CN101011375A - 治疗糖尿病性视网膜病的Combretastatin A－4眼用制剂 - Google Patents
治疗糖尿病性视网膜病的Combretastatin A－4眼用制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及以Combretastatin A－4为原料制备成药学上可应用于临床眼用的各种剂型的药品。本发明采用含量在95％－100％的Combretastatin A－4作为原料，制成含1mg－3g的各种眼用制剂：滴眼液、眼膏剂及凝胶剂。Combretastatin A－4作为一种有效成分，能够剂量依赖性地抑制新血管的形成且没有明显的副作用，在抑制畸变的新血管形成同时，不影响正常的视网膜血管系统发育。本发明临床用于治疗糖尿病性视网膜病变。
Description
技术领域 本发明涉及一种药物制剂。特别是Combretastatin A-4(以下简称CA-4)的各种眼用制剂。
背景技术 Combretastatin A-4，其化学结构如下：
糖尿病的晚期，在患者的视网膜上会增生易碎的新血管。这些畸变的血管在凝胶状的玻璃体中生长，充斥于眼的后段部位。这些畸变的血管经常发生断裂并使血液渗到玻璃体中。血和液体被释放到玻璃体后可以引起视觉模糊和暂时性失明(参见：黄艳、肖家翔，糠尿病视网膜病变的早期诊断，贵阳中医学院学报，2006，28(5)：53)。最后，连在断裂血管上的疤痕组织于视网膜上牵拉，导致视网膜剥落而引发失明。有些疗法虽然有效却具有副作用，例如产生傍晚视力衰退及视野缩小等(参见：杨贺，吴哲，李彦科，糖尿病视网膜病的治疗，实用药物与临床，2006，9(4)：261)。因此，开发对正常视网膜血管系统没有损伤而又能抑制增生性视网膜病变的药物是非常必要的。
Combretastatin A-4(以下简称CA-4)具有显著的抑制新生血管药理活性，研究表明CA4能够剂量依赖性地抑制新血管的形成且没有明显的副作用，在抑制畸变的新血管形成同时，可以使正常的视网膜血管系统发育。
目前，将Combretastatin A-4制成眼用制剂并运用于临床治疗糖尿病性视网膜病变未见报道。
发明内容 本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处而提供一类可应用于临床治疗糖尿病性视网膜病变眼用制剂产品。
本发明是采用含量在95％-100％的CA-4作为原料，制备出三种眼用制剂，按重量/容量或重量/重量百分比计，分别为：(1)采用含量是95％-100％的CA-41mg～3g制成0.5～100ml的滴眼液，其中，药用附加剂为：增溶剂重量为0.02～25g、等渗调节剂重量为0.02～0.9g、抗氧剂重量为0.01～1.5g、螯合剂重量为0.01～0.5g、抑菌剂重量为0.01～0.23g、增稠剂重量为0.05～10g、注射用水加0.5～100ml；(2)采用含量是95％-100％的Combretastatin A-41mg-3g制备成0.5～100g的眼膏剂，其中，药用附加剂为：增溶剂重量为0.02～25g、抗氧剂重量为0.01～1.5g、螯合剂重量为0.01～0.5g、抑菌剂重量为0.01～0.23g、凡士林8份、液体石蜡、羊毛脂各一份的混合物加至0.5～100g；(3)采用含量是95％-100％的Combretastatin A-4 1mg-3g制备成0.5～100g的凝胶剂，其中，药用附加剂为：增溶剂重量为0.02～25g、抗氧剂重量为0.01～1.5g、螯合剂重量为0.01～0.5g、抑菌剂重量为0.01～0.23g、凝胶剂基质加至0.5～100g。
上述滴眼液、眼膏剂及凝胶剂中，药用附加剂组份的具体物质按该类制剂的常规用附加剂配制。生产用于临床治疗糖尿病性视网膜疾病的眼用制剂药品。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
CA-4能够剂量依赖性地抑制新血管的形成且没有明显的副作用，在抑制畸变的新血管形成同时，不影响正常的视网膜血管系统发育。本品临床用于治疗糖尿病性视网膜病变。
具体实施方式 本发明以下将结合实施例作进一步详述：
实施例1.CA-4制成每支含CA-4 1mg～3g的滴眼液：
处方一：
CA-4 0.1g
磷酸二氢钾 6.8g
氢氧化钠 1.164g
柠檬酸 适量
注射用水 加至1000ml
共制 1000ml
按滴眼剂的常规操作共制成10ml的滴眼剂100支，每支含CA-4 1毫克。
处方二：
CA-4 1g
磷酸二氢钾 6.8g
氢氧化钠 1.164g
富马酸 适量
注射用水 加至1000ml
共制 1000ml
按滴眼剂的常规操作共制成10ml的滴眼剂100支，每支含CA-4 10毫克。
处方三：
CA-4 5g
磷酸二氢钾 6.8g
氢氧化钠 1.164g
谷氨酸 适量
注射用水 加至1000ml
共制 1000ml
按滴眼剂的常规操作共制成10ml的滴眼剂100支，每支含CA-4 50毫克。
处方四：
CA-4 100g
磷酸二氢钾 6.8g
氢氧化钠 1.164g
半胱氨酸 适量
注射用水 加至1000ml
共制 1000ml
按滴眼剂的常规操作共制成10ml的滴眼剂100支，每支含CA-4 1克。
处方五：
Combretastatin A-4 300g
磷酸二氢钾 6.8g
氢氧化钠 1.164g
抗坏血酸 适量
注射用水 加1000ml
共制 1000ml
按滴眼剂的常规操作共制成10ml的滴眼剂100支，每支含CA-4 3克。
防止分解的稳定剂：如环糊精包合物、表面活性剂(阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂)
生理可用的pH值调节剂：柠檬酸、富马酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、半胱氨酸、盐酸、醋酸、氢氧化钠。
实施例2.用CA-4制备成每支含CA-4 1mg-3g的眼膏剂：
处方一：
CA-4 0.1g
大豆磷脂 0.1g
胆固醇 0.1g
凡士林8份、液体石蜡、羊毛脂各一份 适量
共制 1000g
按软膏剂的常规操作共制成10g软膏100支，每支含CA-4 1毫克。
处方二：
CA-4 1g
凡士林8份、液体石蜡、羊毛脂各一份 适量
共制 1000g
按软膏剂的常规操作共制成10g软膏100支，每支含CA-4 10毫克。
处方三：
CA-4 5g
羊毛脂 2.5g
凡士林8份、液体石蜡、羊毛脂各一份 适量
共制 1000g
按软膏剂的常规操作共制成10g软膏100支，每支含CA-4 50毫克。
处方四：
CA-4 100g
司盘-80 25g
凡士林8份、液体石蜡、羊毛脂各一份 适量
共制 1000g
按软膏剂的常规操作共制成10g软膏100支，每支含CA-4 1克。
处方五：
CA-4 300g
单硬脂酸甘油酯 50g
凡士林8份、液体石蜡、羊毛脂各一份 适量
共制 1000g
按软膏剂的常规操作共制成10g软膏100支，每支含CA-4 3克。
实施例3.用Combretastatin A-4制成每支含CA-4 1mg-3g的凝胶剂：
处方一：
CA-4 0.1g
卡波姆940 5g
HPMC 10g
丙二醇 100g
甘油 40g
无水乙醇 10ml
三乙醇胺 5g
注射用水 适量
共制 1000g
按凝胶剂的常规操作共制成10g凝胶剂100支，每支含CA-4 1毫克。
处方二：
CA-4 1g
卡波姆940 5g
丙二醇 100g
甘油 40g
无水乙醇 10ml
三乙醇胺 5g
注射用水 适量
共制 1000g
按凝胶剂的常规操作共制成10g凝胶剂100支，每支含CA-4 10毫克。
处方三：
CA-4 5g
卡波姆940 5g
CMC-Na 5g
丙二醇 100g
甘油 40g
无水乙醇 10ml
三乙醇胺 5g
注射用水 适量
共制 1000g
按凝胶剂的常规操作共制成10g凝胶剂100支，每支含CA-4 50毫克。
处方四：
CA-4 100g
卡波姆940 5g
PVP 10g
丙二醇 100g
甘油 40g
无水乙醇 100ml
三乙醇胺 5g
注射用水 适量
共制 1000g
按凝胶剂的常规操作共制成10g凝胶剂100支，每支含CA-4 1克。
处方五：
CA-4 300g
卡波姆940 5g
PEG400 100ml
丙二醇 100g
甘油 40g
三乙醇胺 5g
注射用水 适量
共制 1000g
按凝胶剂的常规操作共制成10g凝胶剂100支，每支含CA-4 3克。
防止Combretastatin A-4分解的稳定剂：如环糊精包合物、表面活性剂(阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂)
实施例4.CA-4眼药抑制兔眼新生血管的试验：
1材料
(1)CA-4滴眼液：无色澄明液，50mg/10ml/瓶，照实施例1中处方二制备。
(2)CA-4眼膏剂：白色乳膏，50mg/10ml/瓶，照实施例2中处方二制备。
(3)CA-4凝胶剂：无色或白色凝胶，50mg/10ml/瓶，照实施例3中处方二制备。
(4)新西兰兔：2.5-2.7kg，40只，雌雄各半，由四川大学实验动物中心提供，动物使用许可证号：第10号，动物级别：一级。
(5)氢氧化钠：白色晶体，规格500g/瓶。
(6)戊巴比妥钠：白色粉末，规格：25g/瓶，由上海化学试剂分装厂(Serva进口分装)产品，批号：98-06-12。
(7)生理盐水：无色澄明液体，500ml/瓶，由四川科伦药业股份有限公司生产，批号：B050930。
(8)便携式裂隙灯：国营华光仪器厂。
(9)电子天平：ELECTRONIC SCALE T1000。Sartorius BS210s。
2药物配制
(1)CA-4高剂量组：分别取CA-4滴眼液、眼膏和凝胶剂各一瓶(50mg/瓶)，配成0.5％的浓度，供试验用。
(2)CA-4中剂量组：分别取CA-4滴眼液、眼膏和凝胶剂各一瓶(50mg/瓶)，加入空白制剂适量，配成0.25％的浓度。供试验用。
(3)CA-4低剂量组：分别取CA-4滴眼液、眼膏和凝胶剂各一瓶(50mg/瓶)，加入空白制剂适量，使之溶解，配成0.125％浓度。供试验用。
(4)3％戊巴比妥钠：精密称取3.0018g戊巴比妥钠，加入100ml的生理盐水，使之溶解，配成3％浓度(30mg/ml)。供试验用。
