CN112546044B - 一种噻洛芬酸与异黄酮药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含噻洛芬酸和大豆异黄酮，所述噻洛芬酸与大豆异黄酮的质量比为1:(0.5～2)。本发明的药物组合物可进一步制备成眼用制品，包括眼用注射剂、滴眼剂、眼用凝胶、眼药膏等；噻洛芬酸可进一步降低眼底病伴随的炎症反应，同时还意见发现噻洛芬酸还可以作为渗透促进剂提高大豆异黄酮的眼内通透性，在保证治疗效果不变的情况下，减少大豆异黄酮的使用剂量，具有较大的应用前景。

Description

一种噻洛芬酸与异黄酮药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于眼用制剂技术领域领域，更具体地，涉及一种噻洛芬酸与异黄酮药物组合物及其应用。
背景技术
眼底病变包括了视网膜，脉络膜，视神经及玻璃体的炎症，肿瘤，各类血管的病变，各种变性疾病及多系统疾病引起的眼部病变。不仅种类繁多，而且对视功能损害较大。常见而又影响视功能的眼底疾病有糖尿病视网膜病变，老年性黄斑病变，视网膜静脉阻塞等等。
眼底病变的发生通常都伴随着一定的炎症反应，专利CN109925308A公开了异黄酮在制备治疗眼底黄斑病变的药物中的应用，虽然效果不错，但是眼底病变伴随的炎症反应一定程度上会影响异黄酮的药效，同时，异黄酮在眼内通透性也有待进一步提高。因此，如何消除眼底黄斑病变伴随的炎症反应、提升异黄酮在眼内通透性，在保证治疗效果的同时降低药物浓度是目前亟需解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对技术的缺陷和不足，提供一种噻洛芬酸与异黄酮药物组合物，噻洛芬酸可进一步降低眼底病伴随的炎症反应，同时噻洛芬酸还可以作为渗透促进剂提高大豆异黄酮的眼内通透性，在保证治疗效果不变的情况下，减少大豆异黄酮的使用剂量。
本发明的第一个目的是提供一种噻洛芬酸与异黄酮药物组合物。
本发明的第二个目的是提供所述噻洛芬酸与异黄酮药物组合物的应用。
本发明的第三个目的是提供包含所述噻洛芬酸与异黄酮药物组合物的眼用制剂。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
一种噻洛芬酸与异黄酮药物组合物，含有大豆异黄酮和玻璃酸钠。
噻洛芬酸为芳基丙酸(profen)类的非甾体抗炎药(NSAID)，可以用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病，如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症等。本发明发现当一定质量比的噻洛芬酸与大豆异黄酮联用时，噻洛芬酸不仅可以作为抗炎组分进一步降低眼底病伴随的炎症反应，消退炎症因子，同时申请人还意外发现噻洛芬酸还可以作为渗透促进剂显著提高大豆异黄酮的眼内通透性，在保证治疗效果不变的情况下，减少大豆异黄酮的使用剂量。
优选地，所述噻洛芬酸与大豆异黄酮的质量比为1:(0.5～2)。
进一步优选地，所述噻洛芬酸与大豆异黄酮的质量比为1:1
本发明还请求保护上述任一所述药物组合物在制备眼用制品中的应用。
优选地，所述眼用制品为眼用注射剂、滴眼剂、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上的任何一种适于眼局部外用的其他剂型。
本发明还提供一种眼用制品，含有0.01％～0.05％(w/v)上述任一所述的药物组合物。
优选地，含有0.016％(w/v)上述任一所述的药物组合物。
优选地，当剂型为眼用注射剂或滴眼液时，辅料包括抗菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水；pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硼酸、硼砂中的任何一种或多种，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值为5.0～7.0；渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、甘露醇中的一种或多种，使用渗透压调节剂调节成品药剂渗透压至280～330mOsm/L。
