KR101461229B1 - 자극­반응성 생분해성 고분자 및 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생분해성 고분자 골격 및 상기 생분해성 고분자 골격에 부착된 자극-반응성 펜던트 기를 포함하는 자극-반응성 고분자로서, 상기 생분해성 고분자 골격이 폴리(아미노 에스테르) 또는 폴리(아미도 아민)을 포함하며, 상기 폴리(아미도 아민)은 선택적으로 상기 골격 내에 디설파이드 결합을 포함하는 자극-반응성 고분자를 제공한다.

Description

자극­반응성 생분해성 고분자 및 제조방법{STIMULUS-RESPONSIVE BIODEGRADABLE POLYMERS AND METHODS OF PREPARATION}
본 발명은 대체로 생물 활성제 (bioactive agent)의 전달을 포함하는 생물학적 적용에 유용한 자극-반응성 생분해성 고분자에 관한 것이다.
자극-반응성 (stimulus-responsive) 고분자는 예를 들면, pH, 온도 또는 빛과 같은 주위 변수의 미세한 외부 변화에 반응하여 물리적 또는 화학적 특성의 변화가 진행되는 고분자로 정의된다. 자극-반응성 고분자는 또한 자극-감응성 (stimulus-sensitive), 지능성 (intelligence), 스마트 (smart) 또는 환경-감응성 (environmentally-sensitive) 고분자라고도 불린다.
자극-반응성 고분자는 의학적 적용을 포함하여 다양한 생물학적 적용 가능성으로 인하여 주목을 받아왔다. 자극-반응성 고분자는 가교 히드로겔, 가역성 히드로겔, 미셀, 변성 계면 및 짝 용액을 포함하는 고분자 집합체의 다양한 형태로 형성되도록 설계되어 왔다. 이러한 고분자를 치료약 전달, 조직 공학, 생물분리 공학에 적용하거나 센서 또는 엑츄에이터로 적용하는 것에 대하여 보고되었는데, 이는 이 분야의 연구가 빠르게 진행되고 있음을 나타낸다 (Jeong et al. Trends. Biotechnol ., 2002, 20, 305; Roy et al. Chemistry & Biology, 2003, 10, 1161; US 2006/0105001; US 2005/0169882; WO 2004/072258).
자극에 대한 반응은 생명계 (living system)의 기초가 되는 과정이다. 생체 내의 특정 장소에서 낮은 pH 및 높은 온도와 같은 특정 주변 조건이 보인다 (Qui et al. Adv . Drug. Deliv . Rev., 2001, 53, 321). 온도 및 pH 가 생물학적으로 중요할 뿐만 아니라 비교적 편리하고 효과적인 자극인 점을 고려하여, 온도 및 pH 감응성 고분자에 연구를 집중하였다.
따라서, pH 및/또는 온도 감응성 고분자는, 위치-특이성 (site-specific) 조절 약물 방출을 효과적으로 하기 위하여 생물학적 온도 및 pH의 변화를 이용하는 '스마트' 약물 전달 시스템의 제조에 이용될 수 있다.
큰 pH 차이는 다른 기관, 조직 및 세포 구획 (cellular compartment) 내에 광범위하게 존재한다. 예를 들어, 소화기계를 따라가면, pH는 위의 산성 (pH 2)으로부터 장의 염기 (pH 5-8)로 변한다. 또한, 어떤 암의 경우, 염증이 있는 조직과 상처난 조직은 7.4 이상의 pH 차이를 나타내는데, 이는 혈액 순환의 pH 이다. 추가로, pH는 초기 엔도솜 내의 pH 6.0-6.5 범위에서 후기 엔도솜 내에서는 pH 5.0-6.0의 범위로 떨어지고, 그 후 세포내 섭취 (cell endocytosis) 동안 리소좀 내에서는 pH 4.5-5.0의 범위가 되어 다양한 세포 구획 내에서 양자 농도의 큰 차이가 생긴다. 그러므로 특정 조직이나 세포 구획을 겨냥할 때, 생체 내의 pH 변화는 자극-반응성 고분자의 반응을 유도하는데 이용될 수 있다. 비바이러스성 유전자 치료에서의 폴리양이온, 암 표적 치료에서의 산에 의해 유도되는 약물 방출 시스템 및 엔도소몰리틱 전달 (endosomolytic delivery)을 위한 폴리음이온 및 양쪽성 고분자는, 약물 전달에서 조사된 전형적인 pH 반응성 고분자이다 (Schmaljohann, D. Adv . Drug. Deliv . Rev., 2006, 58, 1655).
온도가 비교적 쉽게 조절되고, 생체내 및 생체외 모두에 적용 가능한 점을 고려하면, 온도는 주변에 반응하는 고분자 시스템에서 가장 널리 사용되는 자극이다. 폴리-N-치환 아크릴아미드, 예를 들면 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) (PNIPAAm), 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드) (PEO-PPO-PEO) 같은 양친매성 밸런스 (amphiphilic balance)에 기초한 고분자, 및 젤라틴과 아가로스 같은 생체 고분자 및 인공 폴리펩티드는 온도-반응성 고분자의 대표적인 그룹이다 (Gil et al. Prog . Polym . Sci ., 2004, 29, 1173).
PNIPAAm은 일반적으로 연구되는 자극-반응성 고분자이다. 이 고분자는 대략 32℃인 하한 임계 용액 온도 (lower critical solution temperature, LCST) 이하에서는 친수성이고 수성 용액에 용해 가능하며, LCST 이상에서는 소수성이고 용해 불가능해진다. 그러나 PNIPAAm은 생분해성이 아니라서 생체내 적용에 사용되면 생체 내에 축적된다.
생체 의학적 적용에 사용되는 고분자는 일반적으로 생체적합성 및 생분해성이 요구된다. 예를 들면, 약물 전달시 생체적합성 고분자는 상대적으로 낮은 독성을 가지고, 생분해성 고분자는 지속적인 약물 방출을 향상시킬 수 있으며, 약물 고갈 후에 외과적 제거에 대한 필요를 감소시킬 수 있다. 따라서, 생체적합성 및 생분해성인 추가의 자극-반응성 고분자의 개발의 필요성이 여전히 존재한다.
한 측면에서, 본 발명은 생분해성 고분자 골격 (backbone) 및 상기 생분해성 고분자 골격에 부착된 자극-반응성 펜던트 기 (pendant group)를 포함하는 자극-반응성 고분자로서, 상기 생분해성 고분자 골격은 폴리(아미노 에스테르) 또는 폴리(아미도 아민)을 포함하며, 상기 폴리(아미도 아민)은 선택적으로 상기 골격 내에 디설파이드 결합 (linkage)을 포함하는 자극-반응성 고분자를 제공한다.
특정 구현예에서, 자극-반응성 고분자의 생분해성 고분자 골격은 자극-반응성 펜던트 기 부착에 앞서 적어도 하나의 2차 아민 결합과 적어도 하나의 3차 아민 결합을 포함하고, 최종 자극-반응성 고분자는 적어도 하나의 2차 아민 결합과 적어도 하나의 3차 아민 결합을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 자극-반응성 고분자는 화학식 I의 단위 및 화학식 Ⅱ의 단위로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 단위 및 선택적으로 화학식 Ⅲ, 화학식 Ⅳ, 화학식 V, 화학식 Ⅵ 및 화학식 Ⅶ로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 단위를 포함하는 자극-반응성 고분자를 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112007086601507-pat00001
;
[화학식 Ⅱ]
Figure 112007086601507-pat00002
;
[화학식 Ⅲ]
Figure 112007086601507-pat00003
;
[화학식 Ⅳ]
Figure 112007086601507-pat00004
;
[화학식 V]
Figure 112007086601507-pat00005
;
[화학식 Ⅵ]
Figure 112007086601507-pat00006
;
[화학식 Ⅶ]
Figure 112007086601507-pat00007
;
상기 식에서,
z는 O 또는 NH;
R1, R3 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할라이드, 티오히드록실 또는 히드로카빌;
R2 는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌;
R5 는: (i) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌; 또는 (ⅱ) -R6-M-R7-, 여기서, R6 은 -N(R4)-에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; M은 CH 또는 N; 및 R7 은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-28 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-28 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-28 알키닐렌;
R4 는: (i) 히드로카빌; 또는 (ⅱ) R5 가 -R6-M-R7- 일 때, R4 도 M에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; R4, M, R6 및 R4와 R6이 결합되어 있는 질소 원자는 포화 또는 불포화의 4- 내지 12-멤버 (membered) 헤테로시클릭 고리를 형성한다;
R9 는: (i) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌; 또는 (ⅱ) -R11-M-R12-, 여기서, R11 은 -N(R10)-에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; M은 CH 또는 N; 및 R12 은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-28 알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-28 알케닐; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-28 알키닐;
R10 은: (i) 히드로카빌; 또는 (ⅱ) R9 가 -R11-M-R12- 일 때, R10 도 M에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -6 알케닐렌; 및 R10, M, R11 및 R9 와 R11 이 결합되어 있는 질소 원자는 포화 또는 불포화의 4- 내지 12-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성한다;
단, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 및 R10 은 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 짝을 이룬 (conjugated) C=C 이중 결합은 포함할 수 없다.
자극-반응성 고분자는 pH, 빛, 온도 또는 이온 세기 (ionic strength)에 반응할 수 있다.
자극-반응성 펜던트 기는 화학식 X의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 X]
Figure 112007086601507-pat00008
상기 식에서, R8, R9 및 R10 은 전술한 바와 같다.
특정 구현예에서, 자극-반응성 기는 반응된 (reacted) N-이소프로필아크릴아미드, N,N'-디에틸아크릴아미드, 2-카복시이소프로필아미드, N-(L)-(1-히드록시메틸)프로필메트-아크릴아미드 또는 N-아크릴옥실-N'-알킬피페라진일 수 있다.
자극-반응성 고분자는 소수성 펜던트 기를 더 포함할 수 있고, 특정 구현예에서, 소수성 펜던트 기는 화학식 XⅡ, 화학식 XⅢ 또는 화학식 XⅣ의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 XⅡ]
Figure 112007086601507-pat00009
;
[화학식 XⅢ]
Figure 112007086601507-pat00010
;
[화학식 XⅣ]
Figure 112007086601507-pat00011
;
상기 식에서:
x 는 O 또는 NH; 및
R17 은 치환 또는 비치환된 C3 -30 알킬, 치환 또는 비치환된 C4 -30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C4 -30 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3 -8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6 -18 아릴이고, 이들은 모두 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유할 수 있다.
소수성 펜던트 기는 반응된 4-tert-부틸시클로헥실 아크릴레이트, 2-부톡시에틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 옥타데실 아크릴레이트, 라우릴 아크릴레이트, 디아세톤 아크릴아미드, N-(부톡시메틸)아크릴아미드, N-(이소부톡시메틸)아크릴아미드, 콜레스테릴 클로로포르메이트, 노나노일 클로라이드, 운데카노일 클로라이드, 라우로일 클로라이드, 4-헵틸벤조일 클로라이드, 미리스토일 클로라이드, 1-브로모-2-시클로헥실에탄, 1-브로모옥탄, 1-아다만틸 브로모메틸 케톤, 2-브로모-2',5'-디메톡시아세토페톤, 1-브로모-3,7-디메틸옥탄, 1-브로모도데칸, 1-브로모옥탄, 1-브로모데칸, 1-브로모옥타데칸, 2-(6-브로모헥실옥시)테트라히드로-2H-피란, 1-요오도아다만탄, 1-요오도헥산, 1-요오도옥탄, 1-요오도데칸, 1-요오도도데칸 또는 1-요오도옥타데칸을 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 자극-반응성 고분자 및 가교기를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 고분자는 화학식 XI의 구조를 갖는 가교기에 의해 가교 결합될 수 있다:
[화학식 XI]
Figure 112007086601507-pat00012
상기 식에서,
x 는 O 또는 NH;
R13 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할라이드, 티오히드록실 또는 히드로카빌; 및
R14 는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알키닐렌이다.
특정 구현예에서, 가교기는 1,4-비스(아크릴로일)피페라진, N,N'-비스(아크릴로일)시스타민, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, N,N'-(1,2-디히드록시에틸렌)비스 아크릴아미드, 1,3-디브로모-2-프로판올, 1,4-디브로모-2-부탄올, 1,5-디브로모 펜탄, 1,6-디브로모 헥산, 1,5-디요오도 펜탄, 1,8-디브로모 옥탄, 1,6-디요오도 헥산 또는 1,8-디요오도 옥탄을 포함하는 가교 결합된 1,4-부탄디올 디아크릴레이트, 1,4-부탄디올 디메타크릴레이트, 1,2-에탄디올 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디아크릴레이트, 2,5-헥산디올 디아크릴레이트, 폴리(에틸 글리콜)디아크릴레이트, 에틸렌 디아크릴레이트, 1,3-프로판디올 디아크릴레이트를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 다른 측면에서, 고분자 골격에 부착된 자극-반응성 펜던트를 갖는 고분자를 형성하기 위하여 폴리(아미노 에스테르) 또는 폴리(아미도 아민)을 포함하는 생분해성 고분자를 반응시키는 단계를 포함하는 자극-반응성 고분자의 제조방법으로서, 폴리(아미도 아민)은 디설파이드 결합을 선택적으로 포함하는 자극-반응성 고분자의 제조방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 생분해성 고분자는 골격 내에 적어도 하나의 2차 아민 결합 및 적어도 하나의 3차 아민 결합을 가진다.
생분해성 고분자 단위 대 자극-반응성 분자의 비율은 약 10:1 내지 약 1:4 일 수 있다.
상기 방법은 고분자 골격에 부착된 자극-반응성 펜던트 기를 갖는 생분해성 고분자를 가교 분자와 가교시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 가교 분자는 디아크릴레이트, 디아크릴아미드 또는 디브로모- 또는 디요오도- 시약을 포함할 수 있다.
