CN115624521A - 可修复角膜损伤的青少年近视防控滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了可修复角膜损伤的青少年近视防控滴眼液，包括阿托品、玻璃酸钠、氢氧化钠/氯化氢、氯化钠及注射用水，所述阿托品的质量浓度为0.01％，所述玻璃酸钠质量浓度为0.1‑1％(优选的浓度可为0.4‑0.7％，更为优选的浓度可为0.4％)，所述氢氧化钠和氯化氢为pH调节剂，且所述pH调节剂用量以调节滴眼液的pH值至4.5‑6，所述氯化钠为渗透压调节剂，且所述渗透压调节剂用量以调节渗透压至290‑310mOsm/Kg，本发明所涉及的滴眼液具备近视防控和角膜损伤修复的双重功效，此外不添加任何抑菌剂或防腐剂，避免了由于抑菌剂长期使用所引发的潜在危险和对眼睛及全身的毒副作用，不添加任何中药成分，避免了长期、过量使用对人体产生的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体是可修复角膜损伤的青少年近视防控滴眼液及其制备方法。
背景技术
近视眼是屈光不正的一种，是指视力下降，看远物模糊不清，看近物清楚，佩戴眼镜进行矫正后远视力可以提高的一类眼病。随着人们生活方式、饮食习惯及生存环境改变，近视眼患病人数逐年增长，发病年龄趋于低龄化，特别是在学龄期儿童红增长尤为快速。目前我国已然成为近视大国，患近视人数居于全球首位，且青少年近视高发、低龄化成为备受瞩目的公共卫生问题。既往研究证实，近视发生的年龄越小，成年后发生高度近视的可能性越大，这是因为近视一旦发生就不可逆转，持续进展后易导致高度近视。近视眼常并发脉络膜、黄斑变性等病理性退化改变，增加了视网膜脱离概率，导致视力严重损害。因此近视防治已引起全社会的广泛关注，成为一项全球公共卫生问题，如何预防近视以及提升近视治疗效果成为眼科学研究的重点内容之
近视是不可逆的，目前尚没有任何治疗手段能够逆转近视问题，因此防止近视发生、缓解近视的进展程度成为防治近视的关键。既往文献报道，角膜塑形镜以及低浓度阿托品滴眼液具有延缓青少年近视增长的作用，可在一定程度上改善视力，成为临床控制近视发生发展的重要手段。
角膜塑形镜是一种特制的高透氧性硬性角膜接触镜，采用逆几何设计，中央平坦而周边陡峭，通过配戴可塑形角膜、增大角膜曲率半径、减小角膜屈折力，从而降低近视眼屈光度，提高远视力。既往研究证实，长期配戴角膜塑形镜能够有效的降低近视患者屈光度数、控制青少年近视增长速度。角膜塑形镜控制近视的原理是利用基弧比角膜中央曲率平坦的镜片，对角膜中央区域产生一定的压力，同时镜片光学区以外的反转弧区在角膜之间形成一定的空间，而产生了负压拉力，协同作用使角膜中央变得平坦而达到矫正近视的目的。然而角膜塑形镜的佩戴对角膜可能造成损伤，尤其是在佩戴的初期。首先镜片与角膜之间存在机械性压力，可干扰角膜表面泪液层的流动，加之镜片覆盖使角膜缺氧而导致抵抗力下降。研究表明长时间的夜戴可使角膜处于持续相对缺氧状态，角膜上皮细胞的无氧代谢加强，乳酸生成增多并进入基质层，使角膜组织的渗透压升高导致水分进入基质层增多，引起角膜水肿，而水肿的上皮易脱落。此外，镜片清洁不当致微生物聚集而引发的感染、镜片不恰当的佩戴方式等因素均易而引发角膜损伤。有研究指出长期配戴角膜塑形镜的患者有64.8％曾发生过角膜上皮损伤，以0～II级的点状上皮脱落为主。此外还有研究显示，佩戴角膜塑形镜对泪膜破裂时间有明显影响。与戴镜前相比，虽然戴镜后泪液分泌量无明显差异，但泪膜稳定性却显著下降。角膜塑形镜一般推荐夜间佩戴，睡眠过程中眼睑闭合，无眨眼动作、泪液分泌量减少、塑形镜与角膜之间泪液缺少流动亦会造成泪膜损伤，降低泪膜稳定性。
阿托品是非特异性毒蕈碱类乙酰胆碱受体拮抗剂，可阻断眼睫状肌上M受体，产生调节麻痹而使睫状肌松弛，解除调节张力，发挥抑制近视发展的作用。此外有文献显示，阿托品可通过巩膜上M受体途径以及视网膜上M受体调控，影响巩膜重塑进而抑制眼轴延长。目前为止，阿托品是唯一被大量研究证明能持续长期控制近视进展的药物。然而阿托品为非特异性乙酰胆碱受体拮抗剂，故还可作用于瞳孔括约肌等其他部位，可引起畏光、高眼压、头疼等不良副作用。进一步研究发现，降低阿托品的浓度可降低副作用的发生。目前，大量文献业已证实，使用0.01％的阿托品能够在一定程度上减缓近视度数的增加同时不良副作用的发生率被控制于极低水平。然而，国内目前尚缺乏0.01％阿托品滴眼液制剂以防控近视。查阅相关文献及专利，发现目前设计的用于近视防控的低浓度阿托品滴眼液由多种成分组成，除了主药阿托品以外，还添加有冰片、薄荷脑、抑菌剂、防腐剂、助溶剂、增稠剂、络合剂等。然而诸多的添加成分虽然在防止微生物污染、维持药物稳定性方面有一定的积极作用，多成分混合反应以及对人体的不良反应也逐步被人们所认识。既往研究显示，眼用制剂中的抑菌剂可对眼表造成损害；滴眼液中多种成分可直接影响泪液成分，改变眼球表面的微环境，进而损伤角膜上皮细胞结构，导致不同程度的角膜损害；多种添加成分可增加过敏反应的风险；冰片、薄荷脑为复杂混合物，长期过量使用会对人体产生毒副作用。查阅相关文献，显示目前申报专利的低浓度阿托品滴眼液多为多种物质混合剂型，其长期使用的安全性并未进行临床跟踪研究，特别是针对青少年群体(近视防控的主要群体)。
鉴于角膜塑形镜以及低浓度阿托品在近视防治工作中的重要作用，有研究推荐两者联合应用以防控近视。如果能开发一种新型眼用制剂，既能有效防治及修复角膜塑形镜佩戴带来的角膜损伤问题，又能在眼睛局部提供低浓度的阿托品，则对青少年近视防控起到积极的推进作用。
玻璃酸钠有名透明质酸钠，是一种酸性粘多糖，最先从牛眼玻璃体中分离。玻璃酸钠广泛分布于动物和人体结缔组织细胞外基质中，以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。更为重要的是，玻璃酸钠具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子。玻璃酸是一种与粘蛋白(一种泪液成分)化学结构、分子量和流变学性质都相似的物质。由于它的粘弹性，眼睛可以保持润滑而不会引起视力损害。玻璃酸钠滴眼液具有以下作用：1.与角膜基质中的纤维连接蛋白结合，促进角膜上皮细胞的连接和伸展，以加快角膜上皮修复，缩短创面愈合时间；2.具有优异的保水性，防止角膜干燥，促进角膜上皮细胞增殖；3.玻璃酸钠为角膜基质的重要组成部分，故在角膜细胞生长发育、炎症和创伤愈合中具有重要作用。此外，玻璃酸钠滴眼液除局部基本的物理效应(表面湿润作用)外，没有全身效应，除了已知的局部应用滴眼液的作用外，没有药物的相互作用。在眼睛局部用药后，玻璃酸钠不被吸收，也没有证据显示玻璃酸钠可以渗透角膜，即使被注射到眼睛的前房，血管中也只有可以忽略的浓度，并且很快被肝脏代谢，因此没有全省的毒性反应。因此玻璃酸钠溶液为一种完美的眼用药物载体。
目前国内对近视眼防控眼用制剂均处在研发阶段，鉴于玻璃酸钠的优良特性，开开发一种以玻璃酸钠溶液为药物载体、成分单一、安全可靠的近视眼防控滴眼液势在必行。
发明内容
本发明提供一种组分简单、不含有任何抑菌剂、防腐剂、助溶剂、络合剂，也不含有任何的中药成分的，单独用于近视防控或联合角膜塑形镜共同防控青少年近视的一种具有角膜损伤修复功能的滴眼液及其制备方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：可修复角膜损伤的青少年近视防控滴眼液，包括阿托品、玻璃酸钠、氢氧化钠/氯化氢、氯化钠及注射用水。
作为优选，所述阿托品的质量浓度为0.01％。
作为优选，所述玻璃酸钠质量浓度为0.1-1％；作为更优选，所述玻璃酸钠质量浓度为 0.4-0.7％；作为更有选，所述玻璃酸钠质量浓度为0.4％。
作为优选，所述氢氧化钠和氯化氢为pH调节剂，且所述pH调节剂用量以调节滴眼液的 pH值至4.5-6.0为准，所述氯化钠为渗透压调节剂，且所述渗透压调节剂用量以调节滴眼液渗透压至290-310mOsm/Kg为准。
进一步地，可修复角膜损伤的青少年近视防控滴眼液的制备方法，包括如下制备步骤：
包括以下步骤：
(1)称取1-10g玻璃酸钠，加入500ml的注射用水进行溶解，过夜溶胀后得到玻璃酸钠溶液；
(2)称取阿托品或其可接受的盐0.1g，加入100ml的注射用水进行溶解；
(3)称取渗透液调节剂1.0-12.0g，加入200ml的注射用水中进行溶解，彻底溶解后得到渗透压调节剂溶液；
(4)将步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)中所得溶液混合，并补充注射用水使总质量至1000g后搅拌均匀；
(5)测定步骤(4)中所得溶液pH值，依据具体情况使用氢氧化钠溶液/盐酸进行溶液酸碱度调节，pH值至4.5-6.0即止；
(6)在百级环境下，将步骤(5)所得溶液经过0.45μm微孔滤过膜过滤5次；
(7)在百级环境下，将步骤(6)所得溶液经过0.22μm微孔滤过膜过滤5次；
(8)将步骤(7)所得溶液热压灭菌；
(9)参照《中国药典》对滴眼液的具体要求，检测步骤(8)所得溶液，若不合格，重新进行步骤(1)-(8)，若合格则进行步骤(10)；
(10)在百级环境下，将步骤(9)所得合格溶液灌装至小剂量包装容器中，封口，即得成品。
进一步地，所述步骤(8)中，按照《中国药典》灭菌方法所要求的条件，需保证最后溶液无菌水平不得高于10-6，F0值大于8；
所述含0.01％阿托品的玻璃酸钠滴眼液采用小剂量独立包装；
所述小剂量独立包装的容器的容积范围为0.1-0.5ml/支；
所述每个小剂量独立小包装在使用完后，不再重复使用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明所涉及的滴眼液具备角膜损伤修复和近视防控的双重作用；
(2)本发明所涉及的滴眼液不添加任何抑菌剂或防腐剂，避免了由于抑菌剂长期使用所引发的潜在危险和对眼睛及全身的毒副作用；
(3)本发明所涉及的滴眼液不添加任何中药成分，避免了长期、过量使用对人体产生的毒副作用；
(4)本发明所涉及的滴眼液所用渗透压调节剂为氯化钠，为人体必需无机盐，避免了长期、过量使用对人体产生的毒副作用；
(5)本发明所涉及的滴眼液所用pH调节剂为氢氧化钠氯化氢，为人体正常存在酸碱，在调节溶液pH值后，产物为钠盐和水，避免了化学反应改变滴眼液成分的问题，进而避免长期使用对人体的危害；
(6)本发明所涉及的滴眼液组分简单，降低了因添加冰片、薄荷脑、抑菌剂、防腐剂、助溶剂、络合剂等诸多成分而增加的过敏反应风险；
(7)本发明所涉及的滴眼液组分简单，避免了因添加冰片、薄荷脑、抑菌剂、防腐剂、助溶剂、络合剂等诸多成分而造成的眼球表面微环境的改变，进而避免角膜上皮细胞结构损伤及角膜损害；
(8)本发明所涉及的滴眼液所有组分均为人体必需或正常存在成分，且玻璃酸钠并不被人体吸收，故安全可靠，避免了长期使用对青少年生长发育影响的潜在危险；
(9)本发明所涉及的滴眼液进行了溶液pH值以及渗透压的调节，降低了药液使用时对眼球的刺激性，增加使用过程中的舒适度；
(10)本发明所涉及的滴眼液pH值调节至4.5-6，为酸性环境，增加了阿托品在溶液中的稳定性，利于较长时间储存；
(11)本发明采用无菌操作灌装以及热压灭菌生产工艺，保证了产品的无菌要求；
(12)本发明采用小剂量独立包装，一次性使用后丢弃，既避免了滴眼液被二次污染的可能，又保证了其他小剂量独立包装的完整性不受影响；
(13)本发明所涉及的滴眼液不含中药成分、抑菌剂、助溶剂、络合剂等，节省了辅料的成本费用。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实施例1：本发明所述的可修复角膜损伤的青少年近视防控滴眼液；
不同实施例处方配比：
此外，在我们前期的研究中，我们还设置了不同的处方配比形成比较例，通过动物实验研究揭示了溶液型眼科制剂中粘度量化组分的不合理性、玻璃酸钠角膜修复功能的浓度依赖特性，发挥角膜修复功能的玻璃酸钠剂量范围，混合制剂中玻璃酸钠功效与硫酸阿托品功效之间的相互作用，最终确定实施例中玻璃酸钠的最佳推荐范围。
动物试验中不同比较例处方配比：
实验例1：溶液型眼科制剂中粘度量化组分的不合理性
Zaki等人早在1986年就提出“The minimum shear viscosity of eye dropsrequired to maintain precorneal residence in man is10mpa·s”，即滴眼剂在人眼角膜前维持停留所需的最小剪切粘度为10mPa·s。然而关于流体特性的研究却提示：流体的粘度与所处环境温度相关，粘度随温度的变化而变化。考虑到眼用制剂的生产制造通常是在室温下完成，而眼用制剂在使用时则是在人眼的角膜前。室温通常为22℃，而人眼角膜前的温度通常为35℃。那么玻璃酸钠滴眼液由环境温度22℃转移至35℃时，其粘度是否受温度的影响？如果其粘度在22-35℃范围内变化很小，那么粘度可用于滴眼剂成分的量化；若其变化大，则不可用来量化滴眼剂中的成分。带着这样的疑问，我们在前期的研究中开展了粘度的温度依赖性实验。具体实验步骤如下：
(1)取适量实施例1溶液，即含0.1％玻璃酸钠和0.01％阿托品的滴眼液；
(2)启动粘度测定仪(SYD-265C)，设置恒温槽温度为17.0℃；
(3)取干净毛细管内径为1.0mm的品氏粘度计，用移液管取10ml的配制溶液由细管加入其中；
(4)把粘度计放置于恒温槽内并固定于固定夹上，调整粘度计的位置，使其垂直于水平面；
(5)恒温静置15分钟后，封堵粘度计粗管口，使用洗耳球通过粗管侧孔向管内打气，使粘度计内待测液体向细管上的球形膨大部移动，此过程打气要缓慢且平稳，避免气泡形成；
(6)待粘度计内液体充满细管的两个球形膨大后，停止打气；
(7)开放粗管口，使细管上的两个球形膨大内的液体下流，利用秒表测定液体流经细管上两刻度间的时间；
(8)重复同样的操作，测定5次，要求各次的时间相差不超过0.3s，取其平均值，并换算为动力粘度；
(9)设置恒温槽温度为22.0℃，重复步骤(3)-(8)，测定该温度下的时间平均值，并换算为动力粘度；
(10)设置恒温槽温度为27.0℃，重复步骤(3)-(8)，测定该温度下的时间平均值，并换算为动力粘度；
(11)设置恒温槽温度为35.0℃，重复步骤(3)-(8)，测定该温度下的时间平均值，并换算为动力粘度；
(12)设置恒温槽温度为40.0℃，重复步骤(3)-(8)，测定该温度下的时间平均值，并换算为动力粘度；
(17)取适量实施例2溶液，即含0.4％玻璃酸钠和0.01％阿托品的滴眼液；
(18)重复步骤(3)-(12)，检测了该溶液在17℃、22℃、27℃、35℃、40℃时的动力粘度。
(19)关闭粘度测定仪，处理实验液体，回收并清洗品氏粘度计，实验完毕。
我们的研究结果提示，不论是含有0.1％还是0.4％玻璃酸钠的滴眼液，当其环境温度由室温升高至前部角膜前温度时，即从22℃升高到35℃时，溶液粘度下降均超过40％，特别是含0.1％玻璃酸钠的滴眼液，当温度高于25℃时，其粘度已经小于10mPa·s，即已经失去了增稠剂的作用。可见，在溶液型眼科制剂中，采用粘度这一度量单位去量化滴眼液中玻璃酸钠的含量是不科学的。
考虑到溶液型眼科制剂的特殊性，我们需要寻找一个不会随位置、温度、pH值等的变化而发生改变的物理指标去量化滴眼液中的玻璃酸钠含量，而质量浓度恰恰具备这样优良的特性。于是，在我们后续实验研究中，我们采用浓度(w/w％)作为我们申请的滴眼液中玻璃酸钠的量化指标，以考察玻璃酸钠角膜修复功能的浓度依赖特性、混合制剂中玻璃酸钠功效与硫酸阿托品功效之间的相互作用。
实验例2：玻璃酸钠角膜修复功能的浓度依赖特性
既往研究提示，玻璃酸钠对角膜具有修复保护作用，但是并没有进一步告诉我们到底使用多少剂量范围的玻璃酸钠，才能使这一有益的作用发挥出来，或者使这一有益作用最大化。此外，在配伍了0.01％的阿托品后，玻璃酸钠溶液的这一有益作用是否还存在，尚未知晓。因此，我们通过基础实验研究以揭示以上问题。具体实验步骤如下：
(1)挑选无眼睛疾病的健康新西兰兔84只，随机分为：比较例1组，实施例1组，比较例2组，实施例2组，比较例3组，实施例3组，比较例4组，实施例4组，比较例5组，比较例6组，比较例7组，比较例8组，比较例9组，比较例10组，每组6只；
(2)抓取比较例5组新西兰兔，选取兔子左眼，取0.5％的盐酸丙美卡因滴眼液，于眼睑内滴注2滴；
(3)1分钟后，待盐酸丙美卡因表面麻醉效果生效后，使用10ml生理盐水冲洗滴注盐酸丙美卡因的眼睑，清除残留药物成分；
(4)使用眼科镊夹取一片滤纸，浸透正庚醇后(刚好浸透即可)，轻轻放置于角膜中央，进行角膜损伤模型构建；60秒后去除滤纸并用50ml生理盐水冲洗，将残留于角膜表面的正庚醇彻底清洗，保证无残留；
(5)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、57、 61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴比较例5溶液；
(6)在角膜损伤后的第0，24，48，72，96，120，144，168小时，于损伤眼内滴注1 滴2％的荧光素钠溶液，对损伤的角膜进行染色，待显色后拍照；
(7)将所有采集的照片传输至ImageJ，测量角膜损伤面积；
(8)抓取比较例6组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(9)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、57、 61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴比较例6溶液；
(36)重复步骤(6)-(7)；
(37)抓取比较例7组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(38)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴比较例7溶液；
(39)重复步骤(6)-(7)；
(40)抓取比较例8组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(41)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴比较例8溶液；
(42)重复步骤(6)-(7)；
(43)抓取比较例9组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(44)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴比较例9溶液；
(45)重复步骤(6)-(7)；
(46)抓取比较例10组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(47)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴比较例10溶液；
(48)重复步骤(6)-(7)；
(49)抓取比较例1组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(50)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴比较例1溶液；
(51)重复步骤(6)-(7)；
(52)抓取比较例1组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(53)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴比较例1溶液；
(54)重复步骤(6)-(7)；
(55)抓取实施例1组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(56)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴实施例1溶液；
(57)重复步骤(6)-(7)；
(58)抓取比较例2组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(59)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴比较例2溶液；
(60)重复步骤(6)-(7)；
(61)抓取实施例2组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(62)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴实施例2溶液；
(63)重复步骤(6)-(7)；
(64)抓取比较例3组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(65)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴比较例3溶液；
(66)重复步骤(6)-(7)；
(67)抓取实施例3组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(68)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴实施例3溶液；
(69)重复步骤(6)-(7)；
(70)抓取比较例4组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(71)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴比较例4溶液；
(72)重复步骤(6)-(7)；
(73)抓取实施例4组新西兰兔，选取兔子左眼，重复步骤(2)-(4)；
(74)在角膜损伤后的第1、5、9、13、17、21，25、29、33、37、41、45，49、53、 57、61、65、69，73、77、81、85、89、93，97、101、105、109、113、117，121、125、129、 133、137、141，145、149、153、157、161、165，168、172、176、180、184、188小时，于损伤眼内滴入2滴实施例4溶液；
(75)重复步骤(6)-(7)；
(76)实验完毕，所有动物二氧化碳深度麻醉后，断颈处死。
研究结果如表1所示：
我们的动物实验研究结果(详见表1)为我们揭示了全新的认知，而这些全新的认知用于量化我们申请中滴眼剂的成分：
首先，单纯使用0.01％的阿托品溶液不能缩短角膜损伤的愈合周期，因此在防控青少年近视的过程中，针对角膜塑形镜等带来的角膜损伤需要创新的方法来干预。
其次，低浓度的玻璃酸钠溶液(比如浓度小于0.05％)无角膜损伤修复功能，因此在防控青少年近视的过程中，若只加入玻璃酸钠而不考虑玻璃酸钠的浓度范围，则滴眼液不一定具备角膜修复功能。
再次，我们的研究结果提示，合适浓度的玻璃酸钠溶液才具备角膜损伤修复的功能，浓度在0.1％至1％的玻璃酸钠溶液均具有角膜损伤修复功能，但并非浓度越高，修复效果就越强。浓度在0.4％左右的玻璃酸钠溶液角膜损伤修复能力最强(比较例2及实施例2)，从用药后24小时内即可表现出强大的角膜损伤修复功能，并可实现72小时内损伤完全愈合(损伤后0小时，角膜损伤面积各组之间无差异，P＝0.995，ANOVA；而在损伤用药后 24小时，比较例2组与非实施例2组之间相比较，P均小于0.033，Student′st-test；0实施例2组与非比较例2组之间相比较，P均小于0.036，Student′st-test；在损伤用药后48小时，比较例2组与非实施例2组之间相比较，P均小于0.001，Student′st-test；实施例2组与非比较例2组相比较，P均小于0.001，Student′st-test)；浓度在0.7％左右的玻璃酸钠溶液角膜损伤修复能力次之(比较例3及实施例3)，96小时内损伤完全愈合(损伤后0小时，角膜损伤面积各组之间无差异，P＝0.995，ANOVA；而在损伤用药后24小时，比较例3 组与非实施例3组之间相互相比较，P均小于0.033，Student′st-test；实施例3组与非比较例3组之间相互相比较，P均小于0.036，Student′st-test；在损伤用药后48小时，比较例3 组与非实施例3组之间相比较，P均小于0.001，Student′st-test；实施例3组与非比较例3 组之间相比较，P均小于0.001，Student′st-test)；浓度在0.1％左右(比较例1及实施例1) 和在1％左右(比较例4和实施例4)的玻璃酸钠溶液具有较为明显的角膜损伤修复能力，但损伤修复能力明显弱于0.4％和0.7％的玻璃酸钠溶液，从用药后表现出角膜损伤修复功能，并能较实验对照组提前24小时实现损伤完全愈合(损伤后0小时，角膜损伤面积各组之间无差异，P＝0.998，ANOVA；用药24小时，比较例1组、比较例4组与比较例2 组、实施例2组、比较例3组、实施例3组之间相互比较，P均小于0.017，Student′st-test；实施例1组、实施例4组与比较例2组、实施例2组、比较例3组、实施例3组之间相比较，P均小于0.001，Student′st-test)；浓度在0.1％左右和浓度在1％左右的玻璃酸钠的角膜修复能力相仿，但在96小时时段，0.1％的玻璃酸钠较1％的玻璃酸钠的角膜损伤修复能力稍强(比较例1组与比较例4组、实施例4组之间比较，P均小于0.001，Student′st-test；实施例1组与例4组、实施例4组之间比较，P均小于0.001，Student′st-test)。
再次，我们的研究结果证明，失去了玻璃酸钠的0.01％的硫酸阿托品溶液并不具有角膜修复能力(比较例5组和比较例6组在各个时间点对比，P均大于0.115，Student′st-test)。
最后，我们的研究结果还揭示，0.01％的硫酸阿托品并不会干扰各个浓度的玻璃酸钠溶液在各个时段的角膜修复能力(比较例7组和比较例8组在各个时间点对比，P均大于0.451，Student′st-test；比较例9组和比较例10组在各个时间点对比，P均大于0.677，Student′st-test；比较例1组和实施例1组在各个时间点对比，P均大于0.651，Student′st-test；比较例2组和实施例2组在各个时间点对比，P均大于0.373，Student′st-test；比较例3组和实施例3组在各个时间点对比，P均大于0.777，Student′st-test；比较例4组和实施例4 组在各个时间点对比，P均大于0.729，Student′st-test)。
实验例3：不同浓度玻璃酸钠对低浓度硫酸阿托品防控青少年功能的影响
我们以上的研究虽然提示0.01％的硫酸阿托品并不会干扰各个浓度的玻璃酸钠溶液在各个时段对角膜损伤修复的功能，但是各个浓度的玻璃酸钠是否会影响低浓度阿托品青少年近视的防控能力？为了回答这个问题，我们进一步完成了一下研究。具体实验步骤如下：
(1)选取三周龄健康豚鼠48只(排除先天性高度近视和患有白内障、角膜云翳等影响视力及验光准确性的眼科疾病的豚鼠)，随机分为7组：比较例5组，比较例6组，比较例8组，比较例10组，实施例1组，实施例2组，实施例3组，实施例4组，每组6 只，未来将双眼同时给药；豚鼠于同一环境内饲养，采用自然光照，光照周期为12h：12h；
(2)暗室内，于所有豚鼠右眼结膜囊内滴复方托吡卡胺滴眼液50μl，每10min给予1次，共3次；等待1小时，瞳孔完全散大后，由一个熟练的验光师用带状检影镜进行试验眼检影验光，检影验光的固定距离为0.5m，计算等效球镜值(球镜+1/2柱镜)，精确到 0.25D，每眼3次，取平均值；
(13)次日，暗室内，在所有豚鼠右眼结膜囊内滴盐酸丙美卡因滴眼液50μl进行表面麻醉，每5分钟1次，共3次，然后使用A型超声测量仪测定眼轴长度(取角膜表面到眼球后极部玻璃体视网膜界面的距离)，连续测6次取平均值，精确到0.01mm；
(14)取比较例5组豚鼠，3％异氟烷麻醉，剪除试验眼眼眶周围毛发，用5-0丝线将其右侧眼睑缝合，左眼不做处理；
(15)取比较例6组豚鼠，3％异氟烷麻醉，剪除试验眼眼眶周围毛发，用5-0丝线将其右侧眼睑缝合，左眼不做处理；
(16)取比较例8组豚鼠，3％异氟烷麻醉，剪除试验眼眼眶周围毛发，用5-0丝线将其右侧眼睑缝合，左眼不做处理；
(17)取比较例10组豚鼠，3％异氟烷麻醉，剪除试验眼眼眶周围毛发，用5-0丝线将其右侧眼睑缝合，左眼不做处理；
(18)取实施例1组豚鼠，3％异氟烷麻醉，剪除试验眼眼眶周围毛发，用5-0丝线将其右侧眼睑缝合，左眼不做处理；
(19)取实施例2组豚鼠，3％异氟烷麻醉，剪除试验眼眼眶周围毛发，用5-0丝线将其右侧眼睑缝合，左眼不做处理；
(20)取实施例3组豚鼠，3％异氟烷麻醉，剪除试验眼眼眶周围毛发，用5-0丝线将其右侧眼睑缝合，左眼不做处理；
(21)取实施例4组豚鼠，3％异氟烷麻醉，剪除试验眼眼眶周围毛发，用5-0丝线将其右侧眼睑缝合，左眼不做处理；
(22)取比较例5组豚鼠，从视觉剥夺建模后第二日起，每日于关灯前使用微量进样器对眼睑缝合眼给予50μl的比较例5溶液，一定要避免进样器对眼球的损伤，同时给药要缓慢，保证溶液完全进入；给药总共28日；
(23)取比较例6组豚鼠，从视觉剥夺建模后第二日起，每日于关灯前使用微量进样器对眼睑缝合眼给予50μl的比较例6溶液，一定要避免进样器对眼球的损伤，同时给药要缓慢，保证药液完全进入；给药总共28日；
(24)取比较例8组豚鼠，从视觉剥夺建模后第二日起，每日于关灯前使用微量进样器对眼睑缝合眼给予50μl的比较例8溶液，一定要避免进样器对眼球的损伤，同时给药要缓慢，保证药液完全进入；给药总共28日；
(25)取比较例10组豚鼠，从视觉剥夺建模后第二日起，每日于关灯前使用微量进样器对眼睑缝合眼给予50μl的比较例10溶液，一定要避免进样器对眼球的损伤，同时给药要缓慢，保证药液完全进入；给药总共28日；
(26)取实施例1组豚鼠，从视觉剥夺建模后第二日起，每日于关灯前使用微量进样器对眼睑缝合眼给予50μl的实施例1溶液，一定要避免进样器对眼球的损伤，同时给药要缓慢，保证药液完全进入；给药总共28日；
(27)取实施例2组豚鼠，从视觉剥夺建模后第二日起，每日于关灯前使用微量进样器对眼睑缝合眼给予50μl的实施例2溶液，一定要避免进样器对眼球的损伤，同时给药要缓慢，保证药液完全进入；给药总共28日；
(28)取实施例3组豚鼠，从视觉剥夺建模后第二日起，每日于关灯前使用微量进样器对眼睑缝合眼给予50μl的实施例3溶液，一定要避免进样器对眼球的损伤，同时给药要缓慢，保证药液完全进入；给药总共28日；
(29)取实施例4组豚鼠，从视觉剥夺建模后第二日起，每日于关灯前使用微量进样器对眼睑缝合眼给予50μl的实施例4溶液，一定要避免进样器对眼球的损伤，同时给药要缓慢，保证药液完全进入；给药总共28日；
(30)实验第29日，拆除眼睑缝合线进行相关指标检测：暗室内，于豚鼠试验眼结膜囊内滴复方托吡卡胺滴眼液50μl，每10min给予1次，共3次；等待1小时，瞳孔完全散大后，由一个熟练的验光师用带状检影镜进行试验眼检影验光，检影验光的固定距离为0.5m，计算等效球镜值(球镜+1/2柱镜)，精确到0.25D，每眼3次，取平均值；
(31)实验第30日，在所有豚鼠试验眼结膜囊内滴盐酸丙美卡因滴眼液50μl进行表面麻醉，每5分钟1次，共3次，然后使用A型超声测量仪测定眼轴长度(取角膜表面到眼球后极部玻璃体视网膜界面的距离)，连续测6次取平均值，精确到0.01mm；
(32)实验完毕，所有动物二氧化碳深度麻醉后，断颈处死。
实验结果表2和表3所示：
与空白对照对比：**P＜0.01
与空白对照对比：**P＜0.01
从表2与表3可以看出，不论是屈光度还是眼轴长度变化，比较例6组、比较例8组、比较例10组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组与比较例5组相比较，均存在显著性差异(屈光度变化：P均小于0.01，Student′st-test；眼轴长度变化：P均小于 0.01，Student′st-test)，证明0.01％硫酸阿托品对于近视眼的防控具有显著效果；然而比较例6组、比较例8组、比较例10组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4 组进行组间对比时，却无显著差异(屈光度变化：P＝0.935，ANOVA；眼轴长度变化：P＝0.964， ANOVA)，证明除了比较例5组外，接受0.01％硫酸阿托品治疗的组别在防控近视方面无显著差别，即不同浓度的玻璃酸钠对低浓度阿托品的近视防控能力并无影响。
在我们前期研究成果的基础上，我们确定了本发的组分配比方案以及配置方法。具有角膜损伤修复功能的青少年近视防控滴眼液具有角膜损伤修复和近视防控双重功效，其组分包含特定含量的阿托品、玻璃酸钠、氢氧化钠/氯化氢、氯化钠及注射用水，所述阿托品的质量浓度为0.01％，玻璃酸钠质量浓度为0.1-1％(其中以0.4-0.7％为佳，0.4％为更佳)，所述氢氧化钠和氯化氢为pH调节剂，所述氯化钠为渗透压调节剂。本发明涉及的溶液型眼用制剂具备两个最基本的功能：青少年近视防控作用和角膜损伤修复作用。此外，本发明涉及的眼用制剂不添加任何抑菌剂或防腐剂，避免了由于抑菌剂长期使用所引发的潜在危险和对眼睛及全身的毒副作用；不添加任何中药成分，避免了长期、过量使用对人体产生的毒副作用；不添加冰片、薄荷脑、抑菌剂、防腐剂、助溶剂、络合剂等诸多成分，避免造成的眼球表面微环境的改变，进而避免角膜上皮细胞结构损伤及角膜损害，同时也降低了药物过敏反应风险；本发明涉及的眼用制剂所有组分均为人体必需或正常存在成分，故安全可靠，避免了长期使用对青少年生长发育影响的潜在危险；最后，本发明涉及的眼用制剂不含中药成分、抑菌剂、助溶剂、络合剂等，节省了生产的成本(辅料)费用。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施方式和说明书中的描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入本发明要求保护的范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (4)
1.可修复角膜损伤的青少年近视防控滴眼液，其特征在于具备近视防控和角膜损伤修复的双重功效，包括以下物质或由以下物质组成：
(A)阿托品，其量以质量浓度调节至0.01％为准；其选自阿托品类药物或与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药或其组合；
(B)玻璃酸钠，其量以质量浓度调节至0.1-1％为准，优选的浓度为0.4-0.7％，更为优选的浓度为0.4％；此外还可选择具备角膜修复功能的玻璃酸锌等玻璃酸盐及其他可溶性药物；
(C)氢氧化钠/氯化氢，二者组成为pH调节剂，其用量以调节滴眼液的pH值至4.5-6.0为准；
(D)氯化钠，其为渗透压调节剂，其用量以调节滴眼液的渗透压至用量以调节渗透压至290-310mOsm/Kg为准。
(E)注射用水，溶解(A)-(D)各成分，其用量以保证阿托品质量浓度至0.01％、玻璃酸钠浓度至0.1-1％为准(优选的浓度为0.4-0.7％，更为优选的浓度为0.4％)。
2.根据权利要求1所述的可修复角膜损伤的青少年近视防控滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取1-10g玻璃酸钠，加入500ml的注射用水进行溶解，过夜溶胀后得到玻璃酸钠溶液；
(2)称取阿托品或其可接受的盐0.1g，加入100ml的注射用水进行溶解；
(3)称取渗透液调节剂1.0-12.0g，加入200ml的注射用水中进行溶解，彻底溶解后得到渗透压调节剂溶液；
(4)将步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)中所得溶液混合，并补充注射用水使总质量至1000g后搅拌均匀；
(5)测定步骤(4)中所得溶液pH值，依据具体情况使用氢氧化钠溶液/盐酸进行溶液酸碱度调节，pH值至4.5-6.0即止；
(6)在百级环境下，将步骤(5)所得溶液经过0.45μm微孔滤过膜过滤5次；
(7)在百级环境下，将步骤(6)所得溶液经过0.22μm微孔滤过膜过滤5次；
(8)将步骤(7)所得溶液热压灭菌；
(9)参照《中国药典》对滴眼液的具体要求，检测步骤(8)所得溶液，若不合格，重新进行步骤(1)-(8)，若合格则进行步骤(10)；
(10)在百级环境下，将步骤(9)所得合格溶液灌装至小剂量包装容器中，封口，即得成品。
3.根据权利要求2中所述的可修复角膜损伤的青少年近视防控滴眼液的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)中，按照《中国药典》灭菌方法所要求的条件，需保证最后溶液无菌水平不得高于10-6，F0值大于8。
4.根据权利要求1-3中所述的可修复角膜损伤的青少年近视防控滴眼液，其所述含0.01％阿托品的玻璃酸钠滴眼液采用小剂量独立包装；所述小剂量独立包装的容器的容积范围为0.1-0.5ml/支；所述每个小剂量独立小包装在使用完后，不再重复使用。
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