JP5619341B2 - 刺激応答型生分解性高分子及びその製造方法 - Google Patents
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Description
ポリ(エチレンオキシド)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレンオキシド)(PEO−PPO−PEO)のような両親媒性バランス系ポリマー、及び、ゼラチン並びにアガロース等のバイオポリマー及び人工ポリペチド(artificial polypetide)は、温度応答型高分子の、ある種代表的グループである(非特許文献5を参照)。
zは、O又はNHであり、
R1、R3及びR8は、各々独立に、水素、ヒドロキシル、ハライド、チオヒドロキシル又はヒドロカルビルであり、
R2は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−30アルキレン;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルケニレン;または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルキニレンであり、
R5は、
(i)N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−30アルキレン;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルケニレン;又は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルキニレン;もしくは、
(ii)−R6−M−R7−
(式中、R6は、−N(R4)−と結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、
Mは、CH又はNであり、
R7は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−28アルキレン;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルケニレン;又は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルキニレンである。)であり、
R4は、
(i)ヒドロカルビル、もしくは、
(ii)R5が−R6−M−R7−である時、R4もまたMと結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、かつ、R4、M、R6、及び、R4及びR6が結合した窒素原子は、飽和又は不飽和の4員〜12員の複素環を形成しており、
R9は、
(i)N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−30アルキレン;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルケニレン;又は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルキニレン;もしくは、
(ii)−R11−M−R12−
(式中、R11は、−N(R10)−と結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、
Mは、CH又はNであり、
R12は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−28アルキル;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルケニル;又は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルキニルである。)であり、
R10は、
(i)ヒドロカルビル、もしくは
(ii)R9が−R11−M−R12−である時、R10もまたMと結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、かつ、R10、M、R11、及び、R9及びR11が結合した窒素原子は、飽和又は不飽和の4員〜12員の複素環を形成している;
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9及びR10は、第1級アミノ基、第2級アミノ基、又はカルボニル基と共役結合したC=C二重結合を有し得ない。
の構造を有し得る。
xは、O又はNHであり、
R17は、置換された又は非置換のC3−30アルキル、置換された又は非置換のC4−30アルケニル、置換された又は非置換のC4−30アルキニル、置換された又は非置換のC3−8シクロアルキル、置換された又は非置換のC6−18アリールであり、いずれもN、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含み得る。)
の構造を有する。
xは、O又はNHであり、
R13及びR15は、各々独立に、水素、ヒドロキシル、ハライド、チオヒドロキシル、又はヒドロカルビルであり、
R14は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−30アルキレン;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルケニレン;又は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルキニレンである。)
