CN101410096A - 基于包含酸溶性聚合物和ph非依赖性聚合物的释放系统的持续释放药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了持续释放药物组合物，其包含至少一种溶解性差的活性剂，至少一种增溶剂，控制释放速度的聚合物系统(该系统由酸溶性聚合物和pH非依赖性聚合物组成)，和任选的其它可药用赋形剂。本发明还描述了制备这种组合物的方法和使用这种组合物的方法。持续释放组合物可用于在延长时段内提供活性剂的治疗有效水平。

Description

基于包含酸溶性聚合物和pH非依赖性聚合物的释放系统的持续释放药物组合物

技术领域

本发明涉及新型的持续释放药物组合物，其包含至少一种溶解性性差的活性剂，至少一种增溶剂，控制释放速度的聚合物系统，和任选的其它的可药用赋形剂。本发明还描述了制备这种组合物的方法和使用这种组合物的方法。本发明的持续释放组合物可用于在延长时段内提供活性剂的治疗有效水平。

背景技术

持续释放药物制剂对于临床医师及其患者都提供了优于立即释放制剂的重要优点。持续释放剂型以比其对应的立即释放剂型少得多的日剂量对患者给药，并且通常在较少的日剂量下实现改进的治疗作用和效率。例如，在标准的给药方案中，具有较短半衰期的活性成分(下文称作“药物”)的400毫克的立即释放剂型，可在24小时内对患者给药两次以维持药物的合适的生物利用度以实现疗效。这导致患者中的一系列的两个血清浓度曲线，其中药物迅速增加，然后同样地迅速降低。这种迅速增加和降低为患者提供了较短的药物用于最佳治疗的适当的血液浓度窗。持续释放剂型通常控制活性药物的吸收速率，从而避免过度的药物吸收并同时维持药物的有效血液浓度，从而为患者提供了在延长时段内的恒定的疗效。

除了降低剂量给药频率和提供更恒定的疗效之外，持续释放剂型通常帮助减少由药物引起的副作用。因为持续释放剂型相对于立即释放制剂的周期性的高浓度和低浓度以缓慢的递增的量递送药物，因此其更容易被患者躯体所消化，从而避免了不希望的副作用。对于进行自我给药治疗的患者而言，持续释放剂型通常由于剂量给药频率较低，待摄入剂量单位的量较低以及不希望的副作用减少，从而具有更高的顺从性。

齐拉西酮，5-[2-[4-(1，2-苯并噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，在美国专利4,831,031中公开。齐拉西酮是一种最新的非典型抗精神病药，其用于治疗精神分裂症。齐拉西酮被发现在改善精神分裂症患者的阳性症状中有效，这可归属于在脑边缘系统内的D2受体阻断。还已知齐拉西酮具有适度的抗抑郁作用。齐拉西酮己经表明在应对双相性精神障碍患者中的急性躁狂症中是有效的。药物表现出在胃肠道内的大范围(从胃直到肠区域)的吸收，其中食品的存在使吸收加倍。齐拉西酮在口服给药后被充分吸收，在6-8小时内达峰血浆浓度。药物由于醛氧化酶和细胞色素P450而经历广泛的代谢，具有口服生物利用度(60％)。

齐拉西酮通常与食物一起口服给药(初剂量为20毫克，BID)，在必要的情况下，剂量增加直到80毫克，BID。然而，在精神分裂症患者的急性躁动的情况下，其可作为甲磺酸盐的形式通过肌肉内注射给药。其通常可作为口服胶囊和肌肉内注射剂的形式获得。这种常规剂型的频繁给药为开发口服持续释放齐拉西酮剂型提供了机会，口服持续释放齐拉西酮剂型比IR制剂在更长时段内提供有效的齐拉西酮血液水平。这种剂型可增加患者的顺从性并使得患者和医师的接受程度最大化，诸如通过减少副作用而实现上述益处。这种剂型还可提供与IR口服胶囊给药方案相比一样好或更好的安全性和耐受性曲线，由于在相同剂量下与IR口服胶囊相比具有相对更低的齐拉西酮血液水平。

美国专利6,150,366描述了包含游离碱形式的结晶齐拉西酮或结晶齐拉西酮盐酸盐粒子(平均粒度等于或低于约85微米)和可药用稀释剂或载体的组合物。

PCT公报WO2005020929公开了持续释放口服剂型，其包含药学有效量的齐拉西酮和用于释放至少一部分所述的齐拉西酮的持续释放机构，其中在给药后实现稳态浓度，所述剂型提供了至少为20ng/ml的稳态最低血液齐拉西酮浓度(Cmin)，和低于330ng/ml的稳态最大血液齐拉西酮浓度(Cmax)。PCT公报WO9741896公开了包含芳基-杂环化合物诸如齐拉西酮的可药用盐在环糊精中的组合物。

PCT公报WO200579752涉及受控释放口服药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种具有低生物利用度的药理学活性剂，一种或多种增溶剂，一种或多种生物相容溶胀剂，和溶胀增强剂。PCT公报WO200541929公开了药物组合物，其包含治疗有效量的药物，增溶剂，和释放调节剂，其中药物和增溶剂的释放是同步的。

PCT公报WO200534920描述了固体口服剂型，其包含溶于媒介物中的贝特类药物(fibrate)，以确保当口服给药时，相对于已知的贝特类药物制剂，具有改进的活性成分生物利用度，其是疏水的、亲水的或可与水混溶的。欧洲专利EP249587公开了具有延长释放的活性化合物(该化合物在水中的溶解度低于0.1重量％)的固体制剂，其特征在于该固体制剂包含溶解在或分散在半固体或液体非离子增溶剂中的活性化合物，所述增溶剂选自聚乙二醇的酯和/或醚，并由此增溶剂的按重量计算的量至少等于活性化合物的按重量计算的量并且该释放通过亲水凝胶系统来控制。美国公开2005163858公开了一种制剂，其包含：活性剂，其中活性剂是齐拉西酮或其可药用盐，其中活性剂的平均粒度大于85微米；和可药用的载体。PCT公报WO2005123086描述了包含以平均粒度至少约90pm的粒子形式存在的齐拉西酮或其盐的剂型，该剂型具有的齐拉西酮生物的利用度等于或大于其中齐拉西酮或其盐以平均粒度低于85pm的粒子形式存在的剂型的生物利用度。

