KR20040104585A - 톨터로다인 염 - Google Patents

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KR20040104585A
KR20040104585A KR10-2004-7016923A KR20047016923A KR20040104585A KR 20040104585 A KR20040104585 A KR 20040104585A KR 20047016923 A KR20047016923 A KR 20047016923A KR 20040104585 A KR20040104585 A KR 20040104585A
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acid
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홀리마이클
싱그사티쉬쿠마
모로조위치왈터
와르촐마크피
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파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 신규한 약학적 활성 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물, 약제로 사용하기 위한 화합물 및 특정 약제로 제조하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법에 관한 것이다. 상세하게는, 상기 화합물은 탄소원자수 7 내지 24의 지방족 모노- 및 다이카복실산, 탄소원자수 2 내지 4의 알케인다이설폰산, 탄소원자수 11 내지 27의 나프토산 유도체, 말레산 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산의 염인 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염이다.

Description

톨터로다인 염{TOLTERODINE SALTS}
미국 특허 제 5,382,600 호는 (치환된) 3,3-다이페닐프로필아민이 요실금의 치료에 유용하다고 개시하였다. 특히, 이 특허는 톨터로다인이라는 일반명을 가지며, N,N-다이아이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로필아민으로서공지된 2-[(1R)-3-(다이아이소프로필아미노)-1-페닐프로필)-4-메틸페놀이 요실금의 치료에 유용하다고 개시하였다. 톨터로다인은 미국 특허 제 5,382,600 호의 실시예 22의 화합물이다.
톨터로다인은 국제 특허 공개 제 98/29402 호의 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
에이치 포스트린드(H Postlind) 등은 톨터로다인이 무스카린성 수용체 길항물질이라고 개시하였다[Drug Metabolism and Disposition,26(4): 289-293(1998)]. 이는 현재 많은 여러 나라에서 파마시아(Pharmacia)사가 데트롤(Detrol, 등록상표)이라는 이름으로 요실금 치료를 위해 시판하고 있는 것이다. 톨터로다인이 요실금을 치료하기 위해 사용될 경우, 이는 정제로서 경구투여된다. 톨터로다인의 주요한 활성 대사산물은 톨터로다인의 5-하이드록시메틸 유도체이다.
미국 특허 제 5,559,269 호 및 에이치 포스트린드 등의 문헌[Drug Metabolism and Disposition,26(4): 289-293(1998)]은 하이드록시톨터로다인을 개시하였다. 미국 특허 제 5,559,269 호는 이 화합물이 요실금의 치료에 유용하다고 개시하였다. 문헌[Pharmacol. Toxicol.,81: 169-172(1997)]은 하이드록시톨터로다인이 항무스카린성 활성을 갖는다고 개시하였다.
국제 특허 공개 제 98/29402 호는 메테인설폰산, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n-COOH(여기에서, n은 0 내지 4이다), HOOC-(CH2)n-COOH(여기에서, n은 0내지 4이다)와 같은 산의 톨터로다인 염을 언급하였다.
국제 특허 출원 제 PCT/US01/27779 호는 천식, COPD 및 알러지성 비염을 치료하는 톨터로다인의 용도를 개시하였다.
현재 시판되고 있는 톨터로다인의 투여 형태는 위장관에서 방출시키기 위한 톨터로다인 L-타르트레이트 1mg, 2mg 또는 4mg을 함유하는 필름-코팅된 정제이다. 소비자는 우수한 효능을 가지며/거나 치료가 간단하여 그들의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 선택적인 전달 형태를 항상 요구한다.
상기와 같은 당 분야의 진보에도 불구하고, 많은 개인의 삶의 질을 보다 개선시킬 수 있는 신규한 약학 화합물의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 신규한 약학적 활성 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물, 약제로 사용하기 위한 화합물, 및 특정 약제로 제조하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법에 관한 것이다. 상세하게는, 상기 화합물은 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 특정 염이다.
신규한 화합물은 항무스카린제로서 유용하다. 특히 신규한 화합물은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이라고 불리는 호흡기 질환, 천식, 알러지성 비염 및 비뇨기 질환을 치료하는데 유용하다.
보다 상세하게는, 상기 화합물은 흡입 또는 주입으로 투여하는 것이 유리하다.