생분해성 고분자 단위 대 가교 분자의 비율은 약 20:1 내지 약 1:2 일 수 있다.
상기 방법은 고분자 골격에 부착된 자극-반응성 펜던트 기를 갖는 생분해성 고분자를 소수성 분자와 반응시켜서 고분자 골격에 소수성 펜던트 기를 부착시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
생분해성 고분자 단위 대 소수성 분자의 비율은 약 20:1 내지 약 1:4 일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 자극-반응성 생분해성 고분자 또는 상기 조성물, 및 생물 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 미셀 또는 히드로겔을 형성할 수 있다.
생물 활성제는 작은 분자, 유기 금속 화합물, 핵산, 단백질, 펩티드, 폴리뉴클레오티드 금속, 동위 원소 표지된 화학적 화합물, 약물, 백신 또는 면역제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면 또는 특징은 첨부하는 도면과 결합하여 본 발명의 특정 구현예의 하기 상세한 설명을 검토하면 당업자에게 명확해 질 것이다.
본 발명은 자극-반응성 생분해성 고분자에 관한 것이다. 이 고분자는 부착된 자극-반응성 펜던트 기를 가지는 생분해성 고분자 골격을 포함한다.
상기 생분해성 고분자 골격은 폴리(아미노 에스테르)를 포함하거나, 또는 폴리(아미도 아민), 예를 들면 디설파이드 결합을 함유하는 폴리(아미도 아민)을 포함한다.
폴리(아미노 에스테르)류는 pH-감응성, 생분해성 및 생체적합성으로 인하여, 약물 및 DNA 전달용 벡터로 사용되는 것을 포함하여 생물 의학적 적용을 위한 생체 적합물질의 훌륭한 후보이다. 디설파이드 결합을 함유하는 폴리(아미도 아민)류는 자극-반응성 고분자의 형성, 조작 및 전달이 가능할 정도로 안정하지만, 티올-함유 화합물, 예를 들면 글루타티온의 존재하에서 생분해된다. 또한, 폴리(아미노 에스테르)류, 폴리(아미도 아민)류 및 이들 고분자 유래의 자극-반응성 고분자는 간단하고 효율적인 합성 방법을 이용하여 쉽게 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 고분자는 생체적합성 및 생분해성이고, 자극-반응성 펜던트 기로 인하여 특정 자극에 반응하여 화학적 또는 물리적 변화가 진행된다. 다음에, 자극-반응성 고분자는 특정 가교기 또는 추가 소수성 펜던트 기의 선택에 의해 히드로겔 및 미셀을 포함하여 다양한 구조로 형성될 수 있다.
"생분해성"이라는 용어는 주어진 물질이 세포 또는 유기체 내에서 발견되는 것을 포함하고, 화학적 또는 효소 분해 메커니즘에 의한 것을 포함하여 자연 조건 하에서 파괴 또는 분해될 수 있다는 것을 의미하기 위한 의도이다.
한 측면에서, 본 발명은 생분해성 고분자 골격 및 자극-반응성 펜던트 기를 포함하는 자극-반응성 고분자를 제공한다.
상기 생분해성 고분자 골격은 자극-반응성 펜던트 기 부착에 앞서, 2차 아민의 질소에서의 반응을 통해 펜던트 기의 부착을 가능하게 하는 적어도 하나의 2차 아민 결합을 포함한다. 따라서, 자극-반응성이 되기 위한 유도체화에 앞서, 상기 고분자 골격은 골격 내에 적어도 하나의 2차 아민 결합을 가질 수 있으며, 이 2차 아민 결합은 자극-반응성 펜던트 기 또는 가교기를 포함하는 적절한 펜던트 기와 반응할 수 있다.
자극-반응성 고분자는, 자극-반응성 펜던트 기 및 임의의 다른 펜던트 기 또는 가교기의 부착 후에도 고분자 골격 내에 적어도 하나의 아민 결합을 함유할 수 있다.
자극-반응성 고분자의 고분자 골격은 선형 (linear) 또는 하이퍼브랜치 (hyperbranched)를 포함하는 분지쇄 (branched)일 수 있다.
본 발명의 골격은 디설파이드 결합을 함유하는 폴리(아미도 아민)을 포함하는 폴리(아미도 아민)을 포함할 수 있으며, 자극-반응성 펜던트 기의 첨가에 앞서 골격 내에 적어도 하나의 2차 아민 결합 및 적어도 하나의 3차 아민 결합을 포함한다.
그렇지 않으면, 본 발명의 골격은 자극-반응성 펜던트 기의 첨가에 앞서 골격 내에 적어도 하나의 2차 아민 결합 및 적어도 하나의 3차 아민 결합을 포함하는 폴리(아미노 에스테르)를 포함할 수 있다.
적합한 폴리(아미노 에스테르)류 및 그 제조방법은 본 명세서에 참조로 병합된 US 2004/0260115에 기재되어 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 상기 골격은 펜던트 기와의 유도체화에 앞서 고분자 골격 내에 적어도 하나의 2차 아민 결합 및 적어도 하나의 3차 아민 결합을 가지는 고분자 골격을 가지는 폴리(아미노 에스테르)를 포함한다.
다른 구현예에서, 폴리(아미노 에스테르) 골격은 펜던트 기와의 유도체화에 앞서 고분자 골격 내에 적어도 하나의 2차 아민 결합 및 적어도 하나의 3차 아민 결합을 가지고, 말단 1차 아미노기는 가지지 않는 고분자 골격을 가지는 폴리(아미노 에스테르) 화합물을 포함한다.
특정 구현예에서, 자극-반응성 고분자는 화학식 I의 선형 단위 및 화학식 Ⅱ의 선형 단위로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 선형 단위를 포함하는 고분자일 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112007086601507-pat00013
;
[화학식 Ⅱ]
Figure 112007086601507-pat00014
.
자극-반응성 고분자는 또한 화학식 Ⅲ으로부터 선택되는 하나 이상의 단위를 선택적으로 포함할 수 있다:
[화학식 Ⅲ]
Figure 112007086601507-pat00015
.
또한, 고분자 내의 모든 구조 단위가 반드시 부착된 자극 반응성 기를 가져야 하는 것은 아니며, 따라서 자극-반응성 고분자는 화학식 Ⅳ, 화학식 V, 화학식 Ⅵ 및 화학식 Ⅶ로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 단위를 선택적으로 포함할 수 있다:
[화학식 Ⅳ]
Figure 112007086601507-pat00016
;
[화학식 V]
Figure 112007086601507-pat00017
;
[화학식 Ⅵ]
Figure 112007086601507-pat00018
;
[화학식 Ⅶ]
Figure 112007086601507-pat00019
.
상기 식에서,
z는 O 또는 NH이다.
R1, R3 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할라이드, 티오히드록실 또는 히드로카빌이다.
R2 는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알키닐렌이다.
R5 는: (i) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알키닐렌; 또는 (ⅱ) -R6-M-R7-, 여기서, R6 은 -N(R4)-에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -6 알케닐렌; M은 CH 또는 N; 및 R7 은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -28 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -28 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -28 알키닐렌이다.
R4 는: (i) 히드로카빌; 또는 (ⅱ) R5 가 -R6-M-R7- 일 때, R4 도 M에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -6 알케닐렌; R4, M, R6 및 R4와 R6이 결합되어 있는 질소 원자는 포화 또는 불포화의 4- 내지 12-멤버 (membered) 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R9 는: (i) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알키닐렌; 또는 (ⅱ) -R11-M-R12-, 여기서, R11 은 -N(R10)-에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; M은 CH 또는 N; 및 R12 은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -28 알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -28 알케닐; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -28 알키닐이다.
R10 은: (i) 히드로카빌; 또는 (ⅱ) R9 가 -R11-M-R12- 일 때, R10 도 M에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -6 알케닐렌; 및 R10, M, R11 및 R9 와 R11 이 결합되어 있는 질소 원자는 포화 또는 불포화의 4- 내지 12-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
단, 상기 식은 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 및 R10 은 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 짝을 이룬 C=C 이중 결합은 포함할 수 없다는 조건을 갖는다.
따라서, 전술한 구조식에서, R2, R4 또는 R5 중 적어도 하나 이상이 디설파이드 기를 함유하는 경우, 특히 상기 골격이 폴리(아미도 아민)을 포함하는 경우, 상기 고분자 골격은 디설파이드 결합을 함유할 것이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 고분자 골격은 화학식 I의 선형 단위 및 화학식 Ⅱ의 선형 단위로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2000의 선형 단위를 포함하고, 선택적으로 전술한 화학식 Ⅲ-Ⅶ 중 하나 이상의 단위를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 자극-반응성 고분자를 형성하는데 사용되는 고분자 골격은, 고분자 골격이 폴리(아미노 에스테르)이고, 고분자 골격 내의 선형 단위의 함 량이 20% 내지 45% 이며, R2 가 에틸렌인 경우, -N(R4)-R5-NH- 는 1-(2-아미노에틸)피페라지닐렌, N-에틸에틸렌디아미닐렌, N-메틸-1,3-프로판디아미닐렌, 피페라지닐렌 또는 4-(아미노메틸)피페리디닐렌일 수 없고, 추가로, 고분자 골격 내의 선형 단위의 함량이 20% 내지 45% 이고, R2 가 -(CH2CH2O)nCH2CH2- 이며, n이 5, 7 또는 13인 경우, -N(R4)-R5-NH- 는 1-(2-아미노에틸)피페라지닐렌, N-에틸에틸렌디아미닐렌, N-메틸-1,3-프로판디아미닐렌 또는 4-(아미노메틸)피페리디닐렌일 수 없다.
본 문맥에서, "히드로카빌"이라는 용어는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 제한 없이, 분지쇄 및 직쇄 (unbranched) 알킬, 분지쇄 및 직쇄 알케닐, 분지쇄 및 직쇄 알키닐, 아릴, 알콕시, 카바모일, 카복실 에스테르, 카보닐디옥실, 아미드, 알킬티오에테르, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 시아노, 우레이도, 치환된 알카노일기, 시클릭, 시클릭 방향족, 헤테로시클릭, 및 방향족 헤테로시클릭기를 포함하며, 이들 각각은 분지쇄 및 직쇄 알킬, 분지쇄 및 직쇄 알케닐, 분지쇄 및 직쇄 알키닐, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 아릴, 우레이도, 헤테로시클릭, 방향족 헤테로시클릭, 시클릭, 방향족 시클릭, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 시아노, 아미드, 카바모일, 카복시산, 에스테르, 카보닐, 카보닐디옥실, 알킬티오에테르 및 티올기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 따라서, 본 문맥에서 "히드로카빌"이란 용어는 예를 들어 알콕시 라디칼과 같이 헤테로 원자를 통해 화합물에 결합된 탄화수소 라디칼을 포함한다.
따라서, R1, R3, R4, R8 및 R10 기가 히드로카빌인 경우, R1, R3, R4, R8 및 R10 의 적합한 값은 치환 또는 비치환 C1 -30 알킬, 치환 또는 비치환 C2 -30 알케닐, 치환 또는 비치환 C2 -30 알키닐, 치환 또는 비치환 C3 -8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6 -18 아릴이고, 이들은 모두 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유할 수 있다.
본 문맥에서, 자극-반응성 고분자의 문맥 내에서 "단위"라는 용어는 1, 2 또는 3개의 공유 결합을 통해 고분자 골격에 공유 결합되어 있고, 고분자 골격을 연장하는 고분자의 구조적 단위를 의미하며, 특정 구조를 가진 단위가 다른 특정 구조를 갖는 단위들 중에 불규칙하게 산재되어 있을지라도, 고분자를 따라 반복되는 단위를 나타낸다. 상기 용어는 화학식 I 내지 Ⅶ 중 어느 하나의 구조를 가지는 것을 포함하여 고분자 내의 모든 가능한 단위를 포함하는 포괄적인 용어로 생각된다. 임의의 주어진 단위는 동일한 고분자 사슬 또는 다른 고분자 사슬 내의 다른 단위와 공유적으로 가교 결합할 수 있다고 판단되며, 이러한 가교 부착은 고분자 골격을 연장하는 단위들 사이의 전술한 골격 공유 부착에 포함되는 것으로 생각되지는 않는다.
본 문맥에서, "선형 단위"라는 용어는 2개의 공유 결합을 통해 고분자 골격에 공유 결합되어 고분자 골격이 실질적으로 선형 방식으로 연장되는 고분자의 구조 단위를 의미한다. 본 발명의 선형 단위는 화학식 I-Ⅵ으로 정의되는 구조를 가질 수 있다.
본 문맥에서, "분지쇄 단위"라는 용어는 3개의 공유 결합을 통해 고분자 골격에 공유 결합되어 고분자 골격의 분지화 (branching)를 야기하는 고분자의 구조 단위를 의미한다. 본 발명의 분지쇄 단위는 화학식 Ⅶ로 정의되는 구조를 가질 수 있다.
본 문맥에서, "말단 단위 (terminal unit)"라는 용어는 고분자 사슬의 끝 (end) 또는 말단 (terminus)에서 일어나는 폴리(아미노 에스테르)의 구조 단위를 의미한다. 전술한 폴리(아미노 에스테르)는 2 이상의 말단 단위를 함유할 수 있다. 본 폴리(아미노 에스테르) 상의 말단 단위는 하기 화학식 Ⅷ 또는 Ⅸ에 따른 구조를 가질 수 있다:
-HN-R5-NH-R4 (Ⅷ) -N(R4)-NH-R5 (Ⅸ)
상기 식에서, R4 및 R5 는 상기 화학식 I-Ⅶ에서 정의한 바와 같다.
