TW200306802A - Tolterodine salts - Google Patents

Description

200306802 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新頑之醫樂活性化合物、含彼之醫藥組合 物、該化合物做為樂物之用途、及該化合物用來製造特定 藥物的用途。本發明也係關於一種牵涉該化合物之施用的 治療方法。特定地，該化合物是托特羅定或羥基托特羅定 的某些鹽類。 该新賴化合物疋用做抗毒菌驗試劑。特別地，該新穎化 合物是用來治療氣喘、一類稱為慢性堵塞性肺部疾病 [Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)]的呼吸失 調、氣喘、過敏性鼻炎及泌尿失調。 更特別地，該化合物有利地以吸入或吹氣施用。 【先前技術】 美國專利5,382,600號揭示（經取代）之3,3-二苯基丙基胺 用來治療尿失禁。特別地，其揭示2-[(lR)-3-(二異丙基胺 基）-1-苯丙基]-4-甲基酚，也已知為N，N-二異丙基-3-(2-羥基 -5-甲苯基）-3-苯丙基胺，俗名為托特羅定，被用來治療尿 失禁。托特羅定為美國專利5,3 82,600號之實例22的化合物。 較佳的是托特羅定是以國際出版品世界專利WO 98/29402 的製程製備。 Η玻斯林德(Postlind)等人在藥物代謝及性質(prug Metabolism and Disposition)，26(4): 289-293 (1998)中揭示：托特羅定 是抗毒菌驗受體拮抗劑。目前在許多不同國家被販賣，以 迪拖爾（Detrol®)的名稱用來治療尿失禁，由法瑪西亞 (Pharmacia)行銷。當托特羅定被用來治療尿失禁時，其做 84872 200306802 為藥片而經口施用。托特羅定的主要活性代謝物為托特羅 定的5-羥甲基衍生物。 美國專利5,5 59,269號及Η玻斯林德（Postlind)等人在藥物 代謝及性質（Drug Metabolism and Disposition)，26(4): 289-293 (1998)中揭示羥基托特羅定。美國專利5,559,269號揭示 此化合物用來做為治療尿失禁。藥理毒理學（Pharmacol. Toxicol·)，81: 169-172 (1997)揭示羥基托特羅定具有抗毒菌 驗的活性。 世界專利WO 98/29402提到下列酸類的托特羅定鹽：甲烷 磺酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、檸 檬酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸' CH3-(CH2)n-COOH，其中η是0至4;及HOOC-(CH2)n-COOH，其中η是如 上述定義的。 PCT/US01/27779揭示的托特羅定的用途，用來治療氣 喘、COPD、及過敏性鼻炎。 托特羅定的目前市售施用形式為薄膜塗覆之藥片，包含1 毫克、2毫克或4毫克的托特羅定L-酒石酸鹽，用於腸胃道 的釋出。消費者經常需要另外具有利效力及/或簡化該治療 之另外傳遞形式，因此而改進其生活品質。 除了在此藝中的上述進展之外，理想的是發展新穎醫藥 組合物，其進一步對大量的個人改進生活品質。 【發明内容】 為了這些及其他的目的，本發明的一個目的是提供一種 用來治療氣喘的高效醫藥化合物。 