WO2011103718A1

WO2011103718A1 - 一种含有喹硫平的控（缓）释制剂及其制备方法和用途

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Publication number: WO2011103718A1
Application number: PCT/CN2010/070765
Authority: WO
Inventors: 方禹声; 于飞千
Original assignee: 上海沪美医药科技有限公司
Priority date: 2010-02-26
Filing date: 2010-02-26
Publication date: 2011-09-01
Also published as: CN102281881A

Abstract

本发明公开了一种含有喹硫平的控（缓）释制剂及其制备方法和用途。所述制剂含有喹硫平或其药学上可接受的盐，聚氧乙烯，和余量的药学上可接受的赋形剂；以所述的控（缓）释制剂的总重量计，其中含有5－50％聚氧乙烯。

Description

一种含有喹硫平的控（缓）释制剂及其制备方法和用途技术领域

本发明涉及控（缓）释药物领域，尤其涉及一种含有喹硫平的控（缓）释制剂及其制备方法和用途。背景技术

喹硫平（Thiazep ine ) ，即 1 1- [4- [2 ( 2-羟基乙氧基）乙基] -1 -哌嗪基] 二苯并 - [b，f] [ l，4]硫氮杂卓，是一种非典型抗精神病药，其为脑内多种神经递质受体拮抗剂，抗精神病机理可能主要通过阻断中枢多巴胺 D₂受体和 5-HT受体。对组胺受体和肾上腺素 a i受体也有阻断作用，国外临床已将该药作为治疗精神分裂症的一线药物。

喹硫平普通制剂的药动学研究结果表明，其口服快速吸收，约 1. 0— 1. 8 小时血药浓度达峰值，消除半衰期较短。所以，国内外临床治疗精神分裂症时均采用每日给药 2— 3 次，这导致患者体内血药浓度波动，带来较大的副作用。因此，提供一种治疗用持续释放的喹硫平缓（控）释剂型一直是本领域的技术人员所追求的理想。

喹硫平缓释制剂（商品名： Seroque l XR ) 由阿斯利康率先在国外上市，其专利信息披露在 US5948437 和公开的中国专利 CN101360504A要求保护含有 5— 50% (重量）的羟丙甲基纤维素的缓释制剂。 CN101002737A 公开了一种含有喹硫平和缓释骨架材料及附加剂的缓释制剂，所述的缓释骨架材料包括亲水凝胶骨架材料，溶蚀性骨架材料，水不溶性材料，所述的溶蚀性骨架材料为硬脂酸，十六醇，十八醇中的一种或一种以上的任意组合。 CN101091700A要求保护一种由喹硫平，有机酸，水溶性高分子材料，肠溶材料，蜡类以及水不溶性高分子材料的缓（控）释制剂组合物，其中采用肠溶性材料作为功能性包衣材料，阻止药物在胃液中溶出，蜡类材料和水不溶性高分子材料用于控制胃液或肠液中的药物溶出。 CN101005829A公开了一种含有蜡状材料和有效量喹硫平及其盐的多种新剂型，其中包括持续释放的剂型。 CN101347413A公开了一种包含 pH依赖性溶解度缓释骨架材料的喹硫平缓释制剂，分为普通的单层缓释片和双层缓释片。使用的 pH 依赖的骨架材料，其溶解受胃肠道 pH的影响，由于不同个体间的胃肠道环境的差异较大，尤其不同年龄的患者之间，这必将导致制剂体内吸收的变异性；以蜡类材料为基础的缓释制剂由于其水不溶性的特性，其制备工艺的复杂性也限制了该类材料的使用。

因此，本领域迫切需要提供一种新的含有喹硫平的控（缓）释制剂。发明内容

本发明旨在提供一种含有喹硫平的控释制剂。

本发明的另一个目的是提供上述含有喹硫平的控释制剂的制备方法。本发明的再一个目的是提供上述含有喹硫平的控释制剂的用途。在本发明的第一方面，提供了一种含有喹硫平的控（缓）释制剂，所述制剂含有喹硫平或其药学上可接受的盐，聚氧乙烯，和余量的药学上可接受的赋形剂；以所述的控（缓）释制剂的总重量计，其中含有 5— 50 %聚氧乙烯。

