DK163235B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmaceutisk aktive 3-hydroxysmoersyresalte - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmaceutisk aktive 3-hydroxysmoersyresalte Download PDFInfo
- Publication number
- DK163235B DK163235B DK081583A DK81583A DK163235B DK 163235 B DK163235 B DK 163235B DK 081583 A DK081583 A DK 081583A DK 81583 A DK81583 A DK 81583A DK 163235 B DK163235 B DK 163235B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxybutyric acid
- experiment
- salts
- arginine
- experiments
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 163235 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-hydroxysmørsyresalte af L-arginin, L-lysin eller L-histidin. Disse salte er anvendelige i form af farmaceutiske præparater til metabolisk beskyttelse af myocardium i forbindelse med lidelser, såsom cardiomyopatier af ischæmisk eller ikke-ischæmisk oprindelse. Saltene er endvidere anvendelige som syntesemellemprodukter.
3-Hydroxysmørsyre, som indgår i de omhandlede salte ifølge opfindelsen, kan foreligge i forskellige isomere former, såsom L(+)- og racemiske former. Denne syre foreligger imidlertid fortrinsvis på den D(-)-isomere form.
3-Hydroxysmørsyre kan fremstilles syntetisk på kendt måde, såsom ved direkte kemiske eller biokemiske synteser. D-(-)-3-hydroxysmørsyre kan med fordel opnås ved depolymerisation af naturlige polymere, som er ekstraheret ud fra biomasser, således som anført i europæisk patentansøgning EP-A-0 043 620 (Solvay & Cie).
De omhandlede salte af 3-hydroxysmørsyre kan fremstilles på i og for sig kendt måde, fortrinsvis ved omsætning af 3-hydroxysmørsyren med L-arginin, L-lysin eller L-histidin i et passende opløsningsmiddel, såsom vand, og ved en temperatur på 20-80 °C, fortrinsvis på 30-50 °C.
Der kan benyttes støkiometriske mængder, eller aminosyren kan anvendes i ringe overskud i forhold til 3-hydroxy-smørsyre. Reaktionen udføres hensigtsmæssig under kraftig omrøring og ved et tryk tæt ved atmosfæretryk. Koncentrationerne i de anvendte reaktionsmedier er på mellem 0,5 og 8 molær med hensyn til 3-hydroxysmørsyre og aminosyre, idet denne koncentration fortrinsvis er mellem 1 og 6 molær. Reaktionens afslutning er kendetegnet ved en fortykkelse eller en størkning af reaktionsblandingen. Saltene kan udvindes på sædvanlig måde, såsom afdampning af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseres hensigt sinæs-
DK 163235 B
2 sigt én eller flere gange.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede salte kan anvendes som lægemidler inden for humanmedicinen og veterinærmedicinen til behandling og forebyggelse af metaboliske lidelser i myocardium. Saltene anvendes i så tilfælde fortrinsvis i form af farmaceutiske præparater beregnet til intern behandling. Saltene kan ligeledes anvendes til behandling af eller forebyggelse af andre lidelser, såsom sygdomstilstande stammende fra mangler i metabolismen af ketonholdige forbindelser eller epilepsi.
Man anvender i så tilfælde fortrinsvis derivater baseret på zinksalte af 3-hydroxysmørsyre.
De farmaceutiske præparater kan alene bestå af saltene af 3-hydroxysmørsyre, men de indeholder sædvanligvis additiver, som tillader en bekvem administration, f.eks. i form af pulvere, tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, suppositorier, gelatinekapsler, ampuller, sirupper, emulsioner, opløsninger eller suspensioner. Sådanne additiver kan være ikke-toxiske bærestoffer eller opløsningsmidler, således som de sædvanlig anvendes inden for farmacien, såsom vand, organiske opløsningsmidler af typen paraffiner, vegetabilske olier samt alifatiske alkoholer, uorganiske salte og sædvanlige fyldstoffer, emulgatorer af typen polyoxyalkylener eller aromatiske eller alifatiske sulfonater, cellulosederivater, stivelse, disperge-ringsmidler, glittemidler, såsom stearinsyresalte eller talkum, bindemidler samt sædvanlige søde- eller aromati-serende midler.
De omhandlede farmaceutiske præparater indeholder sædvanligvis mellem 1 og 99 vægt-% af en eller flere 3-hydroxy-smørsyre eller salte afledt af sådanne syrer. De kan indgives til behandling eller forebyggelse af metaboliske forstyrrelser i myocardium hos alle pattedyr; men især hos mennesker i form af en eller flere enhedsdoseringer
DK 163235 B
3 eller indgivningsdoseringer i en farmaceutisk effektiv mængde.
Ved udtrykkene enhedsdoseringer eller indgivningsdoserin-ger skal forstås en enhedsdosis, som kan indgives til en patient, og som let kan håndteres og tilberedes, idet den forbliver i form af en fysisk stabil enhedsdosering, som indeholder aktiv bestanddel enten alene eller i blanding med faste eller flydende farmaceutiske fortyndingsmidler eller bærestoffer.
De omhandlede præparater kan fortrinsvis være formuleret til indgift peroralt, pr. rektalt ved intramuskulær injektion eller ved intravenøs perfusion.
Hvis præparaterne skal indgives peroralt i fast form, kan de indeholde op til 5 g 3-hydroxysmørsyre pr. dosis. Sædvanligvis indeholder doseringerne mellem 0,1 og 3 g, fortrinsvis mellem 0,5 og 2 g, 3-hydroxysmørsyre eller en ækvivalent mængde af saltet.
Præparater i flydende form, beregnet til at indgives peroralt, kan være opløsninger, emulsioner eller suspensioner eller kan have sirupsform. De indeholder sædvanligvis en sådan mængde 3-hydroxysmørsyre eller deraf afledt salt, som sædvanligvis er på mellem 1 g og 750 g, fortrinsvis mellem 10 og 50 g pr. liter væske.
Præparater til intramuskulær injektion, skal være sterile og kan være koncentrerede eller færdige til anvendelse, således at de sædvanligvis indeholder mindst 0,05 vægt-%, fortrinsvis mellem 0,1 og 30 vægt-%, at 3-hydroxysmørsy-re, idet den maksimale koncentration er fastlagt ved iso-tonisk koncentration over for blodserum. Foretrukne koncentrationer for væsker, der er færdige til at blive indsprøjtet, er, når det drejer sig om natriumsalte af D(-)- 3-hydroxy smør syre, mellem 1 g og 20 g pr. liter væske.
DK 163235 B
4
Foretrukne koncentrationer for væsker, som er færdige til indsprøjtning, er, når det drejer sig om argininsaltet af D(-)-3-hydroxysmørsyre på mellem 1 og 45 g pr. liter væske. Når man anvender hypotoniske formuleringer, kan man opnå isotonisk egenskab ved inkorporering af til dette formål velkendte midler, såsom natriumchlorid eller dextrose. Formuleringerne kan ligeledes indeholde sterile fortyndingsmidler, såsom vand, ikke-flygtige olier, poly-ethylenglycoler, glycerin og polypropylenglycoler, endvidere antibakterielle midler, såsom benzylalkohol, anti-oxidanter, såsom ascorbinsyre og natriumbisulfit, geleringsmidler og puffermidler, såsom acetater, citrater eller phosphater, som er fysiologisk forligelige.
Præparater beregnet til intramuskulær injektion kan tilberedes på enhver kendt måde, og de foreligger især som ampuller eller engangssprøjter af glas eller af plast.
Præparater til intravenøs perfusion kan ligeledes fremstilles på sædvanlig måde og med additiver. Koncentrationerne i sådanne præparater af 3-hydroxysmørsyre eller et salt deraf, er i almindelighed større end 0,001 vægt-%.
Den sædvanligt anvendte koncentration varierer, når det drejer sig om natriumsaltet D(-)-3-hydroxysmørsyre, mellem 0,05 g og 20 g, fortrinsvis mellem 0,1 og 15 g, pr. liter væske. Disse koncentrationer varierer sædvanligvis, når det drejer sig om argininsalte af D(-)-3-hydroxysmørsyre, mellem 0,05 og 45 g, fortrinsvis mellem 0,1 og 35 g, pr. liter væske.
De omhandlede farmaceutiske præparater kan indeholde andre hovedbestanddele, som er aktive over for lidelser i hjertesystemet eller blodcirkulationen. Man kan som eksempel blandt disse nævne cardiotoniske heterosider, glucosocorticoider, /5-blokkere, calcium-antagonister, midler til sænkning af arterietrykke, anti-arythmiske midler samt anti-koagulationsmidler, får så vidt som der
DK 163235 B
5 foreligger forligelighed.
De omhandlede farmaceutiske præparater er anvendelige ved den metaboliske beskyttelse af myocardium, ved profylaktiske eller helbredende behandlinger især, når det drejer sig om intense fysiske aktiviteter, såsom sportslig indsats eller profesionelle handlinger, som kræver en overordentlig forøgelse af oxygenforbruget i et hjerte, der formodes at være normalt, når det drejer sig om carcio-myopatier af ikke-ischæmisk oprindelse, når det drejer sig om cardiomyopatier af ischæmisk oprindelse, såsom angina pectoris eller hjerte-infarkt når det drejer sig om ischaemi i myocardium som følge af en nedsættelse af det corronare perfusionstryk, således som det iagttages under cirkulatoriske choktilstande ved blødninger, samt endvidere i almindelighed i en hvilken som helst situation med adrenergisk afgivelse, således som det iagttages i stress-tilstande eller ved svære traumer.
Virkningsmekanismen for derivaterne ifølge opfindelsen har vist sig at være i særlig grad overraskende. Man har hidtil sædvanligvis villet overvinde mangler i oxygentilførslen til myocardium på grund af ischæmi deraf ved at reducere den anstrengelse, som skulle ydes. Forsøg, der er blevet gennemført på hunde under anvendelse af derivaterne ifølge opfindelsen, har imidlertid vist, at karakteristiske værdier for hjertets mekaniske ydelse, såsom forholdet mellem middeltrykket i aorta og oxygenforbruget i myocardium, forbedres. De doseringer, som skal indgives dagligt, kan variere inden for meget brede grænser; men de beregnes i almindelighed således, at de udgør mellem 0,001 og 1 g 3-hydroxysmørsyre eller et salt afledt deraf pr. kg legemsvægt; den foretrukne daglige dosis befinder sig mellem 0,05 og 0,5 g/kg.
Opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
DK 163235 B
6
Fremstilling af saltet af D(-)-3-hydroxysmørsyre og L( + )-arginin I en cylindrisk reaktor, 30 cm høj og 11 cm i diameter og med en kappe, som tillader afkøling og opvarmning af reaktoren, samt forsynet med omrører med 4 vinger beklædt med polyvinylidenfluorid indføres 1 kg af en vandig opløsning indeholdende 593 g (5,7 mol) D(-)-3-hydroxysmør-syre. Blandingen omrøres kraftigt, og der tilsættes i løbet af 5 minutter 960 g L(+)-arginin. Når reaktionsblandingens temperatur når op på 45 °C, køles blandingen ved cirkulation af 20 °C koldt vand i kappen under opretholdelse af omrøringen. Man iagttager en fremadskridende fortykkelse af suspensionen, idet blandingen går over til fast tilstand 15 minutter efter, at man har afsluttet tilsætningen af L(+)-argininet. Det faste stof opsamles og tørres i vakuumovn ved 50 °C indtil konstantvægt. Man opnår et salt af L(+)-arginin og D(-)-3-hydroxysmørsyre, hvis smeltepunkt er på mellem 100 og 105 °C, og hvis drejningsevne målt på en vandig opløsning med koncentrationen 4,60 g/100 ml ved 27 °C er: I>]D27 °C = 2,32°.
EKSEMPEL 2
Forsøg 1
Dette forsøg gennemføres som et sammenligningsforsøg på seks hunde, betegnet A; B, C, D, E og F, hvis køn og legemsvægt er anført i efterfølgende tabel 1. Hundene blev anæsteticeret ved subcutan indsprøjtning af 2 mg/kg morphin og indgift af 30 mg/kg nembutal, og holdt under kunstigt åndedræt ved hjælp af en såkaldt Starling-pumpe.
TABEL I
7
DK 163235 B
Hunde Køn Vægt i kg A M 24,5 B M 29 C M 38 D F 25 E F 24 F M 26,5
Man måler trykket i aorta, myocardiets oxygenforbrug, det partielle oxygentryk i coronarveneblodet, den coronare gennemstrømning, pH i aorta såvel som forbruget i myocardium af lactat, glucose, frie fedtsyrer og 3-hydroxybuta-noat. I efterfølgende tabel III er anført de således målte middelværdier.
Forsøg 2
Dette forsøg er ligeledes gennemført som sammenligningsforsøg .
De seks hunde fra forsøg 1, som holdes under de ovenfor beskrevne anæstesi-betingelser, underkastes en adrener-gisk stimulering ved intravenøs infusion af noradrenalin i de doser og i de tidsforløb, som er omtalt i efterfølgende tabel II.
DK 163235 B
8 TABEL II Mængde af nor-adrenalin Varighed Hund i ng/kg min. minut A 400 15 B 1000 15 C 400 20 D 400 10 800 10 E 400 10 800 10 1600 10 F 1000 15
Man måler de samme parametre som i forsøg 1, og middelværdien af disse målinger er ligeledes anført i efterfølgende tabel III.
Forsøg 3
Dette forsøg gennemføres, idet man anvender et derivat ifølge opfindelsen.
Forsøg 2 gentages med de samme dyr med undtagelse af, at dyrene modtager en intravenøs infusion af natriumsaltet af D( - )-3-hydroxysmørsyre i en mængde på 80 umol pr. kg legemsvægt og pr. minut.
Middelværdierne af de målte parametre er ligeledes anført i efterfølgende tabel III.
DK 163235 B
TABEL III
9
Forsøg
Parametre 123
Aorta-tryk ± mmHg 106 122 136
Myocardiets oxygenforbrug i mg/100 g x min 8,1 13,8 12,5
Coronarveneblodets partialtryk af oxygen i mmHg 22,9 24,4 24,4
Coronarblodstrøm i mg/100 g x min 82 120 131 pH i aorta 7,401 7,338 7,392
Arteriel plasmakoncentration af 3-hydroxybutanoat 0,02 0,13 5,97 i mM o/oo
Forbrug i myocardium af - lactat i μιηοΙ/100 g x min 18 0 0 - glucose i μπιοΙ/100 g x min 8 0 0 - frie fedtsyrer i μΐηοΙ/100 g x min 6 16 10 - 3-hydroxybutanoat i μιηοΙ/100 g x min 0,2 2,3 73
En sammenligning af resultaterne i tabel III viser, at indgiften af natriumsaltet af D(-)-3-hydroxysmørsyre medfører reduktion af egenforbruget af oxygen i myocardium, som er udsat for en adrenergisk afgivelse (sammenligning
DK 163235 B
10 mellem forsøgene 2 og 3), samt forhøjelsen af forholdet mellem aortatrykket og oxygenforbruget, som bliver højere (sammenligning mellem forsøgene 2 og 3) og nærmer sig de værdier, som måles i hviletilstand (sammenligning mellem forsøgene 1 og 3).
Disse resultater viser ligeledes, at assimileringen af frie fedtsyrer sænkes til fordel for 3-hydroxybutanoat (sammenligning mellem forsøgene 2 og 3) og nærmer sig de værdier, som iagttages med ikke-stimuleret myocardium (sammenligning mellem forsøgene 1 og 3).
Endelig korrigeres den metaboliske acidose, som fremkaldes af den adrenergiske afgivelse (sammenligning mellem forsøgene 1, 2 og 3).
EKSEMPEL 3
Forsøg 4-6
De ovenfor beskrevne forsøg gentages på en hanhund med vægten 28 kg, men med stimulering ved hjælp af en intravenøs infusion af noradrenalin på 200 ng/kg x min i 25 minutter samt en intravenøs indgift af 40 umol/kg x min af argininsaltet af D(-)-3-hydroxysmørsyre fra eksempel 1. De parametre, der måles under forløbet af forsøget (forsøg 6) og under forløbet af sammenligningsforsøg, der gennemføres uden tilstedeværelsen af stimulering og behandling (forsøg 4) samt ved gennemførelsen af stimuleringen, men dog uden behandlingen (forsøg 5) er alle anført i efterfølgende tabel IV.
DK 163235 B
TABEL IV
11
Forsøg
Parametre 456
Aorta-tryk ± mmHg 94 132 94
Myocardiets oxygenforbrug i mg/100 g x min 8,9 13,4 6,9
Coronarveneblodets partialtryk af oxygen i mmHg 15,3 17,8 14,7
Coronarblodstrøm i mg/100 g x min 70 104 56 pH i aorta 7,390 7,355 7,391
Arteriel plasmakoncentration af 3-hydroxysmørsyre 0,02 0,02 1,95
Forbrug i myocardium af - lactat i mnol/100 g x min 28,6 37,0 19,8 - glucose i μιηοΙ/100 g x min 22,4 21,7 4,6 - frie fedtsyrer i umol/100 g x min 2,4 10,7 1,8 - 3-hydroxybutanoat i umol/100 g x min 0,2 0,3 24,1
Sammenligning af resultaterne i tabel IV viser, at indgiften af argininsaltet af D(-)-3-hydroxysmørsyre (forsøg 6) tillader en reduktion af egenforbruget af oxygen i myocardium, som underkastes adrenergiske stimuleringer under de værdier, der måles såvel med som uden adrener-
DK 163235 B
12 gisk stimulering (sammenligning mellem forsøgene 4 og 5), ligesom det medfører en forhøjelse af forholdet mellem aortatrykket og oxygenforbruget.
Resultaterne viser ligeledes, at assimileringen af frie fedtsyrer gøres regelmæssig, og at blodets pH holdes på normalværdier (forsøg 4, 5 og 6).
Derudover viser en sammenligning af værdierne anført i tabellerne III og IV (forsøg 3 og 6), at de salte, som er argininderivater, har den fordel overfor natriumsaltene, at de stabiliserer aortatrykket på værdier, der er identiske med de værdier, som måles uden tilstedeværelsen af den adrenergiske stimulering (forsøg 1 og 4).
EKSEMPEL 4
Forsøg 7-9
Man gentager de forsøg, som er omtalt i eksempel 2, idet man dog arbejder med 10 hunde med en middel legemsvægt på 29 kg samt med en stimulering, der gennemføres ved hjælp af en infusion af noradrenalin med middelværdien 500 ng/kg x minut i det venstre ventrikelkammer igennem 20 minutter samt en intravenøs indgift af 80 mnol/kg x minut af L-argininsaltet af D(-)-3-hydroxysmørsyre fra eksempel 1.
I efterfølgende tabel V er anført middelværdierne af de 10 målte værdier under forsøgets forløb (forsøg 9) og under forløbet af sammenligningsforsøg, som gennemføres uden tilstedeværelsen af stimulering og behandling (forsøg 7) samt under udførelse af stimuleringen, men dog uden behandling (forsøg 8).
TABEL V
DK 163235 B
13
Forsøg (middeltal af 10 målinger)
Parametre 789
Aorta-tryk i mmHg 124 141 136
Myocardiets oxygenforbrug i mg/100 g x min 8,5 12,3 8,9
Coronarveneblodets partialtryk af oxygen i mmHg 20,3 21,4 21,0
Coronarblodstrøm i mg/100 g x min 79 96 79 pH i aorta 7,396 7,333 7,344
Arteriel plasmakoncentration af 3-hydroxysmørsyre · 0,04 0,11 8,30 i mM o/oo
Forbrug i myocardium af - lactat i μΐηοΙ/100 g x min 12,0 4,9 2,2 - glucose i μΐηοΙ/100 g x min 14,4 4,7 2,8 - frie fedtsyrer i umol/100 g x min 4,4 16,9 5,5 - 3-hydroxybutanoat i iimol/100 g x min 0,7 1,8 35,8
Sammenligning af resultaterne i tabel V viser, at indgift af argininsaltet af D(-)-3-hydroxysmørsyre (forsøg 9)
DK 163235 B
14 tillader en reduktion af egenforbruget af oxygen i myocardium, som underkastes adrenergiske stimuleringer, i forhold til de værdier, der måles under adrenergisk stimulering, men uden indgift af D(-)-3-hydroxybutansyre (sammenligning med forsøg 8).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk aktive 3-hydroxysmørsyresalte af L-arginin, L-lysin eller L-histidin, kendetegnet ved, at 3-hydroxysmør-syre omsættes med L-arginin, L-lysin eller L-histidin.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 3-hydroxysmørsyren anvendes i den D(-)-isomere form.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8203100 | 1982-02-23 | ||
| FR8203100A FR2521857B1 (fr) | 1982-02-23 | 1982-02-23 | Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3-hydroxybutanoique ou un sel derive de cet acide et sels derives de l'acide 3-hydroxybutanoique et d'une base organique azotee |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK81583D0 DK81583D0 (da) | 1983-02-23 |
| DK81583A DK81583A (da) | 1983-08-24 |
| DK163235B true DK163235B (da) | 1992-02-10 |
| DK163235C DK163235C (da) | 1992-06-29 |
Family
ID=9271331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK081583A DK163235C (da) | 1982-02-23 | 1983-02-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmaceutisk aktive 3-hydroxysmoersyresalte |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4579955A (da) |
| EP (1) | EP0087192B1 (da) |
| JP (1) | JPS58201746A (da) |
| KR (1) | KR910000143B1 (da) |
| AT (1) | ATE24478T1 (da) |
| AU (2) | AU560757B2 (da) |
| CA (1) | CA1203242A (da) |
| DE (1) | DE3368601D1 (da) |
| DK (1) | DK163235C (da) |
| ES (2) | ES519991A0 (da) |
| FI (1) | FI79523C (da) |
| FR (1) | FR2521857B1 (da) |
| GR (1) | GR77934B (da) |
| IE (1) | IE54561B1 (da) |
| IL (1) | IL67965A0 (da) |
| MX (1) | MX156855A (da) |
| NO (1) | NO161909C (da) |
| NZ (1) | NZ203279A (da) |
| PH (1) | PH21561A (da) |
| PT (1) | PT76267A (da) |
| ZA (1) | ZA831019B (da) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2521857B1 (fr) * | 1982-02-23 | 1985-10-31 | Solvay | Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3-hydroxybutanoique ou un sel derive de cet acide et sels derives de l'acide 3-hydroxybutanoique et d'une base organique azotee |
| USRE38604E1 (en) | 1984-06-22 | 2004-09-28 | Btg International Limited | Fluid therapy with L-lactate and/or pyruvate anions |
| US6020007A (en) * | 1984-06-22 | 2000-02-01 | Btg International Limited | Fluid therapy with l-lactate and/or pyruvate anions |
| US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
| BE1001209A3 (fr) * | 1987-11-19 | 1989-08-22 | Solvay | Compositions pharmaceutiques contenant un derive de l'acide 3-hydroxybutanoique choisi parmi les oligomeres de cet acide et les esters de cet acide ou de ces oligomeres avec du 1,3-butanediol. |
| US5292774A (en) * | 1988-07-26 | 1994-03-08 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Substitution fluid preparation comprising 3-hydroxy-butyric acid (β-hydroxybutric acid) and its salts |
| DE4113984C2 (de) * | 1991-04-29 | 2002-05-08 | Koehler Chemie Dr Franz | Salze der 4-Hydroxy-Buttersäure |
| ES2051222B1 (es) * | 1992-03-12 | 1995-02-16 | Sanmiguel Gabriel Serrano | Procedimiento de neutralizacion de acido alfa-hidroxietanoico. |
| JP4598203B2 (ja) * | 1995-12-01 | 2010-12-15 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 脳機能改善剤 |
| DK1017379T3 (da) * | 1997-03-17 | 2015-02-16 | Btg Int Ltd | Terapeutiske sammensætninger omfattende ketonforbindelser og forstadier deraf |
| US6316038B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-11-13 | Btg International Limited | Therapeutic compositions |
| US6323237B1 (en) * | 1997-03-17 | 2001-11-27 | Btg International Limited | Therapeutic compositions |
| US20090253781A1 (en) * | 2002-05-24 | 2009-10-08 | Btg International Limited | Therapeutic compositions |
| US6613356B1 (en) | 2000-10-10 | 2003-09-02 | Victor Vlahakos | Weight loss medication and method |
| GB0420856D0 (en) * | 2004-09-20 | 2004-10-20 | Ketocytonyx Inc | Cns modulators |
| EP1778213B1 (en) * | 2004-07-16 | 2017-04-05 | BTG International Limited | A method for the synthesis of oligomeric compounds |
| EP1778615A4 (en) * | 2004-07-20 | 2010-01-06 | Btg Int Ltd | OLIGOMERE KETONE COMPOUNDS |
| EP1778212A4 (en) * | 2004-07-23 | 2010-12-08 | Btg Int Ltd | SACCHARIDES CETOGENES |
| US20070281892A1 (en) * | 2004-09-21 | 2007-12-06 | Martin Keith F | Dopaminergic Mimetics |
| EP1793813A4 (en) * | 2004-09-21 | 2011-05-18 | Btg Int Ltd | TREATMENT OF HYPERACTIVITY DISORDER WITH DEFICIT ATTENTION (ADHD) |
| WO2008053982A1 (fr) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Ophtecs Corporation | Composition pour le traitement de l'allergie |
| WO2014071389A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Veech Richard L | Ketone bodies to protect tissues from damage by ionizing radiation |
| ES2899261T3 (es) | 2015-11-19 | 2022-03-10 | Kyowa Hakko Bio Co Ltd | Cristales de una sal de un catión monovalente de ácido 3-hidroxiisovalérico y método para producir dichos cristales |
| US11103470B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-08-31 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
| US11241403B2 (en) | 2016-03-11 | 2022-02-08 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions and methods of use |
| JP6710098B2 (ja) * | 2016-05-10 | 2020-06-17 | 大阪瓦斯株式会社 | 栄養剤組成物及び栄養補助食品 |
| US11098007B2 (en) | 2016-06-24 | 2021-08-24 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Crystal of amino acid salt of 3-hydroxyisovaleric acid and production method thereof |
| US11202769B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-12-21 | Axcess Global Sciences, Llc | Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function |
| US12090129B2 (en) | 2017-11-22 | 2024-09-17 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
| US10925843B2 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate |
| US11944598B2 (en) | 2017-12-19 | 2024-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer |
| US11806324B2 (en) | 2018-04-18 | 2023-11-07 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies |
| US11950616B2 (en) | 2019-06-21 | 2024-04-09 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
| CN112341331B (zh) * | 2019-08-07 | 2023-04-07 | 辽宁科硕营养科技股份有限公司 | 一种3-羟基丁酸盐及其制备方法与应用 |
| US11969430B1 (en) | 2023-03-10 | 2024-04-30 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance |
| WO2024192165A1 (en) * | 2023-03-14 | 2024-09-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | N-beta-hydroxybutyryl-amino acids and related compositions and methods |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2101097A (en) * | 1934-07-26 | 1937-12-07 | Wm S Merrell Co | Products for rendering the urine bacteriostatic |
| US2799684A (en) * | 1954-06-18 | 1957-07-16 | Food Chemical And Res Lab Inc | Crystalline compounds of tryptophane and methods of manufacturing them |
| NL279760A (da) * | 1961-06-17 | |||
| US3830931A (en) * | 1972-11-06 | 1974-08-20 | Felice S De | Carnitine and its use in the treatment of arrhythmia and impaired cardiac function |
| US3879537A (en) * | 1973-09-04 | 1975-04-22 | Scott Eugene J Van | Treatment of ichthyosiform dermatoses |
| DE2733202A1 (de) * | 1976-08-04 | 1978-02-09 | Agroferm Ag | Verfahren zur herstellung der d(-)-3-hydroxybuttersaeure |
| US4412943A (en) * | 1981-02-23 | 1983-11-01 | Kao Soap Co., Ltd. | Liquid detergent composition |
| FR2521857B1 (fr) * | 1982-02-23 | 1985-10-31 | Solvay | Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3-hydroxybutanoique ou un sel derive de cet acide et sels derives de l'acide 3-hydroxybutanoique et d'une base organique azotee |
-
1982
- 1982-02-23 FR FR8203100A patent/FR2521857B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-02-15 DE DE8383200228T patent/DE3368601D1/de not_active Expired
- 1983-02-15 ZA ZA831019A patent/ZA831019B/xx unknown
- 1983-02-15 AT AT83200228T patent/ATE24478T1/de active
- 1983-02-15 NZ NZ203279A patent/NZ203279A/en unknown
- 1983-02-15 EP EP83200228A patent/EP0087192B1/fr not_active Expired
- 1983-02-17 AU AU11624/83A patent/AU560757B2/en not_active Ceased
- 1983-02-21 IL IL67965A patent/IL67965A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-21 PT PT76267A patent/PT76267A/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-02-21 PH PH28545A patent/PH21561A/en unknown
- 1983-02-21 GR GR70556A patent/GR77934B/el unknown
- 1983-02-22 NO NO830618A patent/NO161909C/no unknown
- 1983-02-22 IE IE366/83A patent/IE54561B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-22 US US06/468,385 patent/US4579955A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-22 ES ES519991A patent/ES519991A0/es active Granted
- 1983-02-22 MX MX196357A patent/MX156855A/es unknown
- 1983-02-23 JP JP58029197A patent/JPS58201746A/ja active Pending
- 1983-02-23 DK DK081583A patent/DK163235C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-23 FI FI830603A patent/FI79523C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-23 CA CA000422215A patent/CA1203242A/fr not_active Expired
- 1983-02-23 KR KR1019830000728A patent/KR910000143B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-28 ES ES532880A patent/ES8506283A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-10-23 US US06/790,391 patent/US4771074A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-23 AU AU69161/87A patent/AU602329B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163235B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmaceutisk aktive 3-hydroxysmoersyresalte | |
| US4122193A (en) | Drugs or medicines for influencing the central nervous system | |
| IL29034A (en) | Compounds 2-amino-5) 5-nitro-2-imidazolyl (-1,3,4-thiaziazole and oxadiazole and processes for their preparation | |
| US2460139A (en) | Alkamine esters of 2-chloro-4-amino benzoic acid | |
| CA1048549A (en) | Pharmacologically active n-butylamine derivatives and process for the preparation thereof | |
| RU2663836C1 (ru) | L-Энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью | |
| US3629443A (en) | Therapeutic composition containing a mandelamidine derivative | |
| RU2281085C2 (ru) | Антидепрессивные лекарственные средства для парентерального применения на основе сульфонатных солей пирлиндола | |
| US3968129A (en) | Azidophenol amine compounds and therapeutic compositions | |
| US2553515A (en) | N-(p-arsenoso-benzyl)-urea | |
| US4855497A (en) | Novel diamine derivatives | |
| HU199129B (en) | Process for producing new aminomethyl phenolpyrazines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| FI70711B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt aktiv hoegervridande isomer av (+)-ozolinon-ester | |
| US3907999A (en) | Substituted dibenzocyclooctene compositions | |
| NO159588B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 5-okso-2-pyrrolidin-propansyrederivater. | |
| RU2697717C1 (ru) | 2-(Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, обладающий пролонгированной противоаритмической активностью, фармацевтическая композиция | |
| RU2412158C2 (ru) | 2'-броманилид-3-n,n-диэтиламинопропановой кислоты нитрат, 2'-броманилид-3-n,n,n-триэтиламинопропановой кислоты йодид, проявляющие антиаритмическую активность | |
| US4507288A (en) | β-Glycerophosphate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds | |
| US4219566A (en) | Phenylglyoxylic acids and derivatives thereof | |
| SU1766910A1 (ru) | Литиева соль N- @ -изобутоксибензоил- @ -аминомасл ной кислоты, обладающа активностью улучшать микроциркул цию мозга | |
| US3432551A (en) | 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines | |
| US4239779A (en) | Use of phenylglyoxylic acids and derivatives thereof in the treatment of ischemic heart disease | |
| IL136659A (en) | New antiarrhythmic compounds and pharmaceuticals containing them | |
| JPS63225343A (ja) | ドブタミン塩の改良 | |
| NO159587B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av 2-(parasubstituersy)-2-alkylpropionsyrederivater. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |