机膦腈)以10wt％的浓度溶入磷酸盐缓冲的盐水。在所得溶液中分别以0.1体积％和1体积％的浓度溶入分子量为76600的聚-L-精氨酸(Aldrich)。然后，将0.1体积％的明胶(Aldrich)溶入各个溶液中。将含0.5ml明胶的聚-L-精氨酸/聚(有机膦腈)溶液放入插入式细胞培养皿以在37℃生成水凝胶。将得到的含明胶的聚-L-精氨酸/聚(有机膦腈)水凝胶加入到10ml用作释放溶液的磷酸盐缓冲的盐水(pH值7.4)中。将得到溶液放入37℃的水浴并以50rpm的速度搅拌。然后，将插入式细胞培养皿转入新鲜的释放溶液。通过双辛可宁酸法(BCA试验)测定释放明胶的释放溶液中明胶的释放量。
明胶在含不同浓度聚-L-精氨酸的聚(有机膦腈)水凝胶中的释放行为在图8中显示。如图8所示，甚至在不含聚-L-精氨酸的聚有机膦腈)水凝胶中，明胶也能缓慢地释放大约7天。而且，在含聚-L-精氨酸的聚(有机膦腈)水凝胶中，由于聚-L-精氨酸和明胶之间的离子键，明胶的释放可持续至少35天。此外，观察到所含的聚-L-精氨酸越多，就形成越多的离子键，使明胶在聚(有机膦腈)水凝胶中更持久的释放。
实施例25：观察白蛋白在具有壳聚糖的聚(有机膦腈)水凝胶中的体外释放行为
将实施例17的含有不同浓度壳聚糖的聚(有机膦腈)以10wt％的浓度溶于水。然后，在得到的溶液中以0.1体积％的浓度溶入FITC-白蛋白(Aldrich)。将含有0.5ml FITC-白蛋白的壳聚糖/聚(有机膦腈)溶液放入插入式细胞培养皿以在37℃形成水凝胶。将得到的含FITC-白蛋白的壳聚糖/聚(有机膦腈)水凝胶加入到10ml用作释放溶液的磷酸盐缓冲的盐水(pH值7.4)中。将得到的溶液放入37℃的水浴并以50rpm的速度搅拌。然后，将插入式细胞培养皿转入新鲜的释放溶液。通过使用UV-VIS光谱术(激发：495nm)测定释放FITC-白蛋白的释放溶液中FITC-白蛋白的释放量。
FITC-白蛋白在含不同浓度壳聚糖的聚(有机膦腈)水凝胶中的释放行为在图9中显示。如图9所示，甚至在不含壳聚糖的聚(有机膦腈)水凝胶中，FITC-白蛋白也能缓慢地释放大约40天。而且，在含壳聚糖的聚(有机膦腈)水凝胶中，由于壳聚糖和FITC-白蛋白之间的离子键，FITC-白蛋白的释放可持续至少90天。此外，观察到所含的壳聚糖越多，就形成越多的离子键，导致FITC-白蛋白在聚(有机膦腈)水凝胶中更持久的释放。
实施例26：观察含有紫杉醇的聚(有机膦腈)水凝胶在体内的抗癌活性
通过实施例19的方法制备的含有紫杉醇的聚(有机膦腈)水凝胶在体内的癌活性通过以下方法来确定。
将裸鼠(OrientalBio，Balb/C，5-周大的雌性，20g)用作体内试验的动物实验模型。将胃癌细胞，SNU-601(1×107细胞，0.2ml，韩国细胞系库)注射入小鼠的背部。分别制备浓度为0.4体积％和0.6体积％的含10wt％实施例3的聚(有机膦腈)溶液的聚合物溶液。将0.2ml所述溶液注射入癌细胞，然后测定细胞的大小变化。
在给予量为每千克小鼠体重40mg溶液时确定含0.4体积％紫杉醇的聚(有机膦腈)溶液的抗癌作用，和在给予量为每千克小鼠体重60mg溶液时确定含0.6体积％紫杉醇的聚(有机膦腈)溶液的抗癌作用。在以每千克小鼠体重60mg的量给予紫杉醇的小鼠中确定癌细胞的大小变化，将只给予盐水的小鼠用于对照。对各个对照组和实验组的十只小鼠进行每个测试。
将在对照组和给予含紫杉醇的聚(有机膦腈)溶液的实验组中得到的癌细胞大小变化的结果显示在图10中。
如图10所示，只向癌细胞给予盐水的对照组在给予后第22天显示癌细胞的大小增加了83％，在给予后第34天增加了134％。然而，给予含0.4体积％紫杉醇的聚(有机膦腈)水凝胶的小鼠在给予后第22天显示癌细胞减少了34％，并且在给予后第34天癌细胞保持20％的减少量。给予含0.6体积％紫杉醇的聚(有机膦腈)水凝胶的小鼠在给予后第22天显示癌细胞减少了75％，并且在给予后第34天癌细胞保持70％的减少量。
在只以60mg/kg的浓度给予紫杉醇的对照组中，由于紫杉醇的毒性，有8只小鼠在给予后第10天死亡。但是，给予含0.6体积％紫杉醇的聚(有机膦腈)水凝胶的小鼠全部幸存。而且，给予含0.4体积％紫杉醇的聚(有机膦腈)水凝胶的小鼠也全部幸存。
实施例27：含治疗细胞和添加剂的聚(有机膦腈)水凝胶的体内试验
将实施例3的聚(有机膦腈)以10wt％的浓度溶入细胞培养溶液(DMEM，Invitrogen)。向200μl得到的溶液中加入兔软骨细胞(106个细胞)(Samtako，使用在2周大的白兔中建立的初级细胞)以及0.01μl作为添加剂的0.5wt％转化生长因于(TGF-β)。将200μl含软骨细胞(106个细胞)和TGF-β的聚(有机膦腈)溶液经皮下注射入裸鼠(OrientalBio，Balb/C，5周大的雌性，20g)。在注射后的第4和第7周观察给予的聚(有机膦腈)水凝胶中的细胞活性。
