CN103432065A - 一种治疗青光眼的复合物凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗青光眼的复合物凝胶及其制备方法，可有效解决现有技术副作用大、顺应性不好、生物利用度低、刺激性大的问题，其解决的技术方案是，该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物1.0%～4.0%、凝胶基质10%～40%、助悬剂0.1%-20%、防腐剂0.001%～0.02%、渗透压调节剂0.1%～10%、pH调节剂0.1~10%和制药用水30%～70%制成，本发明克服了乳膏剂视野模糊和传统凝胶剂剂量不易控制的缺点，可以延长药物在角膜表面的滞留时间，提高药物在眼内的生物利用度，提高患者顺应性，是治疗青光眼药物上的创新。

Description

一种治疗青光眼的复合物凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种治疗青光眼的复合物凝胶及其制备方法。

背景技术

青光眼是一种发病迅速、危害性大、随时导致失明的常见疑难眼病。特征就是眼内压间断或持续性升高的水平超过眼球所能耐受的程度而给眼球各部分组织和视功能带来损害，导致视神经萎缩、视野缩小、视力减退等，其是主要致盲眼病之一。根据世界卫生组织2005年公布的数字，青光眼是全球第二位的致盲因素，仅次于白内障，是全球第一位不可逆致盲因素。全球共有7000万青光眼患者，估计2020年将达到8000万。全球因青光眼引起双眼失明者占全球盲人总数的50％。我国青光眼发病率在一般人群中是0.68％，随着年龄的增长发病率越高，65岁以后可达4％至7％。

布林佐胺是一种局部用碳酸酐酶抑制剂，临床上通过降低眼压用于治疗青光眼。其对人睫状体内占优势的CA-II具有很强的亲和力和抑制作用。临床上适应于高眼压症、开角型青光眼，可以作为对β阻滞剂无效的患者单独的治疗药物，或者作为β阻滞剂的协同药物。布林佐胺化学名称为R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)-3,4-二氢-噻吩并(3,2-e)-1,2-噻嗪-6-氢磺酞基-1,1二氧化合物，是一种最新型杂环磺胺类的局部碳酸配酶抑制剂，其滴眼液商品名Azopt，是爱尔康(中国)眼科产品有限公司的产品，1998年经FDA批准在美国上市，在我国于2002年批准进口，是治疗青光眼应用最广泛的药物之一。虽然局部用CAI相比全身用CAI其副作用明显降低，但仍可被全身吸收，已报道有味觉异常（口苦和异味），滴药后出现视野模糊、烧灼感等副作用，不能被病人长期耐受。

目前，通常认为局部给药是用于治疗眼部疾病达到治疗水平的最佳方式。溶液，混悬液和软膏等是眼部给药系统最常用的剂型。从生物药剂学的角度来看，这些剂型作为眼部递药系统时其存在的缺陷大于有效性。尤其是眼药水的生物利用度，这可能是由于流泪和眨眼引起的角膜前快速消除；眼膏能产生视力模糊所以病人顺应性不好。眼睛在递送药物分子时很有挑战性，通常给药后进入眼内的剂量低于5%，被吸收的剂量不到1%。为了增加眼部的生物利用度，延长药物的滞留时间，降低毒性，各种新型眼部给药系统应运而生。在处方中利用一些亲水聚合物如卡波姆、羟丙甲基纤维素等水溶液为载体，改善制剂的生物粘附性及生物利用度，尚不能有效缓释并进入眼后段。传统水凝胶类的缺点会限制它们眼部给药系统的效能。当大量给药时它们不能保证精确而且重现性不好，常常会产生视力模糊，眼睑结痂和流泪。植入给药作为眼后段给药的有效途径之一，近年来得到了很好的发展，但是，植入剂的材料方而还存在许多问题，而且病人顺应性不好，不能自主给药。

原位凝胶是比较理想的眼部药物传递系统，滴注时为液体，进入眼后由于环境的变化发生溶液-凝胶相转变。该眼部传递系统具有给药量准确，重现性好，延长药物在角膜前的滞留时间，从而提高眼部生物利用度，克服了以上制剂的缺点。根据作用机制的不同，可以分为温度敏感型、pH敏感型以及离子敏感型。其中研究最为广泛和成熟的是温度敏感型原位凝胶。温度敏感型凝胶是指在室温或低温状态下为自由流动的液体，给药后由于环境温度的变化在用药部位发生相转变形成凝胶。该传递系统由于结合了溶液剂和凝胶制剂的优点，病人耐受性好，特别适合作为眼部给药的载体。

离子交换树脂作为药物传递系统的有效载体，由于其具有多种优良特性，近年来在药剂学中应用越来越广泛。国内外对其在包括缓释、控释给药、靶向给药、定位给药、速溶、离子导入透皮、鼻腔给药、眼部给药、胃漂浮剂给药和掩盖药物苦味等方面的应用都有较深入的研究，有些产品已经上市。离子交换树脂与解离型的药物结合后，制成树脂-药物复合物，只要混悬介质中离子浓度(特别是活性离子的浓度)较低，药物就很难被交换下来，这样就解决了药物渗漏的问题。以离子交换树脂为载体研制的口服混悬剂是目前研究最成功的缓控释混悬剂。发展最为成熟的离子交换树脂释药系统是美国Pennwalt公司的Pennkinetic系统，该系统以离子交换树脂为载体制备药物树脂，然后进一步通过微囊化制备缓释微粒，以制得的缓释微粒制备缓释液体混悬剂。但其作为眼部给药新载体，目前只有美国上市的倍特舒，这严重制约了离子交换树脂在眼部给药系统的应用。因此，治疗青光眼药物上的改进是目前亟需解决的问题。

发明内容

针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗青光眼的复合物凝胶及其制备方法，可有效解决现有技术副作用大、顺应性不好、生物利用度低、刺激性大的问题。

本发明解决的技术方案是，该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物1.0%～4.0%、凝胶基质10%～40%、助悬剂0.1%-20%、防腐剂0.001%～0.02%、渗透压调节剂0.1%～10%、pH调节剂0.1～10%和制药用水30%～70%制成，其中，所述的布林佐胺-树脂复合物由布林佐胺和阳离子交换树脂IRP-69按重量比1:6-6:1制成；所述的凝胶基质为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、卡波姆934P中的一种或两种以上的混合物；所述的助悬剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、卡拉胶、西黄蓍胶、聚丙烯酸交联聚合物、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素中的任一种或两种以上的混合物；所述的防腐剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、山梨酸中的一种或两种以上的混合物；所述的渗透压调节剂为硼砂、氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一种或两种以上的混合物；所述的pH调节剂为氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐的一种或两种以上的混合物；所述的制药用水为去离子水或蒸馏水。

该凝胶的制备方法包括以下步骤：

a.制备布林佐胺-树脂复合物：称取布林佐胺和IRP-69阳离子交换树脂，布林佐胺和IRP-69阳离子交换树脂比例为1:6～6:1，溶于0.001-0.10mol/L盐酸溶液中，在10-60℃恒温振荡器中震摇0.1-6h，离心，沉淀物用制药用水洗涤，洗去表面粘附的游离药物，25-60℃干燥；

b.制备布林佐胺药物树脂眼用温敏凝胶：取凝胶基质溶解于制药用水，加入助悬剂，待颗粒完全被水润湿，置4℃冰箱中保存过夜，直至形成澄明、分散均匀的溶液，制成空白凝胶；加入防腐剂，再按照载药量加入布林佐胺-树脂复合物，涡旋使之分散均匀，依次加入渗透压调节剂和pH调节剂混匀。

所述的布林佐胺-树脂复合物的制备，布林佐胺和IRP-69阳离子交换树脂比例优选为1:4-4:1、温度优选为15-55℃、时间优选为1-5h。

本发明克服了乳膏剂视野模糊和传统凝胶剂剂量不易控制的缺点，可以延长药物在角膜表面的滞留时间，提高药物在眼内的生物利用度，提高患者顺应性，是治疗青光眼药物上的创新。

附图说明

图1为本发明的复合物凝胶与上市制剂（布林佐胺滴眼液）的释放对比图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

实施例1：

该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物1%～2%、凝胶基质10%～20%、助悬剂0.1%-10%、防腐剂0.001%～0.009%、渗透压调节剂0.1%～5%、pH调节剂0.1～5%和制药用水51%～70%制成。

实施例2：

该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物3%～4%、凝胶基质21%～40%、助悬剂11%-20%、防腐剂0.01%～0.02%、渗透压调节剂6%～10%、pH调节剂6～10%和制药用水30%～50%制成。

实施例3：

该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物1%、泊洛沙姆40710%、卡波姆934P10%、山梨醇6%、麦芽糖醇4%、苯扎溴铵0.01%、氯化钠3%、氯化钾3%、碳酸钠2%、磷酸钾2%和制药用水58.99%制成。

实施例4：

该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物3.5%、泊洛沙姆40723%、羟丙基甲基纤维素0.2%、苯扎氯铵0.01%、甘露醇5%、氢氧化钠5%和制药用水63.29%制成。

实施例5：

该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物4%、泊洛沙姆18820%、卡波姆934P15%、羟丙基纤维素6%、羟乙基纤维素7%、对羟基苯甲酸甲酯0.01%、对羟基苯甲酸乙酯0.01%、葡萄糖6%、磷酸铝8%和制药用水33.98%制成。

相关试验资料如下：

一、本发明凝胶相关温度的测定：

采用试管倒置法和磁力搅拌法测定泊洛沙姆溶液的胶凝温度。将盛有5mL溶液的西林瓶放入4℃冰箱里，一段时间后取出，放入磁力搅拌子，插入精密度为0.1℃的温度计，注意使水银球完全浸没在凝胶溶液中，使水浴液面高于西林瓶中凝胶溶液。开启磁力搅拌器，从4℃开始升温，保持升温速率约1℃/1-2min。待搅拌子不再转动且180°倒置西林瓶10s内不流动的温度即为该溶液的胶凝温度。每个样品溶液测定3次，取平均值。与模拟泪液(STF)按40∶7比例稀释混合后同上法测定胶凝温度。结果见下表1。

表1本发明凝胶的胶凝温度（n=3）

二、本发明凝胶体外释放行为考察：

取本发明凝胶0.5mL装入提前处理好的透析袋中，透析袋两端系好（袋内除去气泡），35℃预热5min，置于装有100mL人工泪液的锥形瓶中，将锥形瓶置于35℃的恒温振荡器中，转速为50r/min，分别于0.5、1、2、3、4、6、8、10、12h取样，取样量为4mL，同时补充等量新鲜的人工泪液，在257nm处进行紫外测定，计算体外累计释放率，绘制累计释放率随时间的变化曲线如图1所示。

三、刺激性：

取1-2kg健康家兔6只，采用同体自身对照法，试验时，将本发明凝胶40μL分别滴入6只家兔左眼结膜囊内，右眼分别滴入等量的生理盐水作为对照。受试动物给药后，轻合眼睑约5-8s，观察单次给药后0.5、1、2、4、6、12、24、48、72h的眼部反应情况和每天给药2次，连续给药7d每次给药前及最后一次给药后0.5、1、2、4、6、12、24、48、72h角膜，虹膜，结膜的反应情况。按“Draize”眼部刺激实验评分标准对角膜、虹膜和结膜分别进行评分，算出平均分值，将每只家兔角膜、虹膜和结膜反应的分值相加的总和除以动物数，就是该受试动物眼刺激的最后平均得分。结果见下表2。

表2本发明凝胶对兔眼刺激性实验结果（n=6）

在单次给药刺激性实验中，空白对照组和实验组均未检查出任何刺激性症状。在多次给药刺激性实验中，空白对照组未检查出任何刺激性症状，实验组1只兔眼流泪，2只兔眼有少许白色分泌物，平均得分为1.33，按照刺激性评判标准，小于3，故认为该制剂对家兔眼睛无刺激性。

四、家兔眼部给予本发明凝胶后泪液中布林佐胺的浓度：

本实验采用5只新西兰大白兔自身双眼对照法，实验前自由饮水，进食。每只家兔左眼滴入布林佐胺滴眼液40μL作为对照组，右眼滴入本发明凝胶40μL作为实验组。将药物滴入结膜囊内，给药后分别于5mim、10min、20min、30min、45min、60min、120min、180min、240min、360min将滤纸条置于结膜囊内吸取泪液，称取泪液重量，甲醇提取后，HPLC测定泪液中布林佐胺的浓度，结果见表3。

表3布林佐胺在家兔泪液中的药代动力学参数

注：C_max为药物峰值浓度；T_max为药物达峰时间；MRT为药物滞留时间；AUC为药物浓度-时间曲线下面积。

由表3可知，布林佐胺滴眼液给药后，泪液体积增加，药物消除很快，MRT为50.4min，而本发明凝胶给药后，由于温度升高发生相转变形成凝胶，MRT显著增加为69.1min，是对照组1.4倍。在用药后的60min之内，本发明凝胶各时间点的药物浓度明显高于滴眼液在结膜囊内的药物浓度，这是因为凝胶材料泊洛沙姆P407滴入眼后形成凝胶，阻止了泪液的冲刷，从而延长了药物在角膜前的滞留时间。

五、家兔眼部给予本发明凝胶后房水中布林佐胺的浓度：

新西兰大白兔随机分成5组，每组9只，实验前自由饮水，进食。采用自身双眼对照法。每只家兔左眼滴入布林佐胺滴眼液40μL作为对照组，右眼滴入本发明凝胶40μL作为实验组。将药物滴入结膜囊内，给药后分别于5mim、10min、20min、30min、45min、60min、120min、180min、240min、360min用一次性1mL无菌注射器于角膜缘前1mm处前房穿刺抽取房水100μL，甲醇沉淀蛋白后，HPLC测定房水中布林佐胺药物的浓度。结果见表4。

表4布林佐胺在家兔房水中的药代动力学参数

注：C_max为药物峰值浓度；T_max为药物达峰时间；MRT为药物滞留时间；AUC为药物浓度-时间曲线下面积。

由表4可知，实验组Cmax是对照组的1.4倍，达峰时间推迟至60min，AUC0-∞是对照组的1.8倍，在用药后的120min之内，实验组各时间点房水中的药物浓度明显高于对照组，这说明实验组能显著延迟药物在前房中的消除，提高了药物生物利用度。

本发明凝胶具有良好的生物相容性，对眼部刺激性小，与布林佐胺滴眼液相比，可以延长药物在角膜表面的滞留时间，从而提高药物在眼内的生物利用度，减少给药次数。其假塑性流体特征和室温可滴注性克服了乳膏剂视野模糊和传统凝胶剂剂量不易控制的缺点，增加了病人顺应性，具有重大意义。

Claims (7)

1.一种治疗青光眼的复合物凝胶，其特征在于，该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物1.0%～4.0%、凝胶基质10%～40%、助悬剂0.1%-20%、防腐剂0.001%～0.02%、渗透压调节剂0.1%～10%、pH调节剂0.1~10%和制药用水30%～70%制成，其中，所述的布林佐胺-树脂复合物由布林佐胺和阳离子交换树脂IRP-69按重量比1:6-6:1制成；所述的凝胶基质为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、卡波姆934P中的一种或两种以上的混合物；所述的助悬剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、卡拉胶、西黄蓍胶、聚丙烯酸交联聚合物、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素中的任一种或两种以上的混合物；所述的防腐剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、山梨酸中的一种或两种以上的混合物；所述的渗透压调节剂为硼砂、氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一种或两种以上的混合物；所述的pH调节剂为氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐的一种或两种以上的混合物；所述的制药用水为去离子水或蒸馏水。

2.根据权利要求1所述的治疗青光眼的复合物凝胶，其特征在于，该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物1%～2%、凝胶基质10%～20%、助悬剂0.1%-10%、防腐剂0.001%～0.009%、渗透压调节剂0.1%～5%、pH调节剂0.1~5%和制药用水51%～70%制成。

3.根据权利要求1所述的治疗青光眼的复合物凝胶，其特征在于，该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物3%～4%、凝胶基质21%～40%、助悬剂11%-20%、防腐剂0.01%～0.02%、渗透压调节剂6%～10%、pH调节剂6~10%和制药用水30%～50%制成。

4.根据权利要求1所述的治疗青光眼的复合物凝胶，其特征在于，该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物1%、泊洛沙姆407 10%、卡波姆934P10%、山梨醇6%、麦芽糖醇4%、苯扎溴铵0.01%、氯化钠3%、氯化钾3%、碳酸钠2%、磷酸钾2%和制药用水58.99%制成。

5.根据权利要求1所述的治疗青光眼的复合物凝胶，其特征在于，该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物3.5%、泊洛沙姆407 23%、羟丙基甲基纤维素0.2%、苯扎氯铵0.01%、甘露醇5%、氢氧化钠5%和制药用水63.29%制成。

6.根据权利要求1所述的治疗青光眼的复合物凝胶，其特征在于，该凝胶是由以下重量百分比计的：布林佐胺-树脂复合物4%、泊洛沙姆188 20%、卡波姆934P 15%、羟丙基纤维素6%、羟乙基纤维素7%、对羟基苯甲酸甲酯0.01%、对羟基苯甲酸乙酯0.01%、葡萄糖6%、磷酸铝8%和制药用水33.98%制成。

7.权利要求1或2-6任一项所述的治疗青光眼的复合物凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.制备布林佐胺-树脂复合物：称取布林佐胺和IRP-69阳离子交换树脂，溶于0.001-0.10mol/L盐酸溶液中，在10-60℃恒温振荡器中震摇0.1-6h，离心，沉淀物用制药用水洗涤，洗去表面粘附的游离药物，25-60℃干燥；

b.制备布林佐胺药物树脂眼用温敏凝胶：取凝胶基质溶解于制药用水，加入助悬剂，待颗粒完全被水润湿，置4℃冰箱中保存过夜，直至形成澄明、分散均匀的溶液，制成空白凝胶；加入防腐剂，再按照载药量加入布林佐胺-树脂复合物，涡旋使之分散均匀，依次加入渗透压调节剂和pH调节剂混匀。

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