更优选地，所述抗菌剂为自羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵和苯扎溴铵中的一种或多种。
优选地，当剂型为眼用凝胶时，辅料包括眼用凝胶基质，所述眼用凝胶基质选自卡波姆、羟丙基纤维素、黄原胶中的至少一种，优选卡波姆。其用量为1％～10％。
更优选地，还含有渗透压调节剂、pH调节剂、抗菌及剂和注射用水；所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硼酸、硼砂中的任何一种或多种，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值为5.0～7.0；所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、甘露醇中的一种或多种，使用渗透压调节剂调节成品药剂渗透压至280～330mOsm/L；所述抗菌剂为自羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵和苯扎溴铵中的一种或多种。
优选地，当剂型为眼药膏时，辅料包括羊毛脂、黄凡士林、液体石蜡、抗菌剂等。
同时，上述药物组合物在制备治疗眼底病变药物中的应用也在本发明保护范围内。
优选地，所述眼底病变为眼部新生血管病变。
优选地，所述眼部新生血管病变为眼底黄斑病。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种噻洛芬酸与大豆异黄酮药物组合物，所述噻洛芬酸与大豆异黄酮的质量比为1:(0.5～2)。噻洛芬酸可进一步降低眼底病伴随的炎症反应，同时申请人还意外发现噻洛芬酸还可以作为渗透促进剂提高大豆异黄酮在眼部的通透性，在保证治疗效果不变的情况下，减少大豆异黄酮的使用剂量，本发明的药物组合物可进一步制备成眼用制品，包括眼用注射剂、滴眼剂、眼用凝胶、眼药膏等，具有较大的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1噻洛芬酸对大豆异黄酮眼内通透性的影响
一、方法
1、药品配制：共配制5种以下终浓度药液：(1)800μg/mL噻洛芬酸+80μg/mL大豆异黄酮药液(质量比1:0.1)；(2)160μg/mL噻洛芬酸+80μg/mL大豆异黄酮药液(质量比1:0.5)；(3)80μg/mL噻洛芬酸+80μg/mL大豆异黄酮药液(质量比1:1)；(4)40μg/mL噻洛芬酸+80μg/mL大豆异黄酮药液(质量比1:2)；(5)32μg/mL噻洛芬酸+80μg/mL大豆异黄酮药液(质量比1:2.5)；(6)80μg/mL大豆异黄酮药液。
2、实验动物及分组：健康清洁级新西兰白兔63只，体质量2.0～2.5kg，雌雄各半。将63只家兔随机分为7组，每组9只：每组按注药后30、60、120min时间点分为3个亚组，每亚组各3只兔6眼；7组兔眼分别为：①药液基质对照组(空白对照组)、②800μg/mL噻洛芬酸+80μg/mL大豆异黄酮药液组、③160μg/mL噻洛芬酸+80μg/mL大豆异黄酮药液组、④80μg/mL噻洛芬酸+80μg/mL大豆异黄酮药液组、⑤80μg/mL噻洛芬酸+160μg/mL大豆异黄酮药液组、⑥80μg/mL噻洛芬酸+200μg/mL大豆异黄酮药液组、⑦80μg/mL(0.008％)大豆异黄酮药液组；每组兔眼分别用相同方式滴药液50μL。分别于点眼后30、60、120min抽取房水和玻璃体，备用，具体参考(银春,涂家生,郑宇,et al.眼部药物动力学研究中的取样技术[J].药学进展,2006,30(5):216-220.)方法采取样本。
ELISA法测定房水和玻璃体中大豆异黄酮的含量：试剂盒平衡至室温(20～25℃)后取出反应板，临用前15min配制各种工作液，按如下步骤进行大豆异黄酮质量浓度的检测。加入100μL标准品于相应反应板孔中，每孔加入50μL生物素化的抗体。轻轻混匀30s，封住板孔，37℃温育6 0min。甩尽板内液体，每孔内加入350μL洗涤液洗涤反应板，并去除水滴(在厚叠吸水纸上拍干)；反复洗涤5次。每孔加入100μL辣根过氧化酶标记链霉菌素，轻轻混匀30s，封住板孔，37℃温育30min。甩尽板内液体，每孔内加入350μL洗涤液洗涤反应板，并去除水滴；反复洗涤5次。每孔加入100μL底物A显色液、B显色液，轻轻混匀10s，37℃暗处温育15min。每孔加入100μL终止液，轻轻混匀30s，立即读取波长450nm处的吸光度(A)值。统计学处理：所有实验结果采用x±s表示，所得数据用SPSS16.0统计软件包进行统计分析，组间比较采用析因设计的方差分析，以P<0.05为显著性标准。