通过水凝胶的体积变化和组织免疫-染色法(胶原2)确定给予裸鼠的聚(有机膦腈)水凝胶中细胞活性的增加。结果在图11中显示。如图11所示，在含治疗细胞的水凝胶中的细胞在体内随时间推移而增加，以导致水凝胶的体积增加。此外，组织免疫-染色的结果显示细胞的数目也在随时间而增加。因此，可以确定在本发明的水凝胶中细胞活性增加了。
如上所述，本发明提供具有能够形成直接化学键(如离子键)的聚(有机膦腈)，其表现出取决于温度变化的溶胶-凝胶相转变和在活体中的生物可降解性。由于能形成直接化学键，所以具有官能团的聚(有机膦腈)可用作能够长期持续释放的药物-递送材料。而且，因为具有官能团的聚(有机膦腈)可以与各种聚合物和生物活性物质直接结合，所以预计可应用于与组织工程有关的各种工业领域。
此外，用作药物递送材料的本发明的生物可降解的热敏的聚(有机膦腈)水凝胶可以提高药物的溶解性，并且如通过体外试验所示，显示出至少30天的持续的药物释放行为。加之，与不含添加剂的聚(有机膦腈)水凝胶相比，由于添加剂和药物之间的离子键合，含有用于控制释放速度的添加剂的聚(有机膦腈)水凝胶显示更持续和控制地释放药物。
通过体内药物活性试验，显示出当根据本发明的含有抗癌药物的聚(有机膦腈)水凝胶被注射入活体时，其可以显著地抑制癌细胞的生长。此外，还观察到根据本发明的含有治疗细胞和添加剂的聚(有机膦腈)水凝胶显示出良好的体内活性，以便将细胞有效地递送入活体，并且递送的细胞显示出正常的细胞生长。
鉴于以上所述，含有药物或治疗细胞的生物可降解和热敏的聚(有机膦腈)水凝胶具有易于给入活体的优点，并且由于药物在体内和/或体外的持续释放或者提高了递送细胞的活性，该聚(有机膦腈)水凝胶表现出良好的治疗效果。

Claims (41)

1.由以下化学式1表示的聚(有机膦腈)：
(化学式1)
Figure A2006800512810002C1
其中，
p是7-50的整数；
R1选自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H4OH、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、CH2CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5和HCONHCH(CH2C6H5)，和
R2选自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H5和CH2CHCH2；
R3是CH(W)，
R4选自CO2、CO2CH2CO2、CO2CH(CH3)CO2和CONHCH(X)CO2，
R5选自H、CH3和C2H5，和
W和X独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH；
R6是CH(Y)，
R7选自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2CO2、O、CONHCH(Z)O、CO、CO2、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)CO2，
R8选自OH、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和保护基，
Y和Z独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，
R9选自OH、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)CO2H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(＝NH)(NH2)]CO]rOH和鱼精蛋白，
q是1-20的整数；
r是1-18000的整数；
a1、a2、b、c、d和e各自表示各取代基的数量，其中a1、a2、b和d独立地是0.01-1.9，c和e独立地是0-1.9，并且a1+a2+b+c+d+e＝2.0；以及
n是5-100000。
2.根据权利要求1的聚(有机膦腈)，选自聚[(苯丙氨酸乙基酯)(氨基甲氧基聚乙二醇350)(赖氨酸乙基酯)膦腈]、聚[(异亮氨酸乙基酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(赖氨酸乙基酯)膦腈]、聚[(苯丙氨酸乙基酯)(乙基-2-(O-甘氨酰基)乳酸酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)]、聚[(异亮氨酸乙基酯)(乙基-2-(O-甘氨酰基)羟乙酸酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(赖氨酸乙基酯)膦腈]、聚[(异亮氨酸乙基酯)(氨基甲氧基聚乙二醇350)(甘