在另一优选例中，所述控（缓）释制剂中含有聚氧乙烯 10— 35 % ; 按喹硫平计，所述控（缓）释制剂中含有喹硫平或其药学上可接受的盐 50mg， 150mg， 200mg， 300mg或 400mg等；。

在另一优选例中，所述聚氧乙烯的分子通式为（CH₂CH₂0 ) _n，其中 n表示聚合度，为 2000— 160000。

在另一优选例中，所述聚合度为 2275、 4500、 6800、 14000、 20000、 23000、 45000、 90000、 1 14000、和 159000等。

在另一优选例中，所述聚氧乙烯是一种聚合度的聚氧乙烯或一种以上聚合度的聚氧乙烯的混合。

在另一优选例中，以所述的控（缓）释制剂的总重量计，所述的聚氧乙烯的混合物中，聚合度大于或等于 20000的聚合物的量应不低于 5%。

在另一优选例中，聚合度大于或等于 20000的聚合物的量应不低于 10%。在另一优选例中，所述的药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、 pH调节剂、和润滑剂等其他各类赋形剂。

在另一优选例中，所述的 pH调节剂选自有机酸、或其碱（土）金属盐；以控（缓）释制剂的总重量计，含有所述 pH调节剂 5— 30 %。

在另一优选例中，以控缓释制剂的总量计，含有所谓 pH调节剂 10-25%。在另一优选例中，所述的制剂选自片剂、或胶囊。在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的控（缓）释制剂的制备方法，所述的方法包括步骤：

将喹硫平或其药学上可接受的盐，聚氧乙烯，和余量的药学上可接受的赋形剂混合，得到本发明提供的控（缓）释制剂；以所述的控（缓）释制剂的总重量计，其中含有 5— 50 %聚氧乙烯。在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的的控（缓）释制剂的用途，用于制备治疗精神类疾病的药物。据此，本发明提供了一种新的含有喹硫平的控（缓）释制剂。具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现使用一种化学稳定性高，与其他物料有良好相容性的水溶性高分子材料一聚氧乙烯为骨架材料，能够得到缓慢持续释放以维持有效治疗浓度的控（缓）释制剂。本发明提供的含有喹硫平的控（缓）释制剂中含有活性成分喹硫平或其药学上可接受的盐，水溶性高分子缓释骨架材料，和药学上可接受的赋形剂。水溶性高分子骨架材料主要指聚氧乙烯，药学上可接受的赋形剂包括稀释剂， PH调节剂和润滑剂等。

本发明提供的含有喹硫平的控（缓）释制剂中，含有喹硫平或其药学上可接受的盐的量（按喹硫平计）可以为 50mg， 150mg， 200mg， 300mg 或 400mg 等；其中喹硫平药学上可接受的盐包括富马酸喹硫平、磷酸喹硫平等，优选富马酸喹硫平。

本发明提供的含有喹硫平的控（缓）释制剂中，以控释制剂的总重量计，水溶性高分子聚合物的重量百分比为 5%— 50%，较优选的范围为 10%— 35%。

聚氧乙烯是一种非离子的水溶性的高分子聚合物，其分子通式为 ( CH₂CH₂0 ) _n，其中 n代表聚合度。本发明中可以使用具有一种聚合度的聚氧乙烯，也可以使用具有一种以上聚合度的聚氧乙烯的混合物。本发明中使用的聚氧乙烯的聚合度可以是 2000— 160000。可以使用本领域常规的聚氧乙烯产品，它们可以来自不同厂家的商购产品，例如但不限于，由美国陶氏化学公司开发上市，商品名为 P0LY0X™的产品。根据 n 的不同， P0LY0X™分为不同的型号。不同型号产品的聚合度，分子量及黏度如表 1 :