84872 200306802 本發明的一個目的也是提供一種用來治療COPD的高效 醫藥化合物。 本發明的另一個目的是提供一種用來治療過敏性鼻炎的 高效醫藥化合物。 本發明的一個目的是提供一種用來治療泌尿失調的高效 醫藥化合物。 本發明的一個目的也是提供一種用來高效、可吸入或吹 氣的抗毒菌鹼化合物。 本發明的一個目的也是提供一種醫藥組合物，包含抗毒 菌鹼化合物，其適用於另外的傳遞形式。 本發明的另一個目的是提供一種抗毒菌鹼化合物的新穎 · 用途，用來製造治療性治療氣喘、C0PD、過敏性鼻炎及泌 尿失調的藥物。 最後，本發明的一個目的是減少不想要之系統性曝露於 以抗毒菌鹼試劑治療的醫療狀況。 對於這些及其他目的，會從下列的揭示而明白，本發明 提供一種托特羅定或羥基托特羅定的醫藥可接受鹽，其中 該鹽是酸的鹽類，該酸是選自包含7至24個碳原子之脂族單 -及二羧酸、包含2至4個碳原子之烷二磺酸、包含11至27個 碳原子之莕酸衍生物所組成的族群。 在根據本發明之托特羅定或羥基托特羅定醫藥可接受鹽 的一個具體實施例中，該酸是選自下列組成的族群： CH3-(CH2)nl-COOH，其中nl是5-16範圍的整數； HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16範圍的整數；及 84872 200306802 H03S-(CH2)n3-S03H，其中n3是2-4範圍的整數。 在根據本發明之托特羅定或羥基托特羅定醫藥可接受鹽 的另一個具體實施例中，該酸是選自下列組成的族群： CH3-(CH2)nl-COOH，其中nl是5-16範圍的整數；及 HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16範圍的整數。在一個 較佳具體實施例中，nl是8-12範圍的整數，且n2是8-12範圍 的整數。 在根據本發明之托特羅定或羥基托特羅定醫藥可接受鹽 的另一個具體實施例中，該酸是選自由下式包含11至27個 碳原子之莕酸衍生物組成的族群：

其中 X及Y是獨立選自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、 -COOH、-N02、-S03H及-CF3所組成的族群，並且Z是選自 -Η及所組成的族群，

其中 X’及 Υ’是獨立選自 _H、-OH、-CH3、-F、-cn、-Br、-I、 -COOH、-N02、-S03H及-CF3所組成的族群。較佳的是X、 Y、X’及Y’是獨立選自-H、-OH及-COOH所組成的族群，特 -9- 84872 200306802 佳的是X及X’為-Η，並且Y及Y’是-OH。 在根據本發明之托特羅定或羥基托特羅定醫藥可接受鹽 的一個較佳具體實施例中，該酸是選自庚酸、癸酸、月桂 酸、pamoic酸、1-羥基-2-莕酸、2-羥基-1-莕酸及1，2-乙烷 二磺酸所組成的族群。 在一個較佳具體實施例中，根據本發明之托特羅定或羥 基托特羅定的該醫藥可接受鹽是其結晶形式。 本發明也提供一種醫藥組合物，包含根據本發明之治療 有效份量的鹽類、其適當醫藥稀釋劑或載體。在一個較佳 具體實施例中，該組合物是可吸入或吹氣的。 本發明提供一種根據本發明、用做藥物的鹽類。 本發明也提供一種托特羅定或羥基托特羅定之醫藥可接 受鹽類的新穎用途，其中該鹽是酸的鹽類，該酸是選自包 含7至24個碳原子之脂族單-及二羧酸、包含2至4個碳原子 之燒二續酸、包含11至2 7個碳_原子之莕酸衍生物、順丁締 二酸及反丁烯二酸所組成的族群，用來藥物的製造，該藥 物用於治療選自氣喘、慢性堵塞性肺部疾病（COPD)、過敏 性鼻炎及泌尿失調所組成族群的失調。