先前已经描述了几种试图提供在延长时段内递送活性剂的剂型。然而，仍然需要开发有效的持续释放组合物，其具有减少的副作用，可以提供活性剂的持续递送，并且容易生产，并且制剂成本低。另外，将齐拉西酮配制到持续释放剂型中带来了许多问题。尽管齐拉西酮在胃pH下具有相对良好的溶解度，但是其在肠pH下的溶解度相对较差。游离碱形式的齐拉西酮在约6.5pH下的溶解度为约0.2pg/ml。这种在肠pH下的低溶解度抑制了齐拉西酮在肠内的吸收。另外，如果齐拉西酮在含水溶液过饱和(也就是说，在大于药物在肠pH下的平衡溶解度的浓度下溶解，诸如当从pH较低的胃环境移动到pH较高的肠环境下时发生)，其具有作为药物的结晶游离碱形式迅速沉淀的倾向，因此迅速地降低溶解的齐拉西酮的浓度到齐拉西酮的游离碱结晶(最低能量形式)的溶解度。本发明克服了齐拉西酮在GIT内的溶解度问题，尽管基质剂型从pH较低的胃环境移动到pH较高的肠环境下，从而提供了在一定时段内的恒定的药物释放以实现药物的血液治疗浓度。本发明提供了这种新型的持续释放组合物。

发明概述

本发明的目的是提供新型的持续释放药物组合物，其包含至少一种溶解性差的活性剂，至少一种增溶剂，控制释放速度的聚合物系统，和任选的其它的可药用赋形剂。

本发明的另一个目的是提供新型的持续释放药物组合物，其包含至少一种溶解性差的活性剂，至少一种增溶剂，控制释放速度的聚合物系统(其包含至少一种酸溶性聚合物和至少一种pH非依赖性聚合物的组合)，和任选的其它可药用的赋形剂。

本发明的又一个目的是提供新型的持续释放药物组合物，其包含至少一种溶解性差的活性剂，至少一种增溶剂，控制释放速度的聚合物系统(其包含至少一种酸溶性聚合物和至少一种pH非依赖性聚合物的组合)，和任选的其它可药用的赋形剂，其中所述组合物另外包含至少一种水合抑制剂。

本发明的又一目的是提供新型的持续释放药物组合物，其包含至少一种溶解性差的活性剂，优选抗精神病药物，更优选为齐拉西酮，或其盐，多晶型物，溶剂合物，水合物，类似物，对映体，互变异构形式，衍生物，或其混合物，其单独或与其它的活性剂组合作为活性剂；至少一种增溶剂；控制释放速度的聚合物系统，该系统包括至少一种酸溶性聚合物(优选在约pH 5和更高pH条件下溶胀的聚合物)和至少一种pH非依赖性聚合物的组合；至少一种水合抑制剂；任选的其它的可药用赋形剂。

本发明的目的是提供制备这种组合物的方法，该方法包括以下步骤：

i)将活性剂与增溶剂和控制释放速度的聚合物系统混合，

ii)任选地加入一种或多种其它赋形剂，和

iii)将混合物配制成适当的剂型。

本发明的目的是提供制备这种新型组合物的方法，该方法包括以下步骤：

i)将活性剂与其它的赋形剂和水合抑制剂混合，并与增溶剂造粒，

ii)将步骤(i)的颗粒与控制释放速度的系统混合，

iii)任选地加入一种或多种其它赋形剂，和

iv)将混合物配制成适当的剂型。

本发明的又一目的是提供使用这种新型组合物的方法，该方法包括对有需要的对象给用有效量的该组合物。

本发明的新型组合物在延长时段内提供活性剂的治疗浓度。

发明详述

本发明提供了新型的持续释放药物组合物，其包含至少一种溶解性差的活性剂，至少一种增溶剂，控制释放速度的聚合物系统，和任选的其它可药用赋形剂。在实施方案中，本发明中使用的活性剂优选是抗精神病药物，更优选是齐拉西酮，或其盐，多晶型物，溶剂合物，水合物，类似物，对映体，互变异构形式，衍生物或其混合物。

在实施方案中，本发明提供了新型的持续释放药物组合物，其包含至少一种溶解性差的活性剂，至少一种增溶剂，控制释放速度的聚合物系统(其包含至少一种酸溶性聚合物和至少一种pH非依赖性聚合物的组合)，另外包含至少一种水合抑制剂，任选的其它可药用的赋形剂。

在实施方案中，本发明提供了新型的持续释放药物组合物，其包含至少一种溶解性差的活性剂，至少一种增溶剂，控制释放速度的聚合物系统(其包含至少一种酸溶性聚合物和至少一种pH非依赖性聚合物的组合)，任选的其它可药用的赋形剂，其中所述组合物另外包含至少一种水合抑制剂。

在本发明的另一实施方案中，增溶剂的存在量为组合物重量的至少约2.5％，优选至少约5％。在另一实施方案中，控制释放速度的聚合物系统包含至少一种酸溶性聚合物(优选在约pH 5和更高pH条件下溶胀的聚合物)和至少一种pH非依赖性聚合物的组合，其中酸溶性聚合物的存在量是组合物重量的至少约5％，以及pH非依赖性聚合物的存在量是组合物重量的至少约2.5％。在另一实施方案中，酸溶性聚合物优选在约pH 5和更高的pH条件下溶胀。在另一实施方案中，水合抑制剂的存在量是组合物重量的至少约5％。

在优选方案中，本发明提供了新型的持续释放药物组合物，其中所述系统主要通过侵蚀机制而没有形状的任何实质变形的方式释放活性剂，并且在延长时段内提供活性剂的治疗浓度。

在一实施方案中，本发明的新型的受控释放药物组合物试图降低与活性剂有关的毒副作用，通过控制峰稳态浓度(Cmax)从而使得活性剂的浓度在足够在任何时间点都实质上低于毒性水平而实现。另外，活性剂的稳态浓度不表现出实质波动。因此这些神经病学副作用发生率的降低意在改善治疗患者的顺从性。

在一实施方案中，本发明的新型组合物释放活性剂优选达约8-24小时的时段，任选地具有其中仅仅0-约15％的活性剂被释放的初始滞后时间，然后是活性剂的持续释放。优选在本发明中用于控制释放速度的本发明的系统包含至少一种增溶剂和控制释放速度的聚合物系统。所述系统是独特的，因为增溶剂的存在促进了药物在含水流体中的溶解度，以及控制释放速度的聚合物系统(其包含至少一种酸溶性聚合物，优选在约pH 5和更高pH条件下溶胀的聚合物，以及至少一种pH非依赖性聚合物的组合)提供了活性剂的所需释放曲线，其中酸溶性聚合物调节在GIT的酸性环境中的释放速率，以及pH非依赖性聚合物通过保持剂型的完好调节在全部GIT内的释放速率，并且还提供了在肠内的释放尽管活性剂在更高pH下具有很小的溶解度。另外，至少一种水合抑制剂的被加入意在在较长时段内保持片剂核心的完整性。另外，本发明的剂型组合物不要求引入任何的解聚赋形剂诸如二氧化硅来控制活性剂从组合物的释放。