の構造を有する架橋基により架橋され得る。
本発明は、刺激応答型高分子に関するものである。これら高分子には、生分解性高分子骨格にペンダントした刺激応答型ペンダント基を含む高分子が含まれる。
刺激応答型高分子の高分子骨格は、直鎖状又は分岐鎖状であり得、高分岐も含む。
zは、O又はNHである。
R1、R3及びR8は、各々独立に、水素、ヒドロキシル、ハライド、チオヒドロキシル又はヒドロカルビルである。
(i)N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−30アルキレン;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルケニレン;又は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルキニレン;もしくは、
(ii)−R6−M−R7−
(式中、R6は、−N(R4)−と結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、
Mは、CH又はNであり、
R7は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−28アルキレン;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルケニレン;又は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルキニレンである。)である。
(i)ヒドロカルビル、もしくは、
(ii)R5が−R6−M−R7−である時、R4もまたMと結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、かつ、R4、M、R6、及び、R4及びR6が結合した窒素原子は、飽和又は不飽和の4員〜12員の複素環を形成している。
(i)N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−30アルキレン;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルケニレン;又は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルキニレン;もしくは、
(ii)−R11−M−R12−
(式中、R11は、−N(R10)−と結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、
Mは、CH又はNであり、
R12は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−28アルキル;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルケニル;又は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルキニルである。)である。
(i)ヒドロカルビル、もしくは
(ii)R9が−R11−M−R12−である時、R10もまたMと結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、かつ、R10、M、R11、及び、R9及びR11が結合した窒素原子は、飽和又は不飽和の4員〜12員の複素環を形成している。
高分子骨格がポリ(アミノエステル)であり、高分子骨格内の直鎖状ユニットの含有率が20%〜45%であり、R2がエチレンであるとき、−N(R4)−R5−NH−は、1−(2−アミノエチル)ピペラジニレン、N−エチルエチレンジ−アミニレン、N−メチル−1,3−プロパンジアミニレン、ピペラジニレン、又は4−(アミノメチル)ピペリジニレンではなく、更に、高分子骨格内の直鎖状ユニットの含有率が20%〜45%であり、R2が−(CH2CH2O)nCH2CH2であり、nが5、7又は13であるとき、−N(R4)−R5−NH−は、1−(2−アミノエチル)ピペラジニレン、N−エチルエチレンジアミニル−エン、N−メチル−1,3−プロパンジアミニレン、又は4−(アミノメチル)−ピペリジニレンではない。
刺激応答型ペンダント基がN−置換アクリルアミド基である場合、N−置換アクリルアミド基の置換基は、高分子骨格の第二級アミノ基より求核性が低くなければならず、そのため、置換基は、N−置換アクリルアミド中のビニル基との反応のために骨格中の第二級アミン基を備えない。
R13及びR15は、独立に、水素、ヒドロキシル、ハライド、チオヒドロキシル又はヒドロカルビルである。
R17は、疎水性ヒドロカルビル基である。R17は、合成疎水基であってもよいし、天然に存在する疎水基であってもよい。R17は、低毒性であり、生体適合性であるよう選択されるべきことは理解されよう。
(i)N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−30アルキレン;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルケニレン;又は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルキニレン;もしくは、
(ii)−R6−M−R7−
(式中、R6は、−N(R4)−と結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、