氨酸)膦腈]、聚[(异亮氨酸乙基酯)(氨基甲氧基聚乙二醇350)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]、聚[(异亮氨酸乙基酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]、聚[(异亮氨酸乙基酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]、聚[(异亮氨酸乙基酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]、聚[(异亮氨酸乙基酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]、聚[(异亮氨酸乙基酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酸)膦腈]、聚[(异亮氨酸乙基酯)(乙基-2-(O-甘氨酰基)乳酸酯)(氨基甲氧基聚乙二醇750)(甘氨酰基甘氨酸)膦腈]和聚[(异亮氨酸乙基酯)(氨基甲氧基聚乙二醇550)(甘氨酰基甘氨酸)(甘氨酰基甘氨酰基聚亚乙基亚胺)膦腈]。
3.一种用于制备根据权利要求1的聚(有机膦腈)的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)热聚合由以下化学式2表示的膦腈三聚体，以制备由以下化学式3表示的二氯膦腈的线型聚合物
(化学式2)
Figure A2006800512810004C1
(化学式3)
Figure A2006800512810004C2
其中n是7-100,000的整数；
(2)使步骤(1)中制备的化学式3的化合物与0.01-1.9当量的由以下化学式4表示的氨基酸酯或其盐反应
(化学式4)
NH2CH(R1)CO2R2；
(3)使步骤(2)中制备的化合物与0-1.9当量的选自由以下化学式5表示的氨基酸、肽和缩酚酸肽酯以及其盐的化合物反应
(化学式5)
NH2(R3)(R4)(R5)；
(4)使步骤(3)中制备的化合物与0.01-1.9当量的由以下化学式6表示的具有官能团的取代物或其盐反应
(化学式6)
NH2(R6)(R7)(R8)；以及
(5)使步骤(4)中制备的化合物与0.01-1.9当量的由以下化学式7表示的氨基甲氧基聚乙二醇或其盐反应
(化学式7)
NH2(CH2CH2O)pCH3，
其中，
p是7-50的整数；
R1选自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H4OH、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、CH2CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5和HCONHCH(CH2C6H5)，和
R2选自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H5和CH2CHCH2；
R3是CH(W)，
R4选自CO2、CO2CH2CO2、CO2CH(CH3)CO2和CONHCH(X)CO2，
R5选自H、CH3和C2H5，和
W和X独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH；
R6是CH(Y)，
R7选自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2CO2、O、CONHCH(Z)O、CO、CO2、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)CO2，
R8选自OH、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和保护基，
Y和Z独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，
R9选自OH、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)CO2H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(＝NH)(NH2)]CO]rOH和鱼精蛋白，
q是1-20的整数；
r是1-18000的整数；
a1、a2、b、c、d和e各自表示各取代基的数量，其中a1、a2、b和d独立地是0.01-1.9，c和e独立地是0-1.9，并且a1+a2+b+c+d+e＝2.0；以及
n是5-100000。
4.根据权利要求3的方法，当所述步骤(5)的产物含有在化学式6中的选自CH2C6H5和CH2CHCH2的R8时，所述方法还包括将所述步骤(5)中的产物脱氢或脱烯丙基酯化的步骤(6)。