在一個較佳具體實 施例中，該藥物是可吸入或吹氣的。 本發明另外提供一種治療哺乳動物-包括人類-之失調的 方法，包含對需要此治疾之該哺乳動物施用治療有效份量 之根據本發明的鹽類或組合物。在一個較佳具體實施例 中，該施用是以吸入或吹氣進行。 本發明也提供一種治療哺乳動物-包括人類-失調的方 -10- 84872 200306802 法，孩失調是選自氣喘、慢性堵塞性肺部疾病（c〇pD)、過 敏性鼻炎及泌尿失調所組成的族群，包含對需要此治療之 該哺乳動物施用治療有效份量之托特㈣或㈣托特羅定 的醫藥可接受鹽類，其找鹽是酸㈣類，該酸是選自包 含7至24個碳原子之脂族單_及二幾酸、包含2至4個竣原子 之烷二磺酸、包含丨丨至以個碳原予之審酸衍生物、順丁缔 二酸及反丁缔二酸所組成的族群。上述鹽類也可用於治療 嗔乳動物-包括人類_之失調的方法，該失調是選自氣喘、慢 性堵塞性肺部疾病（C⑽）、過敏性鼻炎及泌尿失調所组成 的狹群’包含對需要此治療之該哺乳動物施用治療有效份 量的醫藥組合物，其包含治療有效份量之根據本發明的鹽 類、及其適當的醫藥稀釋劑或載體。在一個較佳具體實施 例中’該施用是以吸入或吹氣進行。 包含可吸入或吹氣之根據 最後，本發明提供一種裝置 本發明的醫藥組合物。 【實施方式】 在敘述較佳具體實施例當中，某些術語是為清楚的緣故 而使用。此類術語意欲包含所敘述的具體實施例、及所有 技術上相當物’其為了類似的目的、而以類似的方式操作， 以達到類似的結果。對所揭示或請求之任何醫藥活性化合 物的範園，明確地意欲包括所有活體中的產生代謝物，旅 且明確地意欲包括所有對映異構物、異構物或互變異構 物，其中化合物能夠以其對映異構、異構或互變異構形式 84872 200306802 本發明之化合物可由π ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ e知此蟄者藉著了解要被製備之化 合物的化學結構而劁供 ,_ ^ 翁。本务明是化合物本身、$是製造 彼的製程化學。該化與|w 1疋裂^ 化學對習知此藝者為已知的。 本發明之化合物、知人t ^、 、、且σ物及万法被用來治療哺乳動物， 包括人類。較佳的是該哺乳動物為人類。 本發明牽涉到抗毒菌驗化合物的用途，用來治療性地治 療某些醫學性失調，如：氣喘、c〇pd、過敏性鼻炎及泌尿 失調。 本發明的化合物是托特羅定及其衍生物的鹽類，特定地 包括#i基托特羅定的鹽類。也就是下列的托特羅定也意於 包括其活性衍生物，特別是羥基托特羅定。 在托特羅足之傳統藥片施用時，其血漿濃度增加，在u 小時<後到達尖峰。托特羅定在口服劑量後主要由肝臟代 谢。根據本發明，托特羅定之某些鹽類對需要彼之病患施 用是優越地以吸入或吹氣進行。因此，托特羅定引發局部 政力，並用系統性的效應被減輕或延遲，因為根據本發明 之化合物不容易獲得系統性循環的機會。 根據本發明之化合物可製成固態或液態形式，如：粉末、 結晶、經消毒之溶液、懸浮物或乳化物、及類似物。 本發明之化合物以吸入或吹氣施用。該吸入或吹氣較佳 地是氣霧劑或粉末。 本發明之方法、化合物及組合物被用來治療乙醯基膽驗_ 碉節的失調。特別地，其被用來治療氣喘、COPD、過敏性 鼻炎及泌尿失調。 