도 1은 본 발명의 자극-반응성 고분자의 2가지 구현예 및 비스(아크릴레이트)에스테르 및 2차 및 1차 아미노기를 갖는 디아민을 반응시켜 폴리(아미노 에스테르) 골격을 형성함으로써 제조되는 선형 폴리(아미노 에스테르) 내에서 일어나는 결합 유형을 묘사한다. 상기 구조 단위는 고분자 골격 내에서 하나의 3차 아민 결합 및 하나의 2차 아민 결합을 통해 연결된다. 묘사된 구현예에서, 말단 단위는 반응하지 않은 아미노기, 즉 본래의 2차 아미노기 또는 본래의 1차 아미노기를 갖는다는 점을 유의한다.
상기 고분자 골격은 고분자의 말단에 말단-막음 (end-capping) 단위를 더 포 함할 수 있다. 적합한 말단-막음 시약은 모르폴린, N-메틸 피페라진, N-에틸 피페라진, 디메틸아민, 디에틸아민 및 1-메틸-4-메틸아미노 피페리딘 및 벤질-1-피페라진 카복실레이트를 포함한다.
본 명세서에서 언급된 대로, "자극-반응성이 있는" 또는 "자극-반응성"이라는 용어는, 화합물이 특정 pH, 온도, 빛 (특정 파장의 빛을 포함) 또는 이온 세기와 같은 외부 자극에 반응하여 물리적 또는 화학적 특성의 변화가 진행되는 펜던트 기, 화합물 또는 고분자의 특성을 설명하거나 나타내는 것이다. 예를 들면, 화합물의 소수성도 또는 친수성도는 외부 자극의 적용에 반응하여 변화할 수 있고, 이에 따라 화합물의 용해도의 변화를 초래한다. 특정 펜던트 기, 화합물 또는 고분자는 단일한 자극 또는 2 이상의 자극에 반응할 수 있고, 다른 자극에 대해 다른 반응을 나타내거나, 물리적 또는 화학적 특성이 변할 수 있다.
따라서, "자극-반응성 펜던트 기"란 고분자 골격 상에 그래프트 (graft)되었을 때 전술한 자극 반응성을 가져서 그것이 그래프트된 고분자에 자극-반응성을 제공하는 펜던트 기를 의미한다.
전술한 바와 같이, 상기 자극은 pH, 온도, 빛, 이온 세기일 수 있고, 자극-반응성 펜던트 기, 화합물 또는 고분자는 특정 자극에 노출되면 물리적 또는 화학적 변화가 진행될 것이다.
자극-반응성 펜던트 기는 임의의 자극-반응성 펜던트 기일 수 있다. 상기 펜던트 기는 자극-반응성이거나, 자극-반응성 단량체의 올리고머일 수 있다.
특정 구현예에서, 자극-반응성 펜던트 기는 온도-반응성 펜던트 기이다. 특 정 구현예에서, 자극-반응성 펜던트 기는 카프로락탐, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 옥사이드를 포함한다.
다른 구현예에서, 자극-반응성 펜던트 기는 N-치환된 아크릴아미드기를 포함한다.
자극-반응성 펜던트 기가 N-치환된 아크릴아미드기인 경우, N-치환된 아크릴아미드기 상의 치환기는 고분자 골격의 2차 아미노기보다 덜 친핵적이어야 하며, 이에 따라 상기 치환기가 N-치환된 아크릴아미드 내의 비닐기와 반응하기 위하여 골격 내에서 2차 아민기와 경쟁하지 않는다.
특정 구현예에서, 자극-반응성 펜던트 기는 화학식 X을 가질 수 있다:
[화학식 X]
Figure 112007086601507-pat00020
R8, R9 및 R10 은 화학식 I-Ⅶ에서 정의한 바와 같다.
전술한 바와 같이, 자극-반응성 펜던트 기는 고분자 골격 내의 2차 아미노기와 반응을 통하여 생분해성 고분자 골격에 그래프트될 수 있다. 그러나 그래프트에 앞서 고분자 골격 내에 존재하는 특정 기능기 및 펜던트 기에 따라, 자극-반응성 펜던트 기는 고분자 내의 2차 아미노기를 제외한 기를 통해 부착될 수 있다.
자극-반응성 펜던트 기의 그래프트를 위한 고분자 골격 내의 가능한 위치 (available site)의 포화는 후술하는 그래프트 반응의 조건을 달리함으로써 달라질 수 있다. 따라서, 자극-반응성 고분자는, 그래프트 가능한 위치에 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 100% 그래프트된 자극-반응성 펜던트 기를 함유할 수 있다. 자극-반응성 고분자는 약 1% 내지 약 99% 그래프트된 자극-반응성 펜던트 기 또는 약 1% 내지 100% 그래프트된 자극-반응성 펜던트 기를 포함할 수 있다.
사용되는 특정 펜던트 기에 따라서 고분자 상에 그래프트된 펜던트 기가 너무 적으면 자극-반응성의 손실을 초래할 수 있다고 판단된다. 자극-반응성 및 자극-반응성과 그래프트율 (graft degree)과의 관계는 일상적인 실험실 방법을 이용하여 쉽게 결정할 수 있다.
도 2는 본 발명의 자극-반응성 고분자의 특정 구현예에서, 폴리(아미노 에스테르) 폴리(PEG258DA-AEPZ) 상에 N-이소프로필아크릴아미드 (NIPAAm)의 그래프트 산물에 대한 1H NMR 스펙트럼 결과를 나타내고, 46% 또는 100%의 NIPAAm 그래프트율을 가지는 결과물인 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm가 얻어졌음을 가리킨다.
자극-반응성이 주어진 적용에 적합하도록 고분자의 자극-반응성을 조율하기 위하여 고분자의 소수성 또는 친수성 성질은 조절될 수 있다. 자극-반응성은 고분 자 내의 친수성 및 소수성 기의 비율을 바꿈으로써 변할 수 있다. 예를 들어, 생분해성 고분자 주쇄의 친수성/소수성 특성 및 N-치환된 아크릴아미드 펜던트 기를 포함하는 부착된 펜던트 기의 성질 및 그래프트율은 자극-반응성을 조율하기 위해 조절될 수 있다.
또한, 온도-반응성이 아니고 친수성 또는 소수성인 추가의 펜던트 기를 도입하는 것은 자극-반응성 고분자의 자극-반응성에 영향을 미칠 수 있다.
자극-반응성 펜던트 기가 온도-반응성 기인 구현예에서, 고분자는 하한 임계 용액 온도 (lower critical solution temperature, LCST)를 갖게 되는데, 이때 하한 임계 용액 온도란 고분자 용액이 용해가능한 상태에서 용해 불가능한 상태로 상 전이가 진행되는, 예를 들면 임계 온도 이상의 온도에서는 수용액에 불용성이 되는 임계 온도로 정의된다. LCST는 일상적인 실험실 방법으로 결정될 수 있다. 예를 들면, LCST는 UV 분광계로 모니터링 되는 온도의 작용으로 자극-감응성 고분자 수용액의 투과율 특성의 플롯에서 전이점 (transition point)으로 측정될 수 있다. 여기서, 전이점이란 투과율이 일정한 투과율 레벨 (예를 들면, LCST 미만의 온도)에서 증가 또는 감소되는 투과율 레벨로 변하기 시작하는 지점, 또는, 반대로 증가 또는 감소하는 투과율 레벨에서 일정한 투과율 레벨로 변하기 시작하는 지점을 의미한다. 실시예 도 8 참조.
온도-반응성 고분자의 LCST는 주어진 적용에 적합하도록 조절될 수 있다. 예를 들면, 고분자가 체내에서 사용되는 적용을 위해서는 LCST는 실온과 체온 사이가 되도록 선택될 수 있다. 따라서, 고분자는 체외에서 특정 형태 (conformation) 를 가지고, 체내에서는 다른 형태를 가지도록 설계될 수 있다.
예를 들면, 그래프트된 NIPAAm 펜던트 기의 백분율을 달리한 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm는 다른 LCST를 나타낸다. 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 고분자 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm 내에서 NIPAAm 그래프트율이 100% 및 46%인 것은 각각 33 및 36℃의 LCST를 갖는 고분자가 된다. 그러나 NIPAAm 그래프트율이 15%인 것은 같은 고분자 골격에서 LCST의 손실을 초래한다. 비교를 위하여, 고분자 주쇄의 소수성도가 더 높고 NIPAAm 그래프트율이 15%인 폴리(BDA-AEPZ)-g-NIPAAm는 34.5℃의 LSCT를 여전히 유지했다. 대조적으로, 고분자 주쇄의 친수성도가 더 높고 NIPAAm 그래프트율이 100%인 폴리(PEG575DA-AEPZ)-g-NIPAAm는 어떠한 LSCT도 나타내지 않았다.
고분자 골격 내의 아미노 기의 양성자 첨가 (protonation)도 주쇄의 친수성을 증가시키며, 따라서 고분자의 친수성/소수성 균형을 조율하기 위해 조절될 수 있고, 이에 따라 자극-반응성에 영향을 미친다. 또한, 아미노 기의 양성자 첨가에 의해 발생하는 양전하 (positive charge)는, 관련 자극에 노출되어 고분자 내에서 형태적인 변화, 예를 들면 펜던트 기의 수축 (contraction)를 일으킬 때 고분자가 커다란 입자를 형성하는 고분자 집합 (aggregation)을 방지하거나 그 정도를 감소시킬 수 있다.
추가 실시예에서, 폴리(BDA-AEPZ)-g-NIPAAm0 .6 은, 각각 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이, pH 7, 5 및 3에서 30.5, 31.0 및 34.5℃의 LCST를 갖는다. pH 5에서의 골격 아미노기의 부분적인 양성자 첨가 및 pH 3에서의 아미노기의 완전한 양성자 첨가의 결과, 증가하는 친수성으로 인하여, 고분자의 LCST는 pH가 낮아짐에 따라 증가한다. 또한, 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이 pH 7, 36℃에서의 단지 1% 투과율에 비하여, pH 5 및 3, 40℃ 온도에서 89%의 투과율이 유지된다는 사실에 의해, 고분자의 집합이 감소된다는 것이 증명된다.
상기 고분자는, 스마트 약물 전달 시스템에서 사용되는 자극-반응성 고분자에 대한 유용한 형태인 히드로겔을 포함하여, 다양한 조성물 및 구조로 편리하게 형성될 수 있다.
히드로겔은 3차원 (3D)의 친수성 고분자 네트워크로서, 이 네트워크의 일정 영역은 물 내에서 팽창하여 다량의 물을 보유할 수 있는데 반해 네트워크의 다른 영역은 서로 화학적 또는 물리적으로 연결되어 있다. 따라서, 히드로겔은 물로 팽창하더라도 그 구조를 유지할 수 있다. 3D 네트워크는, 공유 결합, 수소 결합, 반데르발스 상호작용 또는 물리적 얽힘 (entanglement)을 통한 친수성 고분자의 가교에 의해 형성될 수 있다 (Kamath et al. Adv . Drug. Deliv . Rev., 1993, 11, 59).
자극-반응성 고분자를 이용하여 제조되는 자극-반응성 히드로겔은 약물 또는 생물 활성제를, 생체 내에 투여되었을 때 예를 들면, 효소의 존재 및 위 내의 낮은 pH와 같은 적대적인 환경으로부터 보호하는데 사용될 수 있다. 또한, 적절한 주변 자극에 노출된 히드로겔에 의한 반응의 결과, 히드로겔은 장소-특이적 약물 방출에 사용될 수 있다.
자극-반응성 히드로겔은 인공 근육의 제조 (Kajiwara et al. Nature, 1992, 355, 208; Osada et al. Nature, 1992, 355, 242), 화학적 밸브 (chemical valves) (Osada et al. Chem . Lett., 1985, 9, 1285), 효소 및 세포의 고정 (Chen et al. Biotechnol . Prog., 1998, 14, 473) 및 생물 분리공정에서 희석 용액의 농축 (Park et al. Biotechnol . Prog., 1992, 8, 521)과 같은 다양한 응용 분야에서 개발되어 왔다.
전술한 자극-반응성 고분자는, 고분자 골격을 가교시켜 가교된 고분자 네트워크를 제조함으로써 히드로겔 구조로 맞추어 제조될 수 있다. 따라서, 자극-반응성 고분자는 자극-반응성 히드로겔의 형태가 될 수 있고, 다른 고분자 사슬 상의 2개의 사이트를 포함하여 고분자 내의 2개의 사이트를 연결하는 가교기를 포함한다.
가교기는 제1 고분자 사슬 상의 반응기 내지 제2 고분자 골격 상의 반응기를 통하여 하나 이상의 고분자 사슬 상의 2개의 위치를 연결하는 임의의 가교기일 수 있다. 가교제를 통해 연결된 고분자 골격 상의 각각의 특정 반응기는 같을 수도 다를 수도 있다. 즉, 고분자 골격과의 반응에 앞서, 가교기는 고분자 상의 보충적인 (complementary) 기능기와 반응할 수 있는 2개의 기능기를 갖는 (일반적으로 가교 분자의 어느 하나의 말단에) 2-기능성 (bi-functional) 분자이며, 가교 분자 상의 2개의 기능기는 같거나 다를 수 있다. 가교기가 자극-반응성 펜던트 기에 부착되는 것이 결과물인 히드로겔의 자극-반응성에 영향을 미칠 수 있음에도 불구하고, 가교기는 자극-반응성 펜던트 기를 포함하는 펜던트 기 상의 반응기를 통해 연결될 수 있다.
고분자 골격이 2차 아미노 기능기를 편리하게 함유하기 때문에, 가교기는 하 나 이상의 고분자 사슬 상의 2차 아미노기를 통해 부착될 수 있다. 자극-반응성 고분자 상의 펜던트 기의 그래프트율이 100%이고, 펜던트 기가 2차 아미노기에 부착되면, 임의의 가교기가 고분자 골격 상의 다른 기능기를 통해 부착될 것으로 판단된다.
특정 구현예에서, 가교 분자와의 반응에 앞서, 상기 가교기는 각 고분자 사슬 골격 내에 존재하는 2차 아미노기를 통해 2개의 고분자 사슬에 부착된다. 특정 구현예에서, 가교기는 반응된 디아크릴레이트, 디아크릴아미드 또는 디브로모- 또는 디요오도- 시약이다. 도 9는 예시적인 히드로겔을 나타낸다.
특정 구현예에서, 가교기는 화학식 XI의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 XI]
Figure 112007086601507-pat00021
상기 화학식 XI에서, x는 O 또는 NH이다.
R13 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할라이드, 티오히드록실 또는 히드로카빌이다.
R14 는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알키닐렌이다.
자극-반응성 히드로겔은, 첨가되는 가교 분자의 양 및 가교 가능한 위치의 수에 의해 결정될 때, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 100%의 가교도 함량 (degree of cross-linking contents)을 함유할 수 있다. 자극-반응성 고분자는 약 1% 내지 약 99%의 가교기 또는 약 1% 내지 약 100% 가교기를 포함할 수 있다.
히드로겔 구조를 형성되는데 적합할 뿐만 아니라 수용액 내에서 고분자 미셀 (polymeric micelles) 조성물로 형성하기에 적합하도록, 본 발명의 자극-반응성 고분자는 양친매성 분자로 설계될 수 있다.
고분자의 소수성 부분이 집합하여 물을 배제하는 내부 소수성 코어 및 외부 친수성 표면을 형성함으로 인하여, 양친매성 고분자가 수성 매체 내에서 집합함으로써 고분자 미셀이 형성될 수 있다. 고분자 미셀은 소수성 코어 내에서 손님 분자 (guest molecule)를 캡슐화할 수 있으므로, 생물 활성제의 전달에 유용하다.
양친매성 자극-반응성 고분자는 전술한 가교기를 포함하는 것과 동일한 방식 으로 본 발명의 자극-반응성 고분자에 소수성 기를 도입시킴으로써 얻을 수 있다. 즉, 이용 가능한 2차 아미노기를 통하는 것을 포함하여 고분자 골격 내에 기능기를 통하여, 소수성 기를 고분자 골격에 부착할 수 있다.
소수성 기는 자연에서 소수성인 임의의 소수성 기일 수 있고, 고분자 골격 상의 보충적인 기능기와 반응하는 소수성 기 상의 기능기를 통하여 고분자 골격에 부착된다. 즉, 소수성 기는, 고분자 골격과의 반응에 앞서, 소수성 부분 및 고분자 상의 보충적인 기능기와 반응할 수 있는 기능기를 갖는 1-기능성 분자이다.
고분자 골격이 2차 아미노 기능기 및 3차 아미노기를 편리하게 함유할 수 있기 때문에, 소수성 기는 고분자 사슬 상의 2차 및/또는 3차 아미노기를 통해 부착될 수 있거나 고분자 상의 다른 기능기에 부착될 수 있다. 자극-반응성 고분자 상의 자극-반응성 펜던트 기의 그래프트율이 100%이고, 펜던트 기가 2차 아미노기에 부착되면, 임의의 소수성 펜던트 기가 고분자 골격 상의 다른 기능기를 통해 부착될 것으로 판단된다.
특정 구현예에서, 소수성 기는, 소수성 펜던트 기 분자와 반응하기에 앞서, 골격 내에 존재하는 2차 아미노기 또는 3차 아미노기를 통해 고분자 골격에 부착된다. 특정 구현예에서, 소수성 기는 반응된 소수성 아크릴레이트, 소수성 아크릴아미드, 아실 클로라이드, 또는 모노브로모 또는 모노요오도 시약이다. 도 10은 예시적인 양친매성 자극-반응성 폴리(아미노 에스테르)를 나타낸다.
소수성 기는, 하기 화학식 XⅡ-XⅣ에 나타내는 구조를 가질 수 있고, 화학식 XⅡ에서, 아크릴레이트인 경우 x = O 이고, 아크릴아미드인 경우 x = NH 이다:
Figure 112007086601507-pat00022
화학식 XⅡ-XⅣ에서, x는 0 또는 NH 이다.
R17 은 소수성 히드로카빌기이다. R17 은 합성 소수성 기 또는 천연 (naturally occurring) 소수성 기일 수 있다. R17 은 독성이 낮도록, 즉 생체 적합하도록 선택되어야 한다고 판단된다.
따라서, 적합한 R17 은 치환 또는 비치환된 C3 -30 알킬, 치환 또는 비치환된 C4-30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C4 -30 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3 -8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6 -18 아릴이고, 이들은 모두 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유할 수 있다.
본 발명의 양친매성 자극-반응성 고분자는 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 소수성도 함량 (degree of hydrophobic contents)을 함유할 수 있다. 소수성 기의 부착이 가능한 위치에 의해 측정할 때, 자극-반응성 고분자는 약 1% 내지 약 99% 그래프트된 소수성 펜던트 기 또는 약 1% 내지 약 100% 그래프트된 소수성 펜던트 기, 또는 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 그래프트된 소수성 펜던트 기를 포함할 수 있다.
전술한 자극-반응성 고분자는 마이클 첨가 반응을 포함한 표준 화학 방법을 이용하여 쉽게 제조될 수 있다. 본 발명의 자극-반응성 고분자의 폴리(아미노 에스테르) 골격은, 폴리(아미노 에스테르)류의 경우에는 디아민 단량체에 비스(아크릴레이트 에스테르) 단량체를 첨가하거나, 폴리(아미도 아민)류의 경우에는 디아민 단량체에 비스아크릴아미드 단량체를 첨가하는 마이클 첨가를 통해 제조될 수 있는데, 여기서 디아민 단량체는 하나의 1차 아미노기 및 하나의 2차 아미노기를 갖는다. 자극-반응성 펜던트 기의 첨가에 앞서, 폴리(아미노 에스테르)류 골격을 제조하는 적합한 방법은 본 발명에 참조로서 병합된 US 2004/0260115에 기재되어 있다.
선형 골격을 원하면, 비스(아크릴레이트 에스테르) 또는 비스아크릴아미드 및 디아민이 거의 동일한 몰량으로 반응한다.
특정 구현예에서, 생분해성 고분자 골격은 화학식 XV의 비스(아크릴레이트 에스테르) 또는 비스아크릴아미드 단량체를 이용하여 형성될 수 있다:
[화학식 XV]
Figure 112007086601507-pat00023
화학식 XV에서, z는 O 또는 NH이다. R1 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할라이드, 티오히드록실 또는 히드로카빌; 및 R2 는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알키닐렌이다.
비스(아크릴레이트 에스테르) 또는 비스아크릴아미드 단량체는 화학식 XⅥ의 디아민 단량체와 반응할 수 있다:
[화학식 XⅥ]
Figure 112007086601507-pat00024
화학식 XⅥ에서, R5 는:
(i) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알키닐렌; 또는
(ⅱ) -R6-M-R7-, 여기서 R6 은 -N(R4)-에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -6 알케닐렌; M은 CH 또는 N; 및 R7 은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -28 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -28 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -28 알키닐렌이다.
화학식 XⅥ에서, R4 는: (i) 히드로카빌; 또는 (ⅱ) R5 가 -R6-M-R7- 일 때, R4 도 M에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비 치환 또는 치환된 C2 -6 알케닐렌; R4, M, R6 및 R4와 R6이 결합되어 있는 질소 원자는 포화 또는 불포화의 4- 내지 12-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 XV 및 XⅥ에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 은 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 짝을 이룬 C=C 이중 결합은 포함할 수 없다. 디아민 단량체 및 비스(아크릴레이트 에스테르) 또는 비스아크릴아미드 상의 R 기는 디아민의 2차 및 1차 아미노기보다 덜 친핵적이어야 하며, 이에 따라 R 기가 비스(아크릴레이트 에스테르) 또는 비스아크릴아미드 내의 비닐기와 반응하기 위하여 아미노기와 경쟁하지 않는다.
본 문맥에서, "디아민 단량체"라는 용어는 하나의 2차 아미노기 및 하나의 1차 아미노기를 가지며, 추가로 하나 이상의 3차 아미노기를 포함하는 화합물을 배제하지 않는 화합물을 의미한다. 따라서, 여기서 사용되는 바와 같이, "디아민 단량체"라는 용어는 하나의 2차 아미노기, 하나의 1차 아미노기, 선택적으로 하나 이상의 3차 아미노기를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 폴리(아미노 에스테르)류를 제조하는데 사용될 수 있는 비스(아크릴레이트 에스테르) 단량체는 1,4-부탄디올 디아크릴레이트, 1,4-부탄디올 디메타크릴레이트, 1,2-에탄디올 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디아크릴레이트, 2,5-헥산디올 디아크릴레이트, 폴리(에틸 글리콜) 디아크릴레이트, 에틸렌 디아크릴레이트 및 1,3-프로판디올 디아크릴레이트를 포함한다.
본 발명의 폴리(아미노 아미드)류를 제조하는데 사용될 수 있는 비스아크릴 아미드 단량체는 N,N'-비스(아크릴로일)시스타민, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, N,N'-(1,2-디히드록시에틸렌)비스아크릴아미드, 1,4-비스(아크릴로일)페페라진 및 N,N'-에틸렌 비스(아크릴아미드)를 포함한다.
본 발명의 생분해성 고분자를 제조하는데 사용될 수 있는 디아민 단량체는 1-(2-아미노에틸)피페라진, N-메틸 에틸렌디아민, 4-(아미노메틸)피페리딘, 4-아미노-피페리딘, 3-아미노피롤리딘, N-에틸에틸렌디아민, N-메틸-1,3-프로판디아민, N-이소프로필에틸렌디아민, N-헥실에틸렌디아민, N-부틸에틸렌디아민, N-(2-히드록시프로필)에틸렌디아민 및 N,N-디에틸디-에틸렌 트리아민을 포함한다.
반응은 넓은 온도 및 압력 범위에 걸쳐 수행되지만, 낮은 온도에서는 반응 시간이 더 길어진다. 예를 들면, 반응은 약 -20℃ 내지 약 100℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 90℃, 약 0℃ 내지 약 80℃, 약 10℃ 내지 약 70℃, 또는 약 20℃ 내지 약 50℃ 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일정 시간, 말하자면 10시간 내지 10일, 18시간 내지 7일, 24 내지 96시간, 또는 24 내지 72시간의 기간 동안 배양 (incubate)될 수 있다.
바람직하게는, 반응은 하나의 용매 또는 몇 가지 용매의 혼합물 존재 하에서 수행된다. 본 발명의 방법에서 사용되는 용매는 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 클로로포름, 디클로로메탄, 메틸 클로라이드, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물, 헥산, 톨루엔, 벤젠, 사염화탄소, 글라임 및 디에틸 에테르를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
어떤 경우에, 생분해성 고분자는 말단-막음 시약과 반응할 수 있다. 적절한 말단-막음 시약은 모르폴린, N-메틸 피페라진, N-에틸 피페라진, 디메틸아민, 디에틸아민 및 1-메틸-4-메틸아미노 피페리딘 및 벤질-1-피페라진 카복실레이트를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
생분해성 고분자는 추가 사용 전에 직접 사용되거나 정제될 수 있다. 정제는 침전, 결정화, 크로마토그래피, 진공 건조 등을 포함하는 공지의 기술로 수행할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 생분해성 고분자는 또한, 에테르로 침전시켜 정제한 다음, 신선한 에테르로 세정하고 진공 건조할 수 있다.
다음, 생분해성 고분자 골격은 적절한 자극-반응성 분자와 반응하여, 전술한 바와 같이 자극-반응성 펜던트 기로서 골격 위에 그래프트된다. 따라서, 자극-반응성 펜던트 기는 생분해성 고분자 골격 상에 기능기를 통해 부착된다.
특정 구현예에서, 자극-반응성 분자는 N-치환된 아크릴아미드일 수 있다.
자극-반응성 분자는 화학식 XⅦ의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 XⅦ]
Figure 112007086601507-pat00025
상기에서, R8 은 수소, 히드록실, 할라이드, 티오히드록실, 카복실 또는 히드로카빌이다.
R9 는: (i) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -30 알키닐렌; 또는 (ⅱ) -R11-M-R12-, 여기서, R11 은 -N(R10)-에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; M은 CH 또는 N; 및 R12 은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -28 알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -28 알케닐; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -28 알키닐이다.
R10 은: (i) 히드로카빌; 또는 (ⅱ) R9 가 -R11-M-R12- 일 때, R10 도 M에 결합되며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C1 -6 알킬렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 비치환 또는 치환된 C2 -6 알케닐렌; 및 R10, M, R11 및 R9 와 R11 이 결합되어 있는 질소 원자는 포화 또는 불포화의 4- 내지 12-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
단, 상기 화학식 XⅦ 에서, R8, R9 및 R10 은 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 짝을 이룬 C=C 이중 결합은 포함할 수 없다.
편리하게, 상업적으로 입수 가능한 N-치환된 아크릴아미드 단량체가 몇 가지 있다. 본 발명의 자극-반응성 고분자를 제조하는데 사용될 수 있는 N-치환된 아크릴아미드 단량체는 N-이소프로필아크릴아미드, N,N'-디에틸아크릴아미드, 2-카복시이소프로필아미드, N-(L)-(1-히드록시메틸)프로필메트-아크릴아미드 및 N-아크릴옥실-N'-알킬피페라진을 포함한다.
생분해성 고분자 대 자극-반응성 분자의 비율은 약 10:1 내지 약 1:4 또는 약 5:1 내지 약 1:2일 수 있다.