表 1

本发明使用的药学上可接受的赋形剂中，所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、各类淀粉、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙、或其混合，优选微晶纤维素和乳糖。所述的稀释剂也包括可调节药物释放的物质，如氯化钠，聚乙二醇等。所述的 pH调节剂包括有机酸或其碱（土）金属的盐，例如枸椽酸（钠），酒石酸，富马酸，琥珀酸，苯甲酸等或其碱金属盐及氢氧化钠等强碱性物质等。优选的 pH 调节剂为枸椽酸钠，以控（缓）释制剂的总重量计，其用量范围在 5%— 30%，较优的范围为 10%— 25%。所述的润滑剂选自硬脂酸镁或钙、滑石粉、微粉硅胶等。

本发明提供的含有喹硫平的控（缓）释制剂是固体制剂，包括片剂、胶囊等，优选片剂。

可以使用本领域常规的工艺制备得到本发明提供的含有喹硫平的控 (缓）释片，例如但不限于，按照一定的比例将喹硫平或其可药用的盐，水溶性高分子材料，如聚氧乙烯及其他赋形剂通过适当的方式混均后，加入润滑剂后制剂压片或干法制粒后压片，得喹硫平控（缓）释制剂。在本发明的另一实施例中，将喹硫平或其可药用的盐，水溶性高分子材料如聚氧乙烯和其它赋形剂按照一定的比例混合；对混合的各成分进行湿法制粒；将湿颗粒干燥，过筛；将混合物与润滑剂如硬脂酸镁混合后，压片制成喹硫平控（缓））释制剂。制备得到的片剂，还可以按照常规技术对片剂进行包衣。

本发明提供的含有喹硫平的控（缓）释制剂的缓释特性以体外溶出方法进行评价，表明可持续释放 8— 24小时，即在此时段结束时有至少 60%的药物释放出来。

本发明提供的含有喹硫平的控（缓）释制剂可以用于治疗精神疾病。所述的心理疾病包括心境障碍和焦虑障碍。

如本文所用，术语 "心境障碍（Mood Disorder) " 包括但不限于 a)抑郁性障碍（Depressive Disorders) , 包括但不限于重度抑郁性障碍（Ma jor Depressive Disorder, MDD)禾口心境恶劣障碍 (Dysthymic Disorder)； b)双相性抑郁（Bipolar Depression)和 /或双相性躁狂（Bipolar mania) , 包括但不限于 I 型双相性障碍（包括但不限于具有躁狂、抑郁或混合性发作的 I 型双相性障碍）和 II 型双相性障碍； c)循环情感性障碍（Cyclothymic Disorder)；及 d)由一般医学疾患 (General Medical Condition)所致的心境障碍。在有些实施方案中， MDD可存在于具有脑血管损伤的老年人中。

如本文所用，术语 "焦虑障碍（Anxiety Disorder) " 包括但不限于恐怖性障碍不伴广场恐怖（Panic Disorder without Agoraphobia)、恐怖性障碍伴广场恐怖、广场恐怖不伴恐怖性病症史（Agoraphobia without History of Panic Disorder) , 特异恐怖（Specif ic Phobia)、社交恐怖（Social Phobia)、社交焦虑障碍（Social Anxiety Disorder)、强迫观念-强迫行为障碍 (Obsessive-Compulsive Disorder) 、创伤后精神紧张性障碍 (Post-Traumatic Stress Disorder) 、急性应激障碍 (Acute Stress Disorder) , 广泛性焦虑障碍（Generalized Anxiety Disorder, GAD)禾口由一般医学疾患所致的 GAD。上述障碍的定义的例子可见于例如《 Diagnost i c and Stat i st i cal Manual of Mental Di sorders》第四版（DSM IV)。

本发明提供的含有喹硫平的控（缓）释制剂在治疗心理疾病是每日给药一次。本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。本发明的主要优点在于：

