KR910000143B1

KR910000143B1 - 3-히드록시부탄산 또는 이 산으로 부터 유도된 염의 제조방법

Info

Publication number: KR910000143B1
Application number: KR1019830000728A
Authority: KR
Inventors: 라머란트 자케스; 클라노브스키 자로슬라브
Original assignee: 솔베이 앤드 시에 (소시에떼 아노님); 클라우디 라우트렐
Priority date: 1982-02-23
Filing date: 1983-02-23
Publication date: 1991-01-21
Also published as: DK163235B; PT76267A; FI79523B; PH21561A; IL67965A0; FR2521857B1; AU560757B2; AU1162483A; FI830603A0; ATE24478T1; DK81583A; US4579955A; NO830618L; ES519991A0; MX156855A; EP0087192B1; ZA831019B; DK81583D0; FI830603L; KR840003414A

Abstract

내용 없음.

Description

3-히드록시부탄산 또는 이 산으로 부터 유도된 염의 제조방법

본 발명은 국부 빈혈 또는 비-국부 빈혈 원인인 심장근육병과 같은 질병에 있어, 심근층의 신진대사 보호를 위한 약학적 조성물에 관한 것이고, 또한 본 발명은 이들 조성물에 사용할 수 있고, 3-히드록시부탄산으로부터 유도한 염인 화합물에 관한 것이다.

본 발명에 의한 조성물은 3-히드록시부탄산 또는 이산으로부터 유도된 염을 함유한다.

본 발명에 의한 화합물은 3-히드록시부탄산으로부터 유도되고 유기 질소 염기로부터 유도된 염이다.

본 발명에 의한 조성물에 존재하는 염은 무기 또는 유기 염기로부터 유도될 수 있다. 특히 이들은 암모늄염 또는 금속염일 수 있는데, 후자의 경우 이들은 아연, 칼슘, 특히 나트륨과 같은 원소주기율표 I_a, II_a와 III_b족의 금속으로부터 유도할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 3-히드록시부탄산과 유기질소 염기로부터 유도된 염이다. 그러나 유기 질소염기는 아민이 바람직하다. 특히 이것은 R이 15개까지의 탄소원자를 함유하는 지방족기를 나타내는 일반식 NH₂R의 아민이 바람직하다. 통상, R은 NR₁R₂와 COOR₃와 같은 다른 관능기에 의하여 더 치환되는데 여기서 R₁R₂와 R₃는 각각 수소 또는 6개까지의 탄소원자를 함유하는 지방족기를 나타내며, 바람직하기로는 R이 이의 분자에서 4-12개의 탄소원자를 함유하는 것이고, 더욱이 아미노산으로부터 유도된 염, 이 가운데 천연 아미노산으로부터 유도된 염, 특히 L이성체 형태로 천연 아미노산으로부터 유도된 염이 더 바람직하다.

L이성체 형태로 천연 아미노산으로부터 유도된 염으로 특히 L-리신, L-히스티딘과 L-아르기닌으로부터 유도된 염으로 좋은 결과를 얻을 수 있다. 가장 좋은 결과는 L-아르기닌으로부터 유도된 염으로 얻을 수 있다.

본 발명의 조성물에 존재하고 본 발명의 조성물에 존재하는 염을 유도하는 3-히드록시부탄산과 본 발명의 화합물은 L(+)와 라셈형과 같은 여러 가지 이성체 형태로 존재할 수 있다. 그러나 이 산은 D(-) 이성체 형태가 바람직하다.

3-히드록시부탄산은 직접 화학합성 또는 생화학합성과 같은 공지된 합성방법으로 얻을 수 있다. D(-)-3-히드록시부탄산은 유럽특허출원 제 0.043,620호(솔베이 앤드시에)에 서술된 방법에 의하여 생물량으로부터 추출된 천연 중합체를 해중합하여 쉽게 얻을 수 있다.

