KR930004647B1 - 신장 질환 치료제 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

신장 질환 치료제
본 발명은 신규의 신장질환 치료제, 더욱 특별하게는 활성성분으로 하기 일반식(Ⅰ)의 2-옥소-이미다졸리딘 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염을 함유한 신장질환 치료제에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(상기식중, R1은 저급알킬기이고, R2는 저급알킬기이며, R3는 페닐-치환 저급 알킬기이고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기이다.)
신장이 체액중의 물 및 염의 배설을 조절함으로서 체액의 조성을 정상적으로 유지키는 기능을 갖는 중요한 기관이며, 신장기능이 파괴되었을때 신장혈류가 감소되어 염, 특히 소듐의 배설이 감소된다는 것은 공지이다(Test for Clinical Pharmacology. vol. 8. Diuretics Transfusion. pages 54-55, 야마나까쇼덴 발행, 1966).
신장 질환을 치료하기 위해, 혈류 및 소듐 배설의 증가 효과를 갖는 약제를 사용하는 것이 유용하다.
본 발명자들은 새로운 신장 질환 치료제를 얻기 위해 광범위하게 연구하여, 어떤 이미다졸리딘 화합물이 신장혈류증가 및 소듐 배설 증가에 효과적이며 신장질환 치료제로 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 신규의 신장 질환 치료용 약제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 신장 혈류 및 소듐 배설의 증가효과에 따른 신장 질환 치료제에 관한 것이다. 본 발명의 상기 및 기타의 목적 및 이점은 하기의 설명에 의해 이분야에 통상의 지식을 가진자에게 명백해질 것이다.
본 발명의 신장 질환 치료제는 활성성분으로 일반식(Ⅰ)의 2-옥소-이미다졸리딘 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염을 함유한다.
활성 화합물은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등과 같은 1~4탄소원자를 갖는 알킬기이고 ; R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸등과 같은 1~4 탄소원자를 갖는 알킬기이며 ; R3가 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 페닐부틸 등과 같은 알킬분자체에 1~4 탄소원자를 갖는 페닐-치환 알킬기이고 ; R4가 수소원자, 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등과 같은 1~4 탄소원자를 갖는 알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1이 메틸이고, R2가 메틸이며, R3가 펜에틸이고 R4가 수소원자 또는 에틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 분자내에 3개의 비대칭 탄소를 함유하므로, 4개의 부분입체 이성질체 및 8개의 광학이성질체가 있다. 그러나 이들 이성질체 중에서, 목적하는 의학용으로 특히 적당한 화합물은 옥소이미다졸리딘 고리의 4-위치 및 일반식-NH-CH(R3)COOH4의 아미노산 분자체의 2-위치의 탄소원자가 둘다 S-배위인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 의학용으로 적당한 또다른 화합물은 옥소이미다졸리딘 고리의 4-위치, 일반식 -COCH(R2)-의 알카노일 분자체의 2-위치 및 일반식 -NH-CH(R3)COOR4의 아미노산 분자체의 2-위치의 탄소원자가 모두 S-배위인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
2-옥소-이미다졸리딘 화합물(Ⅰ) 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염은 신장 혈류 및 소듐 배설 증가 효과를 갖는다.
예를 들면, (4S)-1-메틸-3-[(2S)-2-[N-((1S)-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]프로피오닐]-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실산을 마취하에 10μg/kg의 양으로 사냥개의 정맥내 투여할때, 이 화합물은 신장혈류 및 소듐 배설에 대해 현저한 증가 효과를 나타내며, 포타슘의 실제적인 배설증가없이 Na/K비에 대한 증가 효과를 나타낸다. 마찬가지로, (4S)-1-메틸-3-[(2S)-2-[N-((1S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)아미노]프로피오닐]-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실산을 10mg/kg의 양으로 동물의 십이지장에 투여할때, 유사한 효과가 얻어지며, 그 효과도 특징적으로 장기간 동안 지속된다.
더우기, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 독성이 낮다. 예를들면, (4S)-1-메틸-3-[(2S)-2-[N-((1S)-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]프로피오닐]-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실산 또는 (4(S))-1-메틸-3-[(2S)-2-[N-((1S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)아미노]프로피오닐]-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실산을 5g/kg의 양으로 쥐에 경구 투여할때, 5일동안 관찰한 후에도 쥐는 죽지 않았다.
본 발명에서 활성성분으로 사용된 화합물(Ⅰ)은 유리산(및/또는 유리염기) 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염의 어떤 형태로 사용될 수도 있다. 유리산(또는 염기)은 통상적인 방법으로 유기 또는 무기산으로 처리하거나, 유기 또는 무기염기로 처리함으로써 그의 염으로 전환된다. 화합물(Ⅰ)의 약학적으로 수용가능한 염은 유기산 부가염(예, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포테이트 등), 무기산 부가염(예, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등), 유기 염기와의 염(예, 리신염, 오르니틴염등), 및 무기염기와의 염(예, 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염 등)이다.
화합물(Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염은 신장혈류 및 소듐 배설에 우수한 증가효과를 나타내므로, 인간을 포함한 온혈동물의 부종, 급성신부전증, 만성신부전증, 증식성신염 등과 각종 신장 질환의 치료에 유용한다.
활성성분으로 화합물(Ⅰ) 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염을 함유한 본 발명의 제제는 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 화합물(Ⅰ) 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염의 양은 질병의 심도, 환자의 나이, 체중 및 신체상태 등에 따르나, 경구투여의 경우 0.1~100mg/kg/일, 바람직하게는 0.5~50mg/kg/일 및 비경구 투여의 경구 0.01~10mg/kg/일, 바람직하게는 0.05~5mg/kg/일이다.
화합물(Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염은 경구 또는 비경구 투여에 적당한 약학적 제제에 일반적으로 사용되는 공지의 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 희석제와 혼합한 공지의 약학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 희석제는 예를들면 녹말, 락토오즈, 글루코오즈, 인산칼륨, 옥수수녹말, 아라비아고무, 마그네슘 스테아레이트 등이 있다. 약학적 제제는 정제, 환약, 캡슐, 좌약 등과 같은 고체 제제, 및 용액, 현탁액, 유제 등과 같은 액체 제제이다. 이들 제제는 살균될 수 있으며, 임의로 안정화제, 수화제, 유제 등과 같은 기타 첨가제를 함유할 수 있다.
화합물(Ⅰ)은 유럽특허공고 제95163(A2)호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 활성은 하기의 실시예에 의해 설명된다.
[실험 1]
18시간 동안 단식시킨 수컷 사냥개(8~10.5kg 체중, 1군당 5마리)를 소듐 펜토바르비탈(30mg/kg 정맥내)로 마취시키고, 이 약제를 연속적으로 투여(4.5mg/kg/hr 정맥내)함으로써 마취상태를 유지한다.
시험 화합물 (4S)-1-메틸-3-[(2S)-2-[N-((1S)-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]프로피오닐]-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실산 소듐염을 10μg/kg 양으로 동물에게 정맥내 투여하고, 시험 화합물을 투여한 10분후, 신장 혈류를 측정한다. 그외에도, 시험화합물을 투여한 후 20분 동안, 뇨를 수거하여 뇨의 소듐 및 포타슘 농도를 측정하고, 전해질의 배설량 및 Na/K 비를 계산한다. 신장혈류를 전자기 유량계로 측정한다. 전자기 유량계의 프로브를 좌측신동맥 주위에 놓는다. 결과는 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00002
＊)는 이 데이타가 5%의 유의 수준에서 의의가 있다는 것을 의미하고, ＊＊)는 이 데이타가 1%의 유의 수준에서 의의가 있다는 것을 의미한다. 이후에도 같은 의미이다.
상기의 실험 결과에서 명백한 바와같이, 본 발명의 화합물은 신장혈류 및 Na/K비에 우수한 증가 효과를 나타낸다.
[실험 2]
실험 1과 같은 방법으로 마취된 수컷 사냥개(8~10.5kg 체중, 1군당 5마리)에 시험화합물 (4S)-1-메틸-3-[(2S)-2-[N-((1S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)아미노]프로피오닐]-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드를 10mg/kg량으로 십이지장에 투여하고, 시험화합물을 투여후 20분 간격으로 신장 혈류를 측정한다. 그외에, 이 기간동안 뇨를 수거하여 뇨의 소듐 및 포타슘 농도를 측정하고, 전해질의 배설량 및 Na/K비를 계산한다. 프로브로 좌측 신동맥 주위에 놓고 전자기 유량계로 신장혈류를 측정한다.
결과는 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00003
상기의 실험 결과에서 명백한 바와같이, 본 발명의 활성 화합물은 신장혈류, 소듐 배설 및 Na/K비에 지속적인 증가효과를 나타낸다.
본 발명의 제제의 제법은 하기 실시예에 의해 설명한다.
[실시예 1]
Figure kpo00004
[방법]:
활성성분에 락토오즈 및 옥수수 녹말을 가하여 혼합물을 잘혼합한후, 정제수에 용해시킨 폴리비닐피롤리돈 용액을 가하고, 혼합물을 반죽하여 과립화한다. 제조된 과립을 건조시키고, 마그네슘 스테아레이트를 가한후, 혼합물을 통상적인 방법으로 정제화하여 정제를 수득한다.
[실시예 2]
Figure kpo00005
[방법]:
실시예 1과 같은 방법으로 정제를 제조한다.
[실시예 3]
Figure kpo00006
[방법]:
활성성분 및 염화나트륨을 주사용 증류수에 용해시키고, 용액을 필터(공극 : 0.22㎛)로 여과한후, 앰풀에 채우고 살균하여 주사제를 수득한다.
[실시예 4]
Figure kpo00007
[방법]:
염화나트륨을 주사용 증류수에 용해시키고, 활성 성분을 가한후, 혼합물을 탄산수소나트륨으로 용해시킨다. 용액을 필터(공극 : 0.22㎛)로 여과하여, 용액에 채운후 살균하여 주사제를 수득한다.

Claims (7)

  1. 활성 성분으로 치료에 유효한 량의 하기 일반식(Ⅰ)의 2-옥소-이미다졸리딘 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염을 공지의 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 신장 질환 치료용 약학 조성물.
    Figure kpo00008
    (상기식중, R1은 저급 알킬기이고, R2는 저급알킬기이며, R3는 페닐-치환 저급 알킬기이고, R4는 수소원자 또는 저급알킬기이다.)
  2. 제1항에 있어서, 활성성분이 R1이 1~4탄소원자를 갖는 알킬기이고, R2는 1~4 탄소원자를 갖는 알킬기이며, R3는 알킬 분자체에 1~4 탄소원자를 갖는 페닐-치환 알킬기이고, R4는 수소원자 또는 1~4 탄소원자를 갖는 알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 활성성분이 R1이 메틸이고, R2는 메틸이며, R3는 펜에틸이고, R4는 수소원자 또는 에틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 그의 염인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 활성성분이 옥소이미다졸리딘 고리의 4-위치 및 일반식-NH-CH(R3)COOR4의 아미노산 분자체의 2-위치의 탄소원자가 모두 S-배위인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 활성 성분이 옥소이미다졸리딘 고리의 4-위치, 일반식 -COCH(R2)-의 알카노일 분자체의 2-위치 및 일반식 -NH-CH(R3)COOR4의 아미노산 분자체의 2-위치의 탄소원자가 모두 S-배위인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 활성성분이 (4S)-1-메틸-3-[(2S)-2-[N-((1S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)아미노]프로피오닐]-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실산 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 활성성분이 (4S)-1-메틸-3-[(2S)-2-[N-((1S)-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]프로피오닐]-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실산 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염인 조성물.
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