1、制备工艺简单，有利于工业化大生产。

2、本发明提供的含有喹硫平的控（缓）释制剂具有较好的缓释性能，给药后能按照要求缓慢持续释放以维持有效治疗浓度，从而达到一天给药一次的长效作用。从而具有其独特的优势：（1 ) 减少给药次数，提高患者服药顺应性；（2 ) 避免血药浓度的波峰波谷现象，提高药效和用药安全性；

( 3 ) 减少用药的总剂量，以使最小的剂量达到最大的治疗疗效；（4 ) 药物与适当载体制成控（缓）释给药系统后，药物的吸收和分布主要由载体的性质决定，因此根据临床要求选择适当的载体材料，不仅可以将药物输送到特定靶器官，还可以在一定程度上改善药物的理化性质和药理活性，具有广阔的临床应用前景。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在 100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。本发明实施例中使用的聚氧乙烯来自美国陶氏化学公司开发上市的商品名为 P0LY0X™的产品，其型号特点如表 1所示。

本发明实施例中制剂的控（缓）释特性可以体外溶出方法进行评价，参照中国药典 2005 co年版二部附录 X D释放度测定第一法，采用溶出度测定法 n

(附录 X C ) 第一法的装置，转速每分钟 100转，模仿缓控释制剂载胃肠道运转状态，首先以 0. IN HC1溶液（9→1000) 750ml为溶剂放置 2小时。然后向介质中添加 250ml 的 0. 2M磷酸钠缓冲液，用 2mol/ml 的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调整 pH至 6. 8 ± 0. 05 ) ，依法操作。不同时间点取样后，于 254nm 处测定吸光度，按照外标法计算不同时间的累积释放量。实施例 1一 3

制备含有喹硫平的控（缓）释制剂

按照表 2中的配方，将富马酸喹硫平，聚氧乙烯，微晶纤维素，乳糖和枸椽酸钠混合均匀，然后加入硬脂酸镁，混均，压片，使用胃溶欧巴代包衣。

表 2 实施例 1 实施例 2 实施例 3 占片剂的占片剂的占片剂的 mg/片 mg/片 mg/片

% % % 富马酸

230 37. 7 230 37. 7 230 37. 7 喹硫平乳糖 NF 38 6. 2 69 1 1. 3 1 14 18. 7 微晶纤维

39 6. 4 69 1 1. 3 1 15 18. 9 素 NF 枸櫞酸钠 80 13. 1 80 13. 1 80 13. 1 聚氧乙烯

35. 0

WSR 1 105

聚氧乙烯

25. 0

WSR N60K 聚氧乙烯

61 10. 0

WSR 303

硬脂酸镁

10 1. 6 10 1. 6 10 1. 6 NF 实施例 4

制备含有喹硫平的控（缓）释制剂

按照表 3中的配方和实施例 1 3的方法制备。

表 3

实施例 6— 8

制备含有喹硫平的控（缓）释制剂

按照表 5中的配方和实施例 1 3的方法制备。

表 5

实施例 9

制备含有喹硫平的控（缓）释制剂

按照表 6中的配方和实施例 1 3的方法制备。

表 6

mg/片占片剂的％富马酸喹硫平 230 37. 7 乳糖 NF 69 1 1. 3 微晶纤维素 NF 69 1 1. 3 枸櫞酸钠 80 13. 1 聚氧乙烯 N750 25. 0 硬脂酸镁 NF 10 1. 6 制备含有喹硫平的控（缓）释制剂

按照表 7中的配方和实施例 1 一 3的方法制备。

表 7

实施例 11一 12

制备含有喹硫平的控（缓）释制剂

按照表 8中的配方和实施例 1 一 3的方法制备。

表 8

实施例 13

按照表 9的配方和美国专利 US 5948437中实施例 8的制备方法。表 9

o

试验例

将实施例 1 一 13得到的制剂根据体外溶出方法进行缓释特性评价，结果 o

表 10

表 10— 1 实施例 1 6不同时间累积释放度（％) 结果

o

表 10— 2 实施 1列 7 - 13不同时间累释放度（％) 结果时间（小时）实施例 Ί 实施例 8 实施例 9 实施例 10 实施例 1 1 实施例 12 实施例 13 lh 37. 39 31. 40 2h 33. 09 71. 04 32. 31 34. 03 33. 08 47. 54