도 1은 25℃, pH 6 및 0.05M 인산염에서 톨터로다인의 다양한 염에 대한 회전 원판 용해 데이터이다.
발명의 요약
상기 및 기타 목적을 위하여, 본 발명의 목적은 천식 치료에 있어 매우 효과적인 약학 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 COPD의 치료에 있어 매우 효과적인 약학 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 알러지성 비염 치료에 있어 매우 효과적인 약학화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 비뇨기 질환 치료에 있어 매우 효과적인 약학 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 매우 효과적이며, 흡입 또는 주입이 가능한 항무수카린성 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항무스카린성 화합물을 포함하는, 선택적인 전달 형태에 적합한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 천식, COPD, 알러지성 비염 및 비뇨기 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 항무스카린성 화합물의 신규한 용도를 제공하는 것이다.
마지막으로, 본 발명의 목적은 항무스카린제를 이용하여 내과적 상태의 치료시 원치 않는 전신 노출을 감소시키는 것이다.
이들 및 기타 목적에 대하여 후술하는 바로부터 명확해지듯이, 본 발명은 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 탄소원자수 7 내지 24의 지방족 모노- 및 다이카복실산, 탄소원자수 2 내지 4의 알케인다이설폰산 및 탄소원자수 11 내지 27의 나프토산 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 산의 염을 제공한다.
본 발명에 따른 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염의 실시태양에서는, 산이 하기 화학식 I 내지 III으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
CH3-(CH2)n1-COOH
[상기 식에서,
n1은 5 내지 16의 정수이다]
HOOC-(CH2)n2-COOH
[상기 식에서,
n2는 5 내지 16의 정수이다]
HO3S-(CH2)n3-SO3H
[상기 식에서,
n3은 2 내지 4의 정수이다].
본 발명에 따른 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염의 다른 실시태양에서는, 산이 하기 화학식 I 및 II로 이루어진 군으로부터 선택된다:
화학식 I
CH3-(CH2)n1-COOH
[상기 식에서,
n1은 5 내지 16의 정수이다]
화학식 II
HOOC-(CH2)n2-COOH
[상기 식에서,
n2는 5 내지 16의 정수이다].
바람직한 실시태양에서는, n1이 8 내지 12의 정수이고, n2가 8 내지 12의 정수이다.
본 발명에 따른 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염의 또다른 실시태양에서는, 산이 하기 화학식 IV의 탄소원자수 11 내지 27의 나프토산 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 -H, -OH, -CH3, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -NO2, -SO3H 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 -H 및 하기 화학식 V로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[상기 식에서,
X' 및 Y'는 독립적으로 -H, -OH, -CH3, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -NO2, -SO3H 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다].
X, Y, X' 및 Y'가 독립적으로 -H, -OH 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. X 및 X'가 -H이고, Y 및 Y'가 -OH인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 실시태양에서는, 산이 헵테인산, 카프르산, 라우르산, 파모산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2-하이드록시-1-나프토산 및 1,2-에테인다이설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시태양에서는, 본 발명에 따른 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염이 결정 형태로 존재한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 염의 치료적 유효량 및 이에 대해 적합한 약학적 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 실시태양에서는, 상기 조성물이 흡입 또는 주입가능하다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따르는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 탄소원자수 7 내지 24의 지방족 모노- 및 다이카복실산, 탄소원자수 2 내지 4의 알케인다이설폰산, 탄소원자수 11 내지 27의 나프토산 유도체, 말레산 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산의 염의 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염 및 비뇨기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 치료용 약제 제조를 위한 신규한 용도를 제공한다. 바람직한 실시태양에서는, 상기 약제가 흡입 또는 주입가능하다.
본 발명은 본 발명에 따른 염 또는 조성물의 치료적 유효량을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 바람직한 실시태양에서는, 상기 투여가 흡입 또는 주입으로 수행된다.
본 발명은 또한 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 탄소원자수 7 내지 24의 지방족 모노- 및 다이카복실산, 탄소원자수 2 내지 4의 알케인다이설폰산, 탄소원자수 11 내지 27의 나프토산 유도체, 말레산 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산의 염의 치료적 유효량을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염 및 비뇨기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 언급된 염은, 본 발명에따른 염의 치료적 유효량 및 이에 대해 적합한 약학적 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염 및 비뇨기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법에 또한 유용하다. 바람직한 실시태양에서는, 상기 투여가 흡입 또는 주입으로 수행된다.
마지막으로, 본 발명은 본 발명에 따른 흡입 또는 주입가능한 약학 조성물을 포함하는 장치를 제공한다.
바람직한 실시태양을 개시함에 있어서, 특정한 용어가 명확화를 위하여 사용될 것이다. 이러한 용어는 언급된 실시태양 뿐만 아니라 유사한 결과를 달성하고자 하는 유사한 목적을 위하여 유사한 방법으로 수행되는 모든 기술적 동등물을 포괄한다. 임의의 약학적 활성 화합물이 개시되거나 청구된 범위에 있어서는 생체내(in vivo)에서 생성된 모든 활성 대사산물을 명백히 포함하며, 화합물이 그의 거울상 이성질체, 이성질체 또는 호변 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 경우 모든 거울상 이성질체, 이성질체 또는 호변 이성질체를 명백히 포함한다.
본 발명의 화합물은 단지 제조될 화합물의 화학적 구조를 인식함으로써 당분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 화합물을 만들기 위한 공정 화학이 아니고 화합물 그 자체이다. 화학은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 인간을 포함하는 포유동물의 치료에 유용하다. 포유동물은 인간인 것이 바람직하다.
본 발명은 특정한 내과적 상태, 예컨대 천식, COPD, 알러지성 비염 및 비뇨기 질환의 치료를 위한 항무스카린성 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 톨터로다인 및 하이드록시톨터로다인을 비롯한 톨터로다인의 유도체의 염이다. 이하에서 톨터로다인에 대한 언급은 이의 임의의 활성 유도체, 특히 하이드록시톨터로다인을 포함하는 것을 지칭한다.
톨터로다인의 전형적인 정제 투여시 이의 혈장 농도가 증가되어 1 내지 2시간 후에 절정을 이룬다. 톨터로다인은 주로 경구 투여 후 간에 의해 대사분해된다. 본 발명에 따라, 톨터로다인의 특정한 염의 투여를 필요로 하는 환자에게 이의 투여는 흡입 또는 주입으로 수행하는 것이 유리하다. 이에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 쉽게 전신 순환으로 접근하지 못하므로, 톨터로다인은 국소적인 효과를 유도하며, 전신 효과는 감소되거나 지연된다.
본 발명에 따른 조성물은 고체 또는 액체 형태, 예컨대 분말, 결정, 멸균용액, 현택액 또는 에멀젼 등과 같은 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 흡입 또는 주입으로 투여된다. 흡입 또는 주입은 에어로졸 또는 분말에 의한 것이 바람직하다.
본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 아세틸콜린-관련 질환의 치료에 유용하다. 특히, 이들은 천식, COPD, 알러지성 비염 및 비뇨기성 질환의 치료에 유용하다.
"천식"이란 용어는 기도 주변에 염증(종창) 및 근육 조임에 기인하여 기관지수축(기도 줄임)을 일으키는 만성 폐질환을 의미한다. 또한 염증은 장기간 동안 계속적인 기침을 유발하는 점액 생성물의 증가를 유발한다. 천식은 호흡곤란, 천명, 기침 및 가슴조임이 반복적으로 발작하는 것을 특징으로 하며, 악화라 불린다. 악화의 중증도는 온화할 수도 있지만 생명의 위협을 느낄 정도일 수도 있다. 악화는 예를 들어 호흡성 감염, 분진, 곰팡이, 꽃가루, 찬공기, 운동, 스트레스, 담배연기 및 공기 오염물질에 대한 노출의 결과일 수 있다.
"COPD"란 용어는 근본적으로 과거 및 현재의 담배 피움과 관련된 만성 폐쇄성 폐질환을 의미한다. 이는 주로 기종 및 만성 기관지염과 관련된 공기유동 폐쇄증을 포함한다. 기종은 폐내의 공기 주머니를 약화시키고 파괴시킴으로써 회복할 수 없는 폐손상을 유발한다. 만성 기관지염은 기도에서 점액성을 증가시키고 기관지에서 박테리아성 감염을 증가시켜 폐쇄된 공기유동을 일으키는 염증성 질환이다.