5.根据权利要求3或权利要求4的方法，所述方法还包括使所述步骤(5)或(6)的产物与一种或多种选自赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、硫醇烷基胺、聚亚乙基亚胺、聚赖氨酸、聚精氨酸和鱼精蛋白的物质反应的步骤(7)。
6.根据权利要求3的方法，其中所述步骤(1)是通过使用0.1-10wt％AlCl3使化学式2的膦腈三聚体热聚合来进行的。
7.根据权利要求3的方法，其中在所述步骤(2)中，所述化学式4的氨基酸酯的盐是硫酸盐或盐酸盐。
8.根据权利要求3的方法，其中在所述步骤(3)中，所述化学式5的化合物的盐选自草酸盐、盐酸盐或三氟酸盐。
9.根据权利要求3的方法，其中在所述步骤(4)中，所述化学式6的取代物的盐选自草酸盐、盐酸盐或三氟酸盐。
10.根据权利要求3的方法，其中在步骤(5)完成后，聚膦腈分子通过胺键被甲氧基聚乙二醇取代。
11.根据权利要求4的方法，其中化学式6中的R8是CH2C6H5，并且脱氢步骤(6)是通过以下步骤进行的：将步骤(5)的产物溶解在乙醇或甲醇中，加入50-90wt％的钯/炭或钯黑，并在30-80psi氢气存在下在10-35℃反应1-24小时，以生成化学式6中R8上的氢侧链并制备具有羧酸的聚(有机膦腈)。
12.根据权利要求4的方法，其中化学式6中的R8是CH2CHCH2，并且脱烯丙基酯化步骤(6)是通过以下步骤进行的：将步骤(5)的产物溶解在乙基四氢呋喃中，并在10-20mol％四三苯基磷合钯(0)和10-20当量的吗啉存在下在0℃-25℃反应大约1-24小时，以生成化学式6中R8上的氢侧链并制备具有羧酸的聚(有机膦腈)。
13.根据权利要求5的方法，其中步骤/(7)是通过在1-3当量的二环己基碳化二亚胺和1-3当量的羟基琥珀酰亚胺存在下，使步骤(5)或步骤(6)中得到的具有羧酸的产物与一种或多种选自赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、硫醇烷基胺、聚亚乙基亚胺、聚赖氨酸、聚精氨酸和具有不同分子量的鱼精蛋白在0℃-25℃反应大约1-48小时来进行的，以制备具有官能团的聚(有机膦腈)。
14.根据权利要求3-5中任意一项的方法，在步骤(5)、(6)或(7)分别完成后，所述方法还包括由以下步骤组成的纯化步骤：
加入乙醚、己烷或乙醚和己烷的混合溶剂以得到反应混合物，从而形成沉淀；
过滤沉淀；
将得到的产物溶解在甲醇或乙醇中；
将得到的产物用甲醇或乙醇在25℃透析3-10天，
将得到的产物用蒸馏水在4℃-25℃透析3-10天，
干燥得到的产物；和
收集得到的纯的聚(有机膦腈)。
15.一种含有溶于一种或多种溶剂中的以下化学式1-1的聚(有机膦腈)并显示取决于温度变化的溶胶-凝胶相转变的聚(有机膦腈)水凝胶；
(化学式1-1)
Figure A2006800512810008C1
其中p是7-50的整数；
R1选自H、HCH2、CH3、CH2SH、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C6H4OH、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、CH2CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5和HCONHCH(CH2C6H5)，和
R2选自CH3、C3H7、C4H9、C2H5、CH2C6H5和CH2CHCH2；
R3是CH(W)，
R4选自CO2、CO2CH2CO2、CO2CH(CH3)CO2和CONHCH(X)CO2，
R5选自H、CH3和C2H5，和
W和X独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH；
R6是CH(Y)，
R7选自C2H4、C3H6、C4H8、CH2C6H4、CH2CO2、O、CONHCH(Z)O、CO、CO2、S、CONHCH(Z)S、N、CONHCH(Z)N、CON、COCHNH(Z)CON、CONHCH(Z)CO和CONHCH(Z)CO2，
R8选自OH、SH、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2和保护基，
Y和Z独立地选自H、HCH2、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)C2H5、CH2CH2SH3、CH2C6H5、CH2C2NH2C6H4、OCOC4N+H9、CO2C2H5、(CH2)2CO2C2H5、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2C6H4OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、C4H8NH2、C3H6NHC(＝NH)NH2、CH2C3N2H3和CH2SH，