在本发明的实施方案中，持续释放系统可被配制成粘膜粘附基质型剂型形式，其中药物溶解和/或分散在聚合物基质系统中。剂型与pH范围为约1.2到约6.8的胃肠道结合。优选在粘膜粘附型剂型中，由于系统的聚合物组分的溶胀和/或系统的受控侵蚀导致的水凝胶形成，从该剂型的药物释放借助于扩散通过水凝胶进行。本发明的药物组合物包含至少一种酸溶性聚合物，其优选在含水环境中溶胀，并且其还起到粘膜粘附聚合物的作用。

本发明的活性剂选自但不限于诸如以下的活性剂：心血管药，呼吸道药，拟交感神经药，拟胆碱药，肾上腺素能激动剂，肾上腺素能拮抗剂，止痛药/退热药，麻醉药，抗哮喘药，抗生素，抗抑郁药，抗糖尿病药，抗真菌药，抗高血压药，抗炎药，抗肿瘤药，抗焦虑药，免疫抑制剂，抗偏头痛药，镇静药/催眠药，抗心绞痛药，抗精神病药，抗躁狂药，抗心律失常药，抗风湿药，抗痛风药，抗凝药，溶栓药，抗纤溶药，血液流变药，抗血小板药，抗惊厥剂，抗帕金森病药，抗组胺药/止痒药，钙调节用药，抗菌药，抗病毒药，抗微生物药，抗感染药，支气管扩张药，激素类，降血糖药，降脂药，蛋白质，核酸，刺激红细胞生成用药，抗溃疡药/抗反流药，止恶心药/止吐药，油溶性维生素，米托坦，维萨丁(visadine)，卤代亚硝基脲，小红莓(anthrocycline)或玫瑰树碱，及其可药用的盐，酯，酰胺，多晶型物，溶剂合物，水合物，类似物，对映体，互变异构形式，或其混合物，其单独使用或组合使用。

本发明的优选的活性剂是选自但不限于以下的抗精神病药物：奈莫必利(emonaprode)，地西泮，硝西泮，氟硝西泮，劳拉西泮，普拉西泮，氟地西泮(fluidiazepam)，氯硝西泮，盐酸氯丙嗪，利舍平，氯哌多(clofmperol)，三氟哌多，氟哌啶醇，莫哌隆，溴哌利多(bromperidom)，阿立哌唑，舍吲哚，阿米舒必利(amisulpiride)，阿莫沙平(asenapine)，帕潘立酮paloperidone)或布南色林(blonanserine)，三氟噻吨，氟奋乃静(fluphenazin)，奋乃静(perphenazin)，匹莫齐特，氯丙嗪，硫利达嗪(tioridazine)，美哌隆，左哌噻吨(zuclpentixol)，依替唑仑，利培酮，奥氮平，氯氮平，咪哌唑(mipiprazole)，喹硫平，齐拉西酮，或其可药用的盐，水合物，多晶型物，酯，和衍生物，其单独使用或组合使用。

在一实施方案中，本发明使用的活性剂优选是抗精神病药物，更优选是齐拉西酮，或其盐，多晶型物，溶剂合物，水合物，类似物，对映体，互变异构形式，衍生物，或其混合物。在本发明的一实施方案中，活性剂是齐拉西酮盐酸盐，其实质上是无定形的、半结晶的或结晶的，或其混合物。在本发明的另一实施方案中，活性剂是齐拉西酮盐酸盐，其是无水形式或水合形式，或其混合物。水合形式可以是半水合物，一水合物，二水合物，三水合物和四水合物中的一种或多种形式。

在另一实施方案中，活性剂诸如齐拉西酮盐酸盐的平均粒度为约0.2微米到约2000微米，优选约1微米到约1000微米。在本发明的另一实施方案中，活性剂是结晶齐拉西酮盐酸盐粒子的形式，其具有的平均粒度低于约5微米。在本发明的又一实施方案中，活性剂是结晶齐拉西酮盐酸盐粒子的形式，其具有的平均粒度超过约220微米。还在另外的实施方案中，本发明的组合物包含实质上无定形形式的活性剂齐拉西酮盐酸盐。可通过使用热熔，湿法造粒，喷雾干燥或冷冻干燥技术，或这些技术的组合，或本领域已知的任何其它技术，将活性剂制成固体分散体，从而将活性剂制成无定形形式。

在本发明的一实施方案中，增溶剂选自但不限于：亲水性表面活性剂或亲脂性表面活性剂或其混合物。表面活性剂可为阴离子型、非离子型、阳离子型或两性离子型的表面活性剂，或其混合物。

亲水性的非离子型表面活性剂可选自但不限于：聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯，以及多元醇与选自甘油三酯，植物油和氢化植物油，优选甘油，乙二醇，聚乙二醇，山梨醇，丙二醇，季戊四醇，或糖类，d-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的至少一种的亲水性酯交换产物。

离子型表面活性剂可选自但不限于：烷基铵盐；褐霉酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；卡尼汀脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；甘油一酯和甘油二酯的一乙酰化和二乙酰化的酒石酸酯；琥珀酰基化的甘油一酯和甘油二酯；甘油一酯和甘油二酯的柠檬酸酯；及其混合物。

亲脂性表面活性剂可选自但不限于：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯；固醇和固醇衍生物；聚氧乙基化的固醇和固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；甘油一酯和甘油二酯的乳酸衍生物；多元醇与选自甘油酯，植物油，氢化植物油，脂肪酸和固醇的至少一种的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；PEG山梨糖醇酐脂肪酸酯，PEG甘油脂肪酸酯，多甘油化(polyglycerized)脂肪酸，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，山梨糖醇酐脂肪酸酯；及其混合物。

优选的增溶剂选自PEG硬脂酸甘油酯(Capmul

)，PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor

)，PEG 6玉米油(Labrafl

)，月桂基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire

44/14)，硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(Gelucire50/13)，聚甘油基-10二油酸酯(Caprol

