TWI852041B - 採用長春西汀治療近視的方法 - Google Patents

Abstract

本申請涉及一種採用長春西汀治療近視的方法，不僅能夠有效預防近視和/或控制近視進展，並且安全無明顯副作用，具有良好的臨床應用前景。

Description

採用長春西汀治療近視的方法

本申請涉及一種採用長春西汀治療近視的方法，尤其是涉及控制近視進展的方法和用途，並提供相應的藥物或製劑，屬於醫藥領域。

近視是一種最常見的屈光不正，是指在調節放鬆狀態下，平行光線通過眼的屈光系統屈折後，焦點落在視網膜之前的一種屈光狀態。近視導致人看遠處物體時模糊不清，給生活帶來許多不便。雖然可以通過框架眼鏡等矯正手段提高近視患者遠視力，但該類技術或方法不能改善近視率高發、近視程度不斷加重的社會現象。因此，世界範圍內近視人群數量逐年增加，尤其在東亞各國高度近視患者情況不容樂觀。然而，近視的種類多且發病機制還不清楚，目前尚缺乏療效顯著且安全的治療近視、尤其是控制近視進展的藥物，因此，該疾病存在著未被滿足的臨床需求。

長春西汀（Vinpocetine）的化學式為C ₂₂H ₂₆N ₂O ₂，平均分子量350.46，為白色晶狀粉末，溶於氯仿或96%乙醇，幾乎不溶於水，衍生於夾竹桃科小蔓長春花中提取出的一種吲哚類生物鹼，其結構如下：

（Ⅰ）。

長春西汀在水中溶解性呈現pH酸性依賴，發現其更易溶於胃環境 pH (1.2) 和腸道環境 pH (6.8)，且具有比長春胺更高的生物活性和更小的毒副作用。長春西汀具有高脂溶性，該化合物可以進入血腦屏障、血眼屏障、胎盤和乳汁，對心腦血管和中樞神經系統功能具有較高的藥理活性。

目前，長春西汀主要用於腦血管相關疾病和認知障礙的治療，受用人群多為老年人。據報導全身給藥後長春西汀能選擇性地作用於腦血管系統，抑制腦內磷酸二酯酶活性（即作為一種磷酸二酯酶抑制劑），舒張血管平滑肌，增加腦部血液供應。該類藥物存在著體內代謝迅速、消除半衰期短、口服劑型人體生物利用度低等特點。由於眼部外用長春西汀能夠較容易地穿越角膜、晶狀體等物理屏障，因此，長春西汀也是很多眼科用藥的輔助成分，其主要用作微循環促進劑來促進眼部血液流動等。儘管促進眼部血液循環可能使眼部感覺更為舒適，從而增加屈光不正患者視力的敏銳性，但這並不能等同於治療近視，甚至有報導表明施用長春西汀反而可能導致近視（biosintez.com/en/catalog/product/283）。

本申請意外地發現了長春西汀的全新用途並通過反復試驗證明了：長春西汀能夠治療近視和控制近視進展。即長春西汀不是作為補充或輔助成分，例如作為微循環促進劑（抑制磷酸二酯酶活性），在近視治療的藥物中輔助、伴隨或協助其他治療近視的活性物質以增強（如使更多藥物主要成分到達起效靶細胞）該活性物質治療近視的效果；而是作為治療近視的直接活性成分。

本申請還研究了長春西汀治療近視的機理。在本申請前，人們使用長春西汀都是將其作為磷酸二酯酶抑制劑來增強血流，但本申請通過實驗發現，長春西汀治療近視和控制近視進展時，並不依賴於脈絡膜血流的改善。也就是說，長春西汀不是通過擴張血管或促進血液循環（即磷酸二酯酶抑制劑的已知功能）來治療近視和抑制近視進展的，而可能更依賴於一種其固有的、但還未被人們所知的新藥理作用。因此，本申請實際上是利用了長春西汀的一種不為人知的功能，而該發現也是形成本申請的關鍵基礎。

本申請首次證明了單獨的長春西汀即可對近視進展具有顯著的抑制效果，並由此確信長春西汀可以有效地治療包括單純性近視或軸性近視（如青少年近視）、輕度或中度近視等各類近視。相比採用長春西汀治療老年人近視、或高度近視、或老年人高度近視、或病理性近視，長春西汀用於治療屈光度持續下降的近視（如單純性近視、軸性近視、或軸性單純性近視、或低度和中度近視、或兒童及青少年近視、或漸進式近視等）的效果會顯著地更好一些。

長春西汀同樣可以用於各類近視的預防，例如，在近視進展期利用長春西汀進行藥物干預，可以預防和阻止老年人近視、高度近視、老年人高度近視和病理性近視的發生。

本申請進一步研究了長春西汀在治療近視藥物或製劑中的濃度、配比和配方，以及相關藥物施用頻次、聯合治療等用藥方法。其中，局部（眼部）施用不僅安全性良好且治療效果明顯好於全身施用的效果。

本申請提供長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合的用途，所述用途為如下之一或同時滿足兩項及以上：

①   預防和/或治療近視及其相關症狀，和/或近視矯正；或者

②   抑制（控制）近視的進展；或者

③   用於近視防控或延緩近視（眼）發生發展；或者

④   抑制、減緩近視個體或有近視發生傾向個體的眼軸延長和/或眼玻璃體腔長度（深度）增加；或者

⑤   預防、減緩、減弱或治療與視覺障礙相關的眼球的異常發育；或者

⑥   使個體不用佩戴眼鏡（如框架眼鏡或OK鏡）或不依靠視力矯正手段（如屈光手術）獲得比使用這些物質或手段前和/或比未經使用這些物質或手段更清晰的遠視力；或者

⑦   抑制、延緩或減緩近視個體或有近視發生傾向個體屈光度變負的進程或速度；或者

⑧   用於製備藥物、製劑、組合物或裝置，所述藥物、製劑、組合物或裝置用於實現前述第①-⑦中的至少一項用途。

在一些實施方式中，採用全身給藥（如口服、靜脈滴注）、和/或局部給藥（滴眼、眼部注射、眼部植入、皮膚膏/乳劑眼周塗抹或眼藥膏塗抹）、和/或腸胃外給藥（如通過黏膜給藥、透皮給藥、微針給藥）、和/或無創給藥（如利用眼用噴劑給藥）的方式。

在一些實施方式中，藥物、製劑或組合物可以為注射液、片劑、凍乾粉針劑、膠囊劑、發泡錠、咀嚼片、口含片、顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑、口服液、氣霧劑、滴鼻劑、外用製劑、口服製劑等；優選是眼用劑型，包括但不限於滴眼液（眼藥水）、眼藥膏、眼部噴劑、植入片、眼用凝膠、眼貼、眼用微球、眼用緩釋製劑、眼周注射劑、眼內注射劑；還可以為自由溶液、油水混合液、混懸液（劑）、擦劑、洗劑、霜劑、滴劑、沖劑、噴劑、膏劑、貼劑、糊劑、丸劑、栓劑、乳劑，含有纖維素（如甲基纖維素）、多羥基醇、環糊精（如羥丙基-β-環糊精）、酸性助溶劑（如檸檬酸）、樹枝狀高分子、奈米材料、緩釋材料、脂質體或其組合配製的組。

在一些實施方式中，近視個體或有近視發生傾向個體為兒童和/或青少年，優選為3至26歲人群，更優選為6至18歲人群；或為未成年人群，優選為眼部（眼球）尚處於生長、發育階段的人群；或為學齡人群，優選為一至十二年級學生人群；或為父母是高度近視的人群；或為遠視儲備不足。

在一些實施方式中，近視為屈光性近視或軸性近視；先天性近視（生下來或學齡前就是近視）、早發性近視（14歲以下）、遲發性近視（16～18歲）、晚發性近視（成年以後）；低度近視（輕度近視）、中度近視、高度近視（重度近視）；假性近視、真性近視；兒童和/或青少年近視（優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲）、未成年人近視、成年人近視、老年人近視；單純性近視、病理性近視；軸性單純性近視、單純性軸性近視；兒童和/或青少年軸性近視（優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲）；學齡及學齡前人群軸性近視；原發性近視、繼發性近視；兒童和/或青少年原發性近視（優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲）；或兒童和/或青少年漸進式近視（優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲）；曲率性近視、指數性近視、散光性近視、位置性近視、彎曲性近視；屈光度持續變負的軸性近視；因長時間近距離用眼導致的近視、視疲勞引發的近視及假性近視、藥物不良反應造成的屈光度變負、近視眼、看書導致的近視、使用手機等電子產品導致的近視、屈光介質（成分）不匹配導致的近視、屈光近視、屈光發育異常導致的近視、眼球生長過大導致的近視、用眼不衛生導致的近視、各種原因造成的遠處物體成像焦點落於視網膜前方、對阿托品治療效果不佳或無效的近視、戶外運動不足導致的近視、調節緊張性近視、兒童近視、嬰幼兒近視、遺傳性近視、環境因素主導的近視。

在一些實施方式中，近視相關症狀包括近視引起的併發症，如高度近視的併發症，再如飛蚊症、青光眼、後鞏膜葡萄腫、視網膜脫落、視網膜撕裂、弱視、黃斑出血、脈絡膜新生血管、脈絡膜萎縮、黃斑變性或黃斑病變、視野缺損、視力（尤其是近視力）進行性或突發性下降、眼部酸脹和/或疼痛、夜盲、散光、屈光參差、失明、玻璃體液化、玻璃體混濁、斜視、頻繁眨眼、經常揉眼睛、屈光參差、看遠處物體時視野模糊、需要瞇眼或部分閉上眼瞼才能看清楚遠處物體、眼睛疲勞引起的頭痛、近視導致的注意力不集中、駕車時視力困難尤其是在夜間（夜間近視眼）、視網膜萎縮變性（出血和裂孔）、視網膜下新生血管、或眼球萎縮。

在一些實施方式中，藥物、製劑、組合物或裝置中還包含其他的藥物或眼科用製劑，所述藥物或眼科用製劑包括但不限於近視治療藥物（如哌侖西平、毒蕈鹼拮抗劑、氨苄胺、陰多胺、馬來酸噻莫洛爾、腎上腺素、皮倫西平、吡嗪、吡苯平、哌苯平、吡恩西平、甲胺、氯松胺、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、多巴胺刺激劑、γ-氨基丁酸、納洛酮、胰高血糖素、維甲酸、紅景天苷、芒柄花黃素等）、M受體阻斷劑（如針對M2或M3受體的阻斷劑或拮抗劑或抑制劑）、苄達酸及其各種鹽形式（苄達賴氨酸）、阿托品、地巴唑、多不飽和脂肪酸（如DHA、EPA）、哌唑嗪、後馬托品、山莨菪鹼（消旋）、托吡卡胺、7-甲基黃嘌呤、煙酸、吡拉西坦（Piracetam）、丹參提取物、紅花提取物、魚油、熊膽提取物、維生素、三磷酸腺苷（ATP）、平滑肌舒張藥物、防止血管痙攣藥物、非選擇性腺苷酸拮抗劑、擴血管藥物、擴瞳組分、充血去除組分、眼肌（如睫狀肌）調節組分、抗（消）炎劑組分、收斂劑組分、抗組織胺劑組分、抗過敏劑組分、抑制膠原蛋白降解組分、護肝類（避免或減弱肝毒性）組分、增強血-視網膜屏障組分（使化合物更加難以滲透通過該生理屏障）、氨基酸、抗菌劑組分、抗氧化組分、糖類、聚合物或其衍生物、纖維素或其衍生物、局部麻醉劑組分、弱視治療組分、青光眼治療組分、白內障治療組分、I型磷酸二酯酶抑制劑（特異或非特異）、miRNA及其修飾物、眼科疾病的治療性組分、輔料等。

在一些實施方式中，長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合與一種或多種近視防控藥物和/或近視治療藥物被配製成或設計成連續施用形式，或者同時施用的形式，或者先後施用形式，或者交替施用的形式，或者間隔施用的形式，或者單獨施用的形式。

在一些實施方式中，長春西汀相關化合物或提取物選自長春西汀代謝物（如阿朴長春胺酸apovincaminic acid，hydroxyvinpocetine, hydroxyl-apovincaminic acid和dihydroxy-vinpocetine-glycinate）、長春花生物鹼（Vinca alkaloid）、阿撲長春胺（apovincamine）、長春花提取物（periwinkle）、長春蔓胺（vincamine）、非洲馬鈴果提取物（voacanga africana）、夾竹桃科植物提取物、長春新鹼（vincristine）、它勃寧（tabersonine）、長春花鹼（Vinblastine）、文多靈（Vindoline）、Apovincaminic Acid Hydrochloride、長春質鹼(catharanthine)、乙基長春胺(ethyl vincaminate)、methoxyvinpocetine、dihydrovinpocetine中的一種或多種物質。

在一些實施方式中，製劑為保健品、食品、膳食補充劑、營養品、飲品等口服製品或化妝品。化妝品可以是自由溶液、油水混合液、混懸液（劑）、擦劑、洗劑、噴劑、霜劑、滴劑、沖劑、膏劑、糊劑、丸劑、栓劑、乳劑、貼劑的一種或幾種的組合。

在一些實施方式中，裝置為可以釋放藥物或具有藥物遞送功能或具備潛在藥物遞送能力的儀器、設備、耗材、系統、醫療器械、保健用品或改變眼部外觀的用品，如角膜接觸鏡、眼鏡、人工晶體、縫合線、OK鏡清潔（維護）系統、眼貼、明目貼、美瞳、微針、眼部噴霧系統、眼部按摩儀、眼部薰蒸儀、眼表藥物遞送裝置、眼內藥物遞送裝置、眼底藥物遞送裝置、植入泵、可穿戴設備、穴位按摩儀、眼部放鬆設備、近視治療儀或用於近視防控的藥械組合。

在一些實施方式中，長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合，作為唯一活性成分或主要活性成分或直接活性成分；或者長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合的含量或藥效占所述用途全部活性成分的1%及以下，或1%以上、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上，或50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上，或100%，所述百分比（%）可以為質量比或摩爾比或效價比。

在一些實施方式中，長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合在所述藥物、製劑、組合物或裝置中的濃度為0.001μM至10mM，優選為0.01μM至1000μM，優選為0.05μM至100μM，更優選為0.1μM至25μM，更優選為0.1μM至15μM；或者所述這些物質或其組合在所述藥物、製劑、組合物或裝置中的濃度或占比低於25%，優選為低於5%，優選為低於1%，更優選為低於0.01%，更優選為低於0.001%，所述百分比（%）可以為質量／體積濃度（克每100毫升）或質量百分比或摩爾（數）比。

本申請提供一種眼部施用的藥物、製劑、組合物或裝置，長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合在所述藥物、製劑、組合物或裝置中的濃度為0.001μM至10mM，優選為0.01μM至1000μM，優選為0.05μM至100μM，更優選為0.1μM至25μM，更優選為0.1μM至15μM；或者所述這些物質或其組合在所述藥物、製劑、組合物或裝置中的濃度或占比低於25%，優選為低於5%，優選為低於1%，更優選為低於0.01%，更優選為低於0.001%，所述百分比（%）可以為質量／體積濃度（克每100毫升）或質量百分比或摩爾（數）比。

本申請還提供含至少2個活性物質的藥物組合物或複方製劑，包括長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合及其他治療近視的活性物質。優選的，長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合的添加量、濃度和/或藥效不低於任一其他治療近視的活性物質，所述藥效針對近視治療或控制近視進展。

本申請還提供一種藥物組合物或複方製劑，包括長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合及其他治療近視的活性物質，所述其他治療近視的活性物質不含長效β腎上腺素受體激動劑、長效毒蕈鹼拮抗劑和/或毒蕈鹼拮抗劑。

本申請進一步提供一種眼部製劑或藥物，所述製劑或藥物中，長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合作為直接的、唯一的、或主要的活性成分。

在一些實施方式中，所述製劑或藥物包括但不限於滴眼液（眼藥水）、眼藥膏、眼部噴劑、植入片、眼用凝膠、眼貼、眼用微球、眼用緩釋製劑、眼周注射劑、或眼內注射劑。

在一些實施方式中，長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合的濃度為0.001μM至10mM，優選為0.01μM至1000μM，優選為0.05μM至100μM，更優選為0.1μM至25μM，更優選為0.1μM至15μM；或者長春西汀的濃度或占比低於25%，優選為低於5%，優選為低於1%，更優選為低於0.01%，更優選為低於0.001%，所述百分比（%）可以為質量／體積濃度（克每100毫升）或質量百分比或摩爾（數）比。

在一些實施方式中，I型磷酸二酯酶抑制劑為PDE1-IN-2、LY1（Sherif Khedr et al.，Selective Phosphodiesterase 1 Inhibitor LY1 Reduces Blood Pressure in Spontaneously Hypertensive and Dahl Salt Sensitive Rats，The FASEB Journal，2020 April 1，Volume34, IssueS1,Pages 1-1.）、Lu AF41228、Lu AF58027（Morten Laursen et al.，Novel selective PDE type 1 inhibitors cause vasodilatation and lower blood pressure in rats, Br J Pharmacol, 2017 Aug;174(15):2563-2575.）、BTTQ（Asim B Dey et al.，elective Phosphodiesterase 1 Inhibitor BTTQ Reduces Blood Pressure in Spontaneously Hypertensive and Dahl Salt Sensitive Rats: Role of Peripheral Vasodilation，Front Physiol，2020 Sep 8; 11:543727.）、Nimodipine、Zaprinast、Caffeine、Deprenyl、Amantadine(Alexandre E Medina,Therapeutic utility of phosphodiesterase type I inhibitors in neurological conditions, Front Neurosci,. 2011 Feb 18; 5:21.)、KS505a、bepril、flunarizine、amiodarone、zaprinast、8-methoxymethyl IPMX、SCH 51866、Nimodipine、IC224(Claire Lugnier,Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: a new target for the development of specific therapeutic agents, Pharmacol Ther, 2006 Mar;109(3):366-98.)、ITI-214(Peng Li et al.，Discovery of Potent and Selective Inhibitors of Phosphodiesterase 1 for the Treatment of Cognitive Impairment Associated with Neurodegenerative and Neuropsychiatric Diseases, J Med Chem, 2016 Feb 11;59(3):1149-64.)等。由於長春西汀屬於I型磷酸二酯酶抑制劑（PDE1抑制劑），或許其他申請日前已知的I型磷酸二酯酶抑制劑（無論是否特異）與長春西汀具有相同未知的活性或藥效，如同樣能夠預防和/或治療近視以及控制近視進展。

在一些實施方式中，miRNA及其修飾物為MicroRNA-328或MicroRNA-328反股組合物。

在一些實施方式中，長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物中的兩種或多種物質的組合被同期給藥，如具體一次用藥（治療）過程同時或先後給藥、同一天給藥、同一周給藥、同一月給藥、同一年給藥；或間隔交替給藥，如間隔4小時交替給藥、間隔12小時交替給藥、隔天交替給藥、隔周交替給藥、隔月交替給藥、隔年交替給藥；或者：

長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合與一種或多種其他藥物同期給藥，如具體一次用藥（治療）過程同時或先後給藥、同一天給藥、同一周給藥、同一月給藥、同一年給藥；或間隔交替給藥，如間隔4小時交替給藥、間隔12小時交替給藥、隔天交替給藥、隔周交替給藥、隔月交替給藥、隔年交替給藥；或者：

長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合與裝置（如角膜接觸鏡）和/或手術（如屈光矯正手術、近視角膜鐳射手術、晶狀體手術）聯合被採用。

在一些實施方式中，所述一種或多種其他藥物是近視防控和/或近視治療藥物（如苄達賴氨酸、阿托品、地巴唑、多不飽和脂肪酸、DHA、魚油、哌唑嗪、M受體阻斷劑、煙酸、哌侖西平、毒蕈鹼拮抗劑、7-甲基黃嘌呤(7MX)、皮倫西平、氨苄胺、陰多胺、馬來酸噻莫洛爾、腎上腺素、吡嗪、吡苯平、哌苯平、吡恩西平、甲胺、氯松胺、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、多巴胺刺激劑、γ-氨基丁酸、納洛酮、胰高血糖素、維甲酸、紅景天苷、芒柄花黃素等），擴血管藥物，平滑肌舒張藥物，防止血管痙攣藥物，調控膠原蛋白代謝藥物，吡拉西坦（Piracetam），抗過敏藥物，護肝類藥物，長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或其組合等。

在一些實施方式中，裝置為各種延緩近視進展的眼鏡、OK鏡、框架眼鏡、眼貼、（近視）穴位按摩儀、眼部放鬆設備、近視治療儀等具有保護視力功能或治療（矯正）近視作用的儀器、設備、耗材、醫療器械或保健用品。

在一些實施方式中，藥物、一種或多種其他藥物、近視防控藥物、近視治療藥物、或眼科用製劑可以不是長效β腎上腺素受體激動劑（long-acting β-adrenoceptor agonist，LABA）、長效毒蕈鹼拮抗劑（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）和/或毒蕈鹼拮抗劑（muscarinic antagonists），例如不是沙美特羅和/或噻托溴銨。

在一些實施方式中，在實現所述用途的過程中，將全身給藥劑型（如口服片劑）和局部給藥劑型（如滴眼液）同時使用、或聯合使用、或交替使用、或間隔使用、或單獨使用。

在一些實施方式中，眼球的異常發育為主要由環境因素誘發的、或者主要是人為因素導致的屈光發育異常（如長時間近距離閱讀、頻繁使用電子螢幕、持續視近缺乏遠視機會、屈光矯正眼鏡使用不當、藥物副作用、肥胖、外傷、學習環境光線不佳、缺少戶外運動），而與遺傳因素無關，或者遺傳因素在其中是次要因素、伴隨因素、或協同因素，所述異常發育例如兒童及青少年階段（如3-26歲）眼球的大小發育異常。

在一些實施方式中，異常發育或發育異常包括眼軸長度過長或眼軸延長速度與屈光系統不匹配，導致平行光線通過眼部正常或異常屈光系統後成像焦點位於視網膜前方。

下文將示例性地展示本申請的實施例。儘管已結合這些特定實施方案對本申請進行了描述，但應當理解並非意在將本申請限定為此類特定實施方案。相反，本申請意在覆蓋如可包括在由隨附申請專利範圍所限定的本申請的精神和範圍內的替換物、修改、取代、變型和等效物。

本申請提供一種預防、治療近視的方法，涉及在眼部局部施用長春西汀或其相關化合物。

本申請進一步提供在眼部局部施用的、以長春西汀作為唯一的、或主要的活性成分的近視治療和控制近視進展藥物。現有技術中，長春西汀主要是片劑和注射劑，並全身施用。而長春西汀用於治療近視時，如果進行全身給藥，必將受到藥物首渡效應、血-視網膜屏障( blood-retinal barrier，BＲB) 等影響，需要給予大劑量的藥物才能保證進入眼部的長春西汀或其代謝產物達到治療濃度閾值，這樣的治療策略存在發生全身不良反應的潛在風險，尤其對象是低年齡人群且需要長時間連續給藥。同時，全身給藥受更多個體差異影響，增加了長春西汀防控近視療效的不確定性。因此，本申請開發了有效性和安全性更好的、在眼部局部施用的長春西汀藥物。這種藥物開發策略針對長春西汀及其相關化合物（如氟代物）在兒童、青少年近視防控的用途，優勢是患者用藥方便、依從度高，可以長期給藥（如一個月、半年、一年、三年、五年、十年），幼齡個體生長和發育受影響小，眼用劑型安全、可靠。

本申請還提供了一種方法，所述方法為給合適的對象施用有效劑量的長春西汀或其相關化合物，用於治療近視和/或抑制其眼軸延長。

本申請的方法或藥物組合物能夠顯著地抑制近視，尤其是抑制兒童和/或青少年近視（優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲）、或者早期、中期的近視、或者是輕度或中度近視、或者非病理性近視、或者軸性單純性近視、或者兒童和/或青少年軸性近視（優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲）、或者兒童和/或青少年漸進式近視（優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲）、或者原發性近視、或者非老年性近視、或者未成年人近視、或者漸進性近視、或者非屈光性近視。

本申請的方法或藥物組合物能夠顯著地抑制、減緩近視個體（包括還未近視但將要發展為近視的個體）眼軸延長和/或玻璃腔長度增加。優選的，本申請的方法或藥物組合物適用的人群包括患有兒童和/或青少年近視（優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲）、或者早期、中期的近視、或者是輕度或中度近視、或者非病理性近視、或者軸性單純性近視、或者兒童和/或青少年軸性近視（優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲）、或者兒童和/或青少年漸進式近視（優選人群年齡為3-26歲，更優選人群年齡為6-18歲）、或者原發性近視、或者非老年性近視、或者未成年人近視、或者漸進性近視、或者非屈光性近視，這些近視個體（包括還未近視但將要發展為近視的個體）的眼軸延長和/或玻璃腔長度增加被本申請的方法或藥物組合物抑制甚至終止。

本申請提供了一種治療、預防或減緩受試者近視及其相關症狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的長春西汀或其治療上可接受的鹽或其相關化合物。優選地，所述長春西汀單獨施用，優選地，所述長春西汀與其他藥物同時、順序或間隔、交替施用，優選地，所述長春西汀以藥物組合物形式施用，優選地，所述藥物組合物被製備成眼用製劑，優選地，所述眼用製劑還包含藥學上可接受的載體，優選地，所述載體是眼科上可接受的載體。

本申請還提供了一種用於治療、預防或減緩近視及其相關症狀的藥物組合物，所述藥物組合物包含長春西汀或其治療上可接受的鹽或其相關化合物。優選地，所述藥物組合物被製備成眼用製劑，優選地，所述眼用製劑還包含藥學上可接受的載體，優選地，所述載體是眼科上可接受的載體。

本申請還提供了化合物或其治療上可接受的鹽及其衍生物在製備用於治療、預防或減緩近視及其相關症狀的藥物組合物中的用途，所述化合物可以為長春西汀代謝物（如阿朴長春胺酸，apovincaminic acid）、長春花生物鹼（Vinca alkaloid）、阿撲長春胺（apovincamine）、長春花提取物（periwinkle）、長春蔓胺（vincamine）、非洲馬鈴果提取物（voacanga africana）、夾竹桃科植物提取物、長春新鹼（vincristine）、它勃寧（tabersonine）、長春花鹼（Vinblastine）、文多靈（Vindoline）、Apovincaminic Acid Hydrochloride、長春質鹼(catharanthine)、乙基長春胺(ethylvincaminate)等；優選的，所述化合物為長春西汀或其治療上可接受的鹽及其衍生物。優選地，所述藥物組合物被製備成眼用製劑，優選地，所述眼用製劑還包含藥學上可接受的載體，優選地，所述載體是眼科上可接受的載體。

所述近視相關症狀包括但不限於：飛蚊症、青光眼、後鞏膜葡萄腫、視網膜脫落、弱視、黃斑出血、視野缺損、視力（尤其是近視力）進行性或突發性下降、眼部酸脹和/或疼痛、夜盲。

根據本申請的一個方面，所述近視為屈光性近視。根據本申請的另一個方面，所述近視為軸性近視。

本申請還提供了長春西汀或其鹽形式，在預防、減緩和治療近視過程中，和其他近視防控藥物（如阿托品）或光學防控手段（如ok鏡）聯合使用或間隔使用或交替使用的近視治療（抑制近視進展）方案。

本申請還提供了長春西汀或其鹽形式，在預防、減緩和治療近視過程中，全身給藥劑型（如口服片劑）和局部給藥劑型（如滴眼液）聯合使用或交替使用的近視治療（抑制近視進展和/或眼軸延長）方案。

術語和定義

“近視”是指在調節放鬆狀態下，平行光線經眼球屈光系統後聚集在視網膜之前。近視通常的表現是遠視力低於正常水準而近視力正常。近視個體的臨床概念是：靜態屈光呈現≥-0.25D者。臨床表現為遠距離視物模糊，近距離視力好，近視初期常有遠距離視力波動，由於看近時不用或少用調節，所以集合功能相應減弱，易引起外隱斜或外斜視。在本發明的某些段落中，詞語“近視”和詞語“近視眼”所代表的概念無區別，二者可以相互替換。本領域研究者應該通過其所在上下文正確理解本發明中“近視”或“近視眼”所表達的含義。

常見的近視分類有四種：（1）根據屈光度大小，可分為輕度（300度及以下）、中度（300度-600度）及高度（600度或-6D以上）；（2）根據屈光成分是否異常，可分為屈光性近視和軸性近視；（3）根據是否發生病理學改變，可分為病理性近視和單純性近視；（4）根據原因分類，可分為原發性近視和併發性/繼發性近視。

對於“輕度或中度近視”而言，患者除視遠物模糊外，並無其它症狀，即主要是遠視力逐漸下降，視遠物模糊不清，近視力正常，通常眼部除眼軸長度外無特殊改變。

對於“高度近視”（如-6D）而言，患者眼的前房較深，瞳孔較大，眼球因前後軸過長而顯得稍有突出。在視神經盤顳側可見白色或灰白色新月形斑，稱為近視半月斑，這是由於鞏膜向後伸長，視網膜色素上皮及脈絡膜與視神經盤顳側邊緣脫開，露出鞏膜或部分脈絡膜與鞏膜之故。後極部鞏膜不斷向後擴張在黃斑部可出現膝裂樣條紋和視網膜下新生血管，附近視網膜、脈絡膜出現斑塊狀萎縮變性，導致後鞏膜葡萄腫。黃斑部常有色素增生，甚至出血，形成萎縮斑（Forster-Fuchs spot）。此種患者常伴有玻璃體液化、混濁，少數還可發生視網膜剝離及併發性白內障。此外，高度近視常因屈光間質混濁及視網膜、脈絡膜變性，其遠、近視力都不好，有時還伴有眼前黑影浮動。如果有這樣的病變出現，這類近視就不再是單純的近視。

“屈光性近視”主要由於角膜或晶狀體曲率過大，屈光力超出正常範圍，而眼軸長度在正常範圍。

“軸性近視”是眼軸長度超出正常範圍，而角膜和晶狀體曲率基本在正常範圍。軸性近視是兒童及青少年近視的主要類型。

“病理性近視”又稱變性近視，是一種眼底的退行性病變。患者近視屈光度數通常較高（如大於600度），視功能明顯受損，遠視力更差，此外視野、光覺、對比度感覺等也多見異常，常伴有夜間視力差（夜盲）、飛蚊症、漂浮物、閃光感等。患者眼底可見視網膜色素上皮和脈絡膜變薄，常伴有視網膜色素上皮萎縮、脈絡膜新生血管和視網膜剝離、黃斑變性等症狀，並且發育停止後眼底病理性變化仍在發展，這種近視類型嚴重可致盲。

“單純性近視”是指眼球在發育期發展的近視，發育停止，近視也趨於穩定，如多在學齡期發病，近視度數在600度以下，眼底一般無明顯病理變化的近視，也稱獲得性近視（眼）。這類近視進行性發展，眼軸長度也漸進性增加，可用適當的鏡片將視力矯正至正常，其他視功能指標多屬正常。相反的，即為非單純性近視，非單純性近視的例子有病理性近視、高度近視、老年人近視等。

“原發性近視”為近視的主要類型。“原發性”系指運用現有診斷技術尚不能確定病因及發生機制等一類原因不明的近視。在其發生發展過程中，表現有近視特異性的病理性或生理性功能-結構改變，包括先天性近視及後天單純性近視。

“併發性/繼發性近視”是指由於內外因素作用下引起的眼調節功能障礙，或屈光指數異常而出現的一時性近視（如中毒性近視、藥物性近視、外傷性近視、糖尿病性近視及初發期白內障性近視）等，這類近視的特點是多有明確的誘發因素，視力波動反復。這類近視常在老年人群中高發。

“軸性單純性近視”有時也稱為單純性軸性近視，屬於單純性近視，其特徵為由於眼軸延長和/或玻璃體腔深度增加造成成像焦點位於視網膜前方的單純性近視。這種近視眼部屈光組織（如晶狀體）基本正常，是兒童及青少年最常見的近視類型，多發於3至26歲，尤其是6-18歲的人群（Paul N Baird，Nat Rev Dis Primers. 2020 Dec 17;6(1):99.和A J Adams，Am J Optom Physiol Opt. 1987 Feb;64(2):150-2和Seang-Mei Saw，Ophthalmic Physiol Opt. 2005 Sep;25(5):381-91.）。

“曲率性近視”是單純由於角膜或晶狀體曲率增大造成的近視。

“指數性近視”，主要是由房水、晶狀體屈光指數的增高而導致的屈光力增加形成的近視，其屬於屈光性近視。

“漸進式近視”指屈光度隨時間或個體年齡增長而持續下降的一種近視，這種近視如果不加以干預，一般最終將發展成為高度近視。

“兒童和青少年近視”是由於長時間近距離用眼而引起的一種單純性近視，這類近視患者絕大多數未發展為病理性近視。兒童或青少年的眼球正處在生長發育階段，調節能力很強，鞏膜的伸展性也比較大。當閱讀、書寫等近距離工作時，眼球處於離焦狀態，久而久之，眼球的前後軸就會變長，容易形成兒童和青少年軸性近視。如果用眼習慣不改變或者對近視眼不採取醫學干預，兒童及青少年的近視程度會逐漸加重，相應的眼軸長度也會進一步增加。因此，這類近視隨著兒童或青少年生長發育和學習節奏，眼軸長度一直處於動態中，屈光度也持續變負，即屬於漸進式近視，而非像成年人或老年人近視那樣大多處於靜止狀態。因此，臨床上對這類近視治療藥物的藥效評價以控制近視進展和抑制眼軸延長為主要指標。

“老年人近視”通常比較複雜，容易受身體器官老化及基礎疾病的影響，時常伴有血糖改變、血管硬化、供血不足、眼部微循環失調等症狀，且大多是高度近視。成年人或老年人近視患者的一個顯著特徵是近視程度一般不會隨年齡加重，其中的主要原因是這類個體的眼部生長發育基本停止，眼軸長度不再因長時間近距離視物而發生變化。因此，老年人（包括成年人）近視和兒童及青少年（未成年人）近視是截然不同的兩類疾病，在近視治療方法上需要明確區分這兩種適應症。儘管本申請的藥物或方法適於治療各種近視類型，但優選單純性近視而排除老年人近視、高度近視、病理性近視等非單純性近視，因為這些近視患者臨床干預策略不再是抑制眼軸延長，更多是阻止眼部嚴重病變造成的失明，如視網膜脫落引起的失明。

“近視相關症狀”包括近視引起的併發症，如高度近視的併發症、飛蚊症、青光眼、後鞏膜葡萄腫、視網膜脫落、視網膜撕裂、弱視、黃斑出血、脈絡膜新生血管、脈絡膜萎縮、黃斑變性或黃斑病變、視野缺損、視力（尤其是近視力）進行性或突發性下降、眼部酸脹和/或疼痛、夜間視力差（如夜盲）、散光、屈光參差、失明、玻璃體液化、玻璃體混濁、斜視、頻繁眨眼、閃光感、經常揉眼睛、屈光參差、看遠處物體時視野模糊、需要瞇眼或部分閉上眼瞼才能看清楚遠處物體、眼睛疲勞引起的頭痛、駕車時視力困難尤其是在夜間（夜間近視眼）、視網膜萎縮變性（出血和裂孔）、視網膜下新生血管、及眼球萎縮；還可發生程度不等的眼底改變，近視弧形板、黃斑部出血或形成視網膜下新生血管瘤，可發生形狀不規則的白色萎縮斑，或有色素沉著呈圓形黑色斑（Fuchs斑），視網膜周邊格子狀變性、囊樣變性，在年齡較輕時即出現玻璃體液化、渾濁和玻璃體後脫離等，發生視網膜裂孔和脫離的風險高於正常人，常由於眼球前後徑邊長，眼球較突出，眼球後部極擴張，形成鞏膜葡萄腫。

“調節緊張性近視”，由於眼球的視近負荷過重，睫狀肌等調節過度，出現了調節緊張或調節痙攣所造成的近視。

“散光性近視”，是因角膜受損或有不同程度的彎曲度，外來的光線彌散四方，不能在視網膜上結成焦點的一類近視。

在一些實施方式中，本發明的近視可以包括或不包括病理性近視、高度近視、老年人近視、散光性近視，這些近視能夠通過長春西汀改善血流的功能得以矯正，也可以通過長春西汀未知的機制得以預防、治療或減緩（控制）其近視的進展。

近視的干預手段可分為近視矯正和近視治療，其中近視治療以抑制（控制）近視進展為主要特徵和目的。

“近視矯正”是通過光學的方法矯正或減少近視度數。常用的矯正手段包括佩戴框架眼鏡、透明晶狀體超聲乳化術、人工晶體植入、角膜雷射手術等。但是，這種手段只是矯正了個體的屈光度，並不能延緩近視進展或逆轉過長的眼軸。也就是說，這類近視干預方法不會起到終止或減緩屈光度持續變負進程的作用，不能抑制近視進展。因此，如角膜雷射手術等近視矯正方法會使患者的屈光不正發生補償，恢復其遠視力，適用於病理性近視、高度近視或老年人近視人群提高視力，但並不適用於治療軸性近視或單純性近視，如兒童或青少年近視，原發性近視，或輕度、中度近視等。事實上，軸性近視個體在佩戴框架眼鏡後雖然遠視力暫時恢復，但該矯正方式不會抑制其眼軸進一步延長或控制其近視發展速度，在未有其它藥物治療的情況下，其結果是近視度數會進一步增加，患者每隔一段時間就需要更換度數更大的框架眼鏡來繼續對其視力進行矯正。

“抑制（控制）近視進展”是指通過各種方法或藥物來延緩（減緩）近視度數的不斷加深、減慢屈光度變負速度、控制近視的發展和抑制（控制）眼軸的不斷延長，屬於病因學上的治療，針對的患者也大都為尚處於眼部發育階段的未成年人群。對於兒童或青少年近視的治療，減緩、控制甚至終止其屈光度持續變負及抑制相應的眼軸長度增加，是近視治療藥物開發要達到的首要目的。即治療近視對於兒童或青少年近視、軸性近視、單純性近視等近視類型，應達到控制或抑制近視發展的效果，而不是簡單的逆轉或矯正這種屈光不正狀態。

除非特別說明，本申請的“治療（近視）”指抑制（控制）近視進展，而不是矯正近視。本發明中使用的術語“治療”、“減緩”、“延緩”、“抑制”、“控制”、或“防控”指的是治療處理措施和預防或防止措施，目的是防止或減緩(減輕)或終止目標病症或失調。例如在接受了根據本發明所述的方法的治療量的長春西汀化合物或含有其的藥物組合物後，對象顯示出眼科病症的一種或多種症狀和症候的可以觀察到的和/或測定到的被抑制、延緩、減少和消失，或者是病情進展的減緩和延緩，則對象的眼科病症得到成功地治療。還應當理解，本發明描述的治療或預防醫學病症的各種模式意在表示“顯著”，其包括完全治療或者預防以及小於完全治療或者預防，其中達到了某種生物學相關或醫學相關的結果。在一些實施方式中“治療”並不需要100％消除近視或近視症狀。在一些實施方案中，與不存在本申請組合物或方法時(例如，在未暴露於本申請組合物或本申請方法的化合物的生物學匹配的對照受試者或標本中)觀察到的水準相比，根據本申請方法“治療”近視或近視相關症狀獲得了預防、減輕、抑制、阻止例如至少約5％、至少約10％或至少約20％的近視進展。在一些實施方案中，與不存在本申請方法的化合物時的近視或近視相關症狀相比，近視或近視相關症狀被治療了至少約30％、至少約40％、至少約50％或至少約60％、至少約70％、至少約80％、至少約90％或更多(約100％)。因此，本領域技術人員可以理解，“治療”、“減緩”、“延緩”、“抑制”、“控制”或“防控”並不是指眼部保健作用或輔助治療作用等通過間接方式有益於近視治療的手段，如增強眼部血液循環、提高眼部施用時的舒適度等。

近視治療效果的評估涉及多種因素，比如樣本群體的選擇是否科學，是否設置了客觀的對照，是否施用了有效的劑量等。具體而言，如果樣本群體大都為老年人（眼部發育停止且可能存在基礎疾病如動脈硬化等），很難證明長春西汀對近視具有治療作用；如果僅通過視力測試評價藥效而沒有設計任何平行對照（如安慰劑組），也無法證明長春西汀對近視具有治療作用。本申請使用了在實際近視藥物臨床前開發階段通常使用的眼部尚在生長發育階段的豚鼠形覺剝奪和負鏡誘導兩種經典近視疾病模型、以及本領域的科學試驗標準來評估化合物防控近視、尤其是防控兒童和青少年近視和/或單純性近視的藥效（D A Goss，Am J Optom Physiol Opt. 1981 Oct;58(10):859-69.和Hao Wu，Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jul 24;115(30):E7091-E7100.和Sen Zhang，Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Jul 1;60(8):3074-3083.）。

“遠視力”又稱裸眼遠視力，醫學上指正對視力表水準距離5米處，正常睜眼向正前方注視，不戴眼鏡及任何有增加視力作用的輔助設備（如框架眼鏡，隱形眼鏡，美瞳鏡，小孔鏡等）時測得的視力。

“局部給藥”指直接用藥於要影響的身體部位或可以滿足局部起效的給藥方式，包括但不限於：表皮給藥、吸入給藥、灌腸給藥、眼部給藥、鼻腔給藥。

“全身給藥”又稱系統給藥，包括靜脈給藥、口服、肌內注射、皮下注射等給藥方式，藥物可在體內經過血液運輸分佈於全身。

“改良的全身給藥”指可以利用特定的藥物靶向技術等在有效降低全身給藥的藥物毒性的同時又可以在眼部使長春西汀藥物富集等安全、高效、方便的全身給藥方式。

“直接活性成分”也稱“（藥物）活性成分（Active pharmaceutical ingredient）”，指對疾病（如近視）具有直接的治療作用的物質，其是治療疾病的充分條件或其給藥劑量、給藥方式等參數直接影響疾病治療效果，施用該成分與獲得治療疾病的效果之間存在因果關係。

“唯一活性成分”指最終產品（如藥物）中有且僅有一種成分發揮藥效，如直接對近視起抑制、預防和/或治療作用。

“主要活性成分”指與最終產品（如藥物）中的其他活性成分（如近視治療作用）相比，其添加量、占比、濃度或所發揮的藥效不低於其他活性成分的活性成分。

“這些物質”指長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物。

在本說明書和隨附申請專利範圍中，除非上下文中另外明確指定，否則單數形式，包括單數形式“一種(a)”、“一個(an)”和“該/所述(the)”還特別涵蓋它們所指代的術語的複數個指示物。另外，如本發明所用，除非另外特別指出，否則詞“或”以其“和/或”的“包括性”涵義使用而不是“或者/或”的“排他性”涵義。

如本發明所用，對變數數值範圍的引用旨在傳達本申請可以用等於該範圍內任意值的變數實施。因此，對於內在不連續的變數，所述變數可等於所述數值範圍內的任何整數值，包括所述範圍的端點。類似地，對於內在連續的變數，所述變數可等於所述數值範圍內的任何實值，包括所述範圍的端點。舉例而言，被描述為具有0至2之間數值的變數對於內在不連續的變數可為0、1或2，並且對於內在連續的變數可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它實值。

本發明中使用的“約”將被本領域的普通技術人員所理解，且將根據其被使用的上下文而在一定程度上變化。如果該術語的使用對本領域的一般技術人員而言不清楚，則在使用該術語的上下文中，“約”將表示所列舉的值加上10％或減去10％範圍內的數值。

本發明中使用的將化合物、製劑或藥物“給藥”至對象包括將化合物引入到或給送至對象以執行其預期功能的任何途徑。可以通過任何合適的途徑來執行“給藥”，包括口服、眼內、眼表、鼻內、腸胃外(通過靜脈內、肌內、腹腔內或皮下)或者局部給藥（如眼周等部位皮膚的局部施藥）。“給藥”包括自己給藥和由其他人給藥。眼部給藥或眼周給藥時可施用於受試者的患眼，未患眼或兩者。

本發明中使用的術語“有效量”指的是足以獲得所需的治療和/或預防效果，例如引起預防或減輕與眼科病症關聯的病症的量。給藥至對象的組合物的量將取決於疾病的類型和嚴重性以及個體的性質，比如平常健康情況、年齡、性別、體重和對藥物的耐受力。所述量還取決於疾病的程度、嚴重性和類型。專業的技術人員將能夠根據這些因素和其他因素來確定合適的劑量。所述組合物還可結合一種或多種其他的治療化合物來給藥。在本發明描述的方法中，長春西汀化合物或含有其的藥物組合物可以給藥至具有眼科病症的一種或多種症狀或症候的對象。例如，長春西汀的“治療有效量”是指最小程度地減輕眼科病症的藥理作用的平均水準。

本發明中使用的術語“製劑”和“組合物”可互換使用並指兩種或更多種化合物、元素或分子的混合物。在一些方面，術語“製劑”和“組合物”可用於指一種或多種活性劑與載體或其他賦形劑的混合物。組合物幾乎可以採取任何物理形態，包括固體、液體(例如溶液)或氣體。

此外，術語“劑型”可以包括以用於施用於受試者的形式提供的一種或多種製劑或組合物。例如，注射劑型可以是以適合通過注射來施用的方式製備的製劑或組合物。

本發明中使用的術語“藥學上可接受的”意指被管理部門例如CFDA(中國)、EMEA(歐洲)和/或FDA(US)和/或任意其它國家管理部門批准用於動物的、優選用於人的例如藥物的載體、藥物的濃度、或藥物的存在形式等。

本發明中使用的術語“同時”治療應用指的是通過相同的途徑且在同一時間或基本上在同一時間將至少兩種活性成分（化合物）給藥。

本發明中使用的術語“單獨”治療應用指的是在同一時間或者基本上相同的時間通過不同的途徑將至少兩種有效成分（化合物）給藥。

本發明中使用的術語“順序”治療應用指的是在不同的時間將至少兩種活性成分給藥，給藥途徑相同或不同。更具體地，順序應用指的是在其它活性成分給藥開始之前，將所述活性成分中的一種活性成分完全給藥。因此，可能在將其它的活性成分給藥之前的若干分鐘、若干小時或若干天之前，將一種活性成分給藥。在這種情況下沒有進行同時治療。

本發明中使用的術語“預防”失調或病症指的是化合物在統計樣本中，相對於未治療的對照樣本降低治療的樣本的失調或病症的發生，或者相對於未治療的對照樣本延遲失調或病症的一種或多種症候的發生或者減輕失調或病症的一種或多種症候的嚴重程度。

本發明中使用的術語“相關化合物”包括但不限於長春西汀的衍生物或結構類似物。

本發明中使用的術語化合物的“衍生物”或“類似物”包括與所述化合物功能和/或結構相關的任何分子，如該化合物的酸、醯胺、酯、醚、乙醯化變體、羥基化變體或烷基化變體。術語衍生物還包括失去了如上列出的一個或多個取代基的結構相關的化合物。化合物的優選衍生物是與所述化合物具有顯著相似性程度的分子，如通過已知的方法確定的。類似化合物連同它們與母體分子的相似性指數可以在大量的資料庫中找到，如PubChem(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/)或DrugBank(http://www.drugbank.ca/)。在更優選的實施方案中，衍生物應具有與母體藥物的大於0.4、優選大於0.5、更優選大於0.6、甚至更優選大於0.7的Tanimoto相似性指數。Tanimoto相似性指數廣泛用來測量兩種分子之間的結構相似性程度。Tanimoto相似性指數可以通過可線上獲得的軟體如Small Molecule Subgraph Detector(http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)計算。優選的衍生物應在結構和功能上均與母體化合物相關，即它們還應保留母體藥物的至少部分活性。而且，術語“衍生物”還包括藥物的代謝物，例如，該分子在施用至有機體後，通常通過專門的催化系統由所述藥物的(生化)改性或加工而產生，並且其顯示或保留藥物的生物學活性。而且，術語“衍生物”還包括長春西汀或其鹽形式的鹵代（如氟代）、氕代、氘代、氚代化合物或其組合物。

在具體實施方案中，如本發明所用的“代謝物”是指保留母體藥物的至少部分活性、優選針對磷酸二酯酶活性具有抑制作用或對於近視及相關症狀具有治療、預防或減緩作用的改性或加工的藥物。

“提取物”或“植物提取物”（Plant Extracts）是指採用適當的化學或物理方法，如溶劑萃取或壓榨，以植物（植物全部或者某一部分）為原料提取或加工而成的物質，該物質可以是純品，也可以含有少量雜質，也可以是混合物。

“眼科組合物”或“眼用製劑”或“眼科用製劑”是指眼科用組合物、或眼科用藥物組合物、或眼科藥物產品；或用於眼部疾病預防和/或治療，視力保護、維持、提高，避免、減緩或逆轉視力損傷的藥物、製劑、化妝品、保健品、藥械組合或裝置；或可以是滴眼液（眼藥水）、眼藥膏、眼部噴劑、植入片、眼用凝膠、眼貼、眼用微球、眼用緩釋製劑、眼周注射劑、眼內注射劑等。

“魚油”是指來源於高等動物，尤其是魚類（如鱈魚、鮭魚）、魷魚、海豹的脂類物質，特別指其中的多不飽和脂肪酸，包括但不限於Omega-3不飽和脂肪酸、DHA、EPA、DPA、ALA、nisinic acid、stearidonic acid、eicosatetraenoic acid或其組合。

本申請公開鑒別了用於近視及其相關症狀的治療、預防或減緩的化合物，即長春西汀，以提高近視減低或近視減緩效果，同時避免或最大程度減小不良副作用，如通過阿托品療法所觀察到的那些不良副作用。

本申請涉及在個體例如幼兒、學齡兒童、青少年或年齡較小的成年人中治療、預防或減緩近視及其相關症狀的藥物組合物或方法。在一些實例中，治療、預防或減緩近視及其相關症狀可包括對有需要的受試者使用治療有效量的藥物組合物或劑型。

所述藥物組合物包含治療有效量的長春西汀化合物或其鹽或其相關化合物。

在另一個方面，本申請提供了含有藥物組合物的眼科裝置，所述藥物組合物包含長春西汀或其治療上可接受的鹽或其衍生物，優選地，其中所述眼科裝置以緩釋方式遞送所述藥物組合物；優選地，其中所述眼科裝置以脈衝方式遞送所述藥物組合物。

我們經過實驗出人意料地發現，單獨使用長春西汀可顯著減緩形覺剝奪或鏡片誘導的豚鼠近視模型的屈光度變負進程，甚至在一些個體上屈光度變負進程被完全抑制（終止），並且可以顯著抑制眼軸延長，基於此，可證實長春西汀化合物對於動物體尤其是人類，如幼兒、學齡兒童、兒童及青少年、未成年人、3至26歲人群或年輕的成年人的近視具有預防或治療、防止或控制近視進展的效果。

在一些實施方式中，本申請的技術方案的治療對象為兒童或青少年，年齡範圍3-26歲，優選6-18歲、或12-18歲。在一些實施方式中，本申請的技術方案的治療對象為成年人，例如年齡為16-65歲，優選為16-26歲。

在局部給藥實驗中，所有給藥的動物中都沒有觀察到出現任何不適或眼部異常現象，也沒有體重減輕、進食減少等毒性表現，基於長春西汀已有的臨床應用基礎，本領域技術人員可以預期：在將其用於治療、防止或改善近視及其相關症狀的臨床治療過程中將具有良好的藥物安全性。

本申請的藥物組合物在治療、預防或減緩近視及其相關症狀方面具有顯著優於阿托品的技術效果，且實驗中沒有觀察到眼部刺激、瞳孔擴張、炎症或過敏等不良反應。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述患者治療約1個月至20年之間的一段時間，如至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年、至少5年、至少7年或者至少9年的一段時間。

在一個實施方式中，本申請的藥物組合物、眼科裝置或治療方法中，所述藥物組合物包含長春西汀及其治療上可接受的鹽或其衍生物，優選地，包含藥學上可接受的載體。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是水性組合物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是眼科製劑。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是眼科水性製劑。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是滴眼劑製劑。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是眼噴霧製劑。在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是包含在隱形眼鏡泡罩包裝內的眼部藥物組合物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是局部製劑。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是眼科組合物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是局部眼科組合物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是眼凝膠製劑。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是眼科乳劑。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是眼科脂質體。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是奈米圓片。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是奈米顆粒混懸劑。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是藥膏或軟膏或油膏。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物、組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物、組合物是眼科軟膏劑（如眼藥膏）。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物、製劑、組合物、裝置或治療方法，其中所述藥物、製劑、組合物是口服製劑，如片劑或膠囊劑或散劑或糖漿劑。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物、製劑、組合物、裝置或治療方法，其中所述藥物、製劑、組合物還包含一種或多種其它眼科可用的賦形劑和添加劑，其包括載體、穩定劑、滲透壓調節劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、張度調節劑、增稠劑或其它賦形劑。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物、製劑、組合物、裝置或治療方法，其中所述藥物、製劑、組合物、裝置或治療方法包含多羥基醇和/或酸性助溶劑，可選羥丙基-β-環糊精和檸檬酸或酒石酸。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物、製劑、組合物、裝置或治療方法，其中所述載體選自但不限於：水、水和水可混溶的溶劑的混合物、包含按重量計0.01%至 5％的羥乙基纖維素的植物或礦物油、油酸乙酯、羧甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、丙烯酸乙脂、聚丙烯醯胺、果膠、海藻酸鹽、澱粉衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚環氧乙烷、交聯聚丙烯酸、卡巴浦爾、卵磷脂、聚乙二醇硬脂酸酯、多羥基醇、酸性助溶劑、十七乙烯氧基氧化十六烷醇或者聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物、製劑、組合物、裝置或治療方法，其中所述滲透壓調節劑是氯化鈉。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物、製劑、組合物、裝置或治療方法，其中所述防腐劑選自苯扎氯銨、西曲銨、高硼酸鈉、穩定的氧氯複合物、索菲亞、聚季銨鹽-1、氯代丁醇、乙二胺四乙酸二鈉、聚六亞甲基雙胍或其組合。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物、製劑、組合物、裝置或治療方法，其中所述緩衝劑選自硼酸鹽、硼酸鹽-多元醇複合物、磷酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、有機緩衝劑、氨基酸緩衝劑或其組合。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物、製劑、組合物、裝置或治療方法，其中所述張度調節劑選自氯化鈉、硝酸鈉、硫酸鈉、硫酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、氯化鋅、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、脲、丙二醇、甘油或其組合。

在其他實施方式中，涉及本申請的用途時，長春西汀、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其代謝產物、或其相關化合物或提取物、或其晶體型化合物、或這些物質的組合，對於近視的防控（治療）效果或對眼軸長度的抑制，與施藥對象的性別、年齡、近視種類、近視進展速度和近視嚴重程度無關。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是緩釋製劑或結膜下儲庫。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是緩釋製劑。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是包含在眼科裝置內的緩釋製劑。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物包含在眼科裝置內，如眼貼、縫合線、角膜接觸鏡。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物是眼科組合物並且所述眼科組合物包含在眼科裝置內。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置是隱形眼鏡、眼插入物、角膜覆蓋物、角膜鑲嵌物、奈米圓片、脂質體、奈米顆粒、淚點塞或具有微流體儲庫的水凝膠基質。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置是隱形眼鏡。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置是眼插入物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置是角膜覆蓋物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置是角膜鑲嵌物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置是奈米圓片。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置是脂質體。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置是奈米顆粒。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置是淚點塞。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置是具有微流體儲庫的水凝膠基質。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置以緩釋方式遞送所述藥物組合物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中將所述藥物組合物配製為用於眼科病症或病況治療的眼科組合物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中將所述藥物組合物配製為用於前近視、近視、真性近視、假性近視或近視發展治療的眼科組合物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中將所述藥物組合物配製為用於高度近視、中度近視或低度近視治療的眼科組合物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中將所述藥物組合物配製為用於診斷為前近視(或者具有出現近視的風險) 的患者的治療的眼科組合物。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物基本均一地分佈在整個眼科裝置中。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述眼科裝置包含在隱形眼鏡泡罩包裝內。

在其它實施方式中，根據以上實施方式中的任一個和本發明中其它實施方式中的任何一個或多個所述的藥物組合物、眼科裝置或治療方法，其中所述藥物組合物浸沒在隱形眼鏡泡罩包裝內的眼科裝置內。

藥物製劑形式、給藥模式和劑量：可以使用本領域的技術人員所知的任何方法來將細胞、器官或組織與長春西汀化合物接觸。適當的方法包括體外法、間接體內法或體內法。體內法通常包括將本申請的長春西汀化合物或含有其的藥物組合物給藥至哺乳動物、優選地給藥至人。當用在體內以治療時，長春西汀化合物或含有其的藥物組合物可以以有效的量(即具有期望的治療效果的量)給藥至對象。劑量和給藥方案將取決於對象中的眼科病症的程度、該對象以及該對象的病史。

本發明公開的化合物也可作為前藥存在。本發明所述的化合物的前藥是在生理條件下易於產生化學變化以得到長春西汀或其相關化合物的修改形式。此外，前藥可通過化學或生物化學方法在離體環境中轉化成該化合物。例如，當置於具有合適的酶或化學試劑的透皮貼劑儲器(reservoir)中時，前藥可緩慢地轉化成化合物。前藥通常是有用的，因為在一些情況下，它們可能比化合物或母體藥物更容易施用。例如，它們可通過口服施用而具有生物利用性，而母體藥物則不能。前藥在藥物組合物中的溶解度也可高於母體藥物。許多前藥衍生物是本領域中已知的，如依賴於前藥的水解分裂或氧化活化的前藥衍生物。前藥的一個非限制性例子是作為酯 (“前藥”)施用但然後代謝水解成羧酸(活性實體)的化合物。

本發明公開的化合物可作為治療上可接受的鹽存在。本申請包括鹽形式的上列化合物，包括酸加成鹽。合適的鹽包括與有機酸和無機酸形成的鹽。這種酸加成鹽通常是藥學上可接受的。然而，非藥學上可接受的鹽可用於製備和純化有問題的化合物。也可以形成鹼加成鹽，並且是藥學上可接受的。

如本發明所用，術語“治療上可接受的鹽”表示本發明公開的化合物的鹽或兩性離子形式，其為水溶或油溶性的或可分散和治療上可接受的，如本發明所定義。鹽可在化合物的最終分離和純化期間製備，或者通過使適當的游離鹼形式的化合物與合適的酸反應來單獨地製備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate，besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、 DL-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2- 萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、枸櫞酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(para-toluenesulfonate， p-tosylate)和十一烷酸鹽。此外，本發明公開的化合物中的鹼性基團可用以下物質來季銨化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；及苄基和苯乙基溴化物。可用於形成治療上可接受的加成鹽的酸的例子包括無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸)和有機酸(如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸)。也可通過化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子的配位作用形成鹽。因此，本申請包括本發明公開的化合物的鈉、鉀、鎂和鈣鹽等。

長春西汀的晶型包括人們已知的全部種類，例如Samuel Golob在文獻中所描述的晶型（Samuel Golob，Improving Biopharmaceutical Properties of Vinpocetine Through Cocrystallization, J Pharm Sci. 2016 Dec;105(12):3626-3633. ）。

可在化合物的最終分離和純化期間，通過使羧基與合適的鹼(如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機伯、仲或叔胺反應來製備鹼加成鹽。治療上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁以及無毒的季胺陽離子，如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N- 二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己基胺、普魯卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羥甲胺和N，N’-二苄基乙二胺。適用於形成鹼加成鹽的其它代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

雖然有可能以粗化學品的形式施用本申請的化合物，但也有可能將它們作為藥物製劑提供。因此，本發明提供了藥物製劑，其包含一種或多種本發明公開的某些化合物或一種或多種其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、醯胺或溶劑化物，連同一種或多種其藥學上可接受的載體和任選一種或多種其它治療成分。載體是“可接受的”意義是，與製劑的其它成分相容，並且對其接受者無害。適當的製劑取決於選定的施用途徑。可以使用合適且為本領域中所理解的任何公知的技術、載體和賦形劑；例如見於Remington’s Pharmaceutical  Sciences。可以按本領域中已知的任何方式生產本發明公開的藥物組合物，例如借助於常規的混合、溶解、粒化、包糖衣、細磨、乳化、膠囊包封、包埋或壓制處理，還可以製成藥械組合。

製劑包括適合口服、腸胃外(包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、關節內和髓內)、腹膜內、經黏膜、透皮、直腸和局部(包括皮膚、口腔、舌下、眼部、鼻內和眼內)施用的製劑，最合適的途徑可取決於例如接受者的病狀和病症。可以方便地以單位劑型提供製劑，並且可通過藥學領域中公知的任何方法來進行製備。通常情況下，這些方法包括使本申請的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺、前藥或溶劑化物(“活性成分”)與構成一種或多種輔助成分的載體相結合的步驟。一般來說，均勻且緊密地使活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者相結合，然後如果必要的話，使產品成形為所需的製劑，由此製備製劑。

本發明公開的適於口服施用的化合物的製劑可提供成分離的單位，如膠囊劑、扁囊劑或片劑，各含有預定量的活性成分；提供成粉劑或顆粒；提供成在水性液體或非水液體中的溶液劑或混懸劑；或提供成水包油型乳液或油包水型乳液。活性成分還可以提供成大丸劑、藥糖劑或糊劑。

可口服使用的藥物製劑包括片劑、由明膠製成的推入配合膠囊以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)製成的密封軟膠囊。可通過任選與一種或多種輔助成分進行壓制或模制來製備片劑。可通過在合適的機器中壓制任選與黏結劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式的活性成分(如粉末或顆粒)來製備壓制的片劑。可通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物來製備模制的片劑。片劑可任選被包衣或刻痕並且可被配製，以便提供其中的活性成分的緩釋或控釋。用於口服施用的所有制劑的劑量應適合這種施用所到達的近視預防、治療目的。推入配合膠囊可含有與填充劑(如乳糖)、黏結劑(如澱粉)和/或潤滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)及任選穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮在合適的液體(如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。此外，可以添加穩定劑。提供具有合適包衣的糖衣丸核。為此目的，可以使用濃糖溶液，其可任選含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料加到片劑或糖衣丸包衣中用於識別或用以表徵活性化合物劑量的不同組合。

用於口服藥物製劑(如膠囊和片劑)的填充劑或稀釋劑的例子包括但不限於乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、可壓縮糖、微晶纖維素(MCC)、粉狀纖維素、玉米澱粉、預膠化澱粉、葡萄糖結合劑(dextrate)、右旋糖酐、糊精、右旋糖、麥芽糖糊精、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、泊洛沙姆(如聚環氧乙烷)、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。填充劑可具有絡合的溶劑分子，如在使用的乳糖為一水合乳糖的情況下。

用於口服藥物製劑(如膠囊和片劑)的崩解劑的例子包括但不限於乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、交聚維酮(聚乙烯基聚吡咯烷酮)、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、低取代羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉和藻酸鈉。

此外，在口服藥物製劑中可使用助流劑和潤滑劑以確保混合時賦形劑的均勻共混。潤滑劑的例子包括但不限於硬脂酸鈣、單硬酯酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。助流劑的例子包括但不限於二氧化矽(SiO ₂)、滑石玉米澱粉和泊洛沙姆。泊洛沙姆(或可得自BASF  Corporation)是A-B-A嵌段共聚物，其中A區段是親水聚乙二醇均聚物，B區段是疏水聚丙二醇均聚物。

片劑黏結劑的例子包括但不限於阿拉伯樹膠、藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、共聚維酮 (copolyvidone)、甲基纖維素、液體葡萄糖、麥芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、預膠化澱粉、藻酸鈉、澱粉、蔗糖、黃蓍膠和玉米蛋白。

可配製化合物用於通過注射的腸胃外施用，例如通過彈丸注射或連續輸注。用於注射的製劑可提供成例如在添加有防腐劑的安瓿或多劑量容器中的單位劑型。組合物可採取諸如在油性或水性媒介物中的混懸液、溶液或乳液的形式，並且可含有配製劑，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。製劑可提供在單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，並且可以粉末形式或以冷凍乾燥(凍乾)狀態儲存，其僅需要在臨使用前添加無菌液體載體，例如生理鹽水或無菌無熱原水。可由先前描述類型的無菌粉末、顆粒和片劑製備即用的注射溶液和混懸液。在一個優選的實施方案中，本申請的藥物組合物是注射劑、特別是注射器的形式。優選地，通過眼內注射、更優選通過玻璃體內注射入玻璃體施用藥物組合物。

用於腸胃外施用的製劑包括但不限於：活性化合物的水性及非水(油性)無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與預定接受者的血液等滲的溶質；和水性及非水無菌混懸液，其可包括懸劑和增稠劑。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙、酯或甘油三酯)或脂質體。水性注射混懸液可含有提高混懸液黏度的物質，如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。任選如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。水性注射混懸液可含有提高混懸液黏度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。任選地，混懸液還可含有合適的穩定劑或提高化合物溶解度的試劑，以使得能夠製備高濃度的溶液。

除了前述的製劑外，還可以將長春西汀等本發明提及的化合物配製成儲存製劑。這種長效製劑可通過植入(例如皮下或肌內)或通過肌內注射來施用。因此，舉例來說，化合物可用合適的聚合材料或疏水材料(例如作為可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂進行配製，或配製成微溶的衍生物，例如為微溶的鹽。

對於口腔或舌下施用，組合物可採取按常規方式配製的片劑、糖錠、錠劑或凝膠的形式。這種組合物可在有味道的基質(如蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中包含活性成分，如本發明提及的長春西汀等化合物。

也可將化合物配製成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規的栓劑基質，如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。

除了前述的製劑外，還可以將長春西汀等本發明提及的化合物配製成局部施用的一次性製劑、裝置、改變眼部外觀用品或醫藥耗材，如單次使用的滴眼液（每個包裝僅含有一份治療有效劑量）、獨立包裝的眼貼、美瞳、日拋型隱形眼鏡。

本發明公開的長春西汀等提及的化合物可局部施用，即通過非全身性施用。這包括將本發明公開的化合物施加於眼部、表皮或口腔的外部，和將這種化合物滴注到耳、眼和鼻裡，使得化合物不會明顯地進入血液。相反，全身施用是指口服、靜脈內、腹膜內和肌內施用。

適合局部施用的製劑包括適合穿透皮膚到達起效部位的液體或半液體製劑(如凝膠、擦劑、洗劑、霜劑、膏劑或糊劑)和適合施用於眼、耳或鼻的製劑，如滴劑、噴劑。用於近視治療的活性成分可占製劑總含量的例如0.0000001％至99％w/w(按重量計)。在某些實施方案中，活性成分可占多達50％ w/w以上。在其它實施方案中，其可占不到1％w/w。在某些實施方案中，活性成分可占0.01％w/w至1％w/w。在其它實施方案中，其可占製劑的 0.00001％至0.001％w/w；或者，用於局部施用的活性成分可占製劑的例如0.0000001％至100％w/v(按重量比體積計)；或者在某些實施方案中，活性成分可占多達50％ w/v以上。在其它實施方案中，其可占不到1％w/v。在某些實施方案中，活性成分可占0.01％w/v至1％w/v。在其它實施方案中，其可占製劑的 0.00001％至0.001％w/v。

所述凝膠製劑形式包括長春西汀或其前體藥物或其相關化合物與水凝膠連接形成的製劑，優選地，水凝膠連接的長春西汀或其前體藥物的水凝膠是生物可降解的水凝膠。

所述水凝膠包含至少一種聚合物，優選由至少一種聚合物組成，所述聚合物優選選自聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯醯胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(醯胺)、聚(醯氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬醯胺)、聚 (丁酸)、聚(己內酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯醯胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(環氧乙烷)、聚(乙基唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羥乙酯)(poly(hydroxyethyl acrylate))、聚(羥基乙基唑啉)、聚(羥丙基甲基丙烯醯胺)(poly(hydroxypropylmethacrylamide))、聚(甲基丙烯酸羥丙酯)(poly(hydroxypropyl methacrylate))、聚(羥丙基唑啉)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(N-異丙基丙烯醯胺)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(poly(lactic-co-glycolic acid))、聚(甲基丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基唑啉)、聚(富馬酸丙二醇酯)、聚(有機磷氰)、聚(原酸酯)、聚( 唑啉)、聚(丙二醇)、聚(矽氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、矽氧烷、核糖核酸、去氧核酸、白蛋白、抗體及其片段、血漿蛋白、膠原蛋白、彈性蛋白、成束蛋白(fascin)、纖維蛋白、角蛋白、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、醇溶蛋白 (prolamin)、運鐵蛋白、細胞色素、黃素蛋白、糖蛋白、血紅素蛋白、脂蛋白、金屬蛋白、植物光敏素、磷蛋白、視蛋白、瓊脂、瓊脂糖、藻酸鹽、阿拉伯聚糖、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜膠、纖維素、羧甲基纖維素 (carbomethyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素和其它基於碳水化合物的聚合物、脫乙醯殼多糖、右旋糖酐、糊精、明膠、透明質酸及其衍生物、甘露聚糖、果膠、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖、澱粉、羥烷基澱粉、木聚糖、及其共聚物和官能化衍生物。

優選地，所述水凝膠是基於生物可降解的聚乙二醇(PEG)的水凝膠。

優選地，所述聚乙二醇(PEG)是單一分子量的或不同分子量按一定比例混合而成的組。

所述水凝膠是成形制品，優選是微粒的形狀。更優選地，所述水凝膠是微粒珠的形狀。甚至更優選地，所述微粒珠具有1-1000μm、更優選5-500μm、更優選10-100μm、甚至更優選20-80μm的直徑。珠直徑是在將微粒珠混懸於等滲水性緩衝液中時測定的。在一個優選的實施方案中，所述水凝膠連接的長春西汀或其前體藥物是珠形狀的。更優選地，所述水凝膠連接的長春西汀或其前體藥物是微粒珠形狀的。甚至更優選地，所述微粒珠具有1-1000μm、更優選5-500μm、更優選10-100μm、甚至更優選20-80μm的直徑。珠直徑是在將微粒珠混懸於等滲水性緩衝液中時測定的。這類水凝膠可以以不同的方式被聚合，例如通過自由基聚合、離子聚合或絡合物形成反應被聚合。

如果水凝膠是通過自由基聚合或離子聚合加工的，則至少兩種原料是交聯大分子單體或交聯單體(其被稱為交聯劑試劑)和多官能大分子單體(其被稱為骨架試劑)。交聯劑試劑攜帶至少兩個可相互連接的官能團，骨架試劑攜帶至少一種可相互連接的官能團和至少一種不用於參與聚合步驟的化學官能團。另外的稀釋劑單體可以存在，也可以不存在。有用的可相互連接的官能團包括但不限於可自由基聚合的基團如乙烯基、乙烯基-苯、丙烯酸酯、丙烯醯胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯醯胺，和可離子聚合的基團如氧雜環丁烷、氮雜環丁烷和環氧乙烷。在一種供替代選擇的製備方法中，所述水凝膠是通過化學絡合物形成反應生成的。在這類反應中，原料是至少一種大分子原料，其具有進行諸如縮合或加成反應等反應的互補官能團(complementary functionality)。在一個實施方案中，僅使用一種大分子原料，其是異型多官能 (heteromultifunctional)骨架試劑，包含大量可以相同或不同的可聚合的官能團。

除了長春西汀等活性成分之外，本申請的局部眼、耳和鼻用製劑還可包含賦形劑。在這種製劑中常用的賦形劑包括但不限於等滲劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑和表面活性劑。其它賦形劑包括增溶劑、穩定劑、舒適增強劑、聚合物、緩和劑、pH調節劑和/或潤滑劑。各種賦形劑中的任何一種均可用於本申請的製劑，包括水、水與水混溶性溶劑(如 C1-C7烷醇)的混合物、包含0.5％至5％無毒水溶性聚合物的植物油或礦物油、天然產物(如藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、梧桐膠、瓜爾膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯樹膠)、澱粉衍生物(如醋酸澱粉和羥丙基澱粉)以及其它合成產物(如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚環氧乙烷、優選交聯聚丙烯酸及這些產物的混合物)。賦形劑的濃度通常是活性成分濃度的1至100,000倍。在優選的實施方案中，要包括在製劑中的賦形劑通常是根據它們對製劑的活性成分組成的惰性來選擇的。

關於眼、耳和鼻用製劑，合適的等滲調節劑包括但不限於甘露醇、右旋糖、氯化鈉、甘油、山梨醇等。合適的緩衝劑包括但不限於磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽等。合適的表面活性劑包括但不限於離子和非離子表面活性劑(雖然非離子表面活性劑是優選的聚山梨醇酯80、RLM 100、POE 20鯨蠟基硬脂醯基醚(如CS20)和泊洛沙姆(如F68)。製劑可含有提高溶液或混懸液黏度的物質，如羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、山梨醇或右旋糖酐。任選地，製劑還可含有合適的穩定劑或提高化合物溶解度的試劑以使得能夠製備高濃度的溶液，這包括但不限於乙醇、苯甲醇、聚乙二醇、苯乙醇和甘油。

本發明給出的製劑可包含一種或多種防腐劑。這種防腐劑的例子包括苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯、過硼酸鈉、亞氯酸鈉、醇(如氯丁醇、苄醇或苯乙醇)、胍衍生物(如聚六亞甲基雙胍)、過硼酸鈉、聚季銨鹽-1、氨基醇(如AMP-95)或山梨酸。在某些實施方案中，製劑本身可以是防腐的，從而不需要防腐劑。在某些實施方案中，製劑本身雖然不是防腐的，但可以使用包裝材質或包裝設計來避免藥物變質（如理化性質改變和/或生物效應改變），從而不需要防腐劑。

對於眼、耳或鼻部施用，製劑可以是溶液、混懸液或凝膠。在優選方面，在水溶液或混懸液中用於局部施用到眼或耳的製劑是滴劑形式的。在水溶液或混懸液中用於局部施用到鼻的製劑是滴劑、噴霧劑或氣溶膠形式的。術語“水性”通常表示其中按重量計製劑含＞20%、＞50％、更優選＞75％且特別是＞90％水的水性製劑。這些滴劑可由單劑量滴眼液瓶遞送，所述單劑量滴眼液瓶可優選為無菌的，因此使得能夠不需要製劑的抑菌組分。或者，滴劑可由多劑量滴眼液瓶遞送，所述多劑量瓶可優選包括在遞送製劑時從其中抽出任何防腐劑的設備，這種設備是本領域中已知的。溶液和混懸液製劑可使用霧化器進行鼻部施用。也可通過基於推進劑的氣溶膠系統促進溶液、混懸液或乾粉劑的鼻內遞送，所述推進劑包括但不限於基於氫氟烷的推進劑，或者可以以乾粉劑的形式遞送活性藥物成分。

對於眼部病症，可將本申請的組分作為濃縮的凝膠或類似的媒介物或作為置於眼瞼下方的可溶性插入物遞送到眼部。

在特定的實施方案中，本申請的製劑每天施用一次。然而，也可以將製劑配製成以任何施用頻度進行施用，包括每週一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天八次、每小時施用或以任何更高的頻度施用。根據治療方案，還將這種給藥頻度保持長短不一的持續時間。特定治療方案的持續時間可從一次給藥到延長至數月或數年的方案不等。以不同的劑量施用製劑，但典型的劑量是每次施用一至兩滴，或相當量的凝膠或其它製劑（如片劑、眼藥膏）。本領域的普通技術人員熟悉如何針對具體的適應症確定治療方案。

用於局部或透皮施用的凝膠一般可包含揮發性溶劑、非揮發性溶劑和水的混合物。在某些實施方案中，緩衝溶劑系統的揮發性溶劑組分可包括低級(C1-C6)烷基醇、低級烷基二醇和低級二醇聚合物。在進一步的實施方案中，揮發性溶劑是乙醇。揮發性溶劑組分被認為是充當滲透促進劑，同時隨著其蒸發，也對皮膚產生冷卻效果。緩衝溶劑系統的非揮發性溶劑部分選自低級亞烷基二醇和低級二醇聚合物。在某些實施方案中使用丙二醇。非揮發性溶劑延緩揮發性溶劑的蒸發並降低緩衝溶劑系統的蒸汽壓。此非揮發性溶劑組分的量，如同揮發性溶劑，是由所用的藥物化合物或藥物決定的。當系統中非揮發性溶劑太少時，藥物化合物可能會由於揮發性溶劑的蒸發而結晶，而過多的話則可能會由於藥物從溶劑混合物中釋放較差而導致缺乏生物利用度。緩衝溶劑系統的緩衝組分可選自任何本領域中常用的緩衝劑；在某些實施方案中使用水。常見的成分比為約20％的非揮發性溶劑、約40％的揮發性溶劑和約40％的水。可將若干可選的成分添加到局部用組合物中。這些包括但不限於螯合劑和膠凝劑。適當的膠凝劑可包括但不限於半合成纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素)及合成聚合物、半乳甘露聚糖聚合物(如瓜爾膠及其衍生物)和美容劑。

洗劑包括適合施加於皮膚或眼的洗劑。眼用洗劑可包含任選含有殺菌劑的無菌水溶液，並且可通過類似於製備滴劑的方法進行製備。用於施加到皮膚的洗劑或擦劑還可以包括用以加速乾燥和冷卻皮膚的試劑(如醇或丙酮)和/或保濕劑(如甘油)或油(如蓖麻油或花生油)。

本申請的藥物組合物可以是霜劑、膏劑（如3%油膏、軟膏）或糊劑，其為用於外部施加的活性成分的半固體製劑。它們可通過借助於合適的機器將以單獨或在水性或非水流體的溶液或混懸液中的細碎或粉狀形式的活性成分與油脂性或非油脂性基質進行混合來製備。所述基質可包括烴，如凡士林、硬石蠟、軟石蠟或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿；天然來源的油，如魚油、杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸(如硬脂酸或油酸)連同醇(如丙二醇)或大粒凝膠或羊毛甾醇或二氫羊毛甾醇。製劑可摻混任意合適的表面活性劑，如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，如失水山梨醇酯或其聚氧化乙烯衍生物。還可以包括懸浮劑，如天然樹膠、纖維素衍生物或無機材料，如矽質二氧化矽，以及其它成分，如羊毛脂、羊毛甾醇。

滴劑或噴霧劑可包含無菌水性或油性溶液或混懸液，並且可通過將活性成分溶解在合適的殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其它合適的防腐劑並且在某些實施方案中包括表面活性劑的水溶液中來製備。然後可通過過濾使所得到的溶液澄清，轉移到合適的容器中，然後將其密封，並通過高壓滅菌法或在98-100℃下保持半小時來滅菌。或者，可通過過濾將溶液滅菌，並通過無菌技術轉移到容器中。適合包含在滴劑中的殺菌劑和殺真菌劑的例子有唑類化合物（如益康唑）、硝酸苯汞或醋酸苯汞 (0.002％)、苯扎氯銨(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。用於製備油性溶液的合適溶劑包括甘油、稀醇和丙二醇。

用於在口中(例如口腔或舌下)局部施用的製劑包括在有味道的基質(如蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中包含活性成分的糖錠和在諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠的基質中包含活性成分的錠劑。

對於通過吸入施用，可由吹入器、霧化器加壓包或其它遞送氣溶膠噴霧劑的方便裝置方便地遞送本發明提及的長春西汀等化合物。加壓包可包含合適的推進劑，如氫氟烷、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓氣溶膠的情況下，可以通過提供閥以遞送計量的量來確定劑量單位。或者，對於通過吸入或吹入施用，根據本申請的化合物可採取乾粉組合物的形式，例如化合物與合適粉末基質(如乳糖或澱粉)的粉末混合物。粉末組合物可以在例如膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝中的單位劑型提供，粉末可借助於吸入器或吹入器從上述當中施用。

優選的單位劑量製劑是含有如本發明所述的有效劑量或其適當份額的活性成分的製劑。

應理解的是，除了上面特別提到的成分外，上述製劑還可包括本領域中針對所關注的製劑類型為常規的其它試劑，例如微針劑、適合口服或鼻內施用的製劑（可包括調味劑）。

可以按每天0.001至300mg/kg的劑量口服或經由注射施用化合物。成人及老年人的劑量範圍一般是5mg至100mg/天，兒童或青少年應該減量或維持不變。以分立的單位提供的片劑或其它呈現形式可方便地含有一定量的一種或多種化合物，其在這種劑量或多個此劑量的情況下是有效的，例如含有0.1mg至1000mg、通常大約1mg至10mg的單位，優選是5mg。

可以按各種方式施用本發明提及的長春西汀等化合物，例如口服施用、局部施用或通過注射施用，或者同時進行全身給藥和局部給藥，或者交替進行全身給藥和局部給藥。施用於患者的化合物的精確量由巡診醫生負責。針對任何特定患者的具體劑量水準取決於多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時間、施用途徑、排泄速度、藥物組合、治療的確切病症和所治療的適應症或病狀的嚴重程度。此外，施用途徑可有所不同，這取決於病狀及其嚴重程度。

在某些情況下，可能適當的是施用至少一種本發明所述的化合物(或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥)與另一種治療劑相組合。僅作為例子，如果患者經接受本發明中的一種化合物而經受的副作用之一是低血壓，則可能適當的是施用抗低血壓藥與初始的治療劑相組合。或僅作為例子，可通過施用抗過敏藥而使本發明所述的化合物之一的療效得到加強(即抗過敏藥本身可能僅具有最小的治療益處，但與本發明提及的治療劑組合時，對患者的總治療益處得到加強)。或僅作為例子，可通過施用本發明所述的化合物之一與也具有治療益處的另一種治療劑(其還包括治療方案)使患者經受的益處得到加強。僅作為例子，在涉及施用本發明所述的化合物之一的近視治療中，通過還對患者提供另一種近視治療劑可以使治療益處得到加強。在任何情況下，無論所治療的疾病、病症或病狀如何，患者經受的總益處均可簡單地為兩種治療劑的加合，或者患者可經受協同的益處。

乾燥或液體形式的藥物組合物可以以單劑量或多劑量藥物組合物的形式被提供。

在本申請的一個實施方案中，液體或乾燥藥物組合物以單劑量被提供，這意指提供其的容器含有一個藥物劑量。或者，液體或乾燥藥物組合物是多劑量藥物組合物，這意指提供其的容器含有多於一個治療劑量，即，多劑量組合物含有至少2個劑量。這類多劑量組合物可以用於需要其的不同患者，或者可以用於一名患者，其中在應用第一個劑量之後將剩餘劑量貯存至需要時。

在本申請的另一方面，藥物組合物在容器中。用於液體或乾燥藥物組合物的容器有例如滴眼液瓶、注射器、小瓶、具有塞子和密封物的小瓶、安瓿和藥筒。特別地，液體或乾燥藥物組合物在注射器中被提供。如果藥物組合物是乾燥藥物組合物，則容器優選是雙室注射器。在該實施方案中，所述乾燥藥物組合物在雙室注射器的第一個室中被提供，重構溶液在雙室注射器的第二個室中被提供。

在將乾燥組合物應用於需要其的患者之前，將乾燥組合物重構。重構可以在提供所述乾燥組合物的容器中進行，例如在滴眼液瓶、注射器、雙室注射器、安瓿和藥筒中進行。通過向乾燥組合物中加入預定量的重構溶液進行重構。重構溶液是無菌液體如水或緩衝液，其可以含有其它添加劑如防腐劑和/或抗微生物劑例如苄醇和甲酚。優選地，重構溶液是無菌水。當乾燥組合物被重構時，其被稱為“重構的藥物組合物”或“重構的藥物組合物”或“重構的組合物”。

眼用製劑：本申請的藥物組合物可以以眼用製劑的形式給藥，本申請的眼用製劑包含眼科上可接受的載體。

可與載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量可能有所不同，這取決於受治療的宿主和具體的施用方式。

如本發明所用，“眼科上可接受的載體”是用於藥物組合物到受試者眼部的眼科上可接受的溶劑、混懸劑或媒介物。所述載體可為固體或液體。所述載體在某種意義上是“眼科上可接受的”，即載體適於施用於眼部而不引起任何大的不利反應。

通常，眼科上可接受的載體是或包括水。通常，眼用製劑的形式為用於向眼部施加的滴眼劑或凝膠劑。通常，製劑的大部分是水。通常，製劑包括大於50重量％(如大於60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％或90重量％)，更通常大於95重量％(如96重量％、97重量％、98重量％或99重量％)的水。

在一些實施方案中，眼科上可接受的載體為水包油乳液或油。在此類實施方案中，眼用製劑的形式可為向眼部施加的乳膏劑。在此類實施方案中，製劑可包含大於10重量％，更通常大於20重量％的油性成分。

在其它實施方案中，載體可為可生物降解的聚合物，例如用於緩釋本申請的化合物和任選的其它化合物的可生物降解的聚合物眼睛植入物。比如可生物降解的、可生物相容的聚合物基質。在一個實施方式中，化合物可以嵌入到聚合物基質中，同時保持結構完整性。所述聚合物可以是天然的，比如多肽、蛋白質或多糖；或者可以是合成的，比如聚α-羥酸。示例包括由例如以下物質製成的載體：膠原蛋白、纖連蛋白、彈性蛋白、乙酸纖維素、硝酸纖維素、甲基纖維素、多糖、纖維蛋白、明膠及其組合。在一個實施方式中，所述聚合物是聚乳酸(PLA)或乳酸羥基乙酸共聚物(PGLA)。可以以各種形式和尺寸來製備並分離聚合物基體，包括微球和奈米球。

在一些實施方式中，治療性化合物與將保護所述治療化合物以防止其從身體中快速排出的載體一起製備，所述載體比如控釋劑，包括植入體和微膠囊化的輸送體系。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，比如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原質、聚原酸酯和聚乳酸。可以利用已知的技術來製備這樣的製劑。

賦形劑：適用於本申請眼用製劑的賦形劑包括例如緩和劑、軟化劑、張力亢進劑、防腐劑、緩衝劑或pH調節劑。適合的賦形劑的實例包括：

A.緩和劑：合成的高分子量交聯丙烯酸聚合物(如卡波姆974和卡波姆980)；纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素(“HPMC”或“羥丙甲纖維素”)、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素(羧甲纖維素))或羧甲基纖維素鈉(羧甲纖維素鈉))；葡聚糖(如葡聚糖70)；明膠；多元醇(如甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80和丙二醇)；聚乙烯醇；聚維酮(聚乙烯基吡咯烷酮)；泊洛沙姆；和透明質酸(二糖聚合物)或者其鈉鹽或鉀鹽。

B.軟化劑：羊毛脂(如無水羊毛脂)；油性成分(如輕礦物油、礦物油、石蠟、凡士林、液體石蠟、白軟膏、白凡士林、白蠟和黃蠟)；和魚油、蓖麻油。

C.防腐劑：苯扎氯銨；過硼酸鈉；Oxyd(亞氯酸鈉0.05％，過氧化氫0.01％)；聚季銨-1(乙醇、2，2′，2〞-次氮基三-與1，4-二氯-2-丁烯和N，N，N′，N′-四甲基-2-丁烯-1，4-二胺的聚合物)；氯化銀鈉；六亞甲基雙胍；氧合硼酸鹽；和(亞氯酸鈉0.005％m/v)。

D. 眼用張力亢進劑：氯化鈉。

E. 本申請的眼用製劑還可含有抑制微生物生長並延長製劑的保質期的防腐劑。可用於本申請眼用製劑的防腐劑包括例如苯扎氯銨、過硼酸鈉、Oxyd(亞氯酸鈉0.05％，過氧化氫0.01％)、聚季銨-1(乙醇、2，2′，2〞-次氮基三-與1，4-二氯-2-丁烯和N，N，N′，N′-四甲基-2-丁烯-1，4--二胺的聚合物)、氯化銀鈉、六亞甲基雙胍、氧合硼酸鹽。亞氯酸鈉(.005％m/v)是具有廣譜的抗微生物活性並對哺乳動物細胞具有非常低毒性的殺微生物劑，其在貯存期間保護製劑但最終在曝光之後解離為水、鈉離子、氯離子和氧。因為它們還在天然淚液中發現，因此將防腐劑誘導的眼部刺激的風險和角膜損傷最小化。長期來說，亞氯酸鈉使用安全且有效。這種防腐劑在體外或體力對上皮細胞無副作用，並且比許多其它正在使用的防腐劑對細胞完整性的破壞更小。

可通過任何適合的製備眼用製劑的方法來製備本申請的眼用製劑。眼用製劑通常為無菌的，並因此所述方法可包括對眼用製劑滅菌的步驟。優選地，眼用製劑是透明的並且具有類似於淚液的反射率、適合的pH(通常緩衝至pH7.5左右)以避免嚴重的角膜刺激和預防微生物。適於對眼部局部施用的本申請製劑優選為等滲的或略微低滲的，以便對抗由蒸發和/或疾病引起的任何淚液高滲性。這可能需要張度劑以使製劑的摩爾滲透壓濃度達到或接近210-320毫滲摩爾/千克(mOsm/kg)的水準。本申請製劑一般具有220-320mOsm/kg範圍的摩爾滲透壓濃度，優選具有235-300mOsm/kg範圍的摩爾滲透壓濃度。接近或低於觀察到的淚膜的表面張力值的表面張力值通常為優選的。一般將眼用製劑配製成無菌水溶液。

在某些眼用實施方案中，本申請的組合物與一種或多種淚液代替物一起配製。各種淚液代替物是本領域中已知的，包括但不限於：單體性多元醇，如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合性多元醇，如聚乙二醇；纖維素酯，如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素；右旋糖酐，如右旋糖酐70；乙烯基聚合物，如聚乙烯醇；和卡波姆，如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本申請的製劑或藥物組合物可與隱形眼鏡、角膜接觸鏡或其它眼科產品（如框架眼鏡、近視治療儀）一起使用。

使用維持製劑的pH值在約4.5至pH值約8的緩衝系統製備優選的製劑。最優選的製劑pH值為5.5至7.5。可選的緩衝劑為將pH維持在所需範圍的生理學耐受的緩衝劑，例如磷酸鈉、碳酸氫鹽、琥珀酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽和乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氯化物、丙酮酸鹽。還可以使用抗酸劑，例如Mg(OH) ₂或ZnCO ₃。可以調節緩衝容量以匹配對pH穩定性最敏感的條件。

本申請的眼用製劑還可以包含清涼劑，例如薄荷腦、樟腦、冰片、香葉醇、桉葉素、芳樟醇等。混合清涼劑時，清涼劑的濃度優選0.0001～0.1W/V％。

本申請的眼用製劑還可以包含其他眼科常用治療性組分，例如苄達酸及其鹽形式（如苄達賴氨酸）、充血除去成分(例如腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃鹼、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘甲唑啉、硝酸萘甲唑啉、鹽酸去氧腎上腺素、dl-鹽酸甲基麻黃鹼等)、消炎/收斂劑(例如，甲基硫酸新斯的明、ε-氨基己酸、尿囊素、鹽酸小檗鹼水合物、硫酸小檗鹼水合物、薁磺酸鈉、甘草酸二鉀、硫酸鋅、乳酸鋅、溶菌酶鹽酸鹽等)、抗組織胺劑(例如鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏等)、水溶性維生素類(黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、氰鈷胺素、鹽酸吡哆醇、泛醇、泛酸鈣、泛酸鈉等)、氨基酸類(例如L-天冬氨酸鉀、L-天冬氨酸鎂、L-天冬氨酸鉀·鎂(等量混合物)、氨基乙基磺酸等)、緩解視疲勞和/或眼睛乾澀成分（如牛磺酸、維生素A、羥丙甲纖維素和維生素E類）、多不飽和脂肪酸（如魚油、歐米伽-3不飽和脂肪酸、DHA、EPA）、吡拉西坦（Piracetam）、磺胺類藥物、煙酸、維甲酸以及葉黃素、紅景天苷、芒柄花黃素、阿托品、地巴唑、M受體阻斷劑（如針對M3受體的阻斷劑或拮抗劑或抑制劑）等。

本申請藥物組合物的活性物質含量：藥物混合時，治療活性化合物的濃度可以選擇各物質的有效的適合量，從對眼的刺激性、製劑的穩定性等的角度考慮，藥物組合物中的治療活性化合物（如長春西汀）可以以高濃度、中濃度或低濃度存在，例如占藥物組合物總量的約0.0000001-100%、約0.00001-10%、約0.001-20%、約0.1-30%、約1-40%、約10-50%、約20-60%、約30-70%、約40-80%、約50-90%（W/V），例如約1μM、約0.1μM、約0.01μM、約5μM、約10μM、約15μM、約25μM、約50μM，或者占藥物組合物總量的約0.0000001％、約0.000001%、約0.00001%、約0.0001%、約0.001%、約0.01%、約0.1%、約1%、約10%（W/V）。

眼用製劑的遞送：可將本申請的眼用製劑以滴眼劑(以單劑量或多劑量滴管的形式)、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑或可生物降解的聚合物眼睛植入物(設計為緩釋)的形式或通過眼睛增濕(如多劑量噴霧)遞送給患者。

眼用製劑的包裝應該與溶液的保留或不保留性質相關。包裝方法諸如將吹塑模制、無菌填充和密封融合為單一工藝的成型-填充-封裝技術可特別用於將不含防腐劑的製劑包裝於單位劑量容器中。通常，這些單劑量容器是由低密度的聚乙烯或聚丙烯組成，並且包括擰開式罩蓋。

本申請的製劑和方法已在用於任何可從本申請的製劑和方法中受益的受試者。受試者通常為哺乳動物，更通常為人。然而，本申請不限於治療人，並可適用於獸醫用途。因此，根據本申請，術語“受試者”、“患者”或“有需要的受試者”包括人以及非人動物，例如，包括農場動物，如羊、豬、牛和馬；寵物動物，如狗和貓；實驗室裡的動物，如小鼠、大鼠和兔。在優選的實施方式中，所述哺乳動物是人。

在另一個方面，本申請提供了含有藥物組合物的眼科裝置，所述藥物組合物包含長春西汀或其治療上可接受的鹽或其衍生物或其組合，優選地，其中所述眼科裝置以緩釋方式遞送所述藥物組合物。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述藥物組合物是緩釋製劑或結膜下儲庫(depot)。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述藥物組合物是包含在眼科裝置內的緩釋製劑。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述眼科裝置是隱形眼鏡、角膜接觸鏡、眼插入物、角膜覆蓋物、角膜鑲嵌物、奈米圓片、脂質體、奈米顆粒、淚點塞或具有微流體儲庫的水凝膠基質。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述眼科裝置以緩釋方式遞送所述藥物組合物。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物配製為眼科組合物，例如，配製為用於眼科病症或病況治療的眼科組合物。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物配製為用於前近視、近視或近視發展治療的眼科組合物。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物配製為用於高度近視、中度近視或低度近視治療的眼科組合物。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物配製為用於診斷為前近視(或者具有出現近視的風險)的患者的治療的眼科組合物。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述藥物組合物基本均一地分佈在整個眼科裝置中。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述眼科裝置包含在隱形眼鏡或角膜接觸鏡泡罩包裝內。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述藥物組合物將眼科裝置浸沒在隱形眼鏡或角膜接觸鏡泡罩包裝內。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物施用於所述患者的眼。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，局部施用所述藥物組合物。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物以滴眼劑製劑、眼噴霧製劑或眼凝膠製劑的形式施用於眼。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，將所述藥物組合物以眼科乳劑、眼科脂質體、奈米圓片、奈米顆粒混懸劑或眼科軟膏劑的形式施用於眼。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，通過眼科裝置將所述藥物組合物眼科施用於患者的眼。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，每天施用所述藥物組合物1、2、3、4或5次。

在某些實施方式中，如本發明所公開的藥物組合物可以是眼科水性製劑，如處於滴眼劑的形式。例如，如本發明所述的眼科水性製劑可以包裝在滴眼瓶中並作為滴劑施用。在某些實施方式中，眼科水性製劑可以作為單次施用(即，單次劑量)施用，其可以包括滴入患者眼中的一滴、兩滴、三滴或更多滴。在某些實施方式中，本發明所述的眼科水性製劑的一個劑量是來自所述滴眼瓶的一滴水性組合物。

在某些實施方式中，如本發明所公開的藥物組合物可以是眼科凝膠製劑。例如，所述眼科凝膠製劑可以包裝在滴眼瓶中並作為滴劑施用。在某些實施方式中，眼科凝膠製劑可以作為單次施用(即，單次劑量)施用，其可以包括滴入患者眼中的一滴、兩滴、三滴或更多滴。在某些實施方式中，本發明所述的眼科凝膠的一個劑量是來自所述滴眼瓶的一滴凝膠組合物。

在某些實施方式中，如本發明所公開的藥物組合物可以是眼科軟膏劑製劑。例如，所述眼科軟膏劑製劑可以包裝在管或其它可擠壓容器內，所述管或其它可擠壓容器具有通過其將遞送軟膏劑條的分配管口。在某些實施方式中，眼科軟膏劑製劑可以作為單次施用(即，單次劑量)施用，其可以包括進入患者眼中的一條或多條。在某些實施方式中，眼科軟膏劑的一個劑量是通過分散管管口分配的一條軟膏劑組合物。

利用本發明描述的治療有效量的治療組合物或製劑來治療一對象可以包括單次治療或一系列治療。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述方法預防受治療患者的近視發展。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述方法控制受治療患者的近視發展。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述方法減輕受治療患者的近視發展。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述方法減緩或降低受治療患者的近視發展。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述方法將受治療患者的近視發展控制、減緩、降低、延遲和/或減輕在相對於未治療的以下範圍內：約5-95％之間，約5-90％之間，約5-80％之間，約5-70％之間，約5-60％之間，約5-50％之間，約5-40％之間，約5-30％之間，約5-20％、約10-100％之間，約20-90％之間，約30-90％之間，約40-90％之間，約50-90％之間，或約75-90％之間。

在本發明所公開的藥物組合物、製劑、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述藥物組合物、製劑、眼科裝置或治療方法的使用將被施用對象眼的屈光度變負幅度限制在約1.0-6.0D、1.0-5.0D、1.0-4.0D、1.0-3.0D、1.0-2.0D、小於6.0D、小於5.0D、小於4.0D、小於3.0D、小於2.0D和小於1.0D。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述方法逆轉了受治療患者中的近視發展。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述患者患有高度近視、中度近視或低度近視。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述患者是前近視(或者具有發展為近視的風險)。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述方法預防、控制、減緩、降低、減輕、延遲和/或逆轉了受治療患者眼的軸向(或縱向)生長，即眼軸延長和/或玻璃腔長度增加。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述藥物組合物、眼科裝置或治療方法將受治療的患者（如輕度近視、兒童或青少年近視）的眼軸延長和/或玻璃腔長度增加控制、減緩、減輕、降低、延遲和/或逆轉在相對於未治療的以下範圍內：約5-95％之間，約5-90％之間，約5-80％之間，約5-70％之間，約5-60％之間，約5-50％之間，約5-40％之間，約5-30％之間，約5-20％、約10-100％之間，約20-90％之間，約30-90％之間，約40-90％之間，約50-90％之間，或約75-90％之間。

在本發明所公開的藥物、製劑、組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述方法控制、終止、減緩、降低、延遲和/或減輕了診斷為患有近視或者具有發展為近視的風險的患者的近視發生、發展，提高了所述患者眼(例如，近視眼、前近視眼或者具有出現近視的風險的眼)的脈絡膜厚度和/或降低了所述患者眼(例如，近視眼、前近視眼或者具有出現近視的風險的眼)的軸向(或縱向)生長速度，即眼軸延長和/或玻璃腔長度增加被抑制。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述方法將受治療患者眼的軸向(或縱向)生長相對於未治療控制、減緩、降低、延遲和/或減輕了約5-95％之間，約5-90％之間，約5-80％之間，約5-70％之間，約5-60％之間，約5-50％之間，約5-40％之間，約5-30％之間，約5-20％之間，約10-100％之間，約20-90％之間，約30-90％之間，約40-90％之間，約50-90％之間或約75-90％之間。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述藥物組合物、眼科裝置或治療方法預防、控制、減緩、降低、減輕、改變、延遲和/或逆轉了受治療患者眼的近視屈光度。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述藥物組合物、眼科裝置或治療方法相對於阿托品單一療法導致了不太嚴重的不良反應。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述藥物組合物、眼科裝置或治療方法相對於阿托品單一療法產生了較小的瞳孔尺寸增加或者對瞳孔大小沒有影響。

在本發明所公開的藥物組合物、眼科裝置或治療方法的某些實施方式中，所述藥物組合物、眼科裝置或治療方法相對於阿托品單一療法抑制了正常眼的眼軸或屈光度向近視眼發展的程度。

實施例1、近視動物模型和給藥實驗

形覺剝奪和鏡片誘導豚鼠近視模型是本領域經典且公認的近視動物模型，可用於近視治療藥物的療效和安全性評估，其構建方式是本領域技術人員熟知的。本申請動物造模和給藥方式參考本課題組之前已發表科學文獻（Sen Zhang，Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Jul 1;60(8):3074-3083.；Miaozhen Pan，Exp Eye Res. 2021 Jan;202:108332.），具體的，本申請採用示例性的形覺剝奪和鏡片誘導豚鼠近視模型構建方式如下：

採用3周齡三色豚鼠（雌雄均用，模擬人3-26歲），飼養於溫州醫科大學實驗動物房，12小時光照（400-500lux）/12小時黑暗環境，自由飲水、取食。近視模型採用單眼形覺剝奪（FD）和鏡片誘導(LI)造模方式。形覺剝奪使用特製透光率1%、不自行脫落眼罩完全遮蓋動物右眼睛，另一隻眼（左眼）獲得正常的視覺。鏡片誘導組使用-4D鏡片固定於動物右眼前，左眼獲得正常的視覺，以上動物每天兩次清潔鏡片防止鏡片模糊。實驗組動物每日上午9:00-9:30給藥。給藥時，陰性、陽性對照組及實驗組動物分別在紅光下取下眼罩或鏡片，並給以右眼眼球周注射0.1ml的溶劑對照、或受試藥物（不同濃度長春西汀）、或陽性對照（0.1%阿托品），注射後確定動物給藥成功無創傷並立即復原眼罩或鏡片。每隻動物給藥過程控制在10s左右。造模當天開始給藥，形覺剝奪組連續給藥2周，鏡片誘導組連續給藥1周。本實驗已通過溫州醫科大學實驗動物倫理委員會審議。

實驗組中所用長春西汀滴眼液配製方法如下：

據報導長春西汀(VPN)室溫時在水中的溶解度為2.4µg/mL，發明人配製5µM（即為1.75µg/mL）的長春西汀儲存液，溶劑為生理鹽水，於-80℃保存，給藥實驗前用生理鹽水分別稀釋至1µM、0.1µM、0.01µM。長春西汀的滴眼液在配製過程中可以選擇使用加熱、攪拌等常規物理助溶方法，也可以使用酸類調整PH值以增加溶解度，最後將PH值調整到7.31即可。上述長春西汀滴眼液在常溫時透明、穩定。

動物分組如下：

一、形覺剝奪組(FDM)：

1、形覺剝奪加溶劑注射組：單眼佩戴眼罩並給佩戴眼注射溶劑生理鹽水2周，樣本量=20。

2、形覺剝奪加藥物注射組：

單眼佩戴眼罩並給佩戴眼注射長春西汀(0.01µM: 0.1ml /天)2周，樣本量=15；

單眼佩戴眼罩並給佩戴眼注射長春西汀(0.1µM: 0.1ml /天)2周，樣本量=20；

單眼佩戴眼罩並給佩戴眼注射長春西汀(1.00µM: 0.1ml /天)2周，樣本量=22；

3、形覺剝奪加陽性對照組：單眼佩戴眼罩並給佩戴眼注射阿托品（0.1%：0.1ml/天）2周，樣本量=15。

二、鏡片誘導組（LIM）：

1、鏡片誘導加溶劑注射組：單眼佩戴-4D鏡片並給佩戴眼注射溶劑生理鹽水1周，樣本量=10。

2、鏡片誘導加藥物注射組：

單眼佩戴-4D鏡片並給佩戴眼注射長春西汀(0.01µM: 0.1ml/天)1周，樣本量=12；

單眼佩戴-4D鏡片並給佩戴眼注射長春西汀(0.1µM: 0.1ml/天)1周，樣本量=12；

單眼佩戴-4D鏡片並給佩戴眼注射長春西汀(1.00µM: 0.1ml/天)1周，樣本量=13；

3、鏡片誘導加陽性對照組：單眼佩戴眼罩並給佩戴眼注射阿托品（0.1%：0.1ml/天）1周，樣本量=11。

其中，溶劑對照組與實驗組的區別在於不含活性成分。

入組動物屈光度和眼球參數測量

同一模型藥效實驗所有動物在同一時間段內測量，第一次測量時間為3周齡，即給藥前。對上述FDM組動物在實驗前、實驗1周給藥後和實驗2周給藥後；LIM組動物在實驗前、實驗3天給藥後和實驗7天給藥後分別進行屈光度和眼軸參數的檢測。屈光度的測量採用本實驗室搭建的紅外偏心驗光儀（eccentricinfraredphotoretinoscope，EIR），每隻眼檢測3次取平均值作為最終結果。豚鼠眼軸參數的測量採用CinescanA/B超聲診斷儀（QuantelMedical，Aviso，France）中的A超探頭測量，超聲頻率為11MHz，眼球不同屈光介質的超聲傳播速度分別設定為：前房1557.5m/s，晶狀體1723.3m/s，玻璃體1540m/s。檢測內容包括玻璃體腔深度（vitrous chamber depth，VCD）和眼軸長度（axial length，AL）。檢測前2min左右用0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液（Alcon，Belgium）對豚鼠檢測眼進行眼表面麻醉，每隻眼測量6次，取其平均值作為最終結果。

脈絡膜血流和厚度的測量

對上述FDM組動物在連續給藥1周時和給藥2周實驗結束後；LIM組動物在給藥7天實驗結束後分別進行脈絡膜血流參數和脈絡膜厚度的檢測。脈絡膜血流參數和厚度的檢測採用經改造的商品化OCTA（Spectralis HRA + OCT, OCTA，海德堡，德國），使之更適應於動物眼球。檢測前將豚鼠充分麻醉（鹽酸氯胺酮60mg/kg 與鹽酸甲苯噻嗪9mg/kg 的混合物，腹腔注射），之後獲取豚鼠 OCTA 圖像，並通過自編程式(MatLab R2017a, MathWorks)對測量結果進行量化，實現了對豚鼠的脈絡膜血流量和厚度的即時定量檢測（Sen Zhang，Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Jul 1;60(8):3074-3083）。

實施例2、在眼部局部施用長春西汀的效果實驗

實驗方法如實施例1。FDM組給藥前、給藥1周和給藥2周後分別進行所有受試動物雙眼屈光、玻璃體腔和眼軸檢測；LIM組給藥前、給藥3天和給藥7天后分別進行所有受試動物雙眼屈光、玻璃體腔和眼軸檢測。所有數據採用重複測量的方差分析進行分析，其中P值小於0.05為顯著性差異，小於0.01為差異極顯著。

實驗結果：

一、單獨施用長春西汀就能有效的抑制FDM誘導近視的發生發展（F3,73=14.66, p＜0.001）。FDM組給藥一周後，生理鹽水注射組誘導近視-4.94±2.35 D，兩周後該組誘導近視-6.74±1.90D，玻璃體腔深度和眼軸長度都有相應的延長，顯示造模成功。1μM長春西汀連續給藥一周後，就能有效的抑制FDM近視和相應眼軸、玻璃體腔深度延長，具體的：FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)：-4.94±2.35 vs. -2.44±1.88 D, p＜0.01, 屈光抑制率為50.5%；玻璃體腔深度也得到相應的抑制，FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)：0.11±0.04 vs. 0.06±0.05 mm, p＜0.01, 玻璃體腔深度抑制率為45.0%，眼軸長度也被抑制，FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)：0.11±0.05 vs. 0.07±0.05 mm, p=0.09, 眼軸長度抑制率為39.8%。另外的中濃度長春西汀給藥組近視治療的相應指標及結果也提示長春西汀及其相關化合物可以用於近視治療。發明人甚至在低濃度長春西汀給藥組（僅0.01μM）兩個藥效檢測時間點發現，雖然沒有統計學差異，但屈光度變負進程和玻璃體腔深度延長較陰性對照組出現抑制趨勢。比較陽性對照組近視治療結果， 用藥1周後0.1%阿托品組模型誘導的近視為-3.20±1.73 D，屈光抑制率為35.2%，玻璃體腔深度為0.08±0.05 mm, 玻璃體腔深度抑制率為31.5%，眼軸長度為0.08±0.05, 眼軸長度抑制率為32.1%。從上述結果可以看出，高濃度的長春西汀在近視防控方面藥效優於阿托品，中濃度長春西汀近視治療與阿托品療效近似（圖1A-C）。

長春西汀連續給藥兩周後，也能有效的抑制FDM模型近視。FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)：-6.74±1.90 vs. -3.36±2.21 D, p＜0.001, 屈光抑制率為50.1%，個別動物甚至屈光度較上次檢測幾乎沒有變化，玻璃體腔深度也起到相應的抑制，FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)：0.16±0.07 vs. 0.09±0.05 mm, p＜0.001, 玻璃體腔深度抑制率為43.4%，眼軸長度也起到相應的抑制，FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)：0.16±0.06 vs. 0.08±0.05 mm, p＜0.001, 眼軸長度抑制率為48.2%；而此時0.1%阿托品誘導的近視為-3.38±2.79 D，屈光抑制率為49.8%，玻璃體腔深度為0.10±0.05 mm, 玻璃體腔深度抑制率為38.2%，眼軸長度為0.10±0.05 mm, 眼軸長度抑制率為41.0%（圖1A-C），阿托品使用過程中觀察到動物瞳孔放大現象。

此外，由圖1可以看出，長春西汀在形覺剝奪近視模型治療中存在正相關的量效關係，隨著給藥量的增加，近視治療效果更強，眼軸長度和玻璃體腔深度也表現出同樣的抑制效果。相較於對照組，長春西汀可以明顯抑制形覺剝奪性近視屈光度變負、明顯抑制形覺剝奪性近視眼軸長度延長、以及玻璃體腔深度延長。同時，長春西汀在FDM模型近視治療方面的綜合表現也優於阿托品，尤其是針對屈光度變負進程的抑制效果。

二、長春西汀能有效的抑制LIM誘導近視的發生發展（F3,43=4.073, p=0.012）。LIM組實驗3天后，生理鹽水注射組誘導近視-3.25±1.20 D，7天后誘導近視-3.93±1.26 D，玻璃體腔深度和眼軸長度都有相應的增加或延長。1μM長春西汀給藥3天后，就能有效的抑制LIM模型近視，LIM+Vehicle vs. LIM+VPN(1μM)：-3.25±1.20 vs. -2.00±0.82 D, p＜0.05, 屈光抑制率為38.5%，玻璃體腔深度也起到相應的抑制，LIM+Vehicle vs. LIM+VPN(1μM)：0.07±0.03 vs. 0.03±0.03 mm, p＜0.01, 玻璃體腔深度抑制率為58.8%，眼軸長度也起到相應的抑制，LIM+Vehicle vs. LIM+VPN(1μM)：0.08±0.02 vs. 0.04±0.02 mm, p＜0.001, 眼軸長度抑制率為55.5%；而此時0.1%阿托品誘導的近視為-2.34±0.73 D，屈光抑制率為30.0%，玻璃體腔深度為0.04±0.03 mm, 玻璃體腔深度抑制率為47.3%，眼軸長度為0.04±0.02 mm, 眼軸長度抑制率為47.4%。可見，高濃度（1μM）長春西汀組的所有近視治療指標均好於阿托品。相較於陰性對照組，高、中、低三個濃度的長春西汀給藥組都表現出近視治療的效果（圖2A-C）。

長春西汀給藥7天后，也能有效的抑制LIM模型近視。通過整個給藥週期內不同實驗組中屈光度變負進程的變化趨勢比較，發現長春西汀可以顯著減緩鏡片誘導近視模型中近視加重速度。屈光度結果為LIM+Vehicle vs. LIM+VPN(1μM)：-3.93±1.26 vs. -2.61±1.17 D, p＜0.05, 屈光抑制率為36.3%，玻璃體腔深度也起到相應的抑制，LIM+Vehicle vs. LIM+VPN(1μM)：0.09±0.04 vs. 0.05±0.02 mm, p＜0.001, 玻璃體腔深度抑制率為49.8%，眼軸長度也起到相應的抑制，LIM+Vehicle vs. LIM+VPN(1μM)：0.10±0.04 vs. 0.05±0.02 mm, p＜0.001, 眼軸長度抑制率為53.8%；而此時0.1%阿托品誘導的近視為-2.61±1.17 D，屈光抑制率為33.4%，玻璃體腔深度為0.05±0.03 mm, 玻璃體腔深度抑制率為45.7%，眼軸長度為0.06±0.03 mm, 眼軸長度抑制率為41.8%（圖2A-C），阿托品使用過程中觀察到動物瞳孔放大現象。可見，高濃度長春西汀在LIM模型近視治療方面的綜合表現都優於（高濃度）阿托品，尤其是從藥物安全性和有效性角度去評價二者的成藥性。

由圖2還可以看出，不同濃度長春西汀在鏡片誘導近視模型治療中也存在正相關的量效關係。同時，長春西汀能在近視出現的早期就起到很高的抑制效果，且能一直維持這樣的抑制效果，即長春西汀所表現出的優異的近視防控藥效與近視嚴重程度或屈光度變負速度無關。此外，相較於生理鹽水組，所有長春西汀治療組在整個給藥週期中幾乎都明顯抑制鏡片誘導性近視屈光度變負進程、延緩了近視的發生發展、明顯抑制鏡片誘導性近視眼軸長度延長、以及玻璃體腔深度增加。

針對兩種公認的近視藥效評價動物模型數據，長春西汀都表現出優異的近視治療效果，對屈光度變負進程的抑制及減緩程度與相應的對眼軸延長的抑制和對玻璃體腔深度增加的抑制一致，證明長春西汀主要通過控制眼軸延長和玻璃體腔深度的增加來治療近視。發明人意外發現單獨使用長春西汀，在近視尤其是軸性近視的治療中，長春西汀表現出的藥效甚至優於高度的阿托品（0.1%阿托品）。值得注意的是，上述長春西汀對於近視的治療效果，與施藥對象的性別、年齡、近視種類、近視進展速度和近視嚴重程度無關。

所有長春西汀組受試動物給藥期間未觀察到眼部異常，長春西汀對幼齡豚鼠局部給藥期間受試眼瞳孔大小未觀察到明顯改變，也沒有過敏現象。同時，所有長春西汀組受試動物給藥期間未觀察到有個體出現長春西汀常見臨床不良反應或體重減輕等毒性表現。

從藥效學結果評價和長期連續用藥的安全性角度考慮，長春西汀可以被用於預防、治療和控制近視，尤其是兒童及青少年近視的防控。

實施例3、長春西汀治療近視的機制

長春西汀具有改善血液循環的作用已被人們熟知。發明人採用實施例1的方法，在給藥週期內不同時間點檢測FDM（給藥1周和2周）和LIM（給藥1周）的脈絡膜厚度ChT和脈絡膜血流ChBP指標信號變化的情況。發現：與溶劑注射組相比，治療有效量的長春西汀對脈絡膜厚度增加和脈絡膜血流灌注僅有輕微增加但是沒有統計學意義（FDM模型中， ChBP： F3,59=1.294, p=0.285, 圖3A-B；LIM模型中， ChBP： F3,44=0.383, p=0.766, 圖4A-B）。另外，綜合考察藥物對屈光度、眼軸長度等近視治療指標抑制情況和對應時間點長春西汀對脈絡膜厚度增加和脈絡膜血流灌注影響，發現其近視治療和控制近視進展真實藥效和擴張血管（增加脈絡膜血流）的假定藥理這兩者也不是邏輯對應關係，存在矛盾之處有給藥1周後形覺剝奪組的相關檢測數據，即不同濃度長春西汀都可以有效抑制屈光度變負、玻璃體腔深度增加等指標，表現出顯著的近視治療效果並有正相關的量效關係，但長春西汀對脈絡膜血流灌注影響卻表現出負相關的量效關係，並且各濃度長春西汀對脈絡膜血流灌注的影響，相較於阿托品組，都與陰性對照組趨勢相近。特別是高濃度組長春西汀(1μM)，雖然改善脈絡膜血流效果最差，但對近視抑制屈光度變負進程卻藥效最強（圖1A-B和圖3B）；再如在2周時，形覺剝奪組中濃度（0.1μM）的長春西汀表現出的眼軸參數方面的近視治療效果和阿托品相仿，但其對脈絡膜血管擴張作用卻不及阿托品（圖1B-C和圖3B）。

綜上，長春西汀治療近視的藥理並不是通過擴張眼部血管或改善眼部血液循環或增加脈絡膜血流量的機制，而是可能更依賴於一種其從未被人們認識到的（眼部）功能，該功能對應的生物學靶點甚至跟長春西汀已知的擴張血管作用靶點存在競爭結合關係。

實施例4、長春西汀通過全身給藥控制近視進展的效果

本實驗目的是評估長春西汀通過全身給藥（如靜脈滴注或灌胃）對近視治療、尤其是對近視進展的控制效果，根據屈光度、眼軸長度、玻璃體腔深度、體重等指標綜合分析藥物的有效性和安全性。在大鼠中，長春西汀的口服生物利用度為52% (Vereczkey et al., 1979a)，灌胃LD50值約為500 mg/kg（Cholnoky and Dömök, 1976）。文獻同時報導對齧齒類動物給予致死劑量的長春西汀後，動物多出現共濟失調和陣攣性痙孿（ataxia and clonic convulsions）的臨床表現(Cholnoky and Dömök, 1976)。根據 FDA公佈的長春西汀就齧齒類動物安全性評價數據，其採取灌胃給藥生育齡動物，大鼠每天給藥 20mg/kg 沒有明顯異常，給藥40mg/kg及以上出現體重減輕攝食減少毒性表現；兔子每天給藥75mg/kg沒有明顯異常，給藥 150mg/kg開始出現體重減輕攝食減少毒性表現。目前中國在售長春西汀劑型包括片劑和注射液，根據豚鼠正常生活習性和形覺剝奪造模要求以及考慮未來近視治療臨床使用用藥依從性原則，發明人認為採取灌胃給藥方式來評價長春西汀全身給藥在近視治療中的藥效近似或優於靜脈滴注給藥方式。豚鼠灌胃單次給藥量同時參考長春西汀在相近物種中的口服生物利用度和相應的齧齒類動物灌胃毒性劑量來制定，該給藥量應基本保持豚鼠正常的生理狀態且不使其出現如共濟失調或陣攣性痙孿等嚴重毒性反應。

每天連續給藥評估長春西汀按照全身給藥方式對近視進展的抑制效果，同時觀察使用劑量毒性表現。本實驗使用的形覺剝奪近視動物模型及長春西汀近視治療藥效評估方法與本申請中其它相關的實施例（局部給藥）相同，其中豚鼠形覺剝奪近視模型（FDM）造模及灌胃給藥均參考發明人所在實驗室已經發表文獻操作及執行（Pan Miaozhen, Proc Natl Acad Sci U S A.2021 Oct 26;118(43):e2104689118）。具體為健康的3周齡三色豚鼠（雌雄不限）在剔除有明顯眼部疾病或異常個體後，經過屈光度（紅外偏心攝影驗光儀）和眼軸（A超）檢測，選取屈光力在3-8 diopter（D）間且雙眼屈光參差不超過2D動物，將其隨機分成以下3組：形覺剝奪（FDM）+溶劑對照（Vehicle）組、FDM+低劑量長春西汀組（VPN）和FDM+高劑量VPN組，三組動物給藥前體重均值基本相同且彼此間沒有統計學差異。實驗第一天上午8點開始給豚鼠進行形覺剝奪（FD）近視造模。形覺剝奪近視模型採用面罩法，頭套由發明人利用10寸乳白色無毒乳膠氣球製作，豚鼠造模個體右眼遮蓋頭套（實驗眼），左眼不遮蓋頭套（對側眼）。FD誘導在整個長春西汀灌胃藥效實驗週期中持續進行，僅眼部檢測（如屈光度檢測）時短暫取下頭套。藥效實驗開始後的每日早8點、中午12點、晚7點及給藥前檢查頭套位置，淘汰頭套脫落3次以上的個體。造模當日開始每日上午9-10點間給予FDM模型對應的溶劑或藥物，給藥方式是灌胃，給藥量分別為50mg/kg/d（低劑量）和100mg/kg/d（高劑量），實際給藥按照每組動物體重均值計算，溶劑組灌胃體積按照5ml/kg/d。每日給藥1次連續給藥2周。該模型藥效實驗開始時、進行1周和2周時檢測受試動物屈光度和眼軸參數，所有數據收集及處理方式均與發明人所在實驗室已經發表文獻相同（Sen Zhang，Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Jul 1;60(8):3074-3083；Pan Miaozhen,Proc Natl Acad Sci USA.2021 Oct 26;118(43):e2104689118），統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值，同時在實驗週期內記錄所有受試個體體重。本實施例發明人使用的長春西汀灌胃液配製方法如下：據報導長春西汀室溫時在0.5%的甲基纖維素中溶解度可達200mg/mL（Waidyanatha S et al，Systemic exposure of vinpocetine in pregnant Sprague Dawley rats following repeated oral exposure: An investigation of fetal transfer，Toxicol Appl Pharmacol, 338:83-92, 15 Nov 2017）。在不添加其它藥學輔料或其它化合物的條件下，發明人將長春西汀化合物粉劑直接完全溶解於0.5%的甲基纖維素溶劑（無菌水+甲基纖維素）中分別配製成10 mg/mL和20 mg/mL的長春西汀製劑（灌胃液）。室溫下該製劑整體外觀澄清、透明、均一且無肉眼可見懸濁物質。所述製劑製備過程視情況可能使用加熱、攪拌、pH調節等常規物理及化學助溶手段，所述製劑給藥前無化合物析出情況出現。

實驗結果發現陰性對照組動物的屈光度和眼軸參數變化均符合近視模型預期，證明本次實驗形覺剝奪近視模型造模成功，可用於受試藥物藥效評價。如圖5所示，在整個治療週期中，無論從屈光度還是眼軸參數判斷，長春西汀全身給藥組相對溶劑對照組都有治療近視和抑制近視進展的趨勢。同時，長春西汀組的體重增長明顯被抑制。以低濃度灌胃組為例說明：給藥1周時，50mg/kg組長春西汀給藥組體重明顯低於溶劑組，FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(50mg/kg)：208.5±14.9vs. 188.0±22.9 mg, p＜0.05, 體重均值減小9.9%；給藥2周時，50mg/kg組長春西汀給藥組體重增長明顯被抑制，FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(50mg/kg)：229.6±21.4vs. 210.2±21.9 mg, p＜0.05,體重均值減少8.4%，可見，在每日給藥劑量達50mg/kg時就已經對實驗動物產生了實質毒性，繼續增加長春西汀用量將會加大對受試個體的毒害風險。然而值得強調的是，發明人觀察到灌胃給藥長春西汀對近視治療尤其是抑制近視進展存在確定的量效關係：即隨著灌胃給藥量的增加，長春西汀通過全身給藥方式對近視治療的藥效越加明顯。相比於50mg/kg劑量給藥，當按照100mg/kg劑量灌胃給藥時，受試個體屈光度變負程度和眼軸長度延長進一步被抑制。以給藥治療結束時三組動物屈光度和眼軸參數說明，其中屈光度：FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(50mg/kg)vs. FDM+VPN(100mg/kg)：-6.59±1.42 vs. -5.71±2.41 vs. -5.223±2.20D；玻腔深度：FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(50mg/kg) vs. FDM+VPN(100mg/kg)：0.12±0.05 vs. 0.13±0.07 vs. 0.10±0.06 mm；眼軸長度：FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(50mg/kg)vs. FDM+VPN(100mg/kg)：0.14±0.05 vs. 0.13±0.05 vs. 0.11±0.05 mm。由上述結果可以得出結論：長春西汀通過全身給藥同樣有潛能抑制近視進展和達到顯著治療近視的效果，但與局部用藥相比，全身給藥應該需要採用更大的劑量或更長的用藥治療時間。安全性評價方面，採用直接全身施用（如直接靜脈輸注或口服片劑）長春西汀用於近視治療的方案將會帶來一定程度的副作用（比如體重下降或增大流產風險），所以更推薦採用局部施用的方式，因為患者通過口服等全身給藥方式利用長春西汀來治療近視將承擔額外的臨床風險。

可見，無論是全身給藥或是局部給藥，長春西汀都可以用於近視的預防和治療。相比於全身給藥，長春西汀局部給藥對於防控近視進展是更優的選擇。應當理解，本實施例結果與本申請的結論並不矛盾，而是意在提示：直接施用長春西汀進行近視防控和治療時，優選採用更加安全、高效、方便的局部給藥方式（優選為眼部給藥），但並不排除通過全身給藥途徑，例如利用特定的藥物靶向技術等在有效降低全身給藥的藥物毒性的同時又可以在眼部使長春西汀藥物富集等實現安全、高效、方便的全身給藥方式來治療或抑制近視。

實施例5、沙美特羅及噻托溴銨治療近視

利用本發明所描述的豚鼠形覺剝奪近視模型評價藥效，所有個體經過屈光度和眼軸檢測，去除不符合條件的動物後，隨機分成5組：單獨使用長春西汀治療組、 沙美特羅+噻托溴銨+長春西汀聯合治療組、 沙美特羅+噻托溴銨聯合治療組、陰性對照組（溶劑組）和 0.1%阿托品組（陽性對照組）， 其中沙美特羅（salmeterol, S）和噻托溴銨（tiotropium, T）使用濃度分別為 1×10-5M 和 1×10-6M，長春西汀使用濃度無論是單獨給藥還是聯合給藥都是1μM。實驗第一天上午8點給豚鼠進行形覺剝奪，採用面罩法，右眼遮蓋（實驗眼），左眼不遮蓋（對側眼）。造模當天開始每日上午9-10點給予實驗眼對應組的溶劑或藥物，球旁結膜下注射，注射體積為100μl，每日1次連續給藥2周。藥效實驗開始前和實驗結束時檢測動物屈光度和眼軸參數，所有數據收集及處理方式均與本發明其它實施例相同，統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值。

實驗結果顯示陰性對照組動物的屈光度和眼軸參數變化符合近視模型預期，並且陽性對照藥物阿托品在實驗中表現出應有藥效，這些都證明本次實驗近視模型造模成功，可用於受試藥物藥效評價。在給藥干預後，不論是屈光度還是眼軸參數，沙美特羅+噻托溴銨聯合治療組相較於陰性對照組都沒有統計學差異，具體數據為給藥2周後，屈光度：FDM+Vehicle vs. FDM+S+T(salmeterol, 10-5M + tiotropium, 10-6M )：-6.00±1.61 vs. -5.09±1.80 D, p＞0.05，玻腔深度：FDM+Vehicle vs. FDM+S+T(salmeterol, 10-5M + tiotropium, 10-6M )：0.12±0.05 vs. 0.12±0.06 mm, p＞0.05，眼軸長度：FDM+Vehicle vs. FDM+S+T(salmeterol, 10-5M + tiotropium, 10-6M )：0.13±0.04 vs. 0.13±0.08 mm, p＞0.05。上述結果可以充分證明沙美特羅和噻托溴銨對近視個體沒有任何治療作用，其不能有效控制近視進展。相較陰性對照組，在二周給藥結束時單獨使用長春西汀（1μM）治療組和0.1%阿托品組與本發明其它實施例近視治療結果一致，二者都顯著地抑制了近視個體的屈光度變負、眼軸長度延長以及玻璃體腔深度增加（如圖6所示，長春西汀（1μM）治療組與溶劑對照組存在統計學差異）。長春西汀治療組眼部未見異常，阿托品組出現擴瞳現象，該兩組受試動物角膜曲率（RCC）、前房深度（ACD）和晶體厚度（LT）相關指標亦沒有受到藥物影響（見圖6）。因此，在同時滿足幼齡個體用藥眼部安全性的前提下，長春西汀作為唯一活性成分或主要活性成分或直接活性成分可以有效防控近視，顯著抑制、控制和減緩近視進展。

除此之外，沙美特羅+噻托溴銨+長春西汀聯合治療組和單獨使用長春西汀（1μM）治療效果相近，整個用藥期間二者就豚鼠近視模型的屈光度、眼軸長度以及玻璃體腔深度指標都不存在統計學差異，提示沙美特羅和噻托溴銨都沒有表現出對長春西汀近視治療有協同作用或促進作用。綜合分析沙美特羅+噻托溴銨+長春西汀三者聯合給藥在有效性方面與單獨使用長春西汀治療近視無顯著性差異，再結合沙美特羅+噻托溴銨治療組對近視無顯著藥效作用，得出沙美特羅+噻托溴銨+長春西汀聯合給藥僅是其中長春西汀發揮治療近視的效果，即長春西汀作為唯一活性成分或主要活性成分或直接活性成分可用於近視防控，其可以有效控制近視進展。單獨使用長春西汀治療近視在安全性方面、有效性方面和成藥性方面都優於本實施例藥物聯合治療組。

實施例6、無創給藥（滴眼液劑型）條件下長春西汀可以有效防控近視

本實驗目的是評估長春西汀通過無創給藥途徑對近視的影響，所有的受試藥物製成滴眼液劑型。利用本發明所描述的豚鼠形覺剝奪近視模型評價藥效，所有個體經過屈光度和眼軸檢測，去除不符合條件的動物後，隨機分成4組：長春西汀低濃度（1μM）組、長春西汀高濃度（5μM）組、陰性對照組（溶劑組）和 0.1%阿托品組（陽性對照組）。實驗第一天上午8點給豚鼠進行形覺剝奪，採用面罩法，右眼遮蓋（實驗眼），左眼不遮蓋（對側眼）。造模當天開始每日上午9-10點和下午14-15點給予所有實驗眼對應組的溶劑或藥物，直接滴眼給藥，單次滴眼液施用體積均為25μl，每日2次連續給藥2周。藥效實驗開始前和實驗結束時檢測動物屈光度和眼軸參數，所有數據收集及處理方式均與本發明其它實施例相同，統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值。本實施例使用的長春西汀滴眼液和阿托品滴眼液都由發明人利用0.9%生理鹽水自行配製，上述滴眼液沒有添加其它活性物質或輔料。

實驗結果顯示陰性對照組動物的屈光度和眼軸參數變化符合近視模型預期，並且陽性對照藥物阿托品在實驗中表現出應有藥效，這些都證明本次實驗近視模型造模成功，可用於長春西汀（滴眼液劑型）藥效評價。

通過無創給藥的方式，長春西汀眼藥水能夠有效的抑制近視的發生發展（屈光：F2,42=9.115, p＜0.001；玻腔：F2,42=6.243, p=0.04；眼軸：F2,42=8.986, p＜0.001），且存在量效關係，即給藥濃度越高，近視（眼）治療效果越好，並且不同濃度長春西汀藥物組之間在近視治療中的眼軸參數指標存在統計學差異。由於造模方式、豚鼠眼部結構（眼球相對人來說比較凸而且不會主動閉眼）和動物正常眨眼，每個受試眼通過滴眼給藥實際獲得的藥物有效治療劑量都低於相同體積下眼部的球周注射給藥量，而且受試動物每天滴眼液給藥總體積也小於實施例2的注射給藥體積。因此，本實施例中不論低濃度長春西汀滴眼液組還是0.1%的阿托品組，滴眼液直接滴眼給藥的藥效（屈光度指標）都遜於其球周注射給藥對近視的治療效果，具體結果如圖7所示：高濃度組5μM長春西汀連續給藥2周，可以有效的抑制FDM近視度數發展和相應眼軸、玻璃體腔深度延長，具體的：FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(5μM)：-6.56±1.70 vs. -3.80±1.16 D, p＜0.001, 屈光抑制率為42.1%；玻璃體腔深度也得到相應的抑制， FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(5μM)：0.14±0.05 vs. 0.09±0.04mm（實際數值0.0869±0.0448mm，經四捨五入）, p＜0.01,  玻璃體腔深度抑制率為38.6%；眼軸長度也被抑制，FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(5μM)：0.16±0.04 vs. 0.09±0.04mm（實際數值0.0925±0.0406mm，經四捨五入）, p＜0.001,眼軸長度抑制率為41.4%。低濃度1μM長春西汀給藥組也同樣能有效控制近視進展：FDM+Vehicle vs. FDM+VPN(1μM)：-6.56±1.70 vs. -4.81±1.72 D, p＜0.05, 屈光抑制率為26.7%。比較陰性對照組近視進展，用藥2周後0.1%阿托品滴眼液組模型誘導的近視為-3.93±1.75 D，屈光抑制率為40.0%，玻璃體腔深度為 0.11±0.05mm（實際數值0.1107±0.0502mm，經四捨五入）, 玻璃體腔深度抑制率為21.8%，眼軸長度為0.11±0.05mm（實際數值0.1093±0.0530mm，經四捨五入）,眼軸長度抑制率為30.7%。阿托品組給藥期間出現瞳孔擴張不良反應而長春西汀組未見明顯眼部異常。無論是阿托品還是長春西汀近視干預，受試個體的角膜曲率、前房、晶體相關指標均沒有受到影響（見圖7）。在發明人所在實驗室，針對目前臨床試驗濃度使用較多的0.01%阿托品滴眼液，在本實施例相同給藥條件下（近視模型、給藥方式、給藥頻率和給藥體積等保持一致），該濃度阿托品對豚鼠近視模型沒有觀察到任何治療效果，無論是屈光度指標還是眼軸參數指標0.01%阿托品都無顯著干預效果，這可能和滴眼液劑型動物滴眼給藥後停留在眼球表面的時間短有關。因此，從藥效和安全性角度評價，長春西汀對近視個體治療的用藥風險收益比優於阿托品（如白天使用長春西汀不會出現在近視治療的同時類似阿托品擴瞳引起的畏光現象），尤其適用於兒童及青少年人群近視治療和學齡階段人群近視防控。

本實施例證明：長春西汀眼藥水採取滴眼給藥方式和球旁結膜下注射給藥一樣可以明顯抑制近視屈光度變負、明顯抑制近視眼軸長度延長、以及玻璃體腔深度增加。這種給藥方式同樣存在正相關的量效關係，即長春西汀給藥量越高，近視治療效果越明顯。同時，在採取無創給藥的情況下，長春西汀在近視治療方面的綜合表現也優於陽性對照阿托品，尤其是針對近視進展的控制效果。

實施例7、長春西汀代謝產物阿維卡明酸（Apovincaminic acid, AVA）可以有效防控近視

利用本發明所描述的豚鼠形覺剝奪近視模型評價藥效，所有個體經過屈光度和眼軸檢測，去除不符合條件的動物後，隨機分成3組：單獨使用阿維卡明酸組、陰性對照組（溶劑組）和 0.1%阿托品組（陽性對照組），其中阿維卡明酸（AVA）的使用濃度為1μM。近視個體造模方法與本發明其它實施例相同，所有組採取球旁結膜下注射給藥，注射體積為100μl，每日1次連續給藥1周。藥效實驗開始前和實驗結束時檢測動物屈光度和眼軸參數，所有數據收集及處理方式均與本發明其它實施例相同，統計依據為同一受試個體實驗眼和對側眼的差值。本實施例使用的AVA注射液和阿托品注射液都由發明人利用0.9%生理鹽水自行配製，無添加其它活性物質或輔料。

實驗結果顯示陰性對照組動物的屈光度和眼軸參數變化符合近視模型預期，並且陽性對照藥物阿托品在實驗中表現出應有藥效，這些都證明本次實驗近視模型造模成功，可用於AVA藥效評價。實驗結果證明長春西汀代謝物AVA能夠有效的抑制FDM誘導近視的發生發展（屈光：F2,36=7.914, P=0.001；玻腔：F2,36=3.904, p=0.029；眼軸：F2,36=4.539, p=0.017）。1μM的AVA連續用藥1周，可以有效的抑制近視度數發展和相應眼軸、玻璃體腔深度延長（見圖8），具體的： FDM+Vehicle vs. FDM+AVA(1μM）：-4.39±1.73 vs. -2.65±1.18 D, p＜0.01,  屈光抑制率為39.6%；玻璃體腔深度也得到相應的抑制， FDM+Vehicle vs. FDM+AVA (1μM)： 0.09±0.04 vs. 0.06±0.02mm, p＜0.05,  玻璃體腔深度抑制率為34.7%；眼軸長度也被抑制， FDM+Vehicle vs. FDM+AVA (1μM)：0.10±0.04 vs. 0.07±0.03 mm, p＜0.01,眼軸長度抑制率為 36.4%。阿托品組在給藥期間出現擴瞳現象而AVA組沒有觀察到眼部異常。從上述結果可以看出，長春西汀的代謝產物AVA在近視防控和治療中也有顯著療效。

綜上，長春西汀不僅可以顯著減緩近視個體或有近視發生傾向個體屈光度變負進程，還可以顯著抑制其玻璃體腔深度增加和眼軸延長，其能夠顯著改善近視疾病的相關症狀，達到近視預防、治療和控制近視進展的效果，且所有受試個體給藥期間未觀察到眼部異常，給藥期間受試眼瞳孔大小未觀察到明顯改變。因此，長春西汀可應用於近視的防控與治療，延緩近視發生發展，控制近視進展，尤其是應用於兒童及青少年近視或單純性軸性近視或漸進性近視或原發性近視及這些近視相關症狀的治療、防控或改善。

圖1：在FDM組施用高、中、低3個濃度的長春西汀對屈光（度）、玻璃體腔深度和眼軸長度的影響。其中，A為實驗眼和對側眼屈光度差值圖；B為實驗眼和對側眼的玻璃體腔深度差值圖；C為實驗眼和對側眼的眼軸長度差值圖。

圖2：在LIM組施用高、中、低3個濃度的長春西汀對屈光（度）、玻璃體腔深度和眼軸長度的影響。其中，A為實驗眼和對側眼屈光度差值圖；B為實驗眼和對側眼的玻璃體腔深度差值圖；C為實驗眼和對側眼的眼軸長度差值圖。

圖3：在FDM組施用高、中、低3個濃度的長春西汀對脈絡膜厚度和血流的影響。其中，A為長春西汀對眼脈絡膜厚度ChT的影響；B為長春西汀對脈絡膜血流ChBP的影響。

圖4：在LIM組施用高、中、低3個濃度的長春西汀對脈絡膜厚度和血流的影響。其中，A為長春西汀對眼脈絡膜厚度ChT的影響；B為長春西汀對脈絡膜血流ChBP的影響。

注：*代表p＜0.05,**代表p＜0.01, ***代表p＜0.001。

在每個不同時間段（LIM組：給藥前、給藥3天和給藥7天或FDM組：給藥前、給藥1周和給藥2周），用5個柱狀圖例顯示測定的結果。在圖1、圖3中，每連續5個柱狀圖從左到右依次為FDM+Vehicle、FDM+Atropine(0.1%)、FDM+VPN(0.01µM)、FDM+VPN(0.1µM)、FDM+VPN(1µM)。在圖2、圖4中，每連續5個柱狀圖從左到右依次為LIM+Vehicle、LIM+Atropine（0.1%）、LIM+VPN(0.01µM)、LIM+VPN(0.1µM)、LIM+VPN(1µM)。VPN=vinpocetine。

圖5：近視個體不同劑量長春西汀全身給藥方式下的屈光度和眼軸參數變化。比較實驗前、實驗1周和實驗2周時受試個體雙眼之間屈光度（A）、玻腔深度（B）和眼軸長度（C）的差值。VPN：長春西汀；Vehicle：溶劑；Week：周；Refraction：屈光度；VCD：玻腔深度；AL：眼軸長度；N：樣本量。重複測量方差分析（A-C）。

圖6：沙美特羅及噻托溴銨治療近視。比較實驗前和實驗結束後不同藥物組就近視個體雙眼之間屈光度（A）、玻腔深度（B）、眼軸長度（C）、前房深度（D）、晶體厚度（E）和角膜曲率（F）的差值改變影響。VPN=V：長春西汀；T：噻托溴銨；S：沙美特羅；Vehicle：溶劑；Week：周；Refraction：屈光度；VCD：玻腔深度；AL：眼軸長度；ACD：前房深度；LT：晶體厚度；RCC：角膜曲率；N：樣本量。*P ＜ 0.05， **P ＜ 0.01, ***P ＜ 0.001。重複測量方差分析（A-F）。

圖7：長春西汀滴眼液對近視個體的屈光度、玻腔深度和眼軸長度的干預效果。比較不同給藥組實驗前和給藥2周後同一受試個體雙眼之間屈光度（A）、玻腔深度（B）、眼軸長度（C）、前房深度（D）、晶體厚度（E）和角膜曲率（F）的差值改變。VPN：長春西汀；Vehicle：溶劑；Refraction：屈光度；VCD：玻腔深度；AL：眼軸長度；ACD：前房深度；LT：晶體厚度；RCC：角膜曲率；N：樣本量。*P ＜ 0.05， **P ＜ 0.01, ***P ＜ 0.001。重複測量方差分析（A-F）。

圖8：長春西汀代謝產物AVA對近視個體的屈光度、玻腔深度和眼軸長度的干預效果。比較實驗前和實驗給藥1周時受試個體雙眼之間屈光度（A）、玻腔深度（B）和眼軸長度（C）的差值。AVA：長春西汀代謝產物阿維卡明酸（Apovincaminic acid）；Vehicle：溶劑；Week：周；Refraction：屈光度；VCD：玻腔深度；AL：眼軸長度；N：樣本量。*P ＜ 0.05， **P ＜ 0.01, ***P ＜ 0.001。重複測量方差分析（A-C）。

Claims (14)

1. 一種長春西汀、其代謝產物阿维卡明酸、或它們的組合在製備組合物中的用途，其特徵在於，所述組合物用於實現下列第

   

   -

   

   中的至少一项用途：

   

   預防和/或治療近視，和/或近視矯正；或者

   

   抑制或控制近視進展；或者

   

   用於近視防控或延緩近視發生發展；或者

   

   抑制、減緩近視個體或有近視發生傾向個體的眼軸延長和/或眼玻璃體腔深度增加；或者

   

   預防、減緩、減弱或治療與視覺障礙相關的眼球的異常發育；或者

   

   使個體不用佩戴眼鏡或不依靠視力矯正手段獲得比佩戴眼鏡或依靠視力矯正手段前和/或比未經佩戴眼鏡或依靠視力矯正手段更清晰的遠視力；或者

   

   抑制、延緩或減緩近視個體或有近視發生傾向個體屈光度變負的進程或速度。
2. 如請求項1所述的用途，採用全身給藥、和/或局部給藥、和/或腸胃外給藥、和/或無創給藥的方式。
3. 如請求項1所述的用途，所述組合物為注射液、片劑、凍乾粉針劑、膠囊劑、泡騰片、咀嚼片、含化片、顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑、口服液、氣霧劑、滴鼻劑、外用製劑、口服製劑、眼用劑型、自由溶液、油水混合液、混懸液、擦劑、洗劑、霜劑、滴劑、沖劑、噴劑、膏劑、貼劑、糊劑、丸劑、栓劑、乳劑，或含有纖維素、多羥基醇、環糊精、酸性助溶劑、樹枝狀高分子、奈米材料、緩釋材料、脂質體或其組合配製的組群。
4. 如請求項1或3所述的用途，所述近視個體或有近視發生傾向個體為兒童和/或青少年、眼部尚處於生長發育階段的人群、學齡人群、父母是高度近視的人群、或遠視儲備不足人群。
5. 如請求項1所述的用途，所述近視為屈光性近視、軸性近視、先天性近視、早發性近視、遲發性近視、晚發性近視、低度近視、中度近視、高度近視、假性近視、真性近視、兒童和/或青少年近視、成年人近視、老年人近視、單純性近視、病理性近視、單純性軸性近視、兒童和/或青少年軸性近視、學齡及學齡前人群軸性近視、原發性近視、繼發性近視、兒童和/或青少年原發性近視、兒童和/或青少年漸進式近視、曲率性近視、指數性近視、散光性近視、位置性近視、彎曲性近視、屈光度持續變負的軸性近視、因長時間近距離用眼導致的近視、視疲勞引發的近視及假性近視、藥物不良反應造成的屈光度變負、近視眼、看書導致的近視、使用電子產品導致的近視、屈光介質不匹配導致的近視、屈光發育異常導致的近視、眼球生長過大導致的近視、用眼不衛生導致的近視、各種原因造成的遠處物體成像焦點落於視網膜前方、對阿托品治療效果不佳或無效的近視、戶外運動不足導致的近視、調節緊張性近視、嬰幼兒近視、遺傳性近視、和/或環境因素主導的近視。
6. 如請求項5所述的用途，所述組合物為滴眼液、眼藥水、眼藥膏、眼部噴劑、植入片、眼用凝膠、眼貼、眼用微球、眼用緩釋製劑、眼周注射劑、或眼內注射劑。
7. 如請求項1、2、3、5或6所述的用途，所述組合物中還包含其他的藥物或眼科用製劑，所述其他的藥物或眼科用製劑為近視治療藥物、M受體阻斷劑、阿托品、地巴唑、後馬托品、山莨菪鹼、托吡卡胺、7-甲基黃嘌呤、煙酸、吡拉西坦、丹參提取物、紅花提取物、熊膽提取物、維生素、三磷酸腺苷、平滑肌舒張藥物、防止血管痙攣藥物、非選擇性腺苷酸拮抗劑、擴血管藥 物、擴瞳組分、充血去除組分、抗炎劑組分、收斂劑組分、抗組織胺劑組分、抗過敏劑組分、抑制膠原蛋白降解組分、護肝類組分、增強血-視網膜屏障組分、氨基酸、抗菌劑組分、糖類、聚合物或其衍生物、纖維素或其衍生物、局部麻醉劑組分、弱視治療組分、青光眼治療組分、I型磷酸二酯酶抑制劑、miRNA及其修飾物、眼科疾病的治療性組分、和/或輔料；且所述其他的藥物或眼科用製劑不是長效β腎上腺素受體激動劑。
8. 如前述請求項7所述的用途，其中長春西汀、其代謝產物阿维卡明酸、或它們的組合與一種或多種近視防控藥物和/或近視治療藥物被配製成或設計成連續施用形式，或者同時施用的形式，或者先後施用形式，或者交替施用的形式，或者間隔施用的形式，或者單獨施用的形式。
9. 如前述請求項1、2、3、5、6或8所述的用途，其特徵在於，所述組合物為藥品、保健品、食品、膳食補充劑、營養品、飲品、口服製品或化妝品。
10. 如前述請求項9所述的用途，其特徵在於，所述組合物係更包含有一裝置，而該裝置為釋放藥物或具有藥物遞送功能或具備潛在藥物遞送能力的儀器、設備、耗材、系統、醫療器械、保健用品或改變眼部外觀的用品。
11. 如請求項1、2、3、5、6、8或10所述的用途，其特徵在於，長春西汀、其代謝產物阿维卡明酸、或它們的組合，作為唯一活性成分、或主要活性成分、或直接活性成分。
12. 如請求項11所述的用途，其特徵在於，長春西汀、其代謝產物阿维卡明酸、或它們的組合的含量或藥效占所述用途全部活性成分的1%及以下，或1%以上、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上，或100%，所述百分比為質量比、或摩爾比、或效價比、或對所述用途的藥效貢獻率。
13. 如請求項11所述的用途，其特徵在於，長春西汀、或其代謝產物阿维卡明酸、或它們的組合在所述組合物中的濃度為0.001μM至100mM；或者在所述組合物中的濃度或占比低於25%，所述百分比為質量/體積濃度、或質量百分比、或摩爾比。
14. 如請求項13所述的用途，其特徵在於，長春西汀、其代謝產物阿維卡明酸、或它們的組合在所述組合物中的濃度為0.1μM至15μM；或者在所述組合物中的濃度或占比低於0.001%，所述百分比為質量/體積濃度、或質量百分比、或摩爾比。