3-히드록시부탄산의 염은 적합한 유기합성으로 제조할 수 있다. D(-) 또 L(+) 이성체 형태의 3-히드록시부탄산으로부터 유도된 염, 특히 천연 아미노산으로부터 유도된 염에 있어서, 바람직한 제조방법은 물과 같은 적합한 용매하에 20。-80℃의 온도, 바람직하기로는 30。-50℃의 온도에서 3-히드록시부탄산과 천연 아미노산을 반응시켜서 하는 것이다. 통상 방법은 3-히드록시부탄산이 화학양론적 양에 비하여 약간 초과한 양으로 또는 당량으로 3-히드록시부탄산과 천연 아미노산을 함유하는 매체를 사용하여 대기압하에 강하게 교반하면서 행하는 것이다. 매체의 농도는 0.5-8몰의 3-히드록시부탄산과 아미노산이 사용되고, 바람직하기로는 이 농도는 1-6몰이다. 반응목적은 반응혼합물을 농후하게 하거나 고화하는데 특징이 있다. 염은 용매증발과 같은 통상방법으로 회수할 수 있고, 염은 고체 형태로 얻으며, 이들을 한번 또는 그 이상으로 재결정 할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물과 조성물은 의약품으로 사용할 수 있으며 특히 심근층의 대사질병을 치료 및 예방하는데 인체용 약품 및 수의약품으로 사용할 수 있다. 이 경우에 이들을 내과적 치료에 적합한 약학적 방법으로 사용하도록 조성시키는 것이 바람직하다. 더욱이 이들 화합물과 조성물은 케톤물질의 신진대사의 결핍으로 생긴 질병 또는 간질병과 같은 질병을 치료, 예방하는데 사용할 수 있으며, 이 경우에 3-히드록시부탄산 및 아연으로부터 유도된 염을 주로한 화합물 또는 조성물, 특히 상술한 아미노산으로부터 유도된 염으로 처리하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 조성물은 3-히드록시부탄산을 단독으로 또는 이로부터 유도된 염으로 구성시킬 수 있으며, 그러나 통상 예를 들어 분말, 정제, 캡슐, 피복제 정제, 환약, 과립, 좌약, 젤라틴 캡슐, 앰플, 시럽, 유제, 용액 또는 현탁액 형태로 이들을 투여할 수 있는 조성물 첨가제를 함유한다. 이들 첨가제는 담체 또는 물, 파라핀계의 유기용매와 같은 약품에 통상 사용되는 비-독성용매와 식물성 및 지방족 알콜오일, 무기염과 통상의 여과제, 폴리옥시알킬렌계 또는 방향족이나 지방족 설포네이트계의 유화제, 셀루로즈 유도체, 전분, 분산제, 스테아린산염 또는 활석과 같은 윤활제, 결합제와 재래감미료 또는 향료가 있다.

통상 본 발명에 따른 약학적 조성물은 1-99중량%의 하나 또는 그 이상의 3-히드록시부탄산 또는 이들 산으로부터 유도된 염을 함유한다. 이들은 모든 포유동물 특히 사람에 있어 심근층의 대사질병을 치료 및 예방하는데 약학적으로 효과적인 양으로 하여 하나 또는 그 이상의 "투약단위"나 "투약량"으로 투여할 수 있다. "투약단위" 또는 "투약량"이란 술어는 환자에 투여할 수 있고 쉽게 취급 및 포장할 수 있는 단위 투약량을 뜻하는 반면에, 활성성분을 함유하는 물리적으로 안정된 단위 투약량의 형태로 아니면 고체 또는 액체 약학적 희석제나 담체와의 혼합물로 남는 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 경구투여, 직장투여, 근육주사에 의한 투여, 정맥주사에 의한 투여를 위한 조성물로 할 수 있다.