"알러지성 비염"이란 용어는 급성 비염 또는 꽃가루병을 비롯한 비성 비염을 의미한다. 이는 꽃가루 또는 분진 같은 알레르겐(allergen)에 의해 유발된다. 이는 코, 목, 눈 및 귀에서 재채기, 울혈, 콧물 및 가려움증을 생성할 수 있다.
"비뇨기 질환" 및 이의 증상은 다음의 몇몇 또는 모두를 포함한다: 요의빈삭, 빈뇨, 요실금, 소변 누출, 유뇨증, 배뇨장애, 방뇨주저증 및 방뇨곤란. 특히, 비뇨기 질환은 예를 들어, 불안정성 또는 과잉활성 방광에 의해 유발되는 요실금을 포함한다.
과잉활성 방광은 과잉활성 배뇨(배뇨 불안정성, 배뇨 반사이상항진) 및 긴급 체감을 포함하는 비뇨기 질환 뿐만 아니라 폐쇄성 비뇨기 증상, 예컨대 느린 배뇨,배뇨 종료시 찔끔거림, 배뇨 불능 및/또는 허용가능한 비율로 배뇨하는데 필요한 긴장, 또는 빈뇨 및/또는 요의빈삭과 같은 자극 증상을 비롯한 배뇨 과잉활성 증상, 예를 들어 긴급 요실금, 요의빈삭, 빈뇨 및 LUTS(하부 요로 증상)의 변형을 포괄한다.
이외의 상태로는 빈뇨, 요의빈삭 및/또는 긴급 요실금이 일어나는 것도 포함된다. 과잉활성 방광 질환은 야뇨증 및 혼합 요실금을 또한 포함한다. 과잉활성 방광은 종종 배뇨 근육 불안정성과 관련되지만, 방광 기능 장애는 또한 척수 및 두뇌 병변을 비롯한 중추 신경계의 신경 장애(배뇨 반사이상항진), 예컨대 다발성 경화증 및 뇌졸중에 기인할 수 있다. 과잉활성 방광 증상은 또한 예를 들어 남자 방광 출구 폐쇄증(통상 전립선 비대에 기인한다), 간질성 방광염, 국소적 부종 및 초점성 방광 암에 기인한 염증, 골반에의 방사선 요법에 기인한 방사선 방광염, 및 방광염에 기인할 수도 있다.
청구된 방법에 의해 치료될 수 있는 특정 문제는 빈뇨, 요의빈삭 및 야뇨증을 비롯한 건조한 과잉활성 방광이다.
특정한 화합물의 투여량은 그의 효능, 투여 방식, 환자의 성별 및 체중, 및 치료될 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 1일 투여량은 예를 들어, 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 4mg이며, 한번에 또는 여러번으로 나누어 매회 예를 들어 약 0.05 내지 약 200mg의 양을 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 임상적 유효량은 약 0.05 내지 약 12mg이다. 바람직한 유효량은 약 0.1 내지 약 6mg이고, 보다 바람직한 유효량은 약 0.2 내지 약 5mg이다.
흡입에 대한 투여형태는 에어로졸일 수 있다. 에어로졸 전달의 최소량은 약 0.2ml이고, 최대량은 약 5ml이다. 본 발명에 따른 화합물의 농도는 분무 전달된 총량이 약 0.2 내지 약 5ml의 양의 범위내이고 유효량을 전달하는 한 다양할 수 있다. 농도가 높을수록 동일한 유효량을 전달하기 위한 투여량이 더 적어진다는 것은 당분야의 숙련가에게 주지되어 있다.
불활성 성분 또는 담체는 활성 약학 화합물이 가용성이도록 조정된 pH를 갖는 단지 (멸균) 물일 수 있다. pH는 7 또는 그 근처인 것이 바람직하다. 선택적으로 또는 바람직하게, 불활성 담체 시약은 pH가 적절히 조정된 생리 식염수이어야 한다. 다양한 약학적 시약의 흡입을 위한 에어로졸은 천식 치료를 위한 많은 에어로졸을 비롯하여 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
선택적으로, 흡입을 위한 투여 형태는 분말일 수 있다. 다양한 약학적 시약의 흡입을 위한 분말은 천식 치료를 위한 많은 분말을 비롯하여 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 투여 형태가 분말일 경우, 본 발명에 따른 화합물은 순수한 형태, 예컨대 순수한 결정 형태, 또는 비활성 담체로 희석된 형태로 투여될 수 있다. 비활성 담체가 사용될 경우, 본 발명에 따른 화합물은 전달되는 분말의 총량이 화합물의 "유효량"을 전달할 수 있도록 배합된다. 화합물의 실제 농도는 변할 수 있다. 화합물의 유효량을 제공하기 위해, 농도가 낮을 경우 보다 많은 양의 분말이 전달되어야 하며, 농도가 높을 경우 보다 적은 양의 총 물질이 전달되어야 한다.