)，丙二醇油酸酯(Lutrol

)，单丙二醇二辛酸酯(Captex)，丙二醇辛酸酯/癸酸酯(Labrafac

)，单油酸甘油酯(Peceole

)，单亚油酸甘油酯(Maisine

)，PEG山梨糖醇酐单月桂酸酯(Tween

)，PEG月桂基醚(Brij

)，蔗糖二硬脂酸酯(Sucroester

)，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol

)，聚乙二醇羟基硬脂酸酯(Solutol)，月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，磺基琥珀酸二辛基酯，L-羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，藻酸丙二醇酯，牛磺胆酸钠，甘胆酸钠，脱氧胆酸钠，甜菜碱，聚乙二醇(Carbowax

)，d-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)，及其混合物。更优选的增溶剂可选自PEG氢化蓖麻油(Cremophor

)，月桂基聚乙二醇甘油酯(Gelucire

44/14)，硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(Gelucire50/13)，PEG山梨糖醇酐单月桂酸酯(Tween

)，PEG月桂基醚(Brij

)，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol

)，月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，聚乙二醇(Carbowax

)及其混合物。优选使用的增溶剂是硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(Gelucire

50/13)。优选的硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(Gelucire

50/13)的存在量是组合物重量的至少5％，最优选是组合物重量的约7-20％。

在本发明的一实施方案中，控制释放速度的聚合物系统包含至少一种酸溶性聚合物和至少一种pH非依赖性聚合物的组合。在本发明的另外的实施方案中，酸溶性聚合物优选在约pH 5和更高pH条件下溶胀。

在本发明的一实施方案中，酸溶性聚合物选自但不限于：聚氧化烷撑如聚氧乙烯；纤维素聚合物如甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素和羟乙基纤维素；马来酐聚合物；聚丙烯酰胺；多元醇；聚乙烯胺；淀粉和淀粉基聚合物；聚氨酯水凝胶；脱乙酰壳多糖及其衍生物；多糖胶类；聚乙烯醇共聚物等，或其混合物。

优选在约pH 5和更高pH条件下溶胀的酸溶性聚合物是脱乙酰壳多糖。优选脱乙酰壳多糖的存在量是组合物重量的至少约10％，最优选是组合物重量的约20到50％。在另一实施方案中，酸溶性聚合物脱乙酰壳多糖的衍生物如乙酰化脱乙酰壳多糖。

在本发明的一实施方案中，pH非依赖性聚合物选自但不限于：烷基纤维素，如甲基纤维素，羟烷基烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素(HPMC，Methocel

)，羟基烷基纤维素如羟丙基纤维素(HPC，Klucel

)和羟乙基纤维素(HEC，Natrosol

)，聚乙二醇(PEG

Lutrol

)，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(Poloxamer)，明胶，聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon

)，乙烯基吡咯烷酮，乙酸乙烯酯，聚乙烯基咪唑，聚乙烯基吡啶N-氧化物，乙烯基吡咯烷酮与长链α-烯烃的共聚物，乙烯基吡咯烷酮与乙烯基咪唑的共聚物，聚(乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)，乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺的共聚物，乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基丙基丙烯酰胺的共聚物，乙烯基吡咯烷酮和二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的四级共聚物，乙烯基己内酰胺/乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的三元共聚物，乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酰胺基丙基-三甲基氯化铵的共聚物，己内酰胺/乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的三元共聚物，苯乙烯和丙烯酸的共聚物，聚羧酸，聚丙烯酰胺，聚乙烯醇(PVA，Mowiol

)，水解的聚乙酸乙烯酯，丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸的共聚物，马来酸与不饱和烃的共聚物和所述聚合物的混合聚合产物，多糖胶类(天然的和经修饰的(半合成))，包括但不限于黄原胶，维格姆胶(veegum)，琼脂，瓜尔胶，刺槐豆胶，阿拉伯树胶，秋葵胶(okra gum)，藻酸，其它藻酸盐或酯(例如藻酸钠HVCR，聚丙二醇藻酸酯)，膨润土(benitonite)，阿拉伯紫苜蓿素(arabinoglactin)，果胶，黄蓍胶，硬葡聚糖，右旋糖酐，直链淀粉，支链淀粉，糊精，等等，或其混合物。

优选pH非依赖性聚合物是羟烷基烷基纤维素，更优选是羟丙甲基纤维素。优选羟丙甲基纤维素的存在量是组合物重量的至少约2.5％，最优选是组合物重量的约10％到约30％。在本发明的优选方案中，酸溶性聚合物与pH非依赖性聚合物的比为约1∶50到约50∶1，优选约1∶30到约30∶1，按组合物的重量计算。

在优选方案中，新型的受控释放药物组合物另外包含至少一种水合抑制剂，优选至少两种水合抑制剂的组合。在本发明的一实施方案中，水合抑制剂选自但不限于：硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，山俞酸甘油酯(Compritol

888ATO)，单油酸甘油酯，棕榈酰基硬脂酸甘油酯，微晶蜡，硬脂醇，鲸蜡醇，十六十八醇，氢化蓖麻油，三硬脂酸甘油酯，蜡，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯，聚丙烯，聚酰胺，乙二醇聚对苯二甲酸酯，聚氯乙烯，聚甲醛氯化物，聚碳酸酯，乙烯共聚物，聚醚，聚氨酯，聚丙烯腈，虫胶，松香，磷酸氢钙，或其混合物。在优选方案中，新型的受控释放药物组合物包含至少一种水合抑制剂，其存在量是组合物重量的至少约5％。优选水合抑制剂的存在量是组合物重量的约10％到约20％。在另一优选方案中，本发明的组合物包含水合抑制剂的组合。水合抑制剂的组合由山俞酸甘油酯和磷酸氢钙组成。在本发明的另外的优选方案中，山俞酸甘油酯与磷酸氢钙的比为约1∶10到约10∶1，优选约1∶5约5∶1，按组合物的重量计算。

在一实施方案中，本发明的组合物另外包含选自但不限于稀释剂和溶剂的赋形剂。在本发明的实施方案中，稀释剂选自但不限于诸如：微晶纤维素，乳糖，淀粉，磷酸氢钙，糖类，和/或上述的混合物。稀释剂的例子包括微晶纤维素(Avicel)；乳糖诸如乳糖一水合物，无水乳糖(Pharmatose