만약 이들을 고체 형태의 경구투여용으로 하려면, 조성물은 투약량당 5g까지의 3-히드록시부탄산을 함유할 수 있으며, 통상 투약량은 0.1-3g, 바람직하기로는 0.5g-2g의 3-히드록시부탄산 또는 당량의 염을 함유한다.

액체형태로 하고 경구투여용으로 하려는 본 발명의 조성물은 용액, 유제 또는 현탄액으로 할 수 있으며 이는 시럽일 수도 있고 아닐 수도 있다. 조성물의 통상 함유하는 3-히드록시부탄산이나 이로부터 유도된 염의 양은 통상 액체 리터당 1-750g이고, 바람직하기로는 10-500g이다.

본 발명의 조성물을 근육주사에 의한 투여용으로 하려면 본 발명의 조성물은 최소한 0.05중량%, 바람직하기로는 0.1-30중량%의 3-히드록시부탄산을 함유하고, 사용하기 쉬운 형태 또는 농축된 형태로 살균상태하에 만들 수 있고, 최대 농도는 혈액혈청으로 삼투압에 의하여 고정된다.

D(-)-3-히드록시부탄산의 나트륨염의 경우, 주사하기 쉬운 액체의 농도는 액체 리터당 1-20g이 바람직하고, D-(-)-3-히드록시부탄산의 아르기닌염의 경우, 주사하기 쉬운 액체의 농도는 액체 리터당 1-45g이 바람직하다. 삼투압이 낮은 조성물을 사용할 경우, 본 목적에 맞게 염화 나트륨 또는 덱스트로제와 같은 공지된 혼합제를 사용하여 삼투압을 얻을 수 있다. 또한 조성물은 비-휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤과 폴리프로필렌 글리콜과 같은 살균 희석제, 벤질 알콜과 같은 항균제, 아스코르브산과 이 황산나트륨과 같은 산화방지제, 킬레이트제, 초산염, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충제를 함유하며, 이들은 생리학적으로 비교할 수 있다.

근육주사에 의한 투여를 위한 조성물은 통상적인 방법으로 포장할 수 있고, 특히 유리나 플라스틱 앰플 또는 주사기에 넣어서 사용 후 버린다.

정맥주사로 투여하려는 본 발명의 조성물은 본 분야에서 통상 사용되는 첨가제와 기술을 사용하여 만들 수 있다. 3-히드록시부탄산 또는 이로부터 유도된 염의 농도는 이러한 형의 조성물에서 0.001중량%이상이다.

D(-)-3-히드록시부탄산의 나트륨염의 경우, 통상 사용되는 농도는 액체리터당 0.05-20g이고, 바람직하기로는 0.1-15g이다. 아르기닌으로부터 유도된 D(-)-3-히드록시부탄산의 경우, 이들 농도는 통상 액체 리터당 0.05-45g이고 바람직하기로는 0.1-35g이다.

본 발명의 약학적 조성물은 예방적 치료 또는 치료적 치료에서 심근층의 대사보호에 이용할 수 있고, 특히 스포츠 활동 또는 에너지발산과 같은 격렬한 신체활동의 경우, 비-국부 빈형원인의 심장 근육병에서 안기나 가슴경색 또는 심근경색과 같은 국부빈혈 원인의 심장 근육병에서 출혈로 통한 순환계 쇼크상태에서 관찰된 바와 같이 아드레날린 배출 상태에서 외양상의 정상 심장에서 과한 산소 소모가 나타난다.

본 발명에 따른 조성물의 작용 형태는 특히 신규함이 입증되었다. 사실 지금까지 나타난 성과의 감소로 심근 국부빈혈로 인하여 심근층에 산소저장의 불충분함을 극복하는 것이 보통이었다. 본 발명의 조성물로 행한 개에서의 실험은 심근 산소 소모에 대한 평균 대동맥 혈압의 바와 같이 심장의 물리적 효율지수를 개량함을 알 수 있다. 매일 투여되는 투약량은 넓은 범위로 변하며 그러나 일반적으로 중량 Kg당 3-히드록시부탄산이나 이로부터 유도된 염, 0.001-1g을 나타내도록 계산되며, 바람직하기로는 매일 투약량은 0.005-0.5g/Kg이다.

본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

D-(-)-3-히드록시부탄산의 L(+)-아르기닌염의 제조

593g(5.7몰)의 D-(-)-3-히드록시부탄산을 함유하는 1Kg의 수용액을 원통형 반응기에 주입하며, 이 반응기는 반응기를 냉각 또는 가열할 수 있는 쟈켓이 설치되어 있고, 높이 30cm와 직경 11cm를 가지며 불화 폴리비닐리덴으로 카버된 4개의 블레이드를 갖는 교반기가 설치되어 있다. 전체를 강하게 교반하고 960g의 L(+)-아르기닌을 5분 동안 주입시킨다. 반응 혼합물의 온도가 45℃에 도달하면, 혼합물을 쟈켓을 통하여 20℃로 순환수로 냉각시키고, 또한 동일한 시간에 혼합물을 교반을 계속한다. 현탄액을 점차적으로 농후화시키고, 끝으로 혼합물에 L(+)-아르기닌을 주입시킨후 15분에 고화시킨다. 고체를 회수한 다음 50℃로 진공오븐에서 일정한 중량으로 건조시킨다. 또한 D(-)-3-히드록시부탄산의 L(+)-아르기닌염을 회수하는데, 이는 융점이 100-105℃이고, 광회전이 2.32℃의

이고, 27℃에서 4.60g/100ml의 농도를 갖는 수용액으로 측정되었다.

[실시예 2]

[실험 1]

이 실험은 A, B, C, D, E와 F로 된 6마리의 개로 비교방법에 의하여 행하고, 개의 성별과 체중은 하기 표 I에 표시했고, 이를 2mg/Kg의 몰핀을 피하주사하고 30mm/Kg의 넴부탈을 투여하여 마취시키고, 스탈링 펌프로 인공 호흡시킨다. 대동맥 혈합, 심근층 산소 소모, 관상 정맥피에서 산소분압, 관상유동과 대동맥 pH를 락테이트, 글루코스, 유리지방산과 3-히드록시부탄에이트의 심근층 소모와 함께 측정한다. 관찰된 평균치를 하기 표 III에 표시했다.

[표 I]

[실험 2]

이 실험도 비교방법에 의하여 행한다.

실험 1의 상기 마취상태하에 있는 6마리의 개에 하기 표 II에 주어진 기간동안 투약량으로 노르아드레날린을 정맥주사하여 아드레날린 자극을 준다.

[표 II]

상기 파라메터는 실험 1에서와 같이 측정했고, 이들 평균 측정치는 하기 표 3에 표시했다.

[실험 3]

이 실험은 본 발명의 조성물을 사용하여 행한다.

체중 Kg당 및 분당 80 마이크로몰의 비율로 D(-)-3-히드록시부탄산의 나트륨염을 동물에 정맥내 주사를 하는 것을 제외하고 동일한 개로 실험 2를 되풀이한다.

측정된 파마메터의 평균치는 다음 표 III에 표시했다.

[표 III]

표 III에서 결과의 비교토 D(-)-3-히드록시-부탄산의 나튼륨 염의 투여는 아드레날린 배출을 받은 심근층의 실제 산소 소모의 감소를 가져오고 (실험 2와 3의 비교) 산소 소모에 대한 대동맥 혈압의 비는 더 높게 증가하고(실험 2와 3의 비교) 휴식에 의한 측정한 값에 근접(실험 1과 3의 비교)함을 알 수 있다. 또한 이 결과로 유리지방산의 동화는 3-히드록시-부타노에이트의 작용으로 강화되고 (실험 2와 3의 비교) 자극되지 않은 심근층으로 관찰된 값에 근접(실험 1과 3의 비교)함을 알 수 있다.

끝으로 아드레날린 배출에 의하여 발생되는 대사 산성증이 중화된다(실시예 1,2와 3의 비교).

[실시예 3]

[실험 4-6]

상기 실험을 체중 28g의 숫자로 되풀이하나, 25분동안 200mg/Kg·분의 노르아드레날린을 정맥내 주사하여 자극시키고 실시예 1의 40 마이크로몰/Kg-분인 D(-)-3-히드록시부탄산의 L-아르기닌염을 정맥내 투여한다.

실험(실험 6)의 과정에서 및 비교실험의 과정에서 측정된 파라메터는 자극과 처리(실험 4)없이 된 것이고 자극은 효과적이나 처리는 그렇지 못했으며, 표 IV에 표시했다.

[표 IV}

표 IV에서 결과의 비교를 보면 D(-)-3-히드록시부탄산의 아르기닌염의 투여(실험 6)로 아드레날린 자극을 받은 심근층의 실제 산소 소모는 측정치 이하로 감소하고 또한 산소 소모에 대한 대동맥 혈압의 비율이 증가함을 알 수 있다.

또한 이 결과로 유리지방산의 동화는 정상이고 혈액 pH는 정상치를 유지함을 알 수 있다(실험 4, 5와 6).

더욱이 표 3과 4에서의 값 비교(실험 3와 6)로, 아르기닌으로 유도된 염은 아드레날린 자극없이 측정된 값과 동일한 값에서 대동맥 혈압을 안정시키는 나트륨염 이상으로 장점을 갖는 것을 알 수 있다(실험 1과 4).

[실시예 4]

[실험 7-9]

실시예 2에 서술된 실험을 되풀이하나, 이들은 평균체중 약 29kg을 갖는 10마리의 개로 행하고, 20분 동안 500mg/Kg·분의 노르아드레날린을 좌심실공동에 주사하고 자극시키고 실시예 1의 80마이크로몰/Kg·분의 D(-)-3-히드록시부탄산의 L-아르기닌염을 정맥내 투여한다.

실험과정(실험 9)에서 측정된 10값의 평균은 자극과 처리없이 행한 것이고 (실험 7) 자극은 효과적이었으나 처리는 그렇지 못했으며(실험 8), 이는 다음 표 V에 표시했다.

[표 V]

표 V의 결과를 비교해 보면 D(-)-3-히드록시부탄산의 아르기닌염의 투여로 D(-)-3-히드록시부탄산의 염을 투여하지 않고 (실험 8과 비교)아드레날린 자극으로 측정된 값과 비교하여 아드레날린 자극을 받은 심근층의 실제 산소 소모가 감소됨을 알 수 있다.

[실시예 5]

약학적 조성물의 제조

실험 1 : 정제

D(-)-3-히드록시부탄산의 나트륨염을 몇몇 보조제와 혼합하고 혼합물을 전분 수용액의 존재하에 과립으로 변환시키고, 과립을 건조시킨후, 나머지 보조제를 첨가하고 혼합물을 압착하여 정제로 만든다.

실험 2 : 경구 투여 용액

D(-)-3-히드록시부탄산의 아르기닌염을 박하 에센서와 삭카린과 혼합하고, 전체를 물에 용해시키고 용액을 500㎤의 병에 넣는다.

실험 3 : 주사용 앰플

나트륨염을 증류수에 용해시키고 이 용액을 살균하에 앰플에 넣는다.

실험 4: 정맥내 주사 용액

아르기닌염을 증류수에 용해시키고 용액을 살균하에 1,000㎤의 용액자루에 넣는다.

Claims

심근층의 신진대사 보호용 약학적 조성물에 함유된 3-히드록시부탄산으로부터 유도된 염을 제조하는 방법에 있어서, 3-히드록시부탄산을 천연 아미노산과 반응시킴을 특징으로 하는 상기 염의 제조방법.