PT86774B - Processo para a preparacao de fosfatos de dobutamina monobasico - Google Patents

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Description

Dobutamina é o nome genérico para (+)-N-/~3-(4-hidroxifenil)-l-metilpropil7-2-(3,4-dihidroxifenil)etilamina. Tuttle et al., Patente U.S. 3.987.200, divulgam a administração de cloreto de dobutamina aquoso ou soluções de brometo a animais de sangue quente para aumentar a contractilidade cardíaca.
Infelizmente, os sais cloreto e brometo de dobutamina exibem solubilidade aquosa relativamente baixa; nomeadamente, cerca de 28 mg por ml de água à temperatura ambiente (25°C). Esta baixa solubilidade limita o uso destes sais em formulações líquidas, especialmente em aplicações que exigem soluções contendo concentrações elevadas de dobutamina.
De acordo com o presente invento fornece-se fosfato de dobutamina monobásico, o qual exibe propriedades de solubilidade aquosa grandemente aumentadas comparadas com os seus dobutamina préviamente divulgados. Assim, as formulações farmacêuticas contendo tal sal exibem características de estabilidade melhorada, comparadas com os sais de dobutamina préviamente conhecidos.
A dobutamina é um racemato com a seguinte fórmula de estrutura:
-carbono (marcado com um asterisco) é assimétrico, originando dois estereoisómeros, o (+) e (-), o qual, numa mistura 1:1, forma o racemato. Este invento inclui sais fosfatos monobásicos solúveis de ambos os estereoisómeros (+) e (-), bem como o racemato. 0 termo dobutamina conforme aqui usado inclui ambos o racemato e estereoisómeros individuais.
sal fosfato de dobutamina deste invento pode ser preparado por neutralização directa da base amina ou por uma reacção metatética (dupla decomposição) envolvendo um sal ácido de adição de dobutamina. 0 processo de neutralização é o preferido.
De acordo com um aspecto do invento fornece-se um processo para a preparação de um sal solúvel de dobutamina; designadamente, fosfato de dobutamina monobásico, o qual compreende:
a) neutralização da dobutamina como a base livre com ácido fosfórico; ou
b) a reacção metatética de um sal ácido de adição de dobutamina com ácido fosfórico.
No processo de neutralização, o sal fosfato de dobutamina monobásico deste invento pode ser preparado por reacção de dobutamina, como a base livre, com ácido fosfórico. A amina livre e o ácido fósforico são empregados em quantidades equimolares para fornecer uma solução cujo pH em água é cerca de 3,5 a cerca de 4,0. A reacção pode ser efectuada em água, ou solventes orgânicos inertes, por exemplo, álcoois tal como metanol, etanol, isopropanol, ou análogos. O sal sólido pode ser obtido a partir da solução quer por secagem por congelação, quer por evaporação do solvente ou filtração. O isopropanol é o solvente
preferido para a preparação do sal do invento uma vez que o fosfato de dobutamina monobásico precipita durante a neutralização da base dobutamina com ácido fosfórico e é facilmente recuperado por técnicas de filtração padrão.
A dobutamina pode formar dois sais após ) reacção com ácido fosfórico; designadamente , fosfato de dobutamina monobásico e fosfato de dobutamina dibásico. 0 fosfato de dobutamina monobásico é formado quando um mole de ácido fosfórico reage com um mole de dobutamina. 0 sal dibásico forma-se quando uma mole de ácido fosfórico reage | com doismoles de dobutamina.
fosfato de dobutamina dibásico exibe solubilidade aquosa grandemente diminuida comparada com o sal na forma monobásica, cerca de 25 mg por ml de água a 25°C. Para evitar a formação de fosfato de dobutamina dibásico, quando preparamos o sal monobásico do invento, o pH da solução reagente deve ser diminuído até ser cerca de 3,5 a cerca de 4,0. 0 pH da solução pode ser seguido durante a neutralização por diluição de uma parte aliquota da solução reagente com uma porção 5 vezes superior de água, e medimos o pH.
Alternativamente, o sal fosfato de dobutamina monobásico deste invento pode ser preparado por reacção metatética. No processo da reacção metatética, um sal ácido de adição de dobutamina, tal como cloreto de dobu) tamina, pode ser dissolvido num excesso de ácido fosfórico, por exemplo H2PO4 A mistura resultante é concentrada à seci ra por evaporação. 0 sal fosfato de dobutamina pode a seguir ser obtido na forma sólida precipitando-o a partir de um solvente orgânico inerte, por exemplo, isopropanol.
Os materiais de partida necessários para a preparação do sal do invento são conhecidos. A preparação da amina livre pode ser feita de acordo com os processos con-5-
vencionais como descrito no Pedido da Patente Europeia 187.019. A preparação dos sais ácidos de adição de dobutamina pode também ser feita de acordo com os processos convencionais como descrito na Patente dos Estados Unidos No. 3.987.200 e o acima mencionado pedido da Patente Europeia.
Os Exemplos seguintes ilustram os aspectos específicos do presente invento.
Os Exemplos não pretendem limitar o âmbito do invento em qualquer pormenor particular e não deve ser assim interpretado.
Exemplo 1
Preparação de base livre dobutamina
Dissolvemos cloreto de dobutamina (2,0 g), e bisulfato de sódio (30,0 mg) em 150 ml de água desgaseifiçada. A esta solução juntamos gota a gota, com agitação, uma solução aquosa de amónio a 10% até o pH atingir 9,0. A base livre dobutamina precipitou e foi recolhida por filtração através de um filtro de vidro sinterizado. O sólido foi lavado com uma pequena quantidade de água desgaseifiçada, desionizada e seco sob vácuo à temperatura ambiente (25°C) para obtermos 1,48 g de base livre dobutamina.
Ambas, a reacção e a filtração foram efectuadas sob azoto para manter uma atmosfera livre de oxigénio .
Exemplo 2
Preparação de fosfato de dobutamina monobásico
Dissolvemos base livre dobutamina (1,0 g), preparada de acordo com o Exemplo 1, em 150 ml de isopropanol. Juntamos gota a gota, com agitação, uma solução a 5% de ácido fosfórico cristalino dissolvido em isopropanol, até o pH da solução atingir 4,0 (o pH foi medido numa parte aliquota diluida com uma porção 5 vezes maior de água). O precipitado obtido foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e seco sob vácuo a 45°C para obtermos 973 mg de fosfato de dobutamina.
Análise calculada para cj_8H26NO7P
Teórico: c, 54,13; H, 6,56; N, 3,51; P 7,76
Observado: c, 54,35; H, 6,50; N, 3,24; P, 7,50
Exemplo 3
Preparação de fosfato de dobutamina monobásico
Dissolvemos base livre dobutamina (1,5 g) em 200 ml de isopropanol. Uma solução de ácido fosfórico cristalino a 5% dissolvido em isopropanol foi adicionada gota a gota, com agitação, até o pH atingir 3,5 (o pH foi medido sobre uma parte aliquota diluida com uma porção 5 vezes superior de água). 0 precipitado que se formou foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e seco sob vácuo à temperatura ambiente para obtermos 1,345 g de fosfato de dobutamina.
Análise calculada para cigH26NO7P Teórico: c, 54,13; H, 6,56; N, 3,51; P, 7,76
Observado: C, 54,31; H, 6,39; N, 3,35; P, 7,48.
A solubilidade aquosa do sal fosfato de dobutamina do invento é cerca de 2,0 g por ml de água, a 25°C. Em contraste, uma solução saturada de cloreto de dobutamina fornece sómente 28 mg por ml de água a 25°C. A solubilidade aumentada do sal do invento permite a preparação de formulações farmacêuticas as quais têm caracteristicas de estabilidade melhoradas. A solubilidade aumentada também permite a formulação de soluções contendo concentrações grandemente aumentadas de dobutamina. A solubilidade aumentada é importante nas aplicações que exigem pequenos volumes liquidos, tal como mini-bombas implantáveis capazes de administrarem continuamente dobutamina durante longas durações.
O sal fosfato de dobutamina monobásico deste invento é útil para aumentar a contractilidade cardíaca em animais de sangue quente sofrendo agudamento de contractilidade cardíaca deprimida. O fosfato de dobutamina pode ser administrado por infusão intravenosa com um ritmo de cerca de 0,5 a cerca de 10,0 mcg/kg/min. até a força contráctil do músculo do coração ser restabelecida. Em certos casos um hospedeiro particular pode precisar de administração continua durante longas durações e por exemplo alguns dias, ao passo que com outros hospedeiros uma só infusão de uma pequena duração pode ser suficiente para produzir a restauração desejada da contractilidade normal.
O sal fosfato de dobutamina monobásico, quando administrado de acordo com o método anterior, exerce um efeito inotrópico positivo no coração sem induzir arritmia ou aumentar o ritmo cardíaco. Além disso, os compostos do presente invento não restringem o fluxo de sangue aos orgãos vitais, nem têm um efeito adverso sobre o sistema nervoso central.
o sal fosfato de (-)-dobutamina monobásico, quando administrado de acordo com o método acima, é especialmente útil no tratamento de contractilidade cardía-8-
ca agudamente deprimida complicada por hipotensãomarcada, uma vez que possui mais actividade pressora do que quer o racemato ou o (+)-estereoisómero.
sal fosfato do invento pode ser formulado com qualquer número de suportes farmacêuticos de acordo com técnicas reconhecidas. Uma formulação injectável tipica (i.v.) usando fosfato de dobutamina tem a composição seguinte
500 mg de fosfato de dobutamina (baseequivalente ) mg de bisulfito de sódio água (WFI, desoxigenada) q.s. para 5 ml.
Tais soluções podem ser esterilizadas por métodos padrão , tal como filtração estéril e colocadas em ampolas de vidro de 5 ml, ou frascos de vidro com rolhas de borracha, e o recipiente selado enquanto mantemos uma atmosfera sem oxigénio. A ampola pode ser aberta como necessário para fornecer uma solução injectável para o tratamento de choque cardiogénico. Alternativamente, as soluções podem ser liofilizadas e reconstituídas com WFI antes do uso.
Outros anti-oxidantes podem ser usados em lugar de bisulfito de sódio. Exemplos de anti-oxidantes aceitáveis incluem sulfito de sódio, outros sulfitos ou bisulfitos de metal alcalino, tioglicerol, e tioexitritol. Outros líquidos tal como glicose ou soluções salinas podem ser usados em lugar de água.
As formulações contendo fosfato de dobutamina monobásico têm caracteristicas de estabilidade su-9-
perior. Por consequência, um aspecto do invento fornece-se uma formulação compreendendo uma solução (preferivelmente aquosa) de fosfato de dobutamina monobásico e um anti-oxidante (preferivelmente bisulfito de sódio).

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1§. - Processo para a preparação de um sal (1:1) de N-/ 3-(4-hidroxifenil)-l-metilpropil7~2-(3,4-dihidroxifenil)etilamina formado com ácido fosfórico caracterizado pelo facto de compreender:
    a) a neutralização da dobutamina, sob a forma de base livre, com ácido fosfórico; ou
    b) a reacção metatética de um sal de adição de ácidos de dobutamina com ácido fosfórico.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do sal preparado ser o fosfato de dobutamina monobásico racémico.
  3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do sal preparado ser o fosfato de (-)-dobutamina monobásico.
  4. 4&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do sal preparado ser o fosfato de (+)-dobutamina monobásico.
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