(5)4％氢氧化钠：称取4.10g氢氧化钠，加入103ml的生理盐水，使之溶解，配成4％浓度(40mg/ml)。供试验用。
3试验方法
选取40只眼球正常的新西兰大白兔，用浓度为30mg/ml戊巴比妥钠兔耳缘静脉按1ml/kg静脉推注(全麻)，将浸润1min的40mg/ml氢氧化钠单层滤纸片(直径6mm)吸去多余液体后置于兔左眼角膜中央10s后取出滤纸片，然后立即用生理盐水20mL冲洗烧伤区及结膜囊1min。随机将兔分成10组，每组4只，分为模型对照组，CA-4眼药组(高、中、低)。烧伤12h后、模型对照组滴生理盐水、CA-4眼药组(高、中、低)分别给浓度不同的CA-4眼药。4次/d，1滴(0.05ml)或0.05g/次，连续给药15天。于强碱烧伤后24小时开始用便携式裂隙灯显微镜检查各组出现角膜新生血管的时间和血管生长发育状况，连续观察15天，每日按眼球新生血管的程度评分，评分结果用spss10.0软件进行统计学统计。
4结果
模型对照组：试验3-5天，兔眼在刺激部位有少量新生血管生成，6-9天，兔眼在刺激部位有大量新生血管生成；9-15天，兔眼在整个角膜有大量新生血管生成。
CA-4高剂量组CA4三种制剂：试验3-15天，兔眼在刺激部位有少量新生血管生成。
CA-4中剂量组CA4三种制剂：试验3-5天，兔眼在刺激部位有少量新生血管生成；6-12天，兔眼在刺激部位有大量新生血管生成；13-15天，兔眼在整个角膜有大量新生血管生成。
CA-4低剂量组CA4三种制剂：试验3-5天，兔眼在刺激部位有少量新生血管生成，6-10天，兔眼在刺激部位有大量新生血管生成；11-15天，兔眼在整个角膜有大量新生血管生成。每日观察评分统计见表1。
表1.每日观察评分统计表
| 组别 | 动物数 | 眼球数 | 1day | 2day | 3 day | 4day | 5day | 6day | 7day | 8day |
| 模型 | N＝4 | n＝8 | 1.0±0.0 | 1.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.6±0.5 | 3.0±0.0 | 3.0±0.0 |
| 高液 | N＝4 | n＝8 | 1.0±0.0 | 1.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 |
| 高膏 | N＝4 | n＝8 | 1.0±0.0 | 1.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 |
| 高凝 | N＝4 | n＝8 | 1.0±0.0 | 1.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 |
| 中液 | N＝4 | n＝8 | l.0±0.0 | 1.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.8±0.5 | 3.0±0.0 | 3.0±0.0 |
| 中膏 | N＝4 | n＝8 | 1.0±0.0 | 1.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.8±0.3 | 3.0±0.5 | 2.8±0.4 |
| 中凝 | N＝4 | n＝8 | 1.0±0.0 | 1.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.8±0.4 | 3.0±0.0 | 3.0±0.0 |
| 低液 | N＝4 | n＝8 | 1.0±0.0 | l.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.8±0.5 | 3.0±0.0 | 3.0±0.0 |
| 低膏 | N＝4 | n＝8 | 1.0±0.0 | 1.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.4±0.4 | 2.8±0.3 | 3.0±0.0 |
| 低凝 | N＝4 | n＝8 | 1.0±0.0 | 1.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.2±0.5 | 3.0±0.0 | 3.0±0.0 |
| 组别 | 动物数 | 眼球数 | 9day | 10day | 11day | 12day | 13day | 14day | 15day | |
| 模型 | N＝4 | n＝8 | 3.0±0.0 | 3.9±0.4 | 4.0±0.0 | 4.0±0.0 | 4.0±0.0 | 4.0±0.0 | 4.0±0.0 | |
| 高液 | N＝4 | n＝8 | 2.0±0.0 | 2.1±0.4 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | |
| 高膏 | N＝4 | n＝8 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | |
| 高凝 | N＝4 | n＝8 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | 2.0±0.0 | |
| 中液 | N＝4 | n＝8 | 2.9±0.4 | 3.0±0.0 | 3±0.0 | 3±0.0 | 3.9±0.4 | 4.0±0.0 | 4.0±0.0 | |
| 中膏 | N＝4 | n＝8 | 2.9±0.4 | 3.0±0.0 | 3±0.0 | 3±0.0 | 3.9±0.4 | 4.0±0.0 | 4.0±0.0 | |
| 中凝 | N＝4 | n＝8 | 2.9±0.4 | 3.0±0.0 | 3±0.0 | 3±0.0 | 3.9±0.4 | 4.0±0.0 | 4.0±0.0 | |
| 低液 | N＝4 | n＝8 | 2.9±0.4 | 3.0±0.0 | 3.6±0.6 | 3.9±0.4 | 3.9±0.4 | 4.0±0.0 | 4.0±0.0 | |
| 低膏 | N＝4 | n＝8 | 2.9±0.4 | 3.0±0.0 | 3.6±0.6 | 3.9±0.4 | 3.9±0.4 | 4.0±0.0 | 4.0±0.0 | |
| 低凝 | N＝4 | n＝8 | 2.9±0.4 | 3.0±0.0 | 3.6±0.6 | 3.9±0.4 | 3.9±0.4 | 4.0±0.0 | 4.0±0.0 |
注：新生血管观察评分标准(1：无新生血管生成；2：在刺激部位有少量新生血管生成；3：在刺激部位有大量新生血管生成；4：整个角膜有大量新生血管生成)
5结论
试验结果显示，与模型对照组比较，CA-4原料药高剂量能够有效抑制损伤后兔眼新生血管生成，控制新生血管占眼球的有效面积。而中、低剂量组不能控制新生血管生长面积，但能推迟新生血管生成时间。即CA-4眼药能够抑制兔眼新生血管生成，抑制程度与剂量成正相关。
Claims (2)
1.一种Combretastatin A-4眼用制剂，其配方的特征在于：采用含量在95％-100％的Combretastatin A-4作为原料，制备出三种眼用制剂，按重量/容量或重量/重量百分比计，分别为：
1.1采用含量是95％-100％的Combretastatin A-4 1mg～3g制成0.5～100ml的滴眼液，其中，药用附加剂为：增溶剂重量为0.02～25g、等渗调节剂重量为0.02～0.9g、抗氧剂重量为0.01～1.5g、螯合剂重量为0.01～0.5g、抑菌剂重量为0.01～0.23g、增稠剂重量为0.05～10g、注射用水加至0.5～100ml；
1.2采用含量是95％-100％的Combretastatin A-4 1mg-3g制备成0.5～100g的眼膏剂，其中，药用附加剂为：增溶剂重量为0.02～25g、抗氧剂重量为0.01～1.5g、螯合剂重量为0.01～0.5g、抑菌剂重量为0.01～0.23g、凡士林8份、液体石蜡、羊毛脂各一份的混合物加至0.5～100g；
1.3采用含量是95％-100％的Combretastat in A-4 1mg-3g制备成0.5～100g的凝胶剂，其中，药用附加剂为：增溶剂重量为0.02～25g、抗氧剂重量为0.01～1.5g、螯合剂重量为0.01～0.5g、抑菌剂重量为0.01～0.23g、凝胶剂基质加至0.5～100g；
上述滴眼液、眼膏剂及凝胶剂的药用附加剂组份的具体物质按该类制剂的常规用附加剂配制。
2.根据权利要求1所述的Combretastatin A-4眼用制剂的应用，其特征在于：生产用于临床治疗糖尿病性视网膜疾病的眼用制剂药品的应用。
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| CN 200710048424 CN101011375A (zh) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | 治疗糖尿病性视网膜病的Combretastatin A－4眼用制剂 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113520995A (zh) * | 2021-08-16 | 2021-10-22 | 海南鑫开源医药科技有限公司 | 一种离子敏感型眼用原位凝胶、其制备方法及应用 |
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2007
- 2007-02-07 CN CN 200710048424 patent/CN101011375A/zh active Pending
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| CN113520995B (zh) * | 2021-08-16 | 2023-03-10 | 海南鑫开源医药科技有限公司 | 一种离子敏感型眼用原位凝胶、其制备方法及应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |