CN106913518A - 一种前体型非甾体抗炎眼用凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种前体型非甾体抗炎眼用凝胶，按其重量份包括以下组分：洛索洛芬钠1份；玻璃酸钠0.25～1份；依地酸二钠0.02～0.2份；氯化钠1～4.25份；增稠剂3‑5份；其中，所述洛索洛芬钠占眼用凝胶的浓度为1～8 mg/ml；本发明的有益效果在于：具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小优点；适用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病以及术后炎症；原料易得，成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

Description

一种前体型非甾体抗炎眼用凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗非感染性炎症的眼科药物制剂，尤其涉及一种前体型非甾体抗炎眼用凝胶及其制备方法。
背景技术
炎症是宿主组织对损伤的血管和细胞反应的表现形式。物理或化学的原因可能会造成组织损伤，譬如病原体入侵、缺血、过敏或不恰当(自身免疫)运作的免疫机制。此时花生四烯酸从细胞膜磷脂中释放出来，在环氧化酶的催化下形成环内过氧化物(PGG2和PGH2)，再通过异构酶的作用转化成前列腺素(PGE2、PGF2、PGD2)，而前列腺素是目前所知天然物质中最强有力的眼部致炎物质，在眼部可导致血-房水屏障受损，从而使蛋白质及多种细胞、毒素、免疫复合体等成分渗透到房水中，导致眼组织发生炎性反应，充血、水肿、瘙痒和疼痛。非甾体抗炎药(NSAIDS)具有抗炎、解热、镇痛作用，并且无糖皮质激素类药物易导致较多严重不良反应的缺点，目前已成为眼科临床中一类重要抗炎药。其眼科用剂用于眼外伤，激光手术和白内障手术后的消炎及术中抑制缩瞳作用，取得良好效果。
发明内容
综上所述，本发明有必要提供一种前体型非甾体抗炎眼用凝胶，适用于眼部用药。
有必要提供一种上述前体型非甾体抗炎眼用凝胶的制备方法。
一种前体型非甾体抗炎眼用凝胶，按其重量份包括以下组分：
其中，所述洛索洛芬钠占眼用凝胶的浓度为1～8mg/ml。
优选地，一种前体型非甾体抗炎眼用凝胶，按其重量份包括以下组分：
其中，所述洛索洛芬钠占眼用凝胶的浓度为1～8mg/ml。
进一步地，所述眼用凝胶还包括渗透压调节剂和pH调节剂。
进一步地，所述眼用凝胶还包括抑菌剂，且所述抑菌剂与洛索洛芬钠的质量分数比为洛索洛芬钠：抑菌剂＝1∶(0.02～1)。
进一步地，所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、山梨酸中的一种或多种。
进一步地，所述增稠剂为羟丙甲纤维素或卡波姆。
进一步地，所述渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇。
进一步地，所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种。
一种上述前体型非甾体抗炎眼用凝胶的制备方法：
步骤1)、用三倍质量射用水将羧甲基纤维素钠静止溶胀12小时以上，搅匀，形成凝胶基质；
步骤2)、用注射用水将抑菌剂溶解，搅匀过滤，与凝胶基质混合；
步骤3)、另用注射用水溶解pH调节剂，缓慢添加步骤2)所得凝胶基质中，调节pH值为5.5～7.5即停止；
步骤4)、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3)所得凝胶基质中，调节渗透压摩尔浓度至250～350mOsmol/kg即停止添加；
步骤5)、用玻璃酸钠、依地酸二钠和氯化钠溶解洛索洛芬钠，得到洛索洛芬钠溶液；
步骤6)、在步骤4所得的凝胶基质中加入步骤5)所得的洛索洛芬钠溶液，加注射用水定容，使得所述洛索洛芬钠占眼用凝胶的浓度为0.1～0.8g/ml，搅匀过滤，分装，即得。
目前，眼科常用的NSAIDS包括0.1％的普拉洛芬滴眼液、0.1％的双氯芬酸钠滴眼液、0.5％及0.4％的酮咯酸氨丁三醇滴眼液、0.03％的氟比洛芬钠滴眼液、1.0％的苏洛芬钠滴眼液、奈帕芬胺、溴芬酸钠、吲哚美辛等滴眼液等。NSAIDS滴眼液常见的不良反应有灼痛、刺痛、流泪、结膜水肿和充血等，其他不良反应还有角膜感觉异常、角膜上皮损伤、点状角膜炎和角膜基质浸润等。同时，角膜毒性以及眼部副作用可能与局部使用的防腐剂密切相关。另外，NSAIDS滴眼液慎用于如糖尿病、自身免疫性疾病、眼表疾病或眼部手术后早期角膜病变等。因此，临床上非常需要安全、疗效好、眼内穿透力强、性质稳定的新品种眼科外用非甾体抗炎药。
洛索洛芬钠是由日本三共株式会社研发，1986年7月在日本上市，商品名“乐松”，是第一个丙酸类前体型非甾体抗炎药(NSAIDs)，口服后在体内代谢成trans-OH型药物，与环氧化酶结合掩盖了环氧化酶的活性中心，从而阻断了该酶催化的花生四烯酸转化为前列腺素的代谢过程，而发挥镇痛、消炎作用。其镇痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生强10～20倍，起效迅速且具强效、均衡的镇痛、抗炎、解热作用；使用更安全，前体药物消化道不良反应发生率低，可长期服用，副作用小。目前国内外洛索洛芬钠上市剂型有普通片剂、缓释胶囊、透皮贴剂、凝胶剂、巴布剂，在临床上主要用于类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征以及手术、拔牙后的疼痛，急性上呼吸道炎症等病症。
由于血-眼屏障的原因，洛索洛芬钠的全身性用药对于眼的局部炎症没有什么效果，而且，洛索洛芬钠的全身应用还会产生一系列副作用。迄今为止，还没有将洛索洛芬钠制备成眼用制剂的报道。目前在用的洛索洛芬钠的口服片剂、胶囊剂和经皮给药制剂都不能直接或经简单加工后作眼部外用。
相较现有技术，本发明制得的前体型非甾体抗炎滴眼液需要达到一系列特定要求，如：①抑菌，大多数眼用制剂因为是多剂量包装，需重复使用，使用过程中容易受污染，所以要添加抑菌剂，抑菌剂能将病原菌杀死或抑制它的生长、繁殖；②合适的酸碱度，pH7.4的滴眼液对眼睛的刺激性最小，pH6～8时无不舒适感觉，正常眼可耐受pH5～9，而如pH＜5或pH＞11.4则有明显的刺激性。需要在维持洛索洛芬钠的前提下，调整药液适宜的pH值；③合适的渗透压，滴眼液的渗透压应与泪液相接近，相当于0.9％氯化钠溶液。眼睛在没有创伤的情况下，能适应的渗透压范围相当于0.6～2.0％氯化钠溶液。高渗使眼部脱水，低渗使眼部水肿。高渗或低渗还会刺激泪液分泌，将滴眼液稀释并冲冼掉；④合适的粘度，眼用制剂的粘度关系到药物在结膜囊内的滞留时间、药物生物利用度和对眼部的刺激性，为调整制剂粘度所选用的粘稠剂要有合适的透光度、折光率；⑤配方和工艺还要达到：所用抑菌剂及其他辅料不与洛索洛芬钠发生理化反应，影响疗效；所用辅料有利于洛索洛芬钠的稳定，使制剂能长期保存；处方和制备工艺要保证制剂中无可见异物；对眼部低刺激性，避免泪液大量分泌。
本发明的有益效果在于：具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小优点；适用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病以及术后炎症；原料易得，成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。
具体实施方式
下面结合一些具体实施方式对本发明所述的一种前体型非甾体抗炎眼用凝胶及其制备方法。具体实施例为进一步详细说明本发明，非限定本发明的保护范围。
本发明所用的特征均来自市售。
实施例1
首先将按表格1所示配方备料；
步骤1)、用三倍质量射用水将羧甲基纤维素钠静止溶胀12小时，搅匀，形成凝胶基质；
步骤2)、用注射用水将抑菌剂溶解，搅匀过滤，与凝胶基质混合；
步骤3)、另用注射用水溶解pH调节剂，缓慢添加步骤2)所得凝胶基质中，调节pH值为5.5即停止；
步骤4)、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3)所得凝胶基质中，调节渗透压摩尔浓度至250mOsmol/kg即停止添加；
步骤5)、用玻璃酸钠、依地酸二钠和氯化钠溶解洛索洛芬钠，得到洛索洛芬钠溶液；
步骤6)、在步骤4所得的凝胶基质中加入步骤5)所得的洛索洛芬钠溶液，加注射用水定容，使得所述洛索洛芬钠占眼用凝胶的浓度为1～8mg/ml，搅匀过滤，分装，即得。
抑菌剂用硫柳汞，增稠剂用卡波姆，pH调节剂为氢氧化钠溶液和/或盐酸溶液；渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇，用以调节溶液渗透压摩尔浓度；
实施例2
首先将按表格1所示配方备料；
步骤1)、用三倍质量射用水将羧甲基纤维素钠静止溶胀15小时，搅匀，形成凝胶基质；
步骤2)、用注射用水将抑菌剂溶解，搅匀过滤，与凝胶基质混合；
步骤3)、另用注射用水溶解pH调节剂，缓慢添加步骤2)所得凝胶基质中，调节pH值为7.5即停止；
步骤4)、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3)所得凝胶基质中，调节渗透压摩尔浓度至350mOsmol/kg即停止添加；
步骤5)、用玻璃酸钠、依地酸二钠和氯化钠溶解洛索洛芬钠，得到洛索洛芬钠溶液；
步骤6)、在步骤4所得的凝胶基质中加入步骤5)所得的洛索洛芬钠溶液，加注射用水至100ml，使得所述洛索洛芬钠占眼用凝胶的浓度在1～8mg/ml l之内，搅匀过滤，分装，即得。
抑菌剂用苯扎氯铵，增稠剂用羟丙甲纤维素，pH调节剂为枸橼酸钠和枸掾酸；渗透压调节剂为甘露醇，用以调节溶液渗透压摩尔浓度；
实施例3
首先将按表格1所示配方备料；
步骤1)、用三倍质量射用水将羧甲基纤维素钠静止溶胀12小时，搅匀，形成凝胶基质；
步骤2)、用注射用水将抑菌剂溶解，搅匀过滤，与凝胶基质混合；
步骤3)、另用注射用水溶解pH调节剂，缓慢添加步骤2)所得凝胶基质中，调节pH值为5.5～7.5即停止；
步骤4)、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3)所得凝胶基质中，调节渗透压摩尔浓度至300mOsmol/kg即停止添加；
步骤5)、用玻璃酸钠、依地酸二钠和氯化钠溶解洛索洛芬钠，得到洛索洛芬钠溶液；
步骤6)、在步骤4所得的凝胶基质中加入步骤5)所得的洛索洛芬钠溶液，加注射用水定容，使得所述洛索洛芬钠占眼用凝胶的浓度为1～8mg/ml，搅匀过滤，分装，即得。
抑菌剂用杜米芬，增稠剂用甲基纤维素，pH调节剂为硼酸和硼砂；渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇，用以调节溶液渗透压摩尔浓度；
实施例4-10
首先将按表格1所示配方备料；
步骤1)、用三倍质量射用水将羧甲基纤维素钠静止溶胀12小时，搅匀，形成凝胶基质；
步骤2)、用注射用水将抑菌剂溶解，搅匀过滤，与凝胶基质混合；
步骤3)、另用注射用水溶解pH调节剂，缓慢添加步骤2)所得凝胶基质中，调节pH值为5.5～7.5即停止；
步骤4)、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3)所得凝胶基质中，调节渗透压摩尔浓度至350mOsmol/kg即停止添加；
步骤5)、用玻璃酸钠、依地酸二钠和氯化钠溶解洛索洛芬钠，得到洛索洛芬钠溶液；
步骤6)、在步骤4所得的凝胶基质中加入步骤5)所得的洛索洛芬钠溶液，加注射用水至100ml定容，使得所述洛索洛芬钠占眼用凝胶的浓度为1～8mg/ml，搅匀过滤，分装，即得。
所述pH调节剂为枸橼酸钠和枸掾酸；渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇，用以调节溶液渗透压摩尔浓度；
表1眼用凝胶的原料及配比情况
将实施例1-10所制得的眼用凝胶进行药学实验。
实验例1实施例4眼用凝胶的药代动力学
新西兰兔左右眼同时给药，给药剂量为50μL。分别于给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl检测；房水样品经LC-MS测定，结果见表4：
表4：新西兰兔眼部单剂量给予实施4眼用凝胶和普拉洛芬滴眼液的主要药代动力学参数
组织样本的制备：单剂量给药后用气体栓塞方法处死动物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理盐水冲洗结膜囊，抽取房水，用棉签吸干结膜囊的水分，用显微剪取部分球结膜、角膜、虹膜、视网膜、玻璃体和巩膜，然后用生理盐水冲洗，滤纸吸干水分后放在1.5ml试管中，盖上盖子，尽快放在电子天平称重，然后转移到8ml玻璃试管中，加二氯甲烷5ml，用显微剪充分粉碎组织。用离心机离心10分钟后，取底层二氯甲烷4.5ml于另一试管中，用氮气吹干。封闭试管口，于4℃保存。实验表明，洛索洛芬钠广泛分布于眼内各主要组织，以结膜、角膜及虹膜中浓度最高。给药后眼部主要组织的洛索洛芬钠分布浓度见表5-6。
表5：新西兰兔给予实施例4后眼组织中洛索洛芬钠的浓度
表6：新西兰兔给予普拉洛芬滴眼液后眼组织中洛索洛芬钠的浓度
结果表明，本发明的洛索洛芬钠眼用凝胶，眼内各主要组织内的洛索洛芬钠浓度都比较高，尤其以结膜、角膜及虹膜中浓度最高，说明本发明的洛索洛芬钠眼用凝胶眼内穿透性更好，浓度高，用于治疗眼内非感染性疾病完全可以达到有效的治疗浓度。
发明人还将实施例1-3、5-10的眼用凝胶重复了实验例1的动物实验，发明实施例1-3、5-10的眼用凝胶的功效与实施例4近似，也可用于治疗眼内非感染性疾病完全可以达到有效的治疗浓度。
实验例2实施例4对葡萄膜炎的抗炎作用实验
取健康成年雌性大白兔30只，随机分为4组：实施例4眼用凝胶组，正常对照组，模型对照组，双氯芬酸钠滴眼液组。
每组兔全部自右耳缘静脉抽取血清于-20℃保存。随即行右眼前房穿刺：10g/L丁卡因表面麻醉兔眼后，于3点方位角膜缘以1ml注射器穿刺入前房，抽取房水0.2ml于-20℃保存。用牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)(Sigma)作异体抗原，玻璃体、耳缘静脉2次注射法诱导实验性葡萄膜炎动物模型。方法：精确称量4～8℃保存的BSA粉剂4g，用无菌注射用水100ml充分溶解为40g/L BSA溶液。10g/L丁卡因表面麻醉兔左眼后，于左眼角膜缘外5mm、3点方位处进针，垂直眼球壁刺入眼球中央5mm，注入40g/L BSA 10g/L溶液0.25ml。1周后再精确称量4～8℃保存的BSA粉剂2g，用注射用水100ml充分溶解为20g/LBSA10g/L溶液，各兔自左耳缘静脉注入20g/L BSA 2.5ml。1周后造模完成。此时用聚光电筒和裂隙灯观察：所有兔双眼均逐渐出现不同程度的眼前段炎症表现：前房闪辉，前房积脓，前房纤维素性渗出，瞳孔缩小，虹膜充血，为造模成功。
造模成功后，分别滴/涂实施例4眼用凝胶、双氯芬酸钠滴眼液，正常对照组和模型对照组予以等量生理盐水。分别于制模前、制模后5d、给药后5d、10d，停药后5d用聚光电筒和裂隙灯观察兔眼前段的变化。
每组兔对眼前段炎症记分，虹膜充血为0～2分，瞳孔缩小为0～2分，纤维素渗出为0～2分，前房积脓为0～2分，共计8分。制膜前各组兔眼均无眼前段炎症，制模后5d均出现明显的眼前段炎症，给实施例4眼用凝胶后5d，眼前段炎症开始缓解，部分痊愈，给药后10d眼前段炎症完全消失；模型对照组的眼前段炎症无明显改变，双氯芬酸钠滴眼液组眼前段炎症评分高于实施例4眼用凝胶组，实施例4眼用凝胶的疗效明显优于双氯芬酸钠滴眼液，而且没有刺激性、滴眼较舒适、顺应性较好，双氯芬酸钠滴眼液有强烈刺激性，可以引起结膜充血、流泪等不良反应。
实验表明，本发明所述的眼用凝胶对注射牛血清蛋白而引起的家兔实验性葡萄膜炎具有抗炎作用。
实验例3实施例4眼用凝胶对急性结膜水肿的抗炎作用实验
取健康SD大鼠40只，随机分为4组：实施例4眼用凝胶组，双氯芬酸钠滴眼液组。各组均用花生四烯酸制成大鼠实验性急性结膜水肿模型。制膜前各组兔眼均无眼前段炎症，制膜前60，45，30，15min及制膜后15，30min各组1只眼给药，对侧眼为生理盐水。用聚光电筒和裂隙灯观察兔眼前段炎症的变化。结果表明，实施例4眼用凝胶可以抑制花生四烯酸而引起的大鼠实验性急性结膜水肿，但实施例4眼用凝胶的疗效明显优于双氯芬酸钠滴眼液，而且副作用较少。
实验表明，本发明所述的眼用凝胶对花生四烯酸而引起的大鼠实验性急性结膜水肿具有明显的抗炎作用。
实验例4实施例4眼用凝胶对过敏性结膜炎的抗炎作用实验
取雄性Wistar大鼠40只，随机分为4组：实施例4眼用凝胶组，双氯芬酸钠滴眼液组。各组预先腹腔注射卵清蛋白致敏液(100μg卵清蛋白及20mg硫酸铝钾溶于1ml磷酸盐缓冲液，pH7.4)，两周后以10％卵清蛋白液(溶于磷酸盐缓冲液)10μl滴眼攻击，引起结膜速发型过敏反应。攻击前15min以1mol·l-1DL-二巯苏糖醇20μl作眼部预处理，临攻击时静脉注射Evans蓝(EB)溶液(约2mg/100g)；攻击前60，45，30，15min及攻击后15，30min各组1只眼给药，对侧眼为生理盐水。攻击后1h处死所有动物，测定各眼EB渗出量，进行比较，计算药物抑制率。结果表明，各组药物治疗眼EB外渗量均低于生理盐水治疗眼，实施例4眼用凝胶组和双氯芬酸钠组显示统计学有显著意义，实施例4眼用凝胶抑制率为59.65％±11.20％，显著高于双氯芬酸钠滴眼液(30.21％±23.16％，P＝0.028)。显示本发明所述的眼用凝胶具有良好的抗过敏作用。
实验表明，本发明所述的眼用凝胶对于抗体抗血清引起的实验性过敏性结膜炎也具有明显的抗炎作用。
发明人还对实施例4和双氯芬酸钠眼用凝胶进行了药效学验证，其对葡萄膜炎、急性结膜水肿、过敏性结膜炎等非感染性炎症的治疗效果与对比例相比，没有明显差异，甚至效果更优。本发明所述眼用凝胶不含防腐剂，用于治疗及预防非感染性炎症效果更好，安全性更高。
发明人还将实施例1-3、5-10的眼用凝胶重复了实验例2、3和4的动物实验，发明实施例1-3、5-10的眼用凝胶的功效与实施例4近似，它们用于治疗眼内非感染性疾病完全可以达到有效的治疗，且安全性更高。
实验例5稳定性测试
将实施例1-10制得的眼用凝胶按2000年药典Ⅱ附录XIJ微生物限量检查法检查细菌、霉菌、酵母菌，结果未检出。