二、结果
(1)房水中大豆异黄酮质量浓度结果如表1所示：从表1可以看出，组③～⑤相比较于组⑦，大豆异黄酮在房水中的含量显著提高，且组④最为显著，时间上看60rnin时为最显著，但随着时间的延长，效果呈稳定趋势。而组②、组⑥相对于组⑦，大豆异黄酮在房水中的含量提高不显著。表明适当浓度的噻洛芬酸可以显著增加大豆异黄酮在房水中的含量。
表1房水中大豆异黄酮质量浓度(μg/mL，x±s)
Figure BDA0002856084440000041
Figure BDA0002856084440000051
(2)玻璃体中大豆异黄酮质量浓度结果如表2所示，从表2可以看出，组③～⑤相比较于组⑦，大豆异黄酮在玻璃体中的含量显著提高，且组④最为显著，时间上看60rnin时为最显著，但随着时间的延长，效果呈稳定趋势。而组②、组⑥相对于组⑦，大豆异黄酮在玻璃体中的含量提高不显著。表明适当浓度的噻洛芬酸可以显著增加大豆异黄酮在玻璃体中的含量。
表2玻璃体中大豆异黄酮质量浓度(μg/mL，x±s)
30min 60min 120min
组① - - -
组② 0.101±0.005 0.203±0.007 0.214±0.003
组③ 0.298±0.004 0.401±0.006 0.413±0.005
组④ 0.385±0.003 0.498±0.004 0.502±0.007
组⑤ 0.314±0.010 0.437±0.007 0.443±0.005
组⑥ 0.113±0.003 0.221±0.007 0.253±0.004
组⑦ 0.094±0.003 0.186±0.012 0.195±0.010
以上结果表明，一定质量比的噻洛芬酸可以增加大豆异黄酮在房水和玻璃体中的含量，表明噻洛芬酸可作为渗透促进剂显著提高大豆异黄酮的眼内通透性，从而提高大豆异黄酮的药效，降低其作用浓度。
实施例2噻洛芬酸对眼底黄斑炎症及大豆异黄酮治疗效果影响
1、方法
选取C57/B6小鼠，在532nm氩激光诱导的脉络膜新血管形成(CNV)模型。(激光点应避开主要血管，距离视神经头2.5～3.0个视盘直径处。)将造模成功的小鼠分成分成7组，每组n＝5只；①药液基质对照组(空白对照组)、②800μg/mL噻洛芬酸+80μg/mL大豆异黄酮药液组、③160μg/mL噻洛芬酸+80μg/mL大豆异黄酮药液组、④80μg/mL噻洛芬酸+80μg/mL大豆异黄酮药液组、⑤80μg/mL噻洛芬酸+160μg/mL大豆异黄酮药液组、⑥80μg/mL噻洛芬酸+200μg/mL大豆异黄酮药液组、⑦80μg/mL(0.008％)大豆异黄酮药液组和⑧80μg/mL噻洛芬酸药液组，以每眼50μL的体积局部地给药至两眼。在第7天、14天、21天用血管荧光造影(FFA)和光学相干断层扫描法(OCT)测定脉络膜血管的情况。FFA结果结合OCT法结果量化之后进行t检验比较。
2、结果
(1)眼底黄斑治疗效果如表3所示：激光诱导模型7、14和21天后血管渗透区域面积比较，单独用异黄酮(组⑦)处理组渗出面积显著小于对照组(组①)；而③～⑤相比较于组⑦，渗出面积又显著减少，其中以组④效果最优，而组②、组⑥相对于组⑦效果差异不大，而组⑧相较于对照组(组①)渗出面积并无显著差异，表明单独使用噻洛芬酸并对于改善眼底黄斑不明显。而适量质量比的噻洛芬酸对于提高大豆异黄酮眼底黄斑炎症的治疗效果具有积极作用。
表3CNV渗透面积(mm2，x±s)
7天 14天 21天
组① 7.012±0.134 6.987±0.101 6.876±0.124
组② 2.987±0.112 2.842±0.124 2.856±0.113
组③ 2.112±0.142 1.935±0.132 1.887±0.105
组④ 1.512±0.134 1.405±0.114 1.387±0.110
组⑤ 2.052±0.113 1.978±0.124 1.892±0.113
组⑥ 2.973±0.134 2.897±0.110 2.863±0.154
组⑦ 3.120±0.121 3.025±0.114 2.987±0.138
组⑧ 6.974±0.102 6.974±0.134 6.834±0.137
(2)同时，抽取家兔眼内液进行炎症细胞因子IL-6，TNF，IL-17，IFN-γ表达量含量的检测，采用商用ELISA试剂盒进行检测，结果显示，组②～组⑥和组⑧含有噻洛芬酸的试验组中的炎症细胞因子IL-6，TNF，IL-17，IFN-γ的含量较对照组组①和组⑦都显著降低，表明噻洛芬酸可进一步降低眼底黄斑病伴随的炎症反应。
上述结果表明，虽然噻洛芬酸可以降低眼底黄斑病伴随的炎症反应，但是噻洛芬酸本身对于眼底黄斑病并没有显著的治疗效果，其主要是通过降低眼底病带来的炎症反应、同时提高大豆异黄酮的眼内通透性，从而显著提高大豆异黄酮对眼底黄斑病的治疗效果。
实施例3～5
制备不同组分含量的噻洛芬酸+大豆异黄酮滴眼液，如表4所示：
表4实施例3～5滴眼液配方
Figure BDA0002856084440000071
按本发明技术方案，配制噻洛芬酸+大豆异黄酮滴眼液可选用的辅料品种不限于上表所列品种，还可以有以下多种选择：
所述抗菌剂为自羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵和苯扎溴铵中的一种或多种。
使用渗透压调节剂调节成品滴眼液的渗透压摩尔浓度为280～330mOsmol/kg；渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、甘露醇中的一种或多种。
使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.0～7.0；所述pH调节剂为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、氢氧化钠、碳酸氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠和醋酸中的一种或多种。
制备方法为取适量注射用水加入助溶剂，再溶解噻洛芬酸和大豆异黄酮得到液体A；然后再用适量注射用水溶解其它滴眼液辅料，得到溶液B；然后将溶液A和溶液B混匀，加入其余注射用水，使用渗透压调节剂调节成品滴眼液的渗透压摩尔浓度为260～340mOsmol/kg；使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.0～7.0，过滤，分装，即得。所用制备器具及包装容器均须灭菌。
实施例6～8
制备不同组分含量的噻洛芬酸+大豆异黄酮眼用凝胶，如表5所示：
表5实施例6～8眼用凝胶配方
Figure BDA0002856084440000081
Figure BDA0002856084440000091
所述用的抗菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂、凝胶基质的配方不限于上述实施例；
所述抗菌剂为自羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵和苯扎溴铵中的一种或多种。
使用渗透压调节剂调节成品滴眼液的渗透压摩尔浓度为280～330mOsmol/kg；渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、甘露醇中的一种或多种。
使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.0～7.0；所述pH调节剂为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、氢氧化钠、碳酸氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠和醋酸中的一种或多种。
所述噻洛芬酸+大豆异黄酮眼用凝胶的制备方法为取适量注射用水加入凝胶基质，再溶解噻洛芬酸大和豆异黄酮得到液体A；然后再用适量注射用水溶解其它滴眼液辅料，得到溶液B；然后将溶液A和溶液B混匀，加入其余注射用水，使用渗透压调节剂调节成品滴眼液的渗透压摩尔浓度为260～340mOsmol/kg；使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为5.0～7.0，过滤，分装，即得。所用制备器具及包装容器均须灭菌。
实施例9～11
制备不同组分含量的噻洛芬酸+大豆异黄酮眼药膏，如表6所示：
表6实施例9～11眼用凝胶配方
Figure BDA0002856084440000092
Figure BDA0002856084440000101
所述抗菌剂为自羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵和苯扎溴铵中的一种或多种。
所述异黄酮眼药膏的制备方法：取噻洛芬酸和大豆异黄酮与无菌研钵中，加入少量灭菌液状石蜡，充分研磨后；将；分次加入由羊毛脂、剩余液体石蜡、黄凡士林混合做成的眼药膏基质，随加随研匀，即得。
测试例1噻洛芬酸+大豆异黄酮滴眼液对眼底黄斑的治疗效果
采用本发明实施例3～5得到的0.016％噻洛芬酸+0.008％异黄酮滴眼液、0.008％噻洛芬酸+0.008％异黄酮滴眼液、0.004％噻洛芬酸+0.008％异黄酮滴眼液，另外再配制0.008％异黄酮滴眼液、0.008％噻洛芬酸滴眼液做眼部应用的药效学研究试验，同时以0.9％氯化钠注射液做阴性对照；以新生血管有关的各类眼疾的预防或治疗的典型的治疗剂-康柏西普眼用注射剂为阳性对照。
选取健康有色家兔，雌雄不限，体重2～3kg，40只，随机分为8组，每组5只，分别为正常组、模型对照组、实施例3～5组、0.008％异黄酮滴眼液组和阳性对照组；造模：以波长514.5nm的氩绿激光(光斑直径50μm，功率0.7W，时间0.1s)，在距视盘2～3个视盘直径的颢侧髓线上下视网膜处密集照射20个点。造模成功后，正常组及模型对照组用0.9％氯化钠注射液，一天3次，每次2滴；实施例3～5组、0.008％异黄酮滴眼液及0.008％噻洛芬酸滴眼液组各眼用滴眼液滴眼一天3次，每次2滴。阳性对照组每天注射0.05mL，即0.5mg康柏西普；在家兔造模成功后的第7天、14天、21天用血管荧光造影(FFA)和光学相干断层扫描法(OCT)测定脉络膜血管的情况。FFA结果结合OCT法结果量化之后进行t检验比较。其结果如表7所示：
表7噻洛芬酸+异黄酮滴眼液处理后脉络膜新血管形成面积比较
Figure BDA0002856084440000102
Figure BDA0002856084440000111
以上结果表明，本发明制备的异黄酮+玻璃酸钠滴眼液对脉络膜新血管形成具有显著的生长抑制作用，其相较于单独的异黄酮滴眼液治疗效果提升显著；噻洛芬酸通过增强大豆异黄酮的眼内通透性，并进一步降低眼底黄斑病伴随的炎症反应，从而显著提高大豆异黄酮异黄酮滴眼液的治疗效果，可在保证治疗效果不变的情况下，减少大豆异黄酮的使用剂量，具有较大的应用前景
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种用于治疗眼底黄斑病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分为噻洛芬酸和大豆异黄酮；所述噻洛芬酸与大豆异黄酮的质量比为1:（0.5～2）。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述噻洛芬酸与大豆异黄酮的质量比为1:1。
3.权利要求1或2所述药物组合物在制备眼用制品中的应用。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述眼用制品为眼用注射剂、滴眼剂、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上的任何一种适于眼局部外用的其他剂型。
5.一种眼用制品，其特征在于，含有0.01%～0.05%（w/v）的权利要求1或2所述的药物组合物。
6.根据权利要求5所述眼用制品，其特征在于，当剂型为滴眼液或眼用凝胶时，辅料包括抑菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水；pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硼酸、硼砂中的任何一种或多种，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值为5.0～7.0；渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、甘露醇中的一种或多种，使用渗透压调节剂调节成品药剂渗透压至280～330mOsm/L。
7.权利要求1或2所述药物组合物在制备治疗眼底黄斑病药物中的应用。
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