84872 -12- 200306802 、,“氣喘”意指—種慢性肺部疾病，由於氣道周圍肌肉之發 炎(腫脹）及1縮引起bronchoconstricti〇n (氣道狹窄發炎 也導致黏液產生增加，其導致可連續一段時間的咳嗷：$ 而的特敌在於呼吸急促、喘氣、咳，敕及胸部緊迫的再發事 件，稱為惡化。嚴重的惡化範圍是從中度到生命威脅。惡 化可為曝露於例如：呼吸感染、灰塵、黴菌、花粉、冷空 氣、運動、壓力、香煙的煙霧及空間汙染的結果。 工 COPD思扣忮性堵塞性肺部疾病，主要是與過去及現在 的抽煙相關。其牵涉到氣流堵塞，主要是與肺氣腫及慢性 支氣官炎相關。肺氣腫藉著減弱及阻斷在肺部中的空氣囊 (sacs)而導致不可逆的肺部傷害。慢性支氣管炎是一種發炎 疾病八彡曰加在空氣中黏液及在支氣管道的細菌感染，造 成堵塞性氣流。 ~ “過敏性鼻炎’’意指急性的鼻炎或鼻部的鼻炎，包括花粉 熱。其是由如：花粉或灰塵的過敏原所引起的。其會產生 流鼻涕、鼻塞、流鼻水及鼻、喉嚨、眼睛及耳朵的搔癢。 /必尿失凋及其症狀包括下列的一些或全部··尿急、頻 尿、失禁、漏尿、尿床、排尿困難、猶豫及清空膀胱的困 難。特別地，泌尿失調包括尿失禁，是由例如：不穩定或 過度活躍之泌尿膀胱所導致。 過度活躍的泌尿膀胱包含不同的泌尿失調，包括過度活 躍的逼尿肌（detrusor)[逼尿肌不穩定性、逼尿肌過度反射 (detrusor hyperreflexia)]及知覺急速、及逼尿肌過度活躍的 症狀，例如：尿失禁、尿急、頻尿及LUTS (下尿遒症狀）， 84872 -13 - 200306802 包括堵塞性泌尿症狀，如：慢尿、在排尿之末的滴尿、無 法排尿、及/或在可接受的速率需要用力排尿的困難、或 如·頻尿及/或尿急的不愉快的症狀]。 其他的症狀也被包括，其引起頻尿、尿急及/或尿失禁。 過度活躍的膀胱失調也包括夜尿症及混合性失禁。當過度 活躍的膀胱通常疋與逼尿肌肉的不穩定性相關，膀胱功能 的失調也可能是由於中央神經系統（逼尿肌過度反射）的神 經變性病，包括脊椎神經及腦部損害，如：多重硬化症及 中風。過度活躍的膀胱症狀也可由例如··男性膀胱出口堵 塞（通常是由於前列腺肥大）、裂縫性膀胱炎、由於發病膀胱 癌的局部浮腫及發炎、由於對骨盆之放射治療的放射性膀 胱炎、及膀胱炎所造成。 可以所請求之方法治療的特定問題是乾燥的過度活躍膀 胱，其包括頻尿、尿急及夜尿症。 特定化合物的劑量會取決於其效力、施用模式、病患的 年和重及要被治療之失調嚴重性而變化。日劑量的範 圍可例如：每公斤體重從約0.01毫克至約4毫克，以單—或 多重劑量施用，例如：各從約〇.〇5毫克至約2〇〇毫克。根據 本發明之臨床有效份量的化合物是從約0 05毫克至約12^ 克。較佳的是有效份量從約〇.丨毫克至約6毫克；更佳的^ 有效份量從約0.2至約5毫克。 吸入的劑f形式可為氣霧劑。氣霧劑傳遞的最低份量是 約〇·2毫升，並且最大氣霧劑傳遞是約5毫升。根據本發明 <化合物濃度可變化，只要傳遞的噴霧總量是在約〇·2至約 84872 -14- 200306802 5笔升伤里内’並且其傳遞有效份量。對習知此藝者已熟知 的是：若濃度較高’給予較小的劑量，以傳遞相同的有效 份量。 非活性的原料或載體可只是ρΗ經調整的水（經消毒的）， 活性醫藥化合物可溶料其中。較佳的是：服或接近7。 另外並且較佳地，非活性載體試劑必須4ρΗ適當調整的生 理食鹽水。用於不同醫藥試劑之吸入的氣霧劑對習知此蔽 者為已熟知的，包括許多治療氣喘的氣霧劑。 另外’用於吸人的劑量形式可為粉末。用於不同醫藥試 劑吸入的粉末對習知此藝者為已熟知的，包括許多治療氣 喘的粉末。當劑量形式為粉末時，根據本發明之化合物可 以純的形式施用’例如：純的結晶形式、或以惰性載體稀 釋。當使用惰性载體時，根據本發明之化 遞粉末之總量傳遞“有效份量，，的化合物。化合物的直會ί 度：：化。若濃度較低，必須傳遞更多粉末;若濃度較高， 必須傳遞較少的總„，以提供該化合物的有效份量。 反：：：衣置已在市場上用於對氣喘吸入的粉末施用，並 且置週用於施用根據本發明之化合物及組合物。 體可以是任何惰性物質’有機或無機的，適 石H 1 77 ▲ 痛、磷酸氫_、硬脂酸襞、滑 爹目豆二氧化矽及類似物。 用明之組合物也可包含其他的醫藥活性試劑及習 •σ ，如：穩定劑、濕潤劑、乳化劑、香味劑 84872 -15^ 200306802 衝溶液其類似物。 根據本發明之醫藥可接受鹽類包括下列酸類的鹽類：包 含7至24個碳原子之脂族單-及二羧酸、包含2至4個碳原子 之烷二磺酸、包含11至27個碳原子之莕酸衍生物、順丁烯 二酸及反丁晞二酸。 較佳的鹽是萘酸或其衍生物。莕酸意指蓁-1 -羧酸及莕-2-羧酸。莕酸衍生物包含以至少一個下列基團取代的莕酸： 氫、甲基、鹵素（氟、氯、溴、碘）、羧基、硝基、硫基及三 氟甲基，較佳是以氫、經基或瘦基取代。莕酸芳香環兩者 可獨立地經取代。 莕酸衍生物也包含以另一個莕酸（衍生物）取代的莕酸，可 選擇地經由一個連結基。例如··莕酸（衍生物）可以烷基莕酸 (衍生物）取代。兩個萘酸結構兩環各可獨立地以至少一個下 列基團取代：氫、甲基、鹵素（氟、氯、溴、碘）、羧基、硝 基、硫基及三氟甲基，較佳是以氫、羥基或羧基取代。 較佳的是該萘酸衍生物包含11至2 7個碳原子。 特佳的鹽類包括pamoic酸、1-經基-2-萘酸及2-經基-1-莕 酸的鹽類。pamoic酸或雙經莕酸（embonic acid)是4,4’-亞甲 基雙（3-羥基-2-萘酸）。 其他的較佳鹽類包括含有多於6個碳原子、且少於25個碳 原子之脂族單-及二羧酸，即：包含7至24個碳原子之脂族 單-或二羧酸。該酸可為飽和或部份未飽和的，只要其相對 應鹼類是可溶於水溶液到任何程度。 特佳鹽類是包含7至18個碳原子的脂族單-及二羧酸，甚 84872 -16- 200306802 :更佳是從10至14個。較佳的單_或二羧酸鹽類是未分支的 早-或二羧酸，更佳為未分支的單羧酸。 <的意頒疋庚酸（7 C)、癸酸（10 C)及月桂酸（12 C)的鹽 其他較佳的鹽類 其他較佳的鹽類 子的fe二續酸_即·· 較佳的特定鹽是1，2 的鹽類。 疋順丁婦二酸及反丁缔二酸的鹽類。 疋包含至少2個碳原子、但少於5個碳原 包含2至4個碳原子之烷二磺酸-的鹽類。 义元一石只酉艾（1，2-乙二石黃酸鹽（edisylate)) 特羅 。此性f使其高度地適料㈣羅定及羥基^ 特維疋的肺邵傳遞，硏 部效應，其特別用於、!：： 地以吸入在肺部提… 過敏性鼻炎。於4呼吸道失調，如··氣喘、⑽⑽ 因此’根據本發明$ 收。此優越地治療氣長的時間内分散藥_ 成本效益的，並且減二 敏性鼻炎，因為其為有 用。 ^ /在病患上與系統性曝露相關的副作 然而’系統性分佈仍以適度的 釋出為理想時，赧沪太八 α此，當緩慢 此是例如當延月之鹽類也用來治療泌尿失調。 ... >见為有興趣的情況，並且可對避备十# V、來自治療性治療的副作用有貢獻。若^ 也可經由例如口服施用㈣到。 “性为佈 優越地，根據本發明之组合物被包含於-個適當的裝置 84872 -17- 200306802 中’用來傳遞到病患。 ^ 用於粉末施用的裝置。 置的實例包括氣霧劑容器及 藥發明之组合物證明非常適用施用於上述 =㈣維疋，並且同樣地適用其相關的化合物，即：托 甘〜 改代身物，即：（R)-N，N-二異丙基_3-(2_遵 土 -5’甲基苯基)_3_苯丙基胺；托特羅定的相對應⑻-對映 異構物，即：⑻-Ν，Ν-二異丙基基^甲苯基）丄苯 丙基胺；（s)-對映異構物的5_羥甲基代謝物，即·· 〇ν，ν_ 一，、丙基3-(2-¾基-5-喪甲基苯基）_3-苯丙基胺；及相對應 S托特羅定消旋物，即：^，8)_]^，冰二異丙基_3_(2_羥基_5_ 甲本基）-3 -苯丙基胺，及其前藥形式和藥理可接受鹽類。 托特羅定意指2-[(lR)-3-(二異丙基胺基卜^苯丙基]_4_甲 酉分，也已知為（R)-N，N- —異丙基-3-(2-幾基-5-甲苯基）-3-苯 丙基胺，下式的化合物：

CH〇 (R)-立體異構物 輕基托特羅定意指—異丙基胺基）-1-苯丙 基]-4-(羥甲基）酚，下式的化合物：

84872 -18 - 200306802 “抗毒菌鹼試劑”意指毒菌鹼受體拮抗劑。抗毒菌鹼試劑 包括、但不限於托特羅定、羥基托特羅定、2-(二異丙基胺 基）乙基-1-苯基環戊燒幾酸鹽、丙旅維林（propiverine)、奥 昔布寧（oxybutynin)、trospium、darifenacin、替米維林 (temiverine)及抗乙酸膽驗（ipratropium) 〇 “醫藥可接受”意指那些從藥理/毒理觀點為病患可接受、 及從物理/化學觀點對製造藥物化學家可接受的性質及/物 質，是關於組合物、調配物、穩定性、病人接受度及生物 有效性。 類似地，“吸入可接受的”及“吹氣可接受的”分別意指醫 藥可接受的性質及/物質，並且也分別適用於吸入及吹氣。 實例 無進一步細節，相信習知此藝者可使用前面敘述實施本 發明到其最完全的程度。下列的詳細實例被解釋成只是說 明用，並且不以任何方式做為前面揭示的限制。 實例1 :托特羅定幾個鹽類的結晶及溶解速率 托特羅定酒石酸鹽被用做所有實驗的托特羅定來源。在 甲苯中的小量托特羅定游離鹼（〜1克）是藉著以碳酸鈉及氬 氧化鈉中和酒石酸鹽、並且然後萃取到甲苯中而製備。 製備托特羅定的幾個鹽類，苯甲酸鹽、癸酸鹽、反丁晞 二酸鹽、庚酸鹽、月桂酸鹽、順丁晞二酸鹽及pamoate鹽類 都被結晶。牽涉到添加約等莫耳份量之所選平衡離子到托 特羅定游離鹼或托特羅定酒石酸鹽。結晶是使用標準技術 達成，對習知此藝者為已知的。 -19 - 84872 200306802 該鹽類的資料被收集。轉動碟溶解資料在25°C下、pH 6、 〇·〇5莫耳濃度磷酸鹽中、在纖維光學儀器裝置上被收集。 表1顯示八個被結晶鹽類的結果摘要。粉末χ_光資料及光 學顯微鏡被用來確定鹽類確實為結晶並且可區別。DSC (微 分掃瞄卡計）資料顯示鹽類的熔點廣泛地變化，從癸酸鹽及 月桂酸鹽類的約60°C到反丁烯二酸鹽的高至26〇t。 表1 托特羅定鹽 溶點 (°C) 融合熱 (焦耳/克） 轉動碟溶解速率 (RDDR ;微克平方公合·2私、-1) 酒石酸鹽 216 127 14.0 苯甲酸鹽 167-173 pc 2.1 癸酸鹽 62 74 ~^75 '~~ 反丁烯二酸鹽 259 dc Ζ6~ - 己酸鹽 97 78 ------ 2Π - 月桂酸鹽 59-70 61 ~038 ^ — 順丁晞二酸鹽 177 119 ~4Λ~^^— —--~------ <0.3 ^ pamoate 鹽 127 V% ~' --- pc=相轉換 dc=分解 、 貝疋/谷用千逑率。這此冰 圖示式地顯示於圖1中。根據本發明的鹽類顯示在溶 上大於一個級數的變化。再者，所有的鹽類是比參 托特羅定酒石酸鹽-更低的速率溶解。 > 亏物 圖1顯示羧酸鹽類的系列，當碳數從七增加到十、 時，庚酸、癸酸、月桂酸連續地產生較低的溶解、^十 建議其他長鏈羧酸之鹽類與托特羅定的溶解速率&竿。 與鏈中碳原子數成正比的溶解速率。例如. ，可具 祀特羅定的 84872 -20 - 200306802 櫚酸鹽（16 C)及豆蔻酸鹽（14 C)具有非常低的預測溶解速 率。pamoate鹽的溶解速率不能被測量，因為該值低於儀器 的偵測限制。 根據莫内模式（Mooney Model)[莫内（Mooney) KG、米努 騰（Minutn) ΜΑ、希磨司坦（Himmelstein) KJ、斯特拉（Stella) vj，“羧酸I溶解動力學：在未經緩衝條件下的pH效應 (Dissolution kinetics of carboxylic acids I: Effect of pH under unbuffered conditions)”，藥理學期刊（journai 〇f Pharm Sciences)，70, 13-22, 1981]，托特羅定酒石酸鹽之測 得溶解速率及溶解度，可用來估計其餘鹽類的溶解度。此 计异對所檢驗的鹽類產生溶解度值是從三至〇 . 3毫克/毫升 (以游離鹼當量計）。 因此，托特羅定的七個不同鹽類被分離。該鹽類的溶解 速率在大於一個級數變化。對更多高度活性代謝物-羥基托 特羅定-之鹽類而言，預期在溶解速率上的類似差別。 總言之，托特羅定的七個不同鹽類被結晶。對被結晶的 七個不同鹽類而言，我們測量在25。〇下、pH6介質中從41 至<0.3微克平方公分秒-^範圍的轉動碟溶解速率。這些鹽 類比托特羅定酒石酸鹽更緩慢地溶解，其在這些條件^ 有14微克平方公分-2秒-1的轉動碟溶解速率。 可能的是pamoic酸鹽類會產生受溶解限制生物有效性的 ° 不同的托特羅定鹽類（HC1、 _ ^ ^ 月τ石貝酉盛鹽、酒石酸鹽、1，2_ 84872 -21 - 200306802 = „isylate)及順丁埽二酸鹽）以類似於實m中 搖.、人製備。不同托特羅定鹽類的溶解度以在室溫下 分別為水及〇·#耳濃度鱗酸鹽緩衝溶 =鹽24小時來測量。所得之溶液在每分鐘测轉下、在 :度制的離心機中離心30分鐘。傾析液被稀釋並且 體色層分析儀（RP_HPLC)分析托特羅定。結果顯示 托特羅定鹽

基托特羅定骧 實例3A f FEVi為丨.4升之慢性C0PD病史的5〇歲男性，以每8小時 連％吸入托-特羅定pamoate粉末i毫克治療呼吸困難。

實例3B 有FEV1gl.5升之慢性C0PD病史的55歲女性，以每丨之小 時連續吸入羥基托特羅定癸酸鹽2毫克治療呼吸困難。

實例3C 有早晨尖峰流動低於2_1升/秒之氣喘病史的3〇歲女性，以 每8小時連續吸入托特羅定庚酸鹽〇·5毫克治療。 實例3D 84872 -22- 200306802 有早晨尖峰流動4升/秒之氣喘病史的25歲男性，以每天 一次連續吸入羥基托特羅定月桂酸鹽粉末5毫克治療。

會例3E 有早晨尖峰流動低於3升/秒之嚴重氣喘病史的50歲女 性，以每天二次連續吸入托特羅定1，2-乙二磺酸鹽（edisylate) 粉末酸鹽3毫克治療。 【圖式簡單說明】 圖1 :對不同托特羅定鹽類的轉動碟溶解資料，在25 °C 下、pH 6、0.05莫耳濃度磷酸鹽。 23- 84872

Claims (1)

1. 200306802 拾、申請專利範圍： 1. 一種托特羅定或巍基托特羅定之醫藥可接受鹽類，其中 該鹽是酸的鹽類，該酸是選自包含7至24個碳原子之脂族 單-及二致酸、包含2至4個碳原子之燒二續酸、包含11至 27個碳原子之莕酸衍生物所組成的族群。 2. 如申請專利範圍第1項之托特羅定或羥基托特羅定的醫 藥可接受鹽類，其中該酸是選自下列組成的族群： CH3-(CH2)nl-COOH，其中nl是5-16範圍的整數； HOOC-(CH2)n2-COOH，其中ιι2是5-16範圍的整數；及 H03S-(CH2)n3-S03H，其中n3是2-4範圍的整數。 3. 如申請專利範圍第2項之托特羅定或羥基托特羅定的醫 藥可接受鹽類，其中該酸是選自下列組成的族群： CH3-(CH2)nl-COOH，其中nl是5-16範圍的整數；及 HOOC-(CH2)n2-COOH，其中 n2是 5-16範圍的整數。 4. 如申請專利範圍第3項之托特羅定或羥基托特羅定的醫 藥可接受鹽類，其中nl是8-12範圍的整數，且n2是8-12 範圍的整數。 5. 如申請專利範圍第1項之托特羅定或羥基托特羅定的醫 藥可接受鹽類，其中該酸是選自由下式包含11至27個碳 原子之莕酸衍生物組成的族群：

   其中X及Y是獨立選自-H、-OH、-CH3、-F、-C卜-Br、-I、 84872 200306802 COOH、-no2、-S03H及-CF3所組成的族群，並且Z是選 自-H及所組成的族群，

   其中X’及Υ，是獨立選自-：«、-011、-€113、-卩、-(：卜31'、 -I、-COOH、-Ν02、-S03H及-CF3所組成的族群。 6. 如申請專利範圍第5項之托特羅定或羥基托特羅定的醫 藥可接受鹽類，其中X、Y、X’及Y’是獨立選自-H、-OH 及-COOH所組成的族群。 7. 如申請專利範圍第6項之托特羅定或羥基托特羅定的醫 藥可接受鹽類，其中X及X’為-H，並且Y及Y’是-OH。 8. 如申請專利範圍第1項之托特羅定或羥基托特羅定的醫 藥可接受鹽類，其中該酸是選自庚酸、癸酸、月桂酸、 pamoic酸，1-羥基-2-莕酸、2-經基-1-萘酸及1，2 -乙燒二續 酸所組成的族群。 9. 如申請專利範圍第1-8項中任一項之托特羅定或羥基托特 羅定的醫藥可接受鹽類，為其結晶形式。 10. —種醫藥組合物，包含治療有效份量之根據申請專利範 圍第1-8項中任一項的鹽類；及其適當醫藥稀釋劑或載體。 11. 根據申請專利範圍第10項中之醫藥組合物，其中該組合 物是可吸入或吹入體内的。 84872 -2 - 200306802 12.根據申請專利範圍第1-8項中任一項之鹽類，係用作藥 物。 1 3. —種托特羅定或羥基托特羅定之醫藥可接受鹽類的用 途，其中該鹽是酸的鹽類，該酸是選自包含7至24個碳原 子之脂族單-及二羧酸、包含2至4個碳原子之烷二磺酸、 包含11至2 7個碳原子之萘酸衍生物、順丁錦r二酸及反丁 烯二酸所組成的族群，用來製造治療由氣喘、慢性堵塞 性肺部疾病（COPD)、過敏性鼻炎及泌尿失調所組成之失 調的藥物。 14. 根據申請專利範圍第13項的用途，其中該藥物是可吸入 或吹入體内的。 15. —種包含根據申請專利範圍第11項之可吸入或吹入體内 之醫藥組合物的裝置。 84872