Mは、CH又はNであり、
R7は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−28アルキレン;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルケニレン;又は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルキニレンである。)である。
(i)ヒドロカルビル、もしくは、
(ii)R5が−R6−M−R7−である時、R4もまたMと結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、かつ、R4、M、R6、及び、R4及びR6が結合した窒素原子は、飽和又は不飽和の4員〜12員の複素環を形成している。
刺激応答性分子は、式XVIIの構造を有し得る。
R9は、
(i)N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−30アルキレン;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルケニレン;もしくは、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−30アルキニレン;もしくは、
(ii)−R11−M−R12−
(式中、R11は、−N(R10)−と結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、
Mは、CH又はNであり、
R12は、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−28アルキル;N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルケニル;もしくは、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−28アルキニルである。)である。
(i)ヒドロカルビル、もしくは
(ii)R9が−R11−M−R12−である時、R10もまたMと結合し、かつ、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC1−6アルキレン、または、N、O及びSからなる群から選択される1又は2以上のヘテロ原子を任意に含む、置換された又は非置換のC2−6アルケニレンであり、かつ、R10、M、R11、及び、R9及びR11が結合した窒素原子は、飽和又は不飽和の4員〜12員の複素環を形成している。
yは、Br又はIである。
R13及びR15は、独立に、水素、ヒドロキシル、ハライド、チオヒドロキシル又はヒドロカルビルである。
R17は、疎水性ヒドロカルビル基である。R17は、合成疎水基であってもよいし、天然に存在する疎水基であってもよい。R17は、低毒性であり、生体適合性であるよう選択されるべきことは理解されよう。
本発明を、以下の非限定的実施例により更に説明する。
1−(2−アミノエチル)ピペラジン(AEPZ)、ポリ(エチレングリコール)ジアクリレート(Mn=258)、N−イソプロピルアクリル−アミド(NIPAAm)、1,6−ジヨードへキサン(DIH)、及びコレステリルクロロホルメート(CEC)をアルドリッチ(米国ウィスコンシン州ミルウォーキー)から購入し、更に精製することなく使用した。
溶媒を含む他のすべての材料は、入荷したまま、すなわち、更に精製することなく使用した。
溶媒としてCDCl3及びD2Oを用い、Bruker DRX−400スペクトロメーターにおいて1H−NMR研究を行った。ポリ(エチレンオキシド)標準に対し0.5ml/分の流速において、溶離剤として0.5M酢酸/0.5M酢酸ナトリウムを用い、連続した二つのカラム(Waters ULTRAHYDROGEL(登録商標)250、200)と、Waters410屈折率検出器を有するWaters2690装置において、ゲル浸透クロマトグラフィ(GPC)を使用した。室温で、Shimazu2501PC スペクトロメーターにおいて、紫外・可視光スペクトルを得た。参考試料は、純粋な脱イオン水又は1x PBSバッファーであった。光源としてキセノンランプを有するPerkin−Elmer LS 50Bフォトルミネッセンススペクトロメーターにおいて蛍光測定を実施した。
AEPZ(11.6mmol)を、室温においてジメチルスルホキシド(DMSO)25mLに溶解した。PEG258DA(11.6mmol)を、攪拌しながら溶液に滴下して加え、次いで5mLのDMSOを加えた。混合物を、室温で約48時間攪拌した。0.2gのN−メチルピペラジン(NMP)を加え、端部ビニル基をシールするために2時間攪拌し続けた。強く攪拌しながら200mLのジエチルエーテルを用いて反応物から生成物を沈殿させた。高分子を収集し、クロロホルム溶液からジエチルエーテルへの再沈殿により精製し、真空下、50℃において24時間乾燥した。
100mLの丸底フラスコ中の、30mLのDMSOに対するポリ(PEG258DA−AEPZ)(11.6mmol)の溶液中に、NIPAAm(23.2又は17.4mmol)を加えた。反応物を、1週間、80℃でアルゴン保護下においた。その後、溶液を500mLのジエチルエーテル中に沈殿させ、高分子を収集し、クロロホルム溶液(10mL)から80mLのヘキサンと20mLのトルエンを含有する混合溶液中への50℃での再沈殿により精製し、真空下、50℃において24時間乾燥した。
GDNIPAA=2I1.1/3I4.2*100%, 又は 4I4.0/I4.2*100% 式1
図2A及び2Bに示されるように、NIPAAmとポリ(PEG258DA−AEPZ)を、モル比が2:1及び1.5:1において、1週間80℃にて反応させた後のNIPAAmのグラフト度は、各々、約100%と46%であった。
まず、骨格中の第二級アミンを含む直鎖状ポリ(BAC/MBA−AEPZ)を製造した。N,N−ビス(アクリロイル)シスタミン(BAC、1.915mmol)及びN,N−メチレンビスアクリルアミド(MBA、1.915mmol)を、8mLのメタノールと2mLの純水の混合溶媒中に室温で溶解した。AEPZ(3.83mmol)を攪拌しながら溶液に滴下して加え、次いで、2mLのメタノールを加えた。混合物を50℃において約48時間攪拌した。0.1gのN−メチルピペラジン(NMP)を加え、端部ビニル基をシールするために2時間攪拌し続けた。生成物を、強く攪拌しながら冷却アセトン100mLを用いて反応物から沈殿させた。高分子を収集し、メタノール溶液から冷却アセトンへの再沈殿により精製し、次いで真空下、50℃において24時間乾燥した。
GDNIPAAm = (n/(n+m))*(2*I1.1)/(3*I3.4) 式2
図5に示されるように、2倍モルNIPAAmとポリ(BAC/MBA−AEPZ)が、6日間50℃にて反応させた後のNIPAAmのグラフト度は、約70%であった。
ポリ(PEG258DA−AEPZ)−g−NIPAAm、ポリ(BDA−AEPZ)−g−NIPAAm、及びポリ(BAC/MBA−AEPZ)−g−NIPAAm(1w/v%)の溶液を、1x PBSバッファー(pH=7.4)、0.1MのNaAC/HACバッファー(pH5)及びクエン酸/水酸化ナトリウム溶液/塩化ナトリウムバッファー(pH3)中で調製した。可視光(λ=500nm)の透過率は、25〜45℃の溶液温度の関数として記録された。各実験のスタート時において、分光光度計は、純粋PBSバッファー溶液で測定された。透過率−温度のプロットが得られると、LCSTは、曲線の初期区切り点で判断された。
0.17gの1,6−ジヨードヘキサン(DIH)を、トルエン10mL中の0.5gのポリ(PEG258DA−AEPZ)−g−NIPAAm1.0溶液に加えた。混合物をアルゴン保護下において還流した。二日後、架橋したヒドロゲルポリ(PEG258DA−AEPZ)−g−NIPAAm−c−DIHを得た。残渣DIHを除去するためにトルエンで3回洗浄し、真空下において50℃で24時間乾燥した。
0.5gのポリ(PEG258DA−AEPZ)−g−NIPAAm0.46を10mLの無水CHCl3に溶解した。0.5gのコレステリルクロロホルメート(CEC)及び0.18mLのトリエチレンアミン(TEA)を溶液に加え、アルゴン下において2日間室温にて攪拌した。反応後、溶液を、100mLのジエチルエーテル中に強く攪拌しながら沈殿させた。高分子を収集し、クロロホルム溶液からジエチルエーテルへの再沈殿により精製し、次いで真空下で50℃において乾燥した。
したがって、CECのグラフト度は、図11に基づき48%において計算された、
実施例7:ポリ(PEG258DA−AEPZ)−g−NIPAAm0.46−CEC0.48の臨界ミセル濃度(CMC)の決定
ピレン溶液のアリコート(10μg/mLアセトン中)を4mLのスクリュー瓶に加え、アセトンを蒸発させた。次いで、0.1〜200mLのポリ(PEG258DA−AEPZ)−g−NIPAAm0.46−CEC0.48溶液の4mLを、ピレン残基を含む瓶に加え、これによりすべての溶液は、0.1μg/mLを超えるピレン濃度を有する。LS50Bルミネッセンススペクトロメーター(Perkin Elmer、米国)を用いて蛍光スペクトルを得る前に、溶液を室温で一晩おいて平衡にさせた。
ポリ(PEG258DA−AEPZ)−g−NIPAAm0.46−CEC0.48の溶液(1w/v%)を、1x PBSバッファー中でpH7.4において調製した。可視光(λ=500nm)の透過率は、30〜45℃の溶液温度の関数として記録された。各実験のスタート時において、分光光度計は、純粋PBSバッファー溶液で測定された。透過率−温度のプロットが得られると、LCSTは、曲線の初期区切り点で判断された。
b)ポリ(PEG258DA−AEPZ)−g−NIPAAm0.46、
c)ポリ(PEG258DA−AEPZ)−g−NIPAAm1.0。
b)NIPPAmのグラフト率:46%、
c)NIPPAmのグラフト率:100%。
b)pH5、
c)pH3。
Claims (18)
- 生分解性高分子骨格及び該生分解性高分子骨格にペンダントした刺激応答型ペンダント基を含む刺激応答型高分子であって、該生分解性高分子骨格は、ポリ(アミノエステル)又はポリ(アミドアミン)を含み、該ポリ(アミドアミン)は任意に骨格にジスルフィド結合を含み、該刺激応答型ペンダント基は生分解性高分子骨格中の第2級アミノ基と反応して該骨格にグラフトしており、該刺激応答型ペンダント基は、生分解性高分子骨格中の第2級アミノ基と反応したN−イソプロピルアクリルアミドである、刺激応答型高分子。
- 前記生分解性高分子骨格が、前記刺激応答型ペンダント基のペンダント前に、少なくとも1つの第2級アミン結合及び少なくとも1つの第3級アミン結合を含む、請求項1に記載の刺激応答型高分子。
- 前記生分解性高分子骨格が、少なくとも1つの第2級アミン結合及び少なくとも1つの第3級アミン結合を含む、請求項1に記載の刺激応答型高分子。