R9选自OH、SH、H、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CHCH2、NHCH(SH)CO2H、NH(CH2)qSH、NH(CH2CH2NH)rH、[NHCH(C4H8NH2)CO]rOH、[NHCH[(CH2)3C(＝NH)(NH2)]CO]rOH和鱼精蛋白，
q是1-20的整数；
r是1-18000的整数；
a1、a2、b、c、d和e各自表示各取代基的数量，其中a1、a2和b独立地是0.01-1.9，c、d和e独立地是0-1.9，并且a1+a2+b+c+d+e＝2.0；以及
n是5-100000。
16.根据权利要求15的水凝胶，其中所述溶剂是一种或多种选自水、缓冲溶液、酸性溶液、碱性溶液、盐溶液、盐水溶液、注射用水和葡萄糖盐溶液的溶剂，并且聚(有机膦腈)的浓度为1-50wt％。
17.一种生物活性物质递送组合物，其包含生物可降解的聚合物或含有生物可降解聚合物的聚合物水凝胶，以及一种或多种添加剂，
其中所述生物可降解的聚合物在体温下形成凝胶相，并且
所述聚合物水凝胶是生物可降解的并且在体温下形成凝胶相，并且包含以1-50wt％的浓度溶于选自水、缓冲溶液、酸性溶液、碱性溶液、盐溶液、盐水溶液、注射用水和葡萄糖盐溶液的溶剂中的聚合物。
18.根据权利要求17的生物活性物质递送组合物，其中所述生物活性物质是一种或多种选自药物和治疗细胞的生物活性物质。
19.根据权利要求18的生物活性物质递送组合物，其中所述药物选自蛋白质、多肽、肽、疫苗、基因、激素、抗癌药物和血管生成抑制剂。
20.根据权利要求17的生物活性物质递送组合物，其中一种或多种添加剂的含量占所述组合物总重量的1×10-6至30wt％。
21.根据权利要求20的生物活性物质递送组合物，其中所述添加剂是一种或多种选自以下的添加剂：分子量为200-750,000的阳离子聚合物、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、透明质酸、硫酸软骨素、肝素、藻酸盐、阿米洛利、普鲁卡因酰胺、乙酰基-β-甲基胆碱、精胺、亚精胺、溶菌酶、丝心蛋白、白蛋白、胶原、生长因子、骨形态形成蛋白(BMPs)、地塞米松、纤连蛋白、血纤维蛋白原、凝血酶、蛋白质、克列莫佛EL、右丙亚胺、甲酰四氢叶酸、蓖麻酸、磷脂、小肠粘膜下层、维生素E、脂肪酸的聚甘油酯、Labrafil、LabrafilM1944CS、柠檬酸、谷氨酸、羟丙基甲基纤维素、明胶、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯酸树脂、tego甜菜碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、硬葡聚糖、乙醇、二甲亚砜、防腐剂、糖类、多元醇、含糖的多元醇、氨基酸、含聚合物的多元醇、含糖的氨基酸、表面活性剂、含糖离子、硅酸盐、NaCl、KCl、NaBr、NaI、LiCl、n-Bu4NBr、n-Pr4NBr、Et4NBr、Mg(OH)2、Ca(OH)2、ZnCO3、Ca3(PO4)2、ZnCl2、(C2H3O2)2Zn、ZnCO3、CdCl2、HgCl2、CoCl2、(CaNO3)2、BaCl2、MgCl2、PbCl2、AlCl3、FeCl2、FeCl3、NiCl2、AgCl、AuCl3、CuCl2、十四烷基硫酸钠、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵。
22.一种生物活性物质递送组合物，其包含一种或多种选自根据权利要求1或2的聚(有机膦腈)和根据权利要求15或16的聚(有机膦腈)水凝胶。
23.根据权利要求22的生物活性物质递送组合物，其中所述生物活性物质是选自蛋白质、多肽、肽、疫苗、基因、激素、抗癌生物活性物质和血管生成抑制剂的药物。
24.根据权利要求22的生物活性物质递送组合物，其还包含一种或多种数量为1×10-6至30wt％的添加剂。
25.根据权利要求24的生物活性物质递送组合物，其中所述添加剂是一种或多种选自以下的物质：分子量为200-750,000的阳离子聚合物、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、透明质酸、硫酸软骨素、肝素、藻酸盐、阿米洛利、普鲁卡因酰胺、乙酰基-β-甲基胆碱、精胺、亚精胺、溶菌酶、丝心蛋白、白蛋白、胶原、生长因子、骨形态形成蛋白(BMPs)、地塞米松、纤连蛋白、血纤维蛋白原、凝血酶、蛋白质、克列莫佛EL、右丙亚胺、甲酰四氢叶酸、蓖麻酸、磷脂、小肠粘膜下层、维生素E、脂肪酸的聚甘油酯、Labrafil、LabrafilM1944CS、柠檬酸、谷氨酸、羟丙基甲基纤维素、明胶、