그래프트 반응은 자극-반응성 펜던트 분자 및 생분해성 고분자 사이에서 반응될 보충적인 기능기 사이의 반응을 위한 적합한 조건 하에서 수행된다.
그래프트 반응은 넓은 온도 및 압력 범위에 걸쳐 수행될 수 있지만, 낮은 온도에서는 반응 시간이 더 길어진다. 예를 들면, 반응은 약 -20℃ 내지 약 150℃ 사이에서 수행될 수 있다.
바람직하게는, 생분해성 고분자의 그래프트 반응은, 특정 생분해성 고분자 및 자극-반응성 펜던트 기 분자에 기초하여 선택되는 적절한 용매 존재하에서 수행 된다.
폴리(아미노 에스테르)류와의 그래프트 반응을 위하여, 사용될 수 있는 용매는 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 클로로포름, 디클로로메탄, 메틸 클로라이드, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 벤젠 및 사염화탄소를 포함한다.
폴리(아미도 아민)의 그래프트 반응은 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올 및 물을 포함하는 용매 내에서 수행된다.
생분해성 고분자 상에 그래프트되는 자극-반응성 펜던트 기의 그래프트율은 사용되는 자극-반응성 분자의 유형 및 반응에서 존재하는 자극-반응성 분자의 관련 양이 달라짐에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 과잉의 자극-반응성 단량체의 존재는 생분해성 고분자 내의 자극-반응성 펜던트 기의 그래프트율을 증가시키는 경향이 있다. 또한, 생분해성 고분자 내의 2차 아미노기의 입체 장해, 반응 온도의 상승, 반응 시간의 연장 및 적절한 용매의 선택은 그래프트 반응을 용이하게 하고, 생분해성 고분자 내의 자극-반응성 펜던트 기의 그래프트율을 증가시킬 수 있다.
전술한 바와 같이, 자극-반응성 생분해성 고분자는, 디아크릴레이트, 디아크릴아미드, 디-브로모 또는 디-요오도 화합물과 같은 가교 분자를 포함하는 가교제를 이용하여 자극-반응성 고분자를 가교함으로써 히드로겔로 형성될 수 있다.
히드로겔을 형성하기 위하여, 전술한 바와 같이, 가교 분자가 골격 상에서 기능기를 통해 폴리(아미노 에스테르) 골격과 반응할 수 있도록 자극-반응성 생분 해성 고분자를 적절한 가교 분자와 반응시킬 수 있다. 따라서, 가교 분자 상의 보충적인 기능기 및 생분해성 고분자 골격 사이의 반응을 통하여 가교기가 부착된다.
가교 반응은 표준 화학 방법을 이용하여 수행될 수 있는데, 이 방법은 가교 분자 내 및 생분해성 고분자 골격 내의 특정 기능기에 의존할 것이다. 예를 들면, 디아크릴레이트 또는 디아크릴아미드는 마이클 첨가에 의해 고분자 골격 내의 2차 아미노기와 반응할 수 있다. 그렇지 않으면, 골격 내의 2차 아미노기는 디-브로모 또는 디-요오도 시약을 이용하여 알킬화될 수 있다.
따라서, 가교 분자는 화학식 XⅧ 또는 XⅨ의 구조를 가질 수 있다:
Figure 112007086601507-pat00026
x는 O 또는 NH 이다.
y는 Br 또는 I 이다.
R13 및 R15 은 독립적으로 수소, 히드록실, 할라이드, 티오히드록실 또는 히드로카빌이다.
편리하게, 1,4-부탄디올 디아크릴레이트, 1,4-부탄디올 디메타크릴레이트, 1,2-에탄디올 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디아크릴레이트, 2,5-헥산디올 디아크릴레이트, 폴리(에틸 글리콜) 디아크릴레이트, 에틸렌 디아크릴레이트 및 1,3-프로 판디올 디아크릴레이트를 포함하여, 자극-반응성 고분자와 반응하는 가교 분자로 이용될 수 있는 상업적으로 입수 가능한 디아크릴레이트가 있다.
또한, 1,4-비스(아크릴로일)피페라진, N,N'-비스(아크릴로일)시스타민, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드 및 N,N'-(1,2-디히드록시에틸렌)비스아크릴아미드를 포함하여, 자극-반응성 고분자와 반응하는 가교 분자로 사용되는 상업적으로 입수 가능한 디아크릴아미드 분자가 있다.
1,3-디브로모-2-프로판올, 1,4-디브로모-2-부탄올, 1,5-디브로모 펜탄, 1,6-디브로모 헥산, 1,5-디요오도 펜탄, 1,8-디브로모 옥탄, 1,6-디요오도 헥산 및 1,8-디요오도 옥탄을 포함하여 자극-반응성 고분자와 반응하는 가교 분자로 사용되는 상업적으로 입수 가능한 디브로모- 및 디요오도 시약 또한 있다.
자극-반응성 고분자 대 가교 분자의 비율은 약 20:1 내지 약 1:2, 또는 약 10:1 내지 약 1:1일 수 있다.
가교 반응은 가교 분자 및 생분해성 고분자 사이에서 반응될 보충적인 기능기들 사이의 반응을 위한 적합한 조건 하에서 수행된다.
자극-반응성 생분해성 고분자는 고분자 미셀을 형성하기 위하여 양친매성으로 변성될 수도 있다. 본 발명의 양친매성 자극-반응성 고분자는 생분해성 고분자 골격 상에 소수성 기를 도입하는 것에 의하여 제조될 수 있다.
소수성 기의 도입 방법은 생분해성 고분자 골격 내 2차 아민에 소수성 아크릴레이트 또는 아크릴아미드의 마이클 첨가; 고분자 골격 내 2차 아민과 아실 클로라이드의 친핵성 치환 반응; 및 모노브로모 또는 모노요오도 시약을 이용한 생분해 성 고분자 골격 내의 2차 및 3차 아민의 알킬화 또는 4차화 (quaternization) 반응을 포함한다.
소수성 아크릴레이트 또는 아크릴아미드는, 하기 화학식 XX으로 나타내는 구조를 가질 수 있고 (여기서, 아크릴레이트인 경우 x = O 이고, 아크릴아미드인 경우 x = NH 이다); 아실 클로라이드는 화학식 XXI으로 나타내는 구조를 가질 수 있으며; 모노브로모 또는 모노요오도 시약은 화학식 XXⅡ로 나타내는 구조를 가질 수 있다:
Figure 112007086601507-pat00027
화학식 XX, XXI 및 XXⅡ에서, x는 O 또는 NH이다.
R17 은 소수성 히드로카빌기이다. R17 은 합성 소수성 기 또는 천연 소수성 기일 수 있다. R17 은 독성이 낮도록, 즉 생체 적합하도록 선택되어야 할 것으로 판단된다.
따라서, 적합한 R17 은 치환 또는 비치환된 C3 -30 알킬, 치환 또는 비치환된 C4-30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C4 -30 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3 -8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6 -18 아릴이고, 이들은 모두 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 함유할 수 있다.
편리하게, 본 발명의 양친매성 자극-반응성 폴리(아미노 에스테르)에서 소수 성 펜던트 기로 사용될 수 있는 상업적으로 입수 가능한 아크릴레이트류가 있으며, 4-tert-부틸시클로헥실 아크릴레이트, 2-부톡시에틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 옥타데실 아크릴레이트 및 라우릴 아크릴레이트를 포함한다.
사용될 수 있는 상업적으로 입수 가능한 아크릴아미드는 디아세톤 아크릴아미드, N-(부톡시메틸)아크릴아미드 및 N-(이소부톡시메틸)아크릴아미드를 포함한다.
사용될 수 있는 상업적으로 입수 가능한 아실 클로라이드 시약은 콜레스테릴 클로로포르메이트, 노나노일 클로라이드, 운데카노일 클로라이드, 라우로일 클로라이드, 4-헵틸벤조일 클로라이드 및 미리스토일 클로라이드를 포함한다.
사용될 수 있는 상업적으로 입수 가능한 모노브로모- 또는 모노요오도-시약은 1-브로모-2-시클로헥실에탄, 1-브로모옥탄, 1-아다만틸 브로모메틸 케톤, 2-브로모-2',5'-디메톡시아세토페톤, 1-브로모-3,7-디메틸옥탄, 1-브로모도데칸, 1-브로모옥탄, 1-브로모데칸, 1-브로모옥타데칸, 2-(6-브로모헥실옥시)테트라히드로-2H-피란, 1-요오도아다만탄, 1-요오도헥산, 1-요오도옥탄, 1-요오도데칸, 1-요오도도데칸 및 1-요오도옥타데칸을 포함한다.
자극-반응성 고분자 대 소수성 분자의 비율은 약 20:1 내지 약 1:4, 또는 약 10:1 내지 약 1:1일 수 있다.
그래프트 반응은 소수성 분자 및 생분해성 고분자 사이에서 반응될 보충적인 기능기 사이의 반응을 위한 적합한 조건 하에서 수행된다.
본 발명의 자극-반응성 고분자는 예를 들면 수용액 내에서 용해도가 높을 수 있다. 또한, 본 발명의 자극-반응성 고분자는 에스테르 결합의 가수분해로 인해 수용액 내에서 쉽게 분해되어, 고분자를 매우 생분해성으로 만든다. 전술한 자극-반응성 고분자는 생체적합성이 있게 설계될 수 있다: 폴리(아미노 에스테르) 또는 폴리(아미도 아민) 주쇄는 독성이 낮아, 존재할 수 있는 자극-반응성 펜던트 기 및 임의의 가교기 또는 소수성 펜던트 기를 적절히 선택하면, 자극-반응성 폴리(아미노 에스테르) 또는 폴리(아미도 아민)은 비독성 부산물로 분해될 수 있다.
생분해성 및 생체적합성으로 인하여, 생분해성 고분자는 약물, 단백질 및 DNA와 같은 생물 활성제를 세포에 전달하는 스마트 벡터 및 조직 공학에서의 스마트 스케폴드 (scaffold)로 유용할 수 있다. 예를 들면, 자극-반응성 고분자를 이용하여 형성된 히드로겔은 조직 공학 적용에서 조직 성장을 위한 스케폴드 또는 지지체 (support)로 사용될 수 있다.
생물 활성제를 전달하기 위하여, 자극-반응성 생분해성 고분자는 전달될 특정 활성제와 접촉하여 착물을 형성한다.
생물 활성제가 친수성이거나 친수성 영역을 포함하고 있다면, 이는 정전기적 또는 수소-결합 상호작용을 통해, 자극-반응성 고분자의 전하를 띤 영역 또는 친수성 영역과 관련될 수 있다.
생물 활성제가 소수성이거나 소수성 영역을 포함하고 있다면, 생물 활성제는 자극-반응제를 이용하여 형성된 고분자 미셀의 내부 코어에서 캡슐화될 수 있다. 상기 미셀은 양친매성 자극-반응성 생분해성 고분자를 캡슐화될 생물 활성제와 함 께 수용액 내에 분산시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 양친매성 고분자는 스스로 집합하여 (self-assemble) 미셀을 형성하고, 분산물 중에 포함된다면 내부 코어 내에 소수성 생물 활성제를 포함할 것이다.
상기 미셀은 자극-반응성 고분자로부터 형성될 것이기 때문에, 미셀은 생물 활성제와 함께 팽창되지 않은 상태로 대상에 전달될 수 있고, 일단 대상에 전달되면 미셀은 고분자의 팽창을 야기하는 자극에 노출될 수 있어, 생물 활성제가 대상 체내의 적절한 위치에서 방출되는 것을 용이하게 한다.
그렇지 않으면, 생물 활성제는 가교된 자극-반응성 생분해성 고분자로부터 형성된 히드로겔 내에 포함될 수 있다. 생물 활성제는 히드로겔 내에 포함되어 대상체로 전달될 수 있다. 추후 전달에서, 히드로겔은 예를 들면 히드로겔의 팽창을 야기함으로써 생물 활성제의 히드로겔로부터의 방출을 야기하는 자극에 노출될 수 있다.
자극-반응성 생분해성 고분자를 이용하여 전달된 생물 활성제는 치료제, 진단제 또는 피임제일 수 있다. 생물 활성제는 예를 들어 작은 분자, 유기 금속 화합물, 핵산, 단백질, 펩티드, 폴리뉴클레오티드 금속, 동위 원소 표지된 화학적 화합물, 약물, 백신 또는 면역제일 수 있다. 생물 활성제는 단일체 (single entity) 또는 화합물 또는 단일체 또는 화합물의 조합으로 설명될 수 있다.
하나의 구현예에서, 생물 활성제는 임상적으로 유용한 약물과 같이 약학적 활성을 갖는 화합물이다. 적합한 약물은 항생제, 항바이러스제, 마취제, 스테로이드제, 항염증제, 항종양제, 항원, 백신, 항체, 소염제, 혈압 강하제, 진정제, 출산 조절제, 월경전기 제제 (progestational agent), 콜린억제제, 진통제, 우울증 치료제, 항정신병약, 이뇨제, 심혈관 활성제, 혈관 작용제, 비스테로이드성 항염증제 또는 영양제를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
전달되는 생물 활성제는 또한 진단 또는 스크리닝에 사용될 수 있다. 자극-반응성 폴리(아미노 에스테르)에 의해 생체내로 전달되는 진단제는 기체, 금속, 양자 방출 단층 촬영 (PET), 컴퓨터 단층 촬영 (CAT), x-선, 형광투시 및 자기 공명 영상 (MRI)에 사용되는 조영제를 비롯하여 상업적으로 입수 가능한 영상제 (imaging agent)를 포함한다. MRI에서 조영제로 사용되는 적합한 물질의 예는 철, 마그네슘, 망간, 구리 및 크롬 또는 그들의 킬레이트 뿐만 아니라 가돌리늄 킬레이트를 포함한다. CAT 및 x-선 영상에 유용한 물질의 예는 요오드-기초 물질을 포함한다.