- さらに疎水性ペンダント基を含み、該疎水性ペンダント基が、反応4−tert−ブチルシクロへキシルアクリレート、2−ブトキシエチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、2−エチルヘキシルアクリレート、オクタデシルアクリレート、ラウリルアクリレート、ジアセトンアクリルアミド、N−(ブトキシメチル)アクリルアミド、N−(イソブトキシメチル)アクリルアミド、コレステリルクロロホルメート、ナノノイルクロリド、ウンデカノイルクロリド、ラウロイルクロリド、4−ヘプチルベンゾイルクロリド、ミリストイルクロリド、1−ブロモ−2−シクロヘキシルエタン、1−ブロモオクタン、1−アダマンチルブロモメチルケトン、2−ブロモ−2’,5’−ジメチオキシアセトフェノン、1−ブロモ−3,7−ジメチルオクタン、1−ブロモドデカン、1−ブロモオクタン、1−ブロモデカン、1−ブロモオクタデカン、2−(6−ブロモヘキシルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン、1−ヨードアダマンタン、1−ヨードヘキサン、1−ヨードオクタン、1−ヨードデカン、1−ヨードドデカン、又は1−ヨードオクタデカンを含む、請求項1に記載の刺激応答型高分子。
- 架橋基と架橋している請求項1に記載の刺激応答型高分子を含む組成物。
- 前記架橋基が、架橋1,4−ブタンジオールジアクリレート、1,4−ブタンジオールジメタクリレート、1,2−エタンジオールジアクリレート、1,6−ヘキサンジオールジアクリレート、2,5−ヘキサンジオールジアクリレート、ポリ(エチルグリコール)ジアクリレート、エチレンジアクリレート、1,3−プロパンジオールジアクリレート、1,4−ビス(アクリロイル)ピペラジン、N,N’−ビス(アクリロイル)シスタミン、N,N’−メチレンビスアクリルアミド、N,N’−(1,2−ジヒドロキシエチレン)ビスアクリルアミド、1,3−ジブロモ−2−プロパノール、1,4−ジブロモ−2−ブタノール、1,5−ジブロモペンタン、1,6−ジブロモへキサン、1,5−ジヨードペンタン、1,8−ジブロモオクタン、1,6−ジヨードへキサン、又は1,8−ジヨードオクタンを含む、請求項5に記載の組成物。
- ポリ(アミノエステル)又はポリ(アミドアミン)を含む生分解性高分子をN−イソプロピルアクリルアミドと反応させ、高分子骨格にペンダントした刺激応答型ペンダント基を有する高分子を形成することを含む、請求項1に記載の刺激応答型高分子を製造する方法であって、前記ポリ(アミドアミン)は任意に高分子骨格にジスルフィド結合を有する方法。
- 前記生分解性高分子は、少なくとも1つの第二級アミン結合及び少なくとも1つの第三級アミン結合を骨格に有する、請求項7に記載の方法。
- 前記生分解性高分子ユニットと刺激応答型分子ユニットの比率が、10:1〜1:4である、請求項7に記載の方法。
- さらに、高分子骨格にペンダントした刺激応答型ペンダント基を有する生分解性高分子を、架橋分子を用いて架橋することを含む、請求項7に記載の方法。
- 架橋分子が、ジアクリレート、ジアクリルアミド、又はジブロモもしくはジヨード試薬を含む、請求項10に記載の方法。
- 生分解性高分子ユニットと架橋分子ユニットの比率が、20:1〜1:2である、請求項10に記載の方法。
- さらに、高分子骨格にペンダントした刺激応答型ペンダント基を有する生分解性高分子を、疎水性分子と反応させ、高分子骨格に疎水性ペンダント基をペンダントさせることを含む請求項7に記載の方法であって、該疎水性ペンダント基が、反応4−tert−ブチルシクロへキシルアクリレート、2−ブトキシエチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、2−エチルヘキシルアクリレート、オクタデシルアクリレート、ラウリルアクリレート、ジアセトンアクリルアミド、N−(ブトキシメチル)アクリルアミド、N−(イソブトキシメチル)アクリルアミド、コレステリルクロロホルメート、ナノノイルクロリド、ウンデカノイルクロリド、ラウロイルクロリド、4−ヘプチルベンゾイルクロリド、ミリストイルクロリド、1−ブロモ−2−シクロヘキシルエタン、1−ブロモオクタン、1−アダマンチルブロモメチルケトン、2−ブロモ−2’,5’−ジメチオキシアセトフェノン、1−ブロモ−3,7−ジメチルオクタン、1−ブロモドデカン、1−ブロモオクタン、1−ブロモデカン、1−ブロモオクタデカン、2−(6−ブロモヘキシルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン、1−ヨードアダマンタン、1−ヨードヘキサン、1−ヨードオクタン、1−ヨードデカン、1−ヨードドデカン、又は1−ヨードオクタデカンを含む方法。
- 生分解性高分子ユニットと疎水性分子ユニットの比率が、20:1〜1:4である、請求項13に記載の方法。
- 請求項1に記載の刺激応答型生分解性高分子、又は請求項5に記載の組成物、及び生物活性剤を含有する組成物。
- 生物活性剤が、小分子、有機金属化合物、核酸、タンパク質、ペプチド、ポリヌクレオチド金属、同位体標識した化合物、薬物、ワクチン、又は免疫薬を含む、請求項15に記載の組成物。
- 組成物がミセルを形成している、請求項15に記載の組成物。
- 組成物がヒドロゲルを形成している、請求項15に記載の組成物。
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