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯酸树脂、tego甜菜碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、硬葡聚糖、乙醇、二甲亚砜、防腐剂、糖类、多元醇、含糖的多元醇、氨基酸、含聚合物的多元醇、含糖的氨基酸、表面活性剂、含糖离子、硅酸盐、NaCl、KCl、NaBr、NaI、LiCl、n-Bu4NBr、n-Pr4NBr、Et4NBr、Mg(OH)2、Ca(OH)2、ZnCO3、Ca3(PO4)2、ZnCl2、(C2H3O2)2Zn、ZnCO3、CdCl2、HgCl2、CoCl2、(CaNO3)2、BaCl2、MgCl2、PbCl2、AlCl3、FeCl2、FeCl3、NiCl2、AgCl、AuCl3、CuCl2、十四烷基硫酸钠、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵。
26.一种生物活性物质递送系统，其包含生物可降解的聚合物或含有生物可降解聚合物的聚合物水凝胶、生物活性物质以及一种或多种添加剂，
其中所述生物可降解的聚合物在体温下形成凝胶相，和
所述聚合物水凝胶是生物可降解的并且在体温下形成凝胶相，以及包含以1-50wt％的浓度溶于选自水、缓冲溶液、酸性溶液、碱性溶液、盐溶液、盐水溶液、注射用水和葡萄糖盐溶液的溶剂中的聚合物。
27.根据权利要求26的生物活性物质递送系统，其中所述生物活性物质是一种或多种选自药物和治疗细胞的物质。
28.根据权利要求27的生物活性物质递送系统，其中所述药物选自蛋白质、多肽、肽、疫苗、基因、激素、抗癌药物和血管生成抑制剂，并且所述药物的含量为1×10-8至50体积％。
29.根据权利要求28的生物活性物质递送系统，其中
所述蛋白质、多肽和肽是一种或多种选自以下的物质：红细胞生成素(EPO)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、生长激素(人、猪、母牛等)、生长激素释放因子、神经生长因子(NGF)、粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF)、凝血因子、胰岛素、催产素、后叶加压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子(PDGF)、促乳激素、促黄体素释放素、促黄体(生成)激素-释放激素(LHRH)、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、促生长素抑制素、胰高血糖素、白介素-2(IL-2)、白介素-11(IL-11)、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、催胰液素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、血管紧张素、促甲状腺素释放激素(TRH)、肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤坏死因子有关的细胞程序死亡诱导配体(TRAIL)、肝素酶、骨形态形成蛋白(BMP)、人心房钠尿肽(hANP)、胰高血糖素样肽(GLP-1)、肾素、缓激肽、杆菌肽、多粘菌素、粘杆菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、环孢菌素及其合成类似物、单克隆抗体、抗体、修饰的或显示药物相同作用的物质、酵素和细胞因子；
所述疫苗是一种或多种选自肝炎疫苗的疫苗；
所述基因是一种或多种选自小干扰RNA(siRNA)、质粒DNA和反义寡脱氧核苷酸(AS-ODN)的基因；
所述激素可以是一种或多种选自睾酮、雌二醇、孕酮、前列腺素及其合成类似物，以及修饰的或显示药物的相同作用的物质；
所述抗癌药物是一种或多种选自以下的药物：紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、替加氟、伊立替康、多西紫杉醇、环磷酰胺、吉西他滨、异环磷酰胺、丝裂霉素C、长春新碱、依托泊苷、甲氨蝶呤、拓扑替康、他莫昔芬、长春瑞滨、喜树碱、柔红霉素、苯丁酸氮芥、薯司他丁-1、加里刹霉素、玛雅坦西、左旋咪唑、DNA重组体干扰素α-2a、米托蒽醌、尼莫司汀、干扰素α-2a、去氧氟尿苷、福美坦、乙酸亮丙瑞林、乙酸甲地孕酮、卡莫氟、替尼泊苷、博莱霉素、卡氮芥、庚铂、依西美坦、阿那曲唑、雌莫司汀、卡培他滨、乙酸性瑞林、多糖钾、乙酸甲羟孕酮、表柔比星、来曲唑、吡柔比星、拓扑替康、六甲蜜胺、柠檬酸托瑞米芬、BCNU、多西紫杉醇、放线菌素D、聚乙二醇轭合蛋白，以及其合成类似物，以及修饰的或显示药物的相同作用的物质；和