본 발명의 생분해성 고분자에 의해 전달될 수 있는 피임제는 항생제, 영양 보조제 및 백신을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 백신은 분리 단백질 또는 펩티드, 불활성화된 유기체 및 바이러스, 죽은 유기체 및 바이러스, 유전자 변형 유기체 또는 바이러스, 및 세포 추출물을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 자극-반응성 생분해성 고분자에 의해 전달되는 생물 활성제는 폴리뉴클레오티드이다. 폴리뉴클레오티드는 한정되지는 않지만 RNA 및 DNA를 포함하는 임의의 핵산일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 임의의 크기 및 서열의 것이면 되고, 단일- 또는 이중-가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 예를 들면 1000 염기쌍 길이 이상, 10,000 염기쌍 길이 이상일 수 있다. 많은 경우에, 폴리 뉴클레오티드는 사용하기 전에 정제될 것이고, 실질적으로 오염물이 없다, 즉, 폴리뉴클레오티드는 바람직하게는 약 50% 이상 순수하고, 더욱 바람직하게는 약 75% 이상 순수하고, 가장 바람직하게는 약 95% 이상 순수하다. 폴리뉴클레오티드는 종래 알려진 임의의 방법으로 얻을 수 있다. 특별히, 폴리뉴클레오티드는 재조합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 그렇지 않으면 또는 추가로, 폴리뉴클레오티드는 천연 소스로부터 얻어지고, 천연에서 보통 발견되는 오염 성분으로부터 정제될 수 있다. 또는, 폴리뉴클레오티드는 실험실에서 화학적으로 합성될 수 있다. 예를 들면, 폴리뉴클레오티드는 표준 고체상 화학을 이용하여 합성된다. 폴리뉴클레오티드는, 예를 들면 폴리뉴클레오티드의 안정성을 증가하기 위하여 화학적 또는 생물학적 수단에 의해 변형될 수 있다. 폴리뉴클레오티드 변형 방법은 메틸화, 포스포릴화, 말단-막음 등을 포함한다. 폴리뉴클레오티드 유도체도 본 발명에서 사용될 수 있다. 이들 유도체는 폴리뉴클레오티드의 염기, 당 및/또는 포스페이트 결합의 변형을 포함한다.
하나의 구현예에서, 생분해성 고분자 활성제 착물 (biodegradable polymer agent complex)은 폴리뉴클레오티드 또는 그들의 염을 본 발명의 생분해성 고분자와 접촉시킴으로써 형성된다. 이러한 목적으로, 음전하를 띤 폴리뉴클레오티드와 정전기적으로 상호작용하기 위하여 생분해성 고분자는 바람직하게는 적어도 부분적으로 양자 부가된다. 생분해성 고분자는 예를 들면, 생분해성 고분자에 존재하는 적어도 2차 아민을 양자 부가하기에 적합한 pH의 수용액 내에서 폴리(아미노 에스테르) 또는 폴리(아미도 아민)을 용해함으로써 양자 부가될 수 있다. 생분해성 고 분자-폴리뉴클레오티드 착물은 나노 입자를 형성하여 폴리뉴클레오티드를 세포로 전달하는데 사용될 수 있다. 생분해성 고분자-폴리뉴클레오티드 착물계는, 전달 또는 흡수 (up-take) 공정 동안에 적어도 부분적으로 분해되는 것을 막기 위해 폴리뉴클레오티드를 보호하는대 이용될 수 있다. 폴리뉴클레오티드 골격 상의 전하를 중성화시킴으로써, 중성 또는 약하게 양전하를 띤 생분해성 고분자-폴리뉴클레오티드 착물이 보다 쉽게 세포의 소수성 막을 통과할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 생분해성 고분자-활성제 착물은 다양한 질병을 예방하고 치료하기 위한 제약 조성물 또는 의약에 치료적으로 사용될 수 있다. 본 발명은 자극-반응성 생분해성 고분자-생물 활성제 착물의 치료 복용량을 약학적으로 허용 가능한 제제로 예를 들면, 환자 또는 필요한 대상에 투여하는, 상응하는 의약 치료 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한, 자극-반응성 생분해성 고분자로 착물화된 생물학적으로 활성이 있는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 pH에서 수용액에 용해될 수 있다.
투여의 의도하는 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 정확한 투약의 단일 투여에 적합한 단위 투약 형태로, 예를 들면, 정제, 좌약, 알약, 캡슐, 분말, 물약, 현탁액, 로션, 크림, 겔 등과 같은 고체, 반-고체 또는 액체 투약 제제의 형태로 될 수 있다. 상기 조성물은 전술한 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 유효량의 선택 약물을 포함할 수 있고, 추가로, 다른 의약 제제, 제약 제제, 담체, 보조제, 희석제 등을 포함할 수 있다.
생체내 투여는 비경구 투여에 의해, 예를 들면 타깃 세포(들)을 포함하는 조직(들) 또는 기관(들)에 혈관 공급을 통한 지역 관류 (regional perfusion)를 포함하는 정맥 주사에 의해 수행될 수 있다. 다른 투여 수단은 에어로졸의 흡입, 피하, 복강내 또는 근육내 주사, 예를 들면 기관 내 이식을 위해 제조되어 추후 대상에 이식될 골수 세포 내에 직접 트랜스펙션 (transfection)을 포함할 수 있다. 또한, 투여 방법은 특히 착물이 캡슐화된 경우에는 경구 투여, 특히 착물이 좌약 형태인 경우에는 직장 투여를 포함할 수 있다.
"치료적으로 유효한 양"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위한 용량 및 필요한 기간 동안의 유효량을 의미한다. 특정 치료제의 치료적으로 유효한 양은 질병 상태, 나이, 성별 및 개인의 체중, 및 화합물이 개인 내에서 원하는 반응을 끌어내는 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투약 처방은 최적 치료 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 치료적으로 유효한 양이란 또한 화합물의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 우세한 경우이다. "예방적으로 (prophylactically) 유효한 양"은 다양한 병의 발병 또는 진행의 예방 또는 억제 비율과 같은 원하는 예방적인 결과를 달성하기 위한 용량 및 필요한 기간 동안의 유효량을 의미한다. 예방적으로 유효한 양은 치료적으로 유효한 양에 대해 전술한 바와 같이 결정된다. 특정 대상에 대하여, 특정 투약 처방은 개인의 요구 및 상기 조성물의 투여를 관리 및 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐서 조절될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 제약적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는, 생리적 으로 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항바이러스 및 항균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 하나의 구현예에서, 담체는 비경구 투여에 적합하다. 그렇지 않으면, 담체는 정맥내, 직장내, 근육내, 혀 밑 또는 경구 투여에 적합할 수 있다. 제약적으로 허용 가능한 담체는 무균 주사액 또는 분산액 및 무균 주사액 또는 분산액의 즉석 제제 (extemporaneous preparation)용 무균 분말을 포함한다. 제약적으로 활성이 있는 물질에 대한 제약적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 종래의 제약적으로 허용가능한 담체 및 부형제가 활성 화합물과 상용적이지 않다면, 본 발명의 제약 조성물에 사용하는 것을 잘 생각해 보아야 한다. 보충적인 활성 화합물 또한 상기 조성물에 첨가될 수 있다.
제약 조성물은 일반적으로 제조 및 보관 조건 하에서 무균 및 안정해야 한다. 상기 조성물은 용액, 마이크로에멀션, 리포솜, 동결-건조 분말, 스프레이-건조 분말 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 지시된 구조로 제형화될 수 있다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그들의 적당한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산물인 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의하여, 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 많은 경우에, 예를 들면 당, 만니톨, 솔비톨과 같은 폴리알코올 또는 염화나트륨 같은 등장제를 조성물 내에 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 조성물 내에 포함시 킴으로써 주사용 조성물의 흡수를 연장할 수 있다. 더욱이, 폴리(아미노 에스테르)-활성제 착물은, 예를 들면 조성물 내에 서방 고분자 (slow release polymer)를 포함하는, 시간에 따라 방출되는 제형 (time-release formulation)으로 투여될 수 있다. 활성 화합물은, 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 방출 조절 제형 (controlled release formulation)과 같이 화합물이 빨리 방출되는 것을 막을 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 목적으로, 생분해성, 생체적합성 고분자는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 폴리락틱, 폴리글리콜릭 공중합체 (PLG)를 포함하여 이용될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 제형의 여러 제조방법은 특허받았거나 당업자에게 일반적으로 알려져 있다.
무균 주사 용액은 폴리(아미노 에스테르)- 또는 폴리(아미도 아민)-활성제 착물을, 위에서 열거한 성분의 하나 또는 이들의 조합과 함께 절절한 용매 내에 필요량으로 혼합함으로써 제조될 수 있고, 필요에 따라 여과 살균한다. 일반적으로, 분산물은, 기초가 되는 분산 매질과 위에서 열거한 것으로부터 요구되는 다른 성분들을 함유하는 무균 용기 내에 활성 화합물을 넣어서 제조한다. 무균 주사용 용액 제조용 무균 분말의 경우에 바람직한 제조방법은, 미리 무균-여과된 용액으로부터 활성 성분의 분말 및 임의의 원하는 추가 성분을 얻는 진공 건조, 동결-건조 및 스프레이-건조이다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 생분해성 고분자-활성제 착물은, 생분해성 고분자-제제 착물의 용해도를 향상시킬 수 있는 하나 이상의 추가 화합물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 자극-반응성 생분해성 고분자-생물 활성제 착물을 포함하는 제약 조성물은, 다양한 질병의 예방 및/또는 치료와 같은 치료 용도용으로 생분해성 고분자-제제 착물의 사용 설명서를 추가로 포함하는 용기 또는 상업적 포장으로 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 설명서와 함께 자극-반응성 생분해성 고분자-생물 활성제 착물 또는 전술한 조성물, 및/또는 포장 또는 용기를 포함하는 상업적 포장을 제공한다.
전체적으로 사용된 바와 같이, "포함한다" 또는 "포함하는"이라는 용어는 비제한적인 의미로 의도된다. 따라서, 임의의 다른 특정 요소 또는 특징을 제외하지 않고 특정 요소 또는 특징을 포함한다는 것을 가리키려는 의도이다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의하여 추가로 예시된다.
실시예
물질 및 시약: 1-(2-아미노에틸)피페라진 (AEPZ), 폴리(에틸렌 글리콜)디아크릴레이트 (Mn=258)(PEG258DA), N,N'-비스(아크릴로일)시스타민 (BAC), N,N'-메틸렌 비스아크릴아미드 (MBA), N-이소프로필아크릴아미드 (NIPAAm), 1,6-디요오도헥산 (DIH), 및 콜레스테릴 클로로포르메이트 (CEC)는 알드리치 (Milwaukee, WI, USA)로부터 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
용매를 포함하는 모든 다른 물질들은 받은 대로, 즉 추가 정제 없이 사용되 었다.
일반적 특성: 1H-NMR 연구는 CDCl3 및 D20를 용매로 하여 Bruker DRX-400 분광계로 수행하였다. 겔 침투 크로마토그래피 (GPC)는 직렬인 2개의 칼럼이 있는 Waters 2690 장치 (Waters ULTRAHYDROGEL™ 250, 200) 및 용리액으로 0.5M 아세트산 / 0.5M 아세트산 나트륨을 폴리(에틸렌 옥사이드) 표준에 대하여 0.5ml/분의 유속으로 사용한 Waters 410 굴절률 디텍터를 이용하여 수행하였다. UV-가시 스펙트럼은 실온에서 Shimadzu 2501PC 분광계를 이용하여 얻었다. 참조 시료는 순수한 탈이온수 또는 1×PBS 완충용액이었다. 형광 측정은 광원으로 크세논 램프를 이용한 Perkin-Elmer LS 50B 광루미네선스 분광계를 이용하여 수행하였다.
실시예 1: 선형 폴리(아미노 에스테르) 폴리(PEG258DA-AEPZ)의 합성 및 특성
AEPZ (11.6mmol)을 실온에서 25mL의 디메틸설폭시드 (DMSO)에 용해시켰다. PEG258DA (11.6mmol)를 교반하면서 상기 용액에 적하한 다음, 5mL의 DMSO로 린스하였다. 이 혼합물을 약 48시간 동안 실온에서 교반하고, 0.2g의 N-메틸 피페라진 (NMP)을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하여 말단 비닐기를 봉인 (seal)하였다. 격렬하게 교반하면서 200mL의 디에틸 에테르를 이용하여 반응으로부터 생성물을 침전시켰다. 고분자를 수집하고 클로로포름 용액으로부터 디에틸에테르 용액으로 재침전시켜 정제한 다음 50℃에서 24시간 동안 진공 건조하였다.
GPC 측정 결과 넓은 분자량 분포 지수가 4.71이고, 평균 분자량이 9900g/mol인 수용성 폴리(아미노 에스테르)를 얻었다.
실시예 2: 자극-반응성 고분자 폴리 ( PEG258DA - AEPZ )-g- NIPAAm 의 합성 및 특성
100mL 둥근-바닥 플라스크 내에서, 30mL DMSO 내의 폴리(PEG258DA-AEPZ) (11.6mmol) 용액에 NIPAAm (23.2 또는 17.4mmol)을 첨가하였다. 반응은 아르곤 보호 하 80℃에서 1주일 동안 수행되었다. 그 후, 상기 용액을 500mL 디에틸 에테르에서 침전시키고, 고분자를 수집하여 클로로포름 용액 (10mL)으로부터 80mL 헥산 및 20mL 톨루엔을 함유하는 혼합 용액으로 50℃에서 재침전시켜 정제한 다음, 50℃에서 24시간 동안 진공 건조하였다.