)，包括无水，一水合物和喷雾干燥形式；磷酸氢钙(Emcompress)；甘露醇(Pearlitol

)；淀粉；山梨醇；蔗糖；葡萄糖；环糊精；等等或其混合物。在本发明中，使用的溶剂选自但不限于：醇类诸如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，单乙氧基乙醇，乙二醇单甲基醚等；醚类诸如二乙醚，二丁醚，二异丁基醚，二氧杂环己烷，四氢呋喃，乙二醇等等；脂肪族烃类诸如正己烷，环己烷，和正庚烷；芳香族烃类诸如苯，甲苯和二甲苯；腈类诸如乙腈等等；有机酸类诸如乙酸，丙酸等等；酯类诸如乙酸乙酯；脂肪族卤代烃类诸如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等等；酮类诸如丙酮，甲基酮等等；酰胺类如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等等；或其混合物。在这些溶剂中，优选具有低沸点的溶剂如酮类如丙酮和醇类如乙醇；更优选使用的溶剂是二氯甲烷并且其用量足够溶解或分散增溶剂和/或活性剂。

本发明的可药用赋形剂选自但不限于本领域已知的：稀释剂，崩解剂，粘合剂，粘膜粘附剂，填充剂，增量剂，抗粘着剂，抗氧化剂，缓冲剂，复合剂，载体，着色剂，调味剂，包衣剂，增塑剂，有机溶剂，稳定剂，防腐剂，润滑剂，增溶剂，助流剂，螯合剂，等等，其单独使用或组合使用。可理解的是本发明组合物中使用的某些赋形剂可以用于超过一种的目的。

适当的粘膜粘附剂包括例如巯基化聚合物(thiomers)，糖蛋白，合成聚合物诸如聚丙烯酸(PAA)，羟丙甲基纤维素和聚甲基丙烯酸酯衍生物，天然存在的聚合物诸如透明质酸和脱乙酰壳多糖，某些碳水化物，植物凝集素，细菌粘附素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，卡波普等等。适当的粘合剂包括例如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚维酮，羟丙甲基纤维素，预胶化淀粉，羟丙基纤维素或其混合物。适当的润滑剂选自但不限于：胶体二氧化硅诸如Aerosil

200；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硬脂酸钙；十八烷基富马酸钠；氢化植物油；等等或其混合物。适当的崩解剂包括例如交联的聚乙烯吡咯烷酮，玉米淀粉，马铃薯淀粉，玉米淀粉，和改性淀粉，交联羧甲纤维素钠，淀粉乙醇酸钠，羧甲基纤维素钙，或其混合物。适当的载体选自但不限于：交聚维酮，交联的聚合物环糊精，右旋糖酐，纤维素，藻酸盐，硅胶，二氧化钛，氧化铝；纤维素衍生物诸如微晶纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素；淀粉诸如交联的羧甲基淀粉钠，包谷淀粉，米淀粉，玉米淀粉和马铃薯淀粉，聚乙二醇；糖类，诸如乳糖和葡萄糖；糖醇类，诸如山梨醇或甘露醇；那普瑞尔(Non-pareil)种子诸如微晶纤维素球状种核(celphere

)；交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-sol)，淀粉羟基乙酸钠，聚乙烯醇，抗坏血酸，卡波普，聚氧乙烯，甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯与脂肪酸聚乙二醇(PEG)酯的混合物如Gelucires

等等或其混合物。适当的复合剂包括例如环糊精，优选β-环糊精，更优选羟丙基β环糊精等等。

在另一实施方案中，本发明的组合物被配制成分层片剂，其包含至少一个立即释放(IR)层和一个持续释放(SR)层。IR层意在提供活性剂的快速释放和SR层意在提供活性剂的持续释放。在另外的实施方案中，本发明的组合物包含至少两个级份，其中一个级份包含活性剂和任选的其它可药用赋形剂，其量为使得提供活性剂的立即释放，和另一个级份包含活性剂、至少一种增溶剂、控制释放速度的聚合物系统，和任选的其它可药用赋形剂，其量为使得提供活性剂的持续释放。

在另外的实施方案中，包含药学活性剂的本发明的组合物在pH为1到9，优选pH低于约4-7的溶出介质中经历体外溶出研究。在试验的约2-4小时内约0-40％的活性剂释放，并且试验的约8小时之后大于约40％的活性剂释放。在另外的实施方案中，本发明的组合物在健康的人志愿者中进行研究。本发明组合物达到峰血浆浓度(Cmax)的时间为约0.5-12小时(Tmax)，优选在约1-10小时内。然而，需要强调的是，体外溶出研究的介质、参数和装置的选择方式为使得为预定研究提供科学理论基础和/或为体内数据提供逻辑关联，这些可被本领域技术人员理解，并且在这些体外或体内研究中的任何修改都处在本发明的范围内。

在本发明的实施方案中，提供了制备这种新型组合物的方法，该方法包括以下步骤：

i)将活性剂与增溶剂和控制释放速度的聚合物系统混合，

ii)任选地加入一种或多种其它赋形剂，和

iii)将混合物配制成适当的剂型。

在本发明的另一实施方案中，提供了制备这种新型的组合物的方法，该方法包括以下步骤：

i)将活性剂与其它的赋形剂和水合抑制剂混合并用增溶剂造粒，

ii)将步骤(i)的颗粒与控制释放速度的系统混合，

iii)任选地加入一种或多种其它赋形剂，和

iv)将混合物配制成适当的剂型。

在本发明的另一实施方案中，提供了制备这种新型的组合物的方法，该方法包括以下步骤：

i)将活性剂与一部分的控制释放速度的聚合物系统以及水合抑制剂混合并与增溶剂造粒，

ii)将步骤(i)的颗粒与剩余部分的控制释放速度的聚合物系统混合，

iii)任选地加入一种或多种其它赋形剂，和

iv)将混合物配制成适当的剂型。

在本发明的又一实施方案中，提供了制备这种新型的组合物的方法，该方法包括以下步骤：

i)将活性剂与其它赋形剂混合，

ii)将步骤(i)的材料与控制释放速度的系统混合，

iii)将步骤(ii)的混合物与水合抑制剂和其它的赋形剂混合，

iv)将步骤(iii)的材料与增溶剂造粒，和

v)将混合物配制成适当的剂型。

在一实施方案中，可用于本发明的无定形形式的活性剂通过采用固体分散体技术制备，其中将增溶剂融化，并将活性剂溶解/分散在增溶剂中，任选地随后引入吸附材料得到自由流动的粉末，然后将自由流动的粉末与其它的赋形剂进一步加工形成适当的剂量。在另一实施方案中，无定形形式如下制备：将活性剂与增溶剂一起在含水溶液或非水溶液中混合，然后采用本领域已知的技术进行喷雾干燥或冷冻干燥，获得干燥粉末，然后将其与其它的赋形剂进一步加工成适当的剂型。

在另外的实施方案中，本发明的组合物可以通过喷雾干燥或冷冻干燥活性剂以及适当的增溶剂或低粘度pH非依赖性聚合物得到自由流动的粉末而进行配制。在一实施方案中，活性剂优选地与所述增溶剂或pH非依赖性聚合物一起被配制成含水溶液或非水溶液，然后采用本领域已知的技术进行喷雾干燥或冷冻干燥，获得干燥粉末，然后将其与其它的赋形剂进一步加工成适当的剂型。

在另外的实施方案中，本发明的组合物可以通过将活性剂与复合剂进行喷雾干燥或冷冻干燥以制备复合物而进行配制。在一实施方案中，活性剂优选地与所述的复合剂一起被配制成含水溶液或非水溶液，然后采用本领域已知的技术进行喷雾干燥或冷冻干燥，获得干燥粉末，然后将其与其它的赋形剂进一步加工成适当的剂型。

在另外的实施方案中，本发明组合物的可如下配制：采用流化床包衣机将活性剂与粘合剂喷雾到惰性载体上，将颗粒与酸溶性聚合物以及pH非依赖性聚合物混合，任选地加入一种或多种其它的赋形剂，并将混合物配制成适当的剂型。

在另外的实施方案中，本发明的组合物优选是诸如片剂，胶囊，小球等固体剂型，更优选为片剂。片剂可以通过湿法造粒，直接压片，或干法压缩(聚结)技术制备。在本发明的优选方案中，口服组合物通过湿法造粒技术制备。造粒技术可以是含水的或非水的。使用的非水溶剂选自丙酮，乙醇，异丙醇或二氯甲烷。在一实施方案中，本发明的组合物为以下形式：压缩片，成型片，迷你片，胶囊，小球，颗粒，和通过挤出或膜注塑技术制备的产品，等等。片剂可任选地用非功能包衣进行包衣以形成非功能层。片剂/迷你片可任选地被添充到胶囊内。

在本发明的又一实施方案中，提供了使用这种新型持续释放组合物的方法，该方法包括对有需要的对象给用有效量的该组合物。包含抗精神病药物作为活性剂的组合物可用于应对精神病和精神病症状，例如，精神分裂症，强迫症，抑郁症，双相性精神障碍，或图雷特综合症。精神病症状可包括错觉，幻觉，言语混乱，整体混乱或紧张行为，等等。如下给出药物组合物的实施例以阐述本发明的实施方案。然而，它们不意图限制本发明的范围。

实施例

实施例-1

编号.         成分                                     mg/片

核心组合物

1.            齐拉西酮盐酸盐                           46.39

2.            硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(Gelucire50/13)   45.00

3.            磷酸氢钙                                 55.00

4.            脱乙酰壳多                               80.00

5.            羟丙甲基纤维素(Hypromellose

2208)        88.00

6.            聚乙烯吡咯烷酮(PVP K

-90)               30.00

7.    山俞酸甘油酯(Compritol888)   48.00

8.    二氯甲烷(DCM)                 适量(在加工过程消失)

9.    硬脂酸镁                      8.00

包衣组合物

10.    Opadry

橙色(在水中)         适量

过程：

i)将齐拉西酮盐酸盐和磷酸氢钙混合在一起，ii)单独地将脱乙酰壳多糖和羟丙甲基纤维素混合在一起，

iii)将步骤(i)的混合物与步骤(ii)的混合物混合，

iv)将聚乙烯吡咯烷酮和山俞酸甘油酯加入到步骤(iii)的混合物中，并过#40号筛，

v)将硬脂酰基聚乙二醇甘油酯溶于二氯甲烷，

vi)将步骤(iv)的混合物用步骤(v)的溶液造粒，然后过#30号筛，

vii)将步骤(vi)的颗粒干燥并与一半量的硬脂酸镁混合，

viii)将步骤(vii)的混合物压实并过#40号筛，ix)将步骤(viii)的颗粒与剩余量的硬脂酸镁混合并压缩成片，

x)将步骤(ix)的片剂用Opadry

橙色(在水中)包衣并干燥。

实施例-2

编号.     成分                                       mg/片

核心组合物

1.        齐拉西酮盐酸盐                             46.39

2.        硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(Gelucire

50/13)     45.00

3.        山俞酸甘油酯(Compritol

888)                50.00

4.        脱乙酰壳多糖                               80.00

5.        羟丙甲基纤维素(Hypromellose

2208)          88.00

6.        聚乙烯吡咯烷酮(PVP K

-90)                  30.00

7.        二氯甲烷(DCM)                              适量(在加工过程消失)

8.        硬脂酸镁                                   8.00

包衣组合物

9.    Opadry

橙色(在水中)                    适量

过程：

i)将脱乙酰壳多糖和羟丙甲基纤维素混合在一起，

ii)将齐拉西酮盐酸盐与步骤(i)的混合物混合，

iii)将聚乙烯吡咯烷酮和山俞酸甘油酯加入到步骤(ii)的混合物中，并过#40号筛，

iv)将硬脂酰基聚乙二醇甘油酯溶于二氯甲烷，

v)将步骤(iii)的混合物用步骤(iv)的溶液造粒，

vi)将步骤(v)的材料过#30号筛，

vii)将步骤(vi)的颗粒干燥并与一半量的硬脂酸镁混合，

viii)将步骤(vii)的混合物压实并过#40号筛，

ix)将步骤(viii)的颗粒与剩余量的硬脂酸镁混合并压缩成片剂，

x)将步骤(ix)的片剂用Opadry

橙色(在水中)包衣并干燥。

实施例-3

A.持续释放级份的制备

编号.     成分                      mg/片

1.        齐拉西酮盐酸盐            37.11

2.        硬脂酰基聚乙二醇甘油酯    37.00

3.        磷酸氢钙                  40.00

4.        脱乙酰壳多糖              80.00

5.        羟丙甲基纤维素            88.00

6.        聚乙烯吡咯烷酮            30.00

7.        二氯甲烷(DCM)             适量(在加工过程消失)

8.        硬脂酸镁                  8.00

过程：

i)将脱乙酰壳多糖和羟丙甲基纤维素混合在一起，

ii)将齐拉西酮盐酸盐与步骤(i)的混合物混合，

iii)将聚乙烯吡咯烷酮和磷酸氢钙加入到步骤(ii)的混合物中，并过#40号筛，

iv)将硬脂酰基聚乙二醇甘油酯溶于二氯甲烷，

v)将步骤(iii)的混合物用步骤(iv)的溶液造粒，

vi)将步骤(v)的材料通过#30号筛，

vii)将步骤(vi)的颗粒干燥并与硬脂酸镁混合。

B.立即释放级份的制备

编号. 成分                mg/片

1.    齐拉西酮盐酸盐      9.28

2.    微晶纤维素          120.00

3.    低取代羟丙基纤维素  6.50

4.    硬脂酸镁            1.22

过程：

i)将齐拉西酮盐酸盐、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合在一起，

ii)将硬脂酸镁过#40号筛并加入到步骤(i)的材料中，然后混合。

C.片剂

i)将A中的步骤(vii)中获得的混合物与B中的步骤(ii)中获得的混合物压缩成片剂。

实施例-4

编号.     成分                                       mg/片

1.        齐拉西酮盐酸盐                             46.39

2.        硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(Gelucire

50/13)     45.00

3.        无水乳糖                                   12.00

4.        脱乙酰壳多糖                               187.11

5.        羟丙甲基纤维素(Hypromellose

2208)          71.50

6.        聚乙烯吡咯烷酮(PVP K

-90)                  30.00

7.        二氯甲烷(DCM)                              适量(在加工过程消失)

8.        硬脂酸镁                                   8.00

过程：

i)将齐拉西酮盐酸盐和无水乳糖混合在一起，

ii)单独地将脱乙酰壳多糖和羟丙甲基纤维素混合在一起，

iii)将步骤(i)的混合物与步骤(ii)的混合物混合，形成均匀混合物，

iv)将聚乙烯吡咯烷酮加入到步骤(iii)的均匀混合物中，并过#40号筛，

v)将硬脂酰基聚乙二醇甘油酯溶于二氯甲烷，

vi)将步骤(iv)的混合物用步骤(v)的溶液造粒，并过#30号筛，

vii)将步骤(vi)的颗粒干燥并与一半量的硬脂酸镁混合，

viii)将步骤(vii)的混合物压实并过#30号筛，

ix)将步骤(viii)的颗粒与剩余量的硬脂酸镁混合并压缩成片剂。

实施例-5

编号.     成分                                       mg/片

核心组合物

1.        齐拉西酮盐酸盐                             46.39

2.        硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(Gelucire

50/13)     45.00

3.        无水乳糖                                   12.00

4.        脱乙酰壳多糖                               187.11

5.        羟丙甲基纤维素(Hypromellose2208)          71.50

6.        聚乙烯吡咯烷酮(PVP K

-90)                  30.00

7.        二氯甲烷(DCM)                              适量(在加工过程消失)

8.        硬脂酸镁                                   8.00

包衣组合物

9.    Opadry

黄色(在水中)                            适量

过程：

i)将齐拉西酮盐酸盐和无水乳糖混合在一起，

ii)单独地将脱乙酰壳多糖和羟丙甲基纤维素混合在一起，

iii)将步骤(i)的混合物与步骤(ii)的混合物混合，形成均匀混合物，

iv)将聚乙烯吡咯烷酮加入到步骤(iii)的均匀混合物中，并过#40号筛，

v)将硬脂酰基聚乙二醇甘油酯溶于二氯甲烷，

vi)将步骤(iv)的混合物用步骤(v)的溶液造粒，并过#30号筛，

vii)将步骤(vi)的颗粒干燥并与一半量的硬脂酸硬脂酸镁混合，

viii)将步骤(vii)的混合物压实并过#30号筛，

ix)将步骤(viii)的混合物与剩余量的硬脂酸镁混合并压缩成片剂，

x)将步骤(ix)的片剂用Opadry

黄色(在水中)包衣并干燥。

实施例-6

编号. 成分                                       mg/片

1.    布美他尼                                   2.00

2.    月桂基聚乙二醇甘油酯(Gelucire

44/14)       13.50

3.    微晶纤维素                                 12.00

4.    脱乙酰壳多糖                               42.00

5.    羟乙基纤维素                               21.00

6.    聚乙烯吡咯烷酮(PVP K

-90)                  7.50

7.    异丙醇                                     适量(在加工过程消失)

8.    硬脂酸镁                                   2.00

过程：

i)将布美他尼和微晶纤维素混合在一起，

ii)单独地将脱乙酰壳多糖和羟乙基纤维素混合在一起，

iii)将步骤(i)的混合物与步骤(ii)的混合物混合，形成均匀混合物，

iv)将聚乙烯吡咯烷酮加入到步骤(iii)的均匀混合物中，并过#40号筛，

v)将月桂基聚乙二醇甘油酯溶于异丙醇，

vi)将步骤(iv)的混合物用步骤(v)的溶液造粒，并过#30号筛，

vii)将步骤(vi)的颗粒干燥并与一半量的硬脂酸硬脂酸镁混合，

viii)将步骤(vii)的混合物压实并过#30号筛，

ix)将步骤(viii)的混合物与剩余量的硬脂酸镁混合并压缩成片剂。

实施例-7

编号. 成分                                mg/胶囊

1.    富马酸喹硫平                        38.44

2.    丙二醇辛酸酯/癸酸酯(Labrafac

)      42.00

3.微晶纤维素                              10.00

4.聚氧乙烯                                150.00

5.羟乙基纤维素                            65.56

6.异丙醇                                  适量(在加工过程消失)

过程：

i)将喹硫平富马酸，聚氧乙烯和微晶纤维素和羟乙基纤维素后三者各一半混合在一起，

ii)将丙二醇辛酸酯/癸酸酯溶于异丙醇，

iii)将步骤(i)的混合物用步骤(ii)的溶液造粒并过#30号筛，

iv)将步骤(iii)的颗粒干燥并与剩余部分的聚氧乙烯、微晶纤维素和羟乙基纤维素混合，

v)将步骤(iv)的混合物添充到硬明胶胶囊中。

实施例-8

编号. 成分                                        mg/胶囊

1.    甲磺酸依普罗沙坦                            400.00

2.    硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(Gelucire

50/13)      50.00

3.    甘露醇                                      40.50

4.    黄原胶                                      220.00

5.    羟丙甲基纤维素                              100.00

6.    二氯甲烷(DCM)                               适量(在加工过程消失)

过程：

i)将甲磺酸依普罗沙坦，黄原胶和羟丙甲基纤维素后二者各一半混合在一起，

ii)将硬脂酰基聚乙二醇甘油酯溶于二氯甲烷，

iii)将步骤(i)的混合物用步骤(ii)的溶液造粒并过#30号筛，

iv)将步骤(iii)的颗粒干燥并与剩余部分的黄原胶和羟丙甲基纤维素混合，

v)将步骤(iv)的混合物与甘露醇混合，

vi)将步骤(v)的混合物添充到硬明胶胶囊中。

Claims (26)

1.新型的持续释放药物组合物，其包含至少一种溶解性差的活性剂，至少一种增溶剂，控制释放速度的聚合物系统，和任选的其它可药用赋形剂。

2.权利要求1的组合物，其中组合物另外包含至少一种水合抑制剂，其存在量是组合物重量的至少约5％。

3.权利要求1的组合物，其中控制释放速度的聚合物系统包含至少一种酸溶性聚合物和至少一种pH非依赖性聚合物的组合。

4.权利要求3的组合物，其中酸溶性聚合物和pH非依赖性聚合物的比是1∶50到50∶1。

5.权利要求2的组合物，其中存在约1∶10到约10∶1的比的至少两种水合抑制剂。

6.权利要求1或2的组合物，其中活性剂选自单独使用或组合使用的心血管药，呼吸道药，拟交感神经药，拟胆碱药，肾上腺素能激动剂，肾上腺素能拮抗剂，止痛药/退热药，麻醉药，抗哮喘药，抗生素，抗抑郁药，抗糖尿病药，抗真菌药，抗高血压药，抗炎药，抗肿瘤药，抗焦虑药，免疫抑制剂，抗偏头痛药，镇静药/催眠药，抗心绞痛药，抗精神病药，抗躁狂药，抗心律失常药，抗风湿药，抗痛风药，抗凝药，溶栓药，抗纤溶药，血液流变药，抗血小板药，抗惊厥剂，抗帕金森病药，抗组胺药/止痒药，钙调节用药，抗菌药，抗病毒药，抗微生物药，抗感染药，支气管扩张药，激素类，降血糖药，降脂药，蛋白质，核酸，刺激红细胞生成用药，抗溃疡药/抗反流药，止恶心药/止吐药，油溶性维生素，米托坦，维萨丁，卤代亚硝基脲，小红莓或玫瑰树碱，及其可药用的盐，酯，酰胺，多晶型物，溶剂合物，水合物，类似物，对映体，互变异构形式，或其混合物。

7.权利要求6的组合物，其中活性剂是抗精神病药。

8.权利要求7的组合物，其中抗精神病药物选自：奈莫必利，地西泮，硝西泮，氟硝西泮，劳拉西泮，普拉西泮，氟地西泮，氯硝西泮，盐酸氯丙嗪，利舍平，氯哌多，三氟哌多，氟哌啶醇，莫哌隆，溴哌利多，阿立哌唑，舍吲哚，阿米舒必利，阿莫沙平，帕潘立酮或布南色林，三氟噻吨，氟奋乃静，奋乃静，匹莫齐特，氯丙嗪，硫利达嗪，美哌隆，左哌噻吨，依替唑仑，利培酮，奥氮平，氯氮平，咪哌唑，喹硫平，齐拉西酮，或其可药用的盐，水合物，多晶型物，酯，和衍生物。

9.权利要求8的组合物，其中活性剂是齐拉西酮或其可药用的盐，水合物，多晶型物，酯，和衍生物。

10.权利要求9的组合物，其中齐拉西酮盐酸盐以实质上无定形、半结晶或结晶形式存在。

11.权利要求9的组合物，其中齐拉西酮盐酸盐以无水形式或水合形式或其混合物存在。

12.权利要求11的组合物，其中齐拉西酮盐酸盐作为半水合物，一水合物，二水合物，三水合物和四水合物或其混合物存在。

13.权利要求1的组合物，其中增溶剂选自亲水性表面活性剂或亲脂性表面活性剂或其混合物。

14.权利要求13的组合物，其中增溶剂选自：PEG硬脂酸甘油酯，PEG-40氢化蓖麻油，PEG 6玉米油，月桂基聚乙二醇-32甘油酯，硬脂酰基聚乙二醇甘油酯，聚甘油基-10二油酸酯，丙二醇油酸酯，单丙二醇二辛酸酯，丙二醇辛酸酯/癸酸酯，单油酸甘油酯，单亚油酸甘油酯，PEG山梨糖醇酐单月桂酸酯，PEG月桂基醚，蔗糖二硬脂酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇羟基硬脂酸酯，月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，磺基琥珀酸二辛基酯，L-羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，藻酸丙二醇酯，牛磺胆酸钠，甘胆酸钠，脱氧胆酸钠，甜菜碱，聚乙二醇，d-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，及其混合物。

15.权利要求1的组合物，其中酸溶性聚合物选自：聚氧化烷撑如聚氧乙烯；纤维素聚合物如甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素和羟乙基纤维素；马来酐聚合物；聚丙烯酰胺；多元醇；聚乙烯胺；淀粉和淀粉基聚合物；聚氨酯水凝胶；脱乙酰壳多糖及其衍生物；多糖胶类；聚乙烯醇共聚物等，等等，或其混合物。

16.权利要求1的组合物，其中pH非依赖性聚合物选自：烷基纤维素，羟烷基烷基纤维素，羟基烷基纤维素，聚乙二醇，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮，乙酸乙烯酯，聚乙烯基咪唑，聚乙烯基吡啶N-氧化物，乙烯基吡咯烷酮与长链α-烯烃的共聚物，乙烯基吡咯烷酮与乙烯基咪唑的共聚物，聚(乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)，乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺的共聚物，乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基丙基丙烯酰胺的共聚物，乙烯基吡咯烷酮和二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的四级共聚物，乙烯基己内酰胺/乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的三元共聚物，乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酰胺基丙基-三甲基氯化铵的共聚物，己内酰胺/乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的三元共聚物，苯乙烯和丙烯酸的共聚物，聚羧酸，聚丙烯酰胺，聚乙烯醇，水解的聚乙酸乙烯酯，丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸的共聚物，马来酸与不饱和烃的共聚物和所述聚合物的混合聚合产物，多糖胶类，藻酸，其它藻酸盐或酯，膨润土，阿拉伯紫苜蓿素，果胶，黄蓍胶，硬葡聚糖，右旋糖酐，直链淀粉，支链淀粉，