所述血管生成抑制剂是一种或多种选自以下的物质：BMS-275291、氯膦酸盐、6-脱氧-6-去甲基-4-去二甲基氨基四环素、多西环素、马立马司他、2-甲氧基雌二醇、角鲨胺、SU5164、萨力多胺、TNP-470、考布他汀A4、大豆异黄酮、Enzastaurin、CC 5013、塞来考昔、ZD 6474、氢溴酸卤夫酮、干扰素-α、贝伐单抗、AE-941、白介素-12、VEFG-阱、西妥昔单抗，以及其合成类似物，以及修饰或显示药物相同作用的物质。
30.根据权利要求27的生物活性物质递送系统，其中所述治疗细胞是一种或多种选自前成骨细胞、软骨细胞、脐静脉内皮细胞(UVEC)、成骨细胞、成人干细胞、许旺氏细胞、少突神经胶质细胞、肝细胞、壁细胞(用于与UVEC结合)、成肌细胞、胰岛素-隐蔽细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、β-细胞、内胚层细胞、肝脏干细胞、肾小球旁细胞、骨骼肌细胞、角化细胞、黑素细胞、朗氏细胞、美克耳氏细胞、皮肤成纤维细胞和前成脂肪细胞的细胞。
31.根据权利要求26的生物活性物质递送系统，其中一种或多种添加剂的含量为占总重量的1×10-6至30wt％。
32.根据权利要求31的生物活性物质递送系统，其中所述添加剂是一种或多种选自以下的物质：分子量为200-750,000的阳离子聚合物、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、透明质酸、硫酸软骨素、肝素、藻酸盐、阿米洛利、普鲁卡因酰胺、乙酰基-β-甲基胆碱、精胺、亚精胺、溶菌酶、丝心蛋白、白蛋白、胶原、生长因子、骨形态形成蛋白(BMPs)、地塞米松、纤连蛋白、血纤维蛋白原、凝血酶、蛋白质、克列莫佛EL、右丙亚胺、甲酰四氢叶酸、蓖麻酸、磷脂、小的肠内粘膜下层、维生素E、脂肪酸的聚甘油酯、Labrafil、LabrafilM1944CS、柠檬酸、谷氨酸、羟丙基甲基纤维素、明胶、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯酸树脂、tego甜菜碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、硬葡聚糖、乙醇、二甲亚砜、防腐剂、糖类、多元醇、含糖的多元醇、氨基酸、含聚合物的多元醇、含糖的氨基酸、表面活性剂、含糖离子、硅酸盐、NaCl、KCl、NaBr、NaI、LiCl、n-Bu4NBr、n-Pr4NBr、Et4NBr、Mg(OH)2、Ca(OH)2、ZnCO3、Ca3(PO4)2、ZnCl2、(C2H3O2)2Zn、ZnCO3、CdCl2、HgCl2、CoCl2、(CaNO3)2、BaCl2、MgCl2、PbCl2、AlCl3、FeCl2、FeCl3、NiCl2、AgCl、AuCl3、CuCl2、十四烷基硫酸钠、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵。
33.根据权利要求26的生物活性物质递送系统，通过选自口服给予、口腔给予、粘膜给予、经鼻给予、腹膜内给予、皮下注射、肌肉注射、经皮给予和瘤内给予的给予途径来给予。
34.一种生物活性物质递送系统，其包含一种或多种选自根据权利要求1或2的聚(有机膦腈)和根据权利要求15或16的聚(有机膦腈)水凝胶。
35.根据权利要求34的生物活性物质递送系统，其中所述生物活性物质是一种或多种选自药物和治疗细胞的物质。
36.根据权利要求35的生物活性物质递送系统，其中所述药物选自蛋白质、多肽、肽、疫苗、基因、激素、抗癌药物和血管生成抑制剂，并且所述药物的含量为1×10-8至50体积％。
37.根据权利要求36的生物活性物质递送系统，其中
所述蛋白质、多肽和肽是一种或多种选自以下的物质：红细胞生成素(EPO)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、生长激素(人、猪、母牛等)、生长激素释放因子、神经生长因子(NGF)、粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF)、凝血因子、胰岛素、催产素、后叶加压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子(PDGF)、促乳激素、促黄体素释放素、促黄体(生成)激素-释放激素(LHRH)、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、促生长素抑制素、胰高血糖素、白介素-2(IL-2)、白介素-11(IL-11)、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、催胰液素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、血管紧张素、促甲状腺素释放激素(TRH)、肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤坏死因子有关的细胞程序死亡诱导配体(TRAIL)、肝素酶、骨形态形成蛋白(BMP)、人心房钠尿肽(hANP)、胰高血糖素样肽(GLP-1)、肾素、缓激肽、杆菌肽、多粘菌素、粘杆菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、环孢菌素及其合成类似物、单克隆抗体、抗体、修饰的或显示药物的相同作用的物质、酵素和细胞因子；
所述疫苗是一种或多种选自肝炎疫苗等的疫苗；
所述基因是一种或多种选自小干扰RNA(siRNA)、质粒DNA和反义寡脱氧核苷酸(AS-ODN)的基因；
所述激素可以是一种或多种选自睾酮、雌二醇、孕酮、前列腺素及其合成类似物，以及修饰的或显示药物的相同作用的物质；
所述抗癌药物是一种或多种选自以下的药物：紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、替加氟、伊立替康、多西紫杉醇、环磷酰胺、吉西他滨、异环磷酰胺、丝裂霉素C、长春新碱、依托泊苷、甲氨蝶呤、拓扑替康、他莫昔芬、长春瑞滨、喜树碱、柔红霉素、苯丁酸氮芥、薯司他丁-1、加里刹霉素、玛雅坦西、左旋咪唑、DNA重组体干扰素α-2a、米托蒽醌、尼莫司汀、干扰素α-2a、去氧氟尿苷、福美坦、乙酸亮丙瑞林、乙酸甲地孕酮、卡莫氟、替尼泊苷、博莱霉素、卡氮芥、庚铂、依西美坦、阿那曲唑、雌莫司汀、卡培他滨、乙酸性瑞林、多糖钾、乙酸甲羟孕酮、表柔比星、来曲唑、吡柔比星、拓扑替康、六甲蜜胺、柠檬酸托瑞米芬、BCNU、多西紫杉醇、放线菌素D、聚乙二醇轭合蛋白，以及其合成类似物，以及修饰的或显示药物相同作用的物质；和
所述血管生成抑制剂是一种或多种选自以下的物质：BMS-275291、氯膦酸盐、6-脱氧-6-去甲基-4-去二甲基氨基四环素、多西环素、马立马司他、2-甲氧基雌二醇、角鲨胺、SU5164、萨力多胺、TNP-470、考布他汀A4、大豆异黄酮、Enzastaurin、CC 5013、塞来考昔、ZD 6474、氢溴酸卤夫酮、干扰素-α、贝伐单抗、AE-941、白介素-12、VEFG-阱、西妥昔单抗，以及其合成类似物，以及修饰或显示药物相同作用的物质。
38.根据权利要求35的生物活性物质递送系统，其中所述治疗细胞是一种或多种选自前成骨细胞、软骨细胞、脐静脉内皮细胞(UVEC)、成骨细胞、成人干细胞、许旺氏细胞、少突神经胶质细胞、肝细胞、壁细胞(用于与UVEC结合)、成肌细胞、胰岛素-隐蔽细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、β-细胞、内胚层细胞、肝脏干细胞、肾小球旁细胞、骨骼肌细胞、角化细胞、黑素细胞、朗氏细胞、美克耳氏细胞、皮肤成纤维细胞和前成脂肪细胞的细胞。
39.根据权利要求34的生物活性物质递送系统，其中一种或多种添加剂的含量为占总重量的1×10-6至30wt％。
40.根据权利要求39的生物活性物质递送系统，其中所述添加剂是一种或多种选自以下的物质：分子量为200-750,000的阳离子聚合物、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、透明质酸、硫酸软骨素、肝素、藻酸盐、阿米洛利、普鲁卡因酰胺、乙酰基-β-甲基胆碱、精胺、亚精胺、溶菌酶、丝心蛋白、白蛋白、胶原、生长因子、骨形态形成蛋白(BMPs)、地塞米松、纤连蛋白、血纤维蛋白原、凝血酶、蛋白质、克列莫佛EL、右丙亚胺、甲酰四氢叶酸、蓖麻酸、磷脂、小的肠内粘膜下层、维生素E、脂肪酸的聚甘油酯、Labrafil、LabrafilM1944CS、柠檬酸、谷氨酸、羟丙基甲基纤维素、明胶、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯酸树脂、tego甜菜碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、硬葡聚糖、乙醇、二甲亚砜、防腐剂、糖类、多元醇、含糖的多元醇、氨基酸、含聚合物的多元醇、含糖的氨基酸、表面活性剂、含糖离子、硅酸盐、NaCl、KCl、NaBr、NaI、LiCl、n-Bu4NBr、n-Pr4NBr、Et4NBr、Mg(OH)2、Ca(OH)2、ZnCO3、Ca3(PO4)2、ZnCl2、(C2H3O2)2Zn、ZnCO3、CdCl2、HgCl2、CoCl2、(CaNO3)2、BaCl2、MgCl2、PbCl2、AlCl3、FeCl2、FeCl3、NiCl2、AgCl、AuCl3、CuCl2、十四烷基硫酸钠、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵。
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