상기 반응으로 다른 그래프트율을 갖는 NIPAAm을 수득할 수 있었다. 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 통합된 특성 상대 피크 (integrated characteristic relative peak)의 비율로부터 그래프트율을 결정하기 위하여 1H NMR 스펙트럼을 수행하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 각각 4.0ppm (1H, C H (CH3)2) 및 1.1ppm (6H, CH(C H 3)2)에 위치한, NIPAAm의 이소프로필기에 속한다고 생각되는 2가지 유형의 수소가 있고, 4.2ppm (4H, COOC H 2CH2-)에 위치한 피크에 의해 반영되는 폴리(아미노 에스테르)의 하나의 에스테르의 특징적 피크가 있다.
따라서, NIPAAm의 그래프트율은 수학식 1에 의해 결정될 수 있다.
GDNIPAA = 2I1 .1/3I4 .2*100% 또는 4I4 .0/I4 .2*100%
도 2의 A 및 B에 나타낸 바와 같이, NIPAAm 대 폴리(PEG258DA-AEPZ)의 몰비를 각각 2:1 및 1.5:1로 하여 80℃에서 1주일 동안 NIPAAm 및 폴리(PEG258DA-AEPZ)를 반응시킨 후의 NIPAAm의 그래프트율은 각각 약 100% 및 46%였다.
얻어진 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm의 분해성을 테스트하였다. 도 3은 수용액 내에서의 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0 .46 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 에스테르기가 가수분해되면, 에스테르기에 인접한 α 탄소에 부착한 양자로 간주되는 피크가 4.2ppm 에서 3.6ppm 주변에 있다. 그러므로 2개의 피크의 통합 강도 (integrated intensities)의 비율인 I3 .6/(I3 .6 + I4 .2)의 변화에 의해 가수분해도가 모니터될 수 있다. 비교를 위하여, 선형 폴리(PEG258DA-AEPZ) 및 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm1 .0 의 분해도도 테스트하여, 3개 고분자의 가수분해 프로파일을 도 4에 나타냈다. 모든 고분자가 NIPAAm의 그래프트율와 상관없이 유사한 가수분해 프로파일을 가지는데, 이는 NIPAAm 및 폴리(PEG258DA-AEPZ)의 친수성이 유사한데 기인할 수 있다.
실시예 3: 자극-반응성 자극-분해성 고분자 폴리(BAC/MBA-AEPZ)-g-NIPAAm의 합성 및 특성
먼저, 골격 내에 2차 아민을 함유하는 선형 폴리(BAC/MBA-AEPZ)을 제조하였다. N,N'-비스(아크릴로일)시스타민 (BAC, 1.915mmol) 및 N,N'-메틸렌 비스아크릴아미드 (MBA, 1.915mmol)을 실온에서 8mL 메탄올 및 2mL 순수의 혼합 용매에 용해시켰다. AEPZ (3.83mmol)를 교반하면서 상기 용액에 적하한 다음, 2mL의 메탄올로 린스하였다. 이 혼합물을 약 48시간 동안 50℃에서 교반하고, 0.1g의 N-메틸 피페라진 (NMP)을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하여 말단 비닐기를 봉인하였다. 격렬하게 교반하면서 100mL의 차가운 아세톤을 이용하여 반응으로부터 생성물을 침전시켰다. 고분자를 수집하고 메탄올 용액으로부터 차가운 아세톤 용액으로 재침전시켜 정제한 다음 50℃에서 24시간 동안 진공 건조하였다.
25mL 둥근-바닥 플라스크 내에서, 10mL 메탄올 및 2mL 순수의 혼합 용매 내의 폴리(BAC/MBA-AEPZ) (3.83mmol) 용액에 NIPAAm (7.66mmol)을 첨가하였다. 반응은 아르곤 보호 하 50℃에서 6일 동안 수행되었다. 그 후, 상기 용액을 100mL 차가운 아세톤에서 침전시키고, 고분자를 수집하여 메탄올 용액 (10mL)으로부터 차가운 아세톤으로 재침전시켜 정제한 다음 50℃에서 24시간 동안 진공 건조하였다.
상기 반응으로 다른 그래프트율을 갖는 NIPAAm을 수득할 수 있었다. 도 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 통합된 특성 상대 피크의 비율로부터 그래프트율을 결정하기 위하여 1H NMR 스펙트럼이 수행되었다. 도 5에 나타난 바와 같이, 각각 3.8ppm (1H, C H (CH3)2) 및 1.1ppm (6H, CH(C H 3)2)에 위치한, NIPAAm의 이소프로필기에 속한다고 생각되는 2가지 유형의 수소가 있고, 4.4ppm (2H, CONHC H 2NHCO-) 및 3.4ppm (4H, CONHC H 2CH2S-)에 위치한 피크에 의해 반영되는 MBA 및 BAC 반복 단위의 2개의 아미드의 특징적인 피크가 있다.
따라서, BAC 대 MBA의 몰비가 n 대 m 이면 NIPAAm의 그래프트율은 수학식 2에 의해 결정될 수 있다.
GDNIPAAm = (n/(n+m))*(2*I1 .1)/(3*I3 .4)
도 5에 나타낸 바와 같이, 2배 몰의 NIPAAm 및 폴리(BAC/MBA-AEPZ)를 50℃에서 6일 동안 반응시킨 후의 NIPAAm의 그래프트율은 약 70%였다.
실시예 4: 자극-반응성 고분자의 LCST 분석
1×PBS 완충용액 (pH 7.4), 0.1M의 NaAC/HAC 완충용액 (pH 5) 및 시트르산/수산화나트륨 용액/염화나트륨 완충용액 (pH 3) 내에 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm, 폴리(BDA-AEPZ)-g-NIPAAm 및 폴리(BAC/MBA-AEPZ)-g-NIPAAm 용액 (1 w/v%)을 준비하였다. 25 내지 45℃의 용액 온도의 작용으로 가시광 (λ=500nm)의 투과율을 기록하였다. 각 실험을 시작할 때 분광계를 순수한 PBS 완충용액으로 캘리브레이션 하였다. 투과율 대 온도의 플롯이 얻어지면, 곡선의 최초 중단 (中斷)점 (break point)이 LCST로 판단되었다.
도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 그래프트율 100% 및 46%인 NIPAAm은 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm가 각각 33 및 36℃의 LCST를 갖도록 하지만, 그래프트율 15%인 NIPAAm은 LCST의 손실은 가져 온다. 도 7을 반영하면, 폴리(BDA-AEPZ)-g-NIPAAm0.6 은 pH 7, 5 및 3에서 각각 30.5, 31.0 및 34.5℃의 LCST를 갖는다. 도 8에서 가리키는 바와 같이, 폴리(BAC0 .5/MBA0 .5-AEPZ)-g-NIPAAm0.7, 폴리(BAC0 .4/MBA0 .6-AEPZ)-g-NIPAAm0 .76 및 폴리(BAC0 .33/MBA0 .67-AEPZ)-g-NIPAAm0.8 은 pH 7에서 각각 34.5, 42.0 및 52.5℃의 LCST를 갖는다.
실시예 5: 자극-반응성 히드로겔의 제조
10mL 톨루엔 내 0.5g의 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm1 .0 에 0.17g의 1.6-디요오도헥산 (DIH)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 보호 하에서 환류하였다. 2일 후에 가교 히드로겔 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm-c-DIH가 얻어졌다. 상기 히드로겔을 톨루엔으로 3회 세정하여 잔류 DIH를 제거하고, 50℃에서 24시간 동안 진공 건조하였다.
실시예 6: 양친매성 자극-반응성 고분자의 합성
0.5g의 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0 .46 을 10mL 무수 CHCl3에 용해시키고, 이 용액에 0.5g 콜레스테릴 클로로포르메이트 (CEC) 및 0.18mL 트리에틸렌아민 (TEA)을 첨가하여 아르곤 하 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 후에, 격렬하게 교반하면서 100mL의 디에틸 에테르로 침전시킴으로써 용액을 정제하였다. 고분자를 수집하고 클로로포름 용액으로부터 디에틸에테르 용액으로 재침전시켜 정제한 다음 50℃에서 진공 건조하였다.
도 11은 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm-CEC의 1H NMR 스펙트럼이며, 0.6ppm (시그널 g), 4.5ppm (시그널 e) 및 5.4ppm (시그널 f)에서 CEC의 특징적 피크를 나타낸다. 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm-CEC 내 CEC의 그래프트율은 수학식 3에서 보이는 통합된 특성 상대 피크의 비율로부터 결정되었다.
GDCEC = 4I5 .4/I4 .2*100%
그러므로 CEC의 그래프트율은 도 11에 기초하여 48%에서 계산되었다.
실시예 7: 폴리 ( PEG258DA - AEPZ )-g- NIPAAm 0 .46 - CEC 0 .48 의 임계 미셀 농도의 결정
피렌 용액 (아세톤 내 10㎍/mL)의 일부를 취하여 4mL 스크루 바이알 (screw vial)에 첨가하고, 아세톤은 증발되도록 하였다. 다음, 0.1-200mg/L의 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0 .46-CEC0 .48 수용액 4mL를 잔류 피렌을 함유하는 상기 바이알에 첨가하여 상기 용액이 과잉의 피렌을 0.1㎍/mL의 농도로 모두 함유하도록 하였다. LS 50B 광루미네선스 분광계 (Perkin-Elmer, U.S.A.)를 이용하여 형광 스펙트럼을 얻기 전에 상기 용액을 실온에서 밤새 평형을 유지시켰다.
여기 스펙트럼 (300-360nm)을 395nm의 방출 파장에서 기록하였다; 여기 및 방출 주파수 대역폭은 3nm에서 고정되었다. 여기 스펙트럼의 338nm 및 333nm에서의 피크 강도의 비율 (I338/I333)은 고분자 농도의 기능으로 분석하였다. 도 12에서 나타낸 바와 같이 저농도점을 통과하는 수평 탄젠트와 변곡에서의 곡선에 대한 탄젠트 교점으로부터 CMC 값은 3.1mg/L에서 얻어졌다.
실시예 8: 폴리 ( PEG258DA - AEPZ )-g- NIPAAm 0 .46 - CEC 0 .48 의 LCST 분석
1×PBS 완충용액 (pH 7.4) 내에 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0 .46-CEC0 .48 용액 (1 w/v%)을 준비하였다. 30 내지 45℃의 용액 온도의 작용으로 가시광 (λ=500nm)의 투과율을 기록하였다. 각 실험을 시작할 때 분광계를 순수한 PBS 완충 용액으로 캘리브레이션 하였다. 투과율 대 온도의 플롯이 얻어지면, 곡선의 최초 중단점이 LCST로 판단되었다.
도 13에서 보이는 바와 같이, 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0 .46-CEC0 .48도 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0 .46 과 유사하게 36.5℃의 LCST를 나타내었다. 그러나 양친매성 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0 .46-CEC0 . 48 에서, LCST 이상에서 투과율은 많이 감소하지 않는데, 이는 수용액 내에서 고분자 입자의 빠른 집합을 방해하는 미셀이 형성되는 것에 기인할 수 있다.
당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 실시예에 많은 변형이 가능하다. 본 발명은 청구범위에 의해 정의되는 범위 내에서 이러한 모든 변형을 내포하고자 한다.
본 명세서에서 참조된 모든 문헌은 참조로서 완전히 병합된다.
도면에서는, 실시예만에 의해서, 본 발명의 구현예를 예시한다.
도 1은 디아민 단량체를 비스(아크릴레이트 에스테르)와 반응시킨 다음 열 반응성 기와 그래프트시킴으로써 형성될 수 있는 본 발명의 자극-반응성 고분자의 2가지 가능한 구조의 개략도이다.
도 2는 N-아미노에틸 피페라진 (AEPZ) 및 폴리(에틸렌 글리콜)디아크릴레이트 (Mn = 258) (PEG258DA)를 반응시킨 다음 선형 폴리(PEG258DA-AEPZ)를 N-이소프로필아크릴아미드와 반응시켜 형성되는 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm의 확대 1H-NMR 스펙트럼이다: A. NIPAAm의 100% 그래프트율, 및 B. NIPAAm의 46% 그래프트율.
도 3은 수중에서 A. 2시간 및 B. 70시간 동안 유지한 후 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0.46의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 4는 수중에서 고분자의 가수분해 프로파일이다: a) 폴리(PEG258DA-APEZ), b) 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0 .46 및 c) 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm1 .0.
도 5는 N-아미노에틸 피페라진 (AEPZ) 및 N,N'-비스(아크릴로일)시스타민 (BAC)과 N,N'-메틸렌 비스아크릴아미드 (MBA)의 혼합물을 AEPZ : BAC : MBA의 몰비가 2:1:1이 되도록 반응시킨 다음 선형 폴리(BAC/MBA-AEPZ)를 N-이소프로필아크릴아미드와 반응시킴으로써 형성되는 70% NIPAAm 그래프트율을 갖는 폴리(BAC0.5/MBA0.5-AEPZ)-g-NIPAAm의 확대 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 6은 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm의 1% (w/v) 수용액의 투과율이다: NIPAAm 의 그래프트율 a) 15%, b) 46% and c) 100%.
도 7은 N-아미노에틸 피페라진 (AEPZ) 및 1,4-부탄디올 디아크릴레이트 (BDA)를 반응시킨 다음 선형 폴리(BDA-AEPZ)를 N-이소프로필아크릴아미드와 다른 pH 조건 a) pH 7, b) pH 5 및 c) pH 3에서 반응시킴으로써 형성되는 폴리(BDA-AEPZ)-g-NIPAAm0.6의 1% (w/v) 수용액의 투과율이다.
도 8은 a) 폴리(BAC0 .5/MBA0 .5-AEPZ)-g-NIPAAm0 .7; b) 폴리(BAC0 .4/MBA0 .6-AEPZ)-g-NIPAAm0.76; 및 c) 폴리(BAC0 .33/MBA0 .67-AEPZ)-g-NIPAAm0 .8 의 1% (w/v) 수용액의 투과율이다.
도 9는 열/pH 반응성 고분자를 디아크릴레이트, 디아크릴아미드 및 디브로모 또는 디요오도 시약과 가교시킴으로써 형성될 수 있는 자극-반응성 생분해성 히드로겔의 3가지 가능한 구조의 개략도이다.
도 10은 아크릴레이트 및 아크릴아미드로 폴리(아미노 에스테르)골격 내에 2차 아민의 마이클 첨가, 폴리(아미노 에스테르) 골격 내의 2차 아민과 아실 클로라이드의 아실화 반응, 및 폴리(아미노 에스테르) 골격 내의 2차 및 3차 아민과 모노브로모 또는 모노요오도 시약의 알킬화 또는 4차화 반응을 이용하여 자극-반응성 고분자 상에 소수성 기를 도입함으로써 형성될 수 있는 양친매성 자극-반응성 고분자의 3가지 가능한 구조를 나타내는 개략도이다.
도 11은 2차 아민을 콜레스테릴 클로로포르메이트와 아실화 반응시켜 형성되 는 폴리(PEG258-AEPZ)-g-NIPAAm0 .46-CEC0 .48 의 확대 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 12는 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0 .46-CEC0 .48 농도 작용에 의한 피렌 여기 스펙트럼으로부터의 I338/I333 플롯이다.
도 13은 a) 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0 .46-g-CEC0 .48 의 1% (w/v) 수용액 내에 형성된 미셀 수용액의 투과율의 온도 의존성, b) 폴리(PEG258DA-AEPZ)-g-NIPAAm0.46-g-CEC0.48 의 0.05% (w/v) 수용액 내에 형성된 미셀의 Rh 상의 온도 및 pH의 효과를 나타내는 그래프이다.

Claims (28)

  1. 생분해성 고분자 골격 및 상기 생분해성 고분자 골격에 부착된 자극-반응성 펜던트 기를 포함하는 자극-반응성 고분자로서, 상기 자극-반응성 펜던트 기는 상기 고분자에 자극-반응성을 제공하는 자극-반응성 단량체이고, 상기 생분해성 고분자 골격은 폴리(아미노 에스테르) 또는 폴리(아미도 아민)을 포함하는 자극-반응성 고분자.
  2. 청구항 1에 있어서,
    생분해성 고분자 골격은 자극-반응성 펜던트 기 부착에 앞서 적어도 하나의 2차 아민 결합과 적어도 하나의 3차 아민 결합을 포함하는 자극-반응성 고분자.
  3. 청구항 1에 있어서,
    생분해성 고분자 골격은 적어도 하나의 2차 아민 결합과 적어도 하나의 3차 아민 결합을 포함하는 자극-반응성 고분자.
  4. 청구항 1에 있어서,
    화학식 I의 단위 및 화학식 Ⅱ의 단위로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 단위를 포함하는 자극-반응성 고분자:
    [화학식 I]
    Figure 112014036960115-pat00028
    ;
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112014036960115-pat00029
    ;
    상기 식에서,
    z는 O 또는 NH 이고;
    R1, R3 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할라이드, 티오히드록실 또는 히드로카빌이며;
    R2 는 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌이고;
    R5 는:
    (i) 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌; 또는
    (ⅱ) -R6-M-R7-, 여기서
    R6 은 -N(R4)-에 결합되며, 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌;
    M은 CH 또는 N; 및
    R7 은 비치환 또는 치환된 C1-28 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-28 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-28 알케닐렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-28 알케닐렌; 비치환 또는 치환된 C2-28 알키닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-28 알키닐렌이며;
    R4 는:
    (i) 히드로카빌; 또는
    (ⅱ) R5 가 -R6-M-R7- 일 때, R4 도 M에 결합되며, 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; 및 R4, M, R6 및 R4와 R6이 결합되어 있는 질소 원자는 포화 또는 불포화의 4- 내지 12-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R9 는:
    (i) 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌; 또는
    (ⅱ) -R11-M-R12-, 여기서
    R11 은 -N(R10)-에 결합되며, 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌;
    M은 CH 또는 N; 및
    R12 은 비치환 또는 치환된 C1-28 알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-28 알킬; 비치환 또는 치환된 C2-28 알케닐; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-28 알케닐; 비치환 또는 치환된 C2-28 알키닐; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-28 알키닐이며;
    R10 은:
    (i) 히드로카빌; 또는
    (ⅱ) R9 가 -R11-M-R12- 일 때, R10 도 M에 결합되며, 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; 및 R10, M, R11 및 R9 와 R11 이 결합되어 있는 질소 원자는 포화 또는 불포화의 4- 내지 12-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    단, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 및 R10 은 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 짝을 이룬 (conjugated) C=C 이중 결합은 포함할 수 없다.
  5. 청구항 1에 있어서,
    자극-반응성 고분자는 pH, 빛, 온도 또는 이온 세기에 반응하는 자극-반응성 고분자.
  6. 청구항 1에 있어서,
    자극-반응성 펜던트 기는 화학식 X의 구조를 갖는 자극-반응성 고분자:
    [화학식 X]
    Figure 112014036960115-pat00035
    상기 식에서,
    R8 은 수소, 히드록실, 할라이드, 티오히드록실 또는 히드로카빌이고;
    R9 는:
    (i) 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌; 또는
    (ⅱ) -R11-M-R12-, 여기서
    R11 은 -N(R10)-에 결합되며, 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌;
    M은 CH 또는 N; 및
    R12 은 비치환 또는 치환된 C1-28 알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-28 알킬; 비치환 또는 치환된 C2-28 알케닐; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-28 알케닐; 비치환 또는 치환된 C2-28 알키닐; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-28 알키닐이고;
    R10 은:
    (i) 히드로카빌; 또는
    (ⅱ) R9 가 -R11-M-R12- 일 때, R10 도 M에 결합되며, 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-6 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-6 알케닐렌; R10, M, R11 및 R9 와 R11 이 결합되어 있는 질소 원자는 포화 또는 불포화의 4- 내지 12-멤버 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    단, R8, R9 및 R10 은 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 짝을 이룬 C=C 이중 결합은 포함할 수 없다.
  7. 청구항 5에 있어서,
    자극-반응성 펜던트 기는 반응된 (reacted) N-이소프로필아크릴아미드, N,N'-디에틸아크릴아미드, 2-카복시이소프로필아미드, N-(L)-(1-히드록시메틸)프로필메트-아크릴아미드 또는 N-아크릴옥실-N'-알킬피페라진인 자극-반응성 고분자.
  8. 청구항 1에 있어서,
    소수성 펜던트 기를 더 포함하는 자극-반응성 고분자.
  9. 청구항 8에 있어서,
    소수성 펜던트 기는 화학식 XⅡ, 화학식 XⅢ 또는 화학식 XⅣ의 구조를 갖는 자극-반응성 고분자:
    [화학식 XⅡ]
    Figure 112014036960115-pat00036
    ;
    [화학식 XⅢ]
    Figure 112014036960115-pat00037
    ;
    [화학식 XⅣ]
    Figure 112014036960115-pat00038
    ;
    상기 식에서:
    x 는 O 또는 NH이며; 및
    R17 은 치환 또는 비치환된 C3-30 알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C3-30 알킬; 치환 또는 비치환된 C4-30 알케닐; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C4-30 알케닐; 치환 또는 비치환된 C4-30 알키닐; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C4-30 알키닐; 치환 또는 비치환된 C3-8 시클로알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C3-8 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 C6-18 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C6-18 아릴이다.
  10. 청구항 8에 있어서,
    소수성 펜던트 기는 반응된 4-tert-부틸시클로헥실 아크릴레이트, 2-부톡시에틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 옥타데실 아크릴레이트, 라우릴 아크릴레이트, 디아세톤 아크릴아미드, N-(부톡시메틸)아크릴아미드, N-(이소부톡시메틸)아크릴아미드, 콜레스테릴 클로로포르메이트, 노나노일 클로라이드, 운데카노일 클로라이드, 라우로일 클로라이드, 4-헵틸벤조일 클로라이드, 미리스토일 클로라이드, 1-브로모-2-시클로헥실에탄, 1-브로모옥탄, 1-아다만틸 브로모메틸 케톤, 2-브로모-2',5'-디메톡시아세토페톤, 1-브로모-3,7-디메틸옥탄, 1-브로모도데칸, 1-브로모옥탄, 1-브로모데칸, 1-브로모옥타데칸, 2-(6-브로모헥실옥시)테트라히드로-2H-피란, 1-요오도아다만탄, 1-요오도헥산, 1-요오도옥탄, 1-요오도데칸, 1-요오도도데칸 또는 1-요오도옥타데칸을 포함하는 반응-자극성 고분자.
  11. 청구항 1의 자극-반응성 고분자 및 가교기를 포함하는 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서,
    자극-반응성 고분자는 화학식 XI의 구조를 갖는 가교기에 의해 가교 결합되는 조성물:
    [화학식 XI]
    Figure 112014036960115-pat00039
    상기 식에서,
    x 는 O 또는 NH이고;
    R13 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할라이드, 티오히드록실 또는 히드로카빌이며; 및
    R14 는 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C1-30 알킬렌; 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알케닐렌; 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 C2-30 알키닐렌이다.
  13. 청구항 11에 있어서,
    가교기는 1,4-비스(아크릴로일)피페라진, N,N'-비스(아크릴로일)시스타민, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, N,N'-(1,2-디히드록시에틸렌)비스아크릴아미드, 1,3-디브로모-2-프로판올, 1,4-디브로모-2-부탄올, 1,5-디브로모 펜탄, 1,6-디브로모 헥산, 1,5-디요오도 펜탄, 1,8-디브로모 옥탄, 1,6-디요오도 헥산 또는 1,8-디요오도 옥탄을 포함하는 가교 결합된 1,4-부탄디올 디아크릴레이트, 1,4-부탄디올 디메타크릴레이트, 1,2-에탄디올 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디아크릴레이트, 2,5-헥산디올 디아크릴레이트, 폴리(에틸 글리콜)디아크릴레이트, 에틸렌 디아크릴레이트, 1,3-프로판디올 디아크릴레이트을 포함하는 조성물.
  14. 고분자 골격에 부착된 자극-반응성 펜던트 기를 갖는 고분자를 형성하기 위하여 폴리(아미노 에스테르) 또는 폴리(아미도 아민)을 포함하는 생분해성 고분자를 반응시키는 단계를 포함하는 청구항 1의 자극-반응성 고분자의 제조방법.
  15. 청구항 14에 있어서,
    생분해성 고분자는 골격 내에 적어도 하나의 2차 아민 결합 및 적어도 하나의 3차 아민 결합을 가지는 방법.
  16. 청구항 14에 있어서,
    생분해성 고분자 단위 대 자극-반응성 분자의 비율은 10:1 내지 1:4 인 방법.
  17. 청구항 14에 있어서,
    고분자 골격에 부착된 자극-반응성 펜던트 기를 갖는 생분해성 고분자를 가교 분자와 가교시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서,
    가교 분자는 디아크릴레이트, 디아크릴아미드 또는 디브로모- 또는 디요오도- 시약을 포함하는 방법.
  19. 청구항 17에 있어서,
    생분해성 고분자 단위 대 가교 분자의 비율은 20:1 내지 1:2 인 방법.
  20. 청구항 14에 있어서,
    고분자 골격에 부착된 자극-반응성 펜던트 기를 갖는 생분해성 고분자를 소수성 분자와 반응시켜서 고분자 골격에 소수성 펜던트 기를 부착시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  21. 청구항 20에 있어서,
    생분해성 고분자 단위 대 소수성 분자의 비율은 20:1 내지 1:4 인 방법.
  22. 청구항 1의 자극-반응성 생분해성 고분자 또는 청구항 11의 조성물, 및 생물 활성제를 포함하는 조성물.
  23. 청구항 22에 있어서,
    생물 활성제는 작은 분자, 유기 금속 화합물, 핵산, 단백질, 펩티드, 폴리뉴클레오티드 금속 또는 동위 원소 표지된 화학적 화합물을 포함하는 조성물.
  24. 청구항 22에 있어서,
    조성물은 미셀을 형성하는 조성물.
  25. 청구항 22에 있어서,
    조성물은 히드로겔을 형성하는 조성물.
  26. 청구항 1에 있어서,
    상기 폴리(아미도 아민)은 상기 골격 내에 디설파이드 결합 (linkage)을 포함하는 자극-반응성 고분자.
  27. 청구항 4에 있어서,
    화학식 Ⅲ, 화학식 Ⅳ, 화학식 V, 화학식 Ⅵ 및 화학식 Ⅶ로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 단위를 더 포함하는 자극-반응성 고분자:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112014036960115-pat00053
    ;
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112014036960115-pat00054
    ;
    [화학식 V]
    Figure 112014036960115-pat00055
    ;
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112014036960115-pat00056
    ;
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112014036960115-pat00057
    ;
    상기 식에서,
    z, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 및 R10은 청구항 4에서 정의된 바와 같다.
  28. 청구항 14에 있어서,
    상기 폴리(아미도 아민)은 상기 고분자 골격 내에 디설파이드 결합을 포함하는 것인 방법.
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US20050265956A1 (en) 2004-01-12 2005-12-01 Ye Liu Polyalkyleneimine-graft-biodegradable polymers for delivery of bioactive agents
KR20070076386A (ko) * 2006-01-18 2007-07-24 한국과학기술연구원 생분해성 온도 감응성 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의제조방법 및 그의 용도

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