4h 41. 09 41. 23 89. 95 41. 21 44. 43 41. 67 67. 43

6h 43. 77 45. 79 97. 08 48. 32 52. 22 48. 56 81. 06

8h 48. 10 49. 60 100. 20 60. 20 66. 88 60. 18 90. 52 l Oh 54. 75 57. 47 / 70. 99 79. 03 70. 91 94. 39

12h 64. 68 67. 29 / 77. 33 89. 09 81. 36 96. 01

14h 72. 43 75. 34 / 85. 88 94. 98 86. 30 /

16h 75. 83 84. 00 / 91. 83 97. 40 91. 70 /

20h 90. 13 92. 88 95. 97 97. 50 95. 75 1 结果表明，本发明提供的含有喹硫平的控（缓）释制剂控（缓）释时间长；并且本发明中所选择的水溶性高分子聚合物聚氧乙烯不是美国专利

US 5948437中聚合物的简单替换。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

权利要求

1.一种含有喹硫平的控（缓）释制剂，其特征在于，所述制剂含有喹硫平或其药学上可接受的盐，聚氧乙烯，和余量的药学上可接受的赋形剂；以所述的控（缓）释制剂的总重量计，其中含有 5— 50 %聚氧乙烯。

2.如权利要求 1 所述的控（缓）释制剂，其特征在于，所述控（缓）释制剂中含有聚氧乙烯 10— 35 % ; 按喹硫平计，所述控（缓）释制剂中含有喹硫平或其药学上可接受的盐 50mg， 150mg, 200mg, 300mg或 400mg等；。

3.如权利要求 1 所述的控（缓）释制剂，其特征在于，所述聚氧乙烯的分子通式为（CH₂CH₂0 ) _n，其中 n表示聚合度，为 2000— 160000。

4.如权利要求 3所述的控（缓）释制剂，其特征在于，所述聚合度为 2275、 4500、 6800、 14000、 20000, 23000、 45000、 90000、 1 14000、和 159000等。

5.如权利要求 3或 4任一所述的控（缓）释制剂，其特征在于，所述聚氧乙烯是一种聚合度的聚氧乙烯或一种以上聚合度的聚氧乙烯的混合。

6.如权利要求 5 所述的控（缓）释制剂，其特征在于，以所述的控（缓）释制剂的总重量计，所述的聚氧乙烯的混合物中，聚合度大于或等于 20000 的聚合物的量应不低于 5%。

7.如权利要求 6所述的控（缓）释制剂，其特征在于，聚合度大于或等于

20000的聚合物的量应不低于 10%。

8.如权利要求 1 所述的控（缓）释制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、 pH调节剂、和润滑剂等其他各类赋形剂。

9.如权利要求 8所述的控（缓）释制剂，其特征在于，所述的 pH调节剂选自有机酸、或其碱（土）金属盐；以控（缓）释制剂的总重量计，含有所述 pH 调节剂 5— 30 %。

10.如权利要求 9所述的控（缓）释制剂，其特征在于，以控缓释制剂的总量计，含有所谓 PH调节剂 10-25%。

1 1.如权利要求 1所述的控（缓）释制剂，其特征在于，所述的制剂选自片剂、或胶囊。

12.—种如权利要求 1一 1 1任一所述的控（缓）释制剂的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：将喹硫平或其药学上可接受的盐，聚氧乙烯，和余量的药学上可接受的赋形剂混合，得到如权利要求 1一 1 1任一所述的控（缓）释制剂；以所述的控（缓) 释制剂的总重量计，其中含有 5— 50 %聚氧乙烯。

13.—种如权利要求 1 一 1 1 任一所述的控（缓）释制剂的用途，其特征在于，用于制备治疗精神类疾病的药物。