实验例6眼部刺激性测试
眼刺激性试验取健康家兔12只，随机分为两组空白组，受试组，实验前24h检查动物双眼，选取眼部正常，无炎症、无缺陷、无陈旧性的角膜损伤家兔。两组家兔右眼分别给予生理盐水、实施例眼用凝胶0.1ml，左眼不作处理，作为对照。每天3次，给药3d，于末次给药后1，24，48，72h分别于裂隙灯下观察，按皮肤反应分值标准表评分并记录评分结果，见表7。
按下列公式计算每天每只动物平均积分(刺激指数)。
每天每只动物平均积分＝∑(每只动物14d的红斑和水肿总积分)/(受试动物数×14)。
表7家兔皮肤刺激性评分
组别 刺激指数 组别 刺激指数
实施例1 0 实施例6 0
实施例2 0 实施例7 0
实施例3 0 实施例8 0
实施例4 0 实施例9 0
实施例5 0 实施例10 0
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种前体型非甾体抗炎眼用凝胶，按其重量份包括以下组分：
洛索洛芬钠 1份；
玻璃酸钠 0.25～1份；
依地酸二钠 0.02～0.2份；
氯化钠 1～4.25份；
增稠剂 3-5份；
其中，所述洛索洛芬钠占眼用凝胶的浓度为1～8 mg/ml。
2.如权利要求1所述的一种前体型非甾体抗炎眼用凝胶，其特征在于按其重量份包括以下组分：
洛索洛芬钠 1份；
玻璃酸钠 0.5份；
依地酸二钠 0.02～0.2份；
氯化钠 2～3份；
增稠剂 3-5份；
其中，所述洛索洛芬钠占眼用凝胶的浓度为1～8 mg/ml。
3.如权利要求2所述的前体型非甾体抗炎眼用凝胶，其特征在于：
所述眼用凝胶还包括渗透压调节剂和pH调节剂。
4.如权利要求3所述的前体型非甾体抗炎眼用凝胶，其特征在于：
所述眼用凝胶还包括抑菌剂，且所述抑菌剂与洛索洛芬钠的质量分数比为洛索洛芬钠：抑菌剂=1∶（0.02～1）。
5.如权利要求4所述的前体型非甾体抗炎眼用凝胶，其特征在于：
所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、山梨酸中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的前体型非甾体抗炎眼用凝胶，其特征在于：
所述增稠剂为羟丙甲纤维素或卡波姆。
7.如权利要求3所述的前体型非甾体抗炎眼用凝胶，其特征在于：
所述渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇。
8.如权利要求3所述的前体型非甾体抗炎眼用凝胶，其特征在于：
所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种。
9.如权利要求1-8任一项所述的前体型非甾体抗炎眼用凝胶的制备方法：
步骤1）、用三倍质量射用水将羧甲基纤维素钠静止溶胀12小时以上， 搅匀，形成凝胶基质；
步骤2）、用注射用水将抑菌剂溶解，搅匀过滤，与凝胶基质混合；
步骤3）、另用注射用水溶解pH调节剂，缓慢添加步骤2）所得凝胶基质中，调节pH值为5.5～7.5即停止；
步骤4）、用注射用水溶解渗透压调节剂，缓慢添加步骤3）所得凝胶基质中，调节渗透压摩尔浓度至250～350mOsmol/kg即停止添加；
步骤5）、用玻璃酸钠、依地酸二钠和氯化钠溶解洛索洛芬钠，得到洛索洛芬钠溶液；
步骤6）、在步骤4所得的凝胶基质中加入步骤5）所得的洛索洛芬钠溶液，加注射用水定容，使得所述洛索洛芬钠占眼用凝胶的浓度为0.1～0.8g/ml，搅匀过滤，分装，即得。
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