다양한 장치가 천식에 대한 흡입용 분말을 투여하기 위해 시판되고 있으며, 이들 장치는 본 발명의 화합물 및 조성물을 투여하기에 적합하다.
담체는 흡입 또는 주입을 거쳐 투여하기에 적합한 임의의 비활성 유기 또는 무기 물질일 수 있다. 이의 예로는 물, 젤라틴, 검 아라비컴, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 칼슘 수소 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈컴, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 등이 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 기타 약학적 활성제, 및 통상의 첨가제, 예컨대 안정화제, 습윤제, 유화제, 방향제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 하기 산의 염을 포함한다: 탄소원자수 7 내지 24의 지방족 모노- 및 다이카복실산, 탄소원자수 2 내지 4의 알케인다이설폰산 및 탄소원자수 11 내지 27의 나프토산 유도체, 말레산 및 푸마르산.
바람직한 염은 나프토산 또는 이의 유도체의 염이다. 나프토산은 나프탈렌-1-카복실산 및 나프탈렌-2-카복실산을 지칭한다. 나프토산 유도체는 수소, 메틸, 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 카복실, 니트로, 설포 및 트라이플루오로메틸 중 하나 이상, 바람직하게는 수소, 하이드록실 또는 카복실로 치환된 나프토산을 포함한다. 나프토산 방향족 고리는 모두 독립적으로 치환될 수 있다.
나프토산 유도체는 또한 선택적으로 연결자를 통하여 또 다른 나프토산(유도체)으로 치환된 나프토산을 포함한다. 예를 들어, 나프토산(유도체)은 알킬나프토산(유도체)으로 치환될 수 있다. 두개의 나프토산 구조에서 두개의 고리는 수소, 메틸, 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 카복실, 니트로, 설포 및 트라이플루오로메틸 중 하나 이상, 바람직하게는 수소, 하이드록실 또는 카복실로 독립적으로 치환될 수 있다.
탄소원자수 11 내지 27의 나프토산 유도체가 바람직하다.
특히 파모산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 2-하이드록시-1-나프토산의 염이 바람직하다. 파모산 또는 엠본산은 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-나프토산)이다.
이외의 바람직한 염으로는 탄소원자수 6 초과 25 미만의 지방족 모노- 또는 다이카복실산, 즉 탄소원자수 7 내지 24의 지방족 모노- 또는 다이카복실산이 포함된다. 산은 이의 상응하는 염기가 수용액에서 어느 정도 가용성인 한 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다.
특히 바람직한 염은 탄소원자수 7 내지 18, 보다 더 바람직하게는 탄소원자수 10 내지 14의 지방족 모노- 또는 다이카복실산의 염이다. 바람직한 모노- 또는 다이카복실 산 염은 비분지된 모노- 또는 다이카복실산 염이고, 더욱 바람직하게는 비분지된 모노카복실산 염이다.
특히 바람직한 염은 헵테인산(7C), 카프르산(10C) 및 라우르산(12C)이다.
이외의 바람직한 염은 말레산 및 푸마르산이다.
이외의 바람직한 염은 탄소원자수 2 이상 5 미만의 알케인다이설폰산, 즉 탄소원자수 2 내지 4의 알케인다이설폰산의 염이다. 바람직한 특정 염은 1,2-에테인다이설폰산의 염(에다이실레이트)이다.
본 발명에 따른 염은 수용액에서 보다 천천히 용해되어 장기간동안 활성을 나타내는 것이 관찰되었다. 이들 염은 흡입시 폐에서 국소적 효과를 고유하게 제공하므로, 이들 염의 이러한 성질은 톨터로다인 및 하이드로톨터로다인의 폐 전달을 매우 적합하게 하여, 천식, COPD 및 알러지성 비염과 같은 호흡기계 질환의 치료에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명에 따른 염은 장기간동안의 약물 흡수까지도 포괄한다. 이는 비용적인 효과도 있으며, 대상자에게 전신 노출과 관련된 부작용의 위험을 줄일 수 있어 천식, COPD 및 알러지성 비염의 치료에 유리하다.
그러나, 전신 분포는 적당한 비율로 여전히 일어난다. 따라서, 본 발명에 따른 염은 서방출이 요구되는 경우, 비뇨기 질환의 치료에도 유용하다. 이는 예를 들어, 지속된 효과가 바람직한 경우이며, 치료로부터의 부작용을 예방하거나 감소시키는데 기여할 수 있다. 필요에 따라, 전신 분포는 예를 들어, 경구 투여에 의해 달성될 수도 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 대상자에게 전달하기 위한 적합한 장치내에 포함된다. 이러한 장치의 예로는 에어로졸 용기 또는 분말 투여를 위한 장치가 포함된다.
상세하게는, 본 발명에 따른 조성물은 상기 언급한 약물 톨터로다인을 투여하는데 매우 적합하다는 것이 증명되었으며, 또한 이의 관련 화합물, 즉, 톨터로다인의 주요한 활성 대사산물, 즉, (R)-N,N-다이아이소프로필-3-(2-하이드록시-5-하이드록시메틸페닐)-3-페닐프로판아민; 톨터로다인에 상응하는 (S)-거울상 이성질체, 즉, (S)-N,N-다이아이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민; (S)-거울상 이성질체의 5-하이드록시메틸 대사산물, 즉, (S)-N,N-다이아이소프로필-3-(2-하이드록시-5-하이드록시메틸페닐)-3-페닐프로판아민; 및 톨터로다인에대해 상응하는 라세메이트, 즉, (R,S)-N,N-다이아이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민; 및 이의 전구약물 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해서도 마찬가지로 적합하다.
톨터로다인은 2-[(1R)-3-(다이아이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-메틸페놀을 의미하며, 이는 (R)-N,N-다이아이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로필아민으로서 공지되어 있으며 하기 화학식의 화합물이다:
하이드록시톨터로다인은 2-[(1R)-3-(다이아이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(하이드록시메틸)페놀인 하기 화학식의 화합물이다:
"항무스카린제"는 무스카린성 수용체 길항물질을 의미한다. 항무스카린제의 예로는 톨터로다인, 하이드록시톨터로다인, 2-(다이아이소프로필아미노)에틸-1-페닐사이클로펜테인카복실레이트, 프로피버린, 옥시부티닌, 트로스퓸, 다리페나신, 테미버린 및 이프라트로퓸을 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
"약학적으로 허용가능한"이란 용어는 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게허용가능하고, 조성물, 제형, 안정성, 환자 허용성 및 생체이용성과 관련된 물리적/화학적 관점에서 약제사에게 허용가능한 이들의 성질 및/또는 물질을 지칭한다.
유사하게, "흡입적으로 허용가능한" 및 "주입적으로 허용가능한"이란 용어는 각각 약학적으로 허용가능하고 각각 흡입 및 주입을 거쳐 사용하기에 적합한 성질 및/또는 물질을 의미한다.
추가의 노고없이, 당분야의 숙련가는 상술한 설명을 사용하여 본 발명을 이의 최대한의 범위로 수행할 수 있다. 하기 기술된 실시예들은 단지 예시하기 위한 것으로만 해석되며, 어떠한 방법으로든 상술한 설명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1: 톨터로다인의 몇가지 염의 결정화 및 용해 속도
톨터로다인 타르트레이트를 모든 실험에서 톨터로다인의 원료로서 사용하였다. 타르트레이트 염을 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨으로 중화시킨 다음 톨루엔으로 추출시켜 톨루엔 중에서 염기 부재 톨터로다인 소량(약 1g)을 제조하였다.
톨터로다인의 몇가지 염을 제조하였다. 벤조에이트, 카프레이트, 푸마레이트, 헵테인에이트, 라우레이트, 말레에이트 및 파모에이트 염을 모두 결정화시켰다. 이 과정에서 염기 부재 톨터로다인 또는 톨터로다인 타르트레이트에 대략 동일 몰량의 반대 이온을 첨가하였다. 결정화는 당분야의 숙련가에게 공지된 표준화 기술을 사용하여 수행하였다.
염에 대한 데이터를 수집하였다. 회전 원판 용해 데이터를 0.05M 인산염 완충액에서 pH 6 및 25℃에서 섬유 광학 장치 상에서 수집하였다.
하기 표 1은 결정화된 8개의 염에 대한 결과를 요약하여 나타낸 것이다. 분말 X-선 데이터 및 광학 현미경을 사용하여 염이 실제로 결정성이고 독특한 것인지를 확인하였다. DSC(시차 주상 열량계) 데이터는 염의 융점이 카프레이트 및 라우레이트 염에 대해 약 60℃로부터 푸마레이트 염에 대해 260℃ 이하까지 광범위하게 변화됨을 보여준다.
본 연구에서 가장 흥미로운 물리적 성질은 용해 속도이다. 그 데이터는 도 1에 도표로 나타내었다. 본 발명에 따른 염은 등급 순서보다 큰 용해 속도 변화를 보여준다. 또한, 모든 염은 기준 물질인 톨터로다인 타르트레이트의 용해 속도보다 느린 속도로 용해되었다.
도 1은 탄소원자수가 7로부터 12로 증가함에 따라 카복실 산 염 부류인 헵테인산, 카프르산 및 라우르산이 순차적으로 보다 작은 용해 속도를 나타냄을 보여준다. 이는 기타 장쇄 카복실산과 톨터로다인의 염에 대한 용해 속도가 쇄 중 탄소원자수에 비례함을 시사하는 것이다. 예를 들어, 톨터로다인의 팔미트산(16C) 및 미리스트산(14C) 염은 매우 낮은 예견된 용해 속도를 가진다. 파모에이트 염의 용해 속도는 기기의 측정한계보다 작아서 측정할 수 없었다.
측정된 톨터로다인 타르트레이트의 용해 속도 및 용해도를 이용하여 무니 모델(Mooney KG, Minutn MA, Himmelstein, KJ, Stella VJ, "Dissolution kinetics of carboxylic acids I: Effect of pH under unbuffered conditions",Journal of Pharm Sciences,70, 13-22(1981)]에 따라 잔류 염의 용해도를 측정하였다. 이러한 계산을 수행한 결과 검사한 염은 약 3 내지 0.3mg/ml(염기 부재 당량으로)의 용해도 값을 나타내었다.
따라서, 톨터로다인의 7개의 상이한 염들을 단리하였다. 이들 염의 용해 속도는 등급 순서보다 더 크게 변하였다. 더 높은 활성 대사산물, 즉 하이드록시톨터로다인의 염에 대한 용해 속도에서 유사한 차이가 예측되었다.
요약하면, 톨터로다인의 7개의 상이한 염들이 결정화되었다. 결정화된 7개의 염들에 대해 회전 원판 용해 속도가 25℃ 및 pH 6의 매질에서 4.1 내지 ＜0.3㎍ cm-2sec-1의 범위로 측정되었다. 이들 염은 동일 조건에서 14㎍ cm-2sec-1의 회전 원판 용해 속도를 갖는 톨터로다인 타르트레이트보다 느리게 용해된다.
파모산의 염은 생체이용성이 용해에 의해 제한될 수 있는 염을 생산할 수 있다.
실시예 2: 톨터로다인의 몇가지 염의 평형 용해도
상이한 톨터로다인 염(HCl, 메실레이트, 타르트레이트, 에디실레이트 및 말레에이트)을 실시예 1에 개시된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 상이한 톨터로다인 염의 용해도를 용매(물 및 0.1M 인산염 완충액, 각각 pH 7.4) 중에서 24시간동안 실온에서 과량의 염을 진탕시킴으로써 측정하였다. 수득된 용액을 5000rpm에서 30분동안 온도-조절된 원심분리기에서 원심분리하였다. 상층액을 희석하고 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 수행하여 톨터로다인을 분석하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 3: 톨터로다인 및 하이드록시톨터로다인 염의 투여
실시예 3A
1.4ℓ의 FEV1을 갖는 만성 COPD 병력이 있는 50세의 남자에게 톨터로다인 파모에이트 분말 1mg을 매 8시간마다 계속적으로 흡입시켜 호흡곤란을 치료하였다.
실시예 3B
1.5ℓ의 FEV1을 갖는 만성 COPD 병력이 있는 55세의 여자에게 하이드록시톨터로다인 카프레이트 2mg을 매 12시간마다 계속적으로 흡입시켜 호흡곤란을 치료하였다.
실시예 3C
2.1ℓ/sec 보다 낮은 아침 최대 유량을 갖는 천식 병력이 있는 30세의 여자에게 톨터로다인 헵테인에이트 0.5mg을 매 8시간마다 계속적으로 흡입시켜 치료하였다.
실시예 3D
4ℓ/sec 보다 낮은 아침 최대 유량을 갖는 천식 병력이 있는 25세의 남자에게 하이드록시톨터로다인 라우레이트 분말 5mg을 하루에 한번 계속적으로 흡입시켜 치료하였다.
실시예 3E
3ℓ/sec 보다 낮은 아침 최대 유량을 갖는 심한 천식 병력이 있는 50세의 여자에게 하이드록시톨터로다인 에디실레이트 분말 3mg을 하루에 두번 계속적으로 흡입시켜 치료하였다.

Claims (20)

  1. 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    탄소원자수 7 내지 24의 지방족 모노- 및 다이카복실산, 탄소원자수 2 내지 4의 알케인다이설폰산 및 탄소원자수 11 내지 27의 나프토산 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 산의 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    산이 하기 화학식 I 내지 III으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    CH3-(CH2)n1-COOH
    [상기 식에서,
    n1은 5 내지 16의 정수이다]
    화학식 II
    HOOC-(CH2)n2-COOH
    [상기 식에서,
    n2는 5 내지 16의 정수이다]
    화학식 III
    HO3S-(CH2)n3-SO3H
    [상기 식에서,
    n3은 2 내지 4의 정수이다].
  3. 제 2 항에 있어서,
    산이 하기 화학식 I 및 II로 이루어진 군으로부터 선택되는, 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    CH3-(CH2)n1-COOH
    [상기 식에서,
    n1은 5 내지 16의 정수이다]
    화학식 II
    HOOC-(CH2)n2-COOH
    [상기 식에서,
    n2는 5 내지 16의 정수이다].
  4. 제 3 항에 있어서,
    n1이 8 내지 12의 정수이고, n2가 8 내지 12의 정수인, 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    산이 하기 화학식 IV의 탄소원자수 11 내지 27의 나프토산 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 -H, -OH, -CH3, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -NO2, -SO3H 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 -H 및 하기 화학식 V로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    화학식 V
    [상기 식에서,
    X' 및 Y'는 독립적으로 -H, -OH, -CH3, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -NO2, -SO3H 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  6. 제 5 항에 있어서,
    X, Y, X' 및 Y'가 독립적으로 -H, -OH 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    X 및 X'가 -H이고, Y 및 Y'가 -OH인, 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    산이 헵테인산, 카프르산, 라우르산, 파모산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2-하이드록시-1-나프토산 및 1,2-에테인다이설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정 형태로 존재하는, 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 염의 치료적 유효량 및 이에 대해 적합한 약학적 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    흡입 또는 주입가능한 약학 조성물.
  12. 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 염.
  13. 탄소원자수 7 내지 24의 지방족 모노- 및 다이카복실산, 탄소원자수 2 내지 4의 알케인다이설폰산, 탄소원자수 11 내지 27의 나프토산 유도체, 말레산 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산의 염인 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염의 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염 및 비뇨기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  14. 제 13 항에 있어서,
    약제가 흡입 또는 주입가능한 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 염의 치료적 유효량을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 질환을 치료하는 방법.
  16. 제 10 항 또는 제 11 항에 따른 조성물의 치료적 유효량을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 질환을 치료하는 방법.
  17. 탄소원자수 7 내지 24의 지방족 모노- 및 다이카복실산, 탄소원자수 2 내지 4의 알케인다이설폰산, 탄소원자수 11 내지 27의 나프토산 유도체, 말레산 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산의 염인 톨터로다인 또는 하이드록시톨터로다인의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염 및 비뇨기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법.
  18. 제 17 항에 따른 염의 치료적 유효량 및 이에 대해 적합한 약학적 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염 및 비뇨기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 흡입 또는 주입으로 수행되는 방법.
  20. 제 11 항에 따른 흡입 또는 주입가능한 약학 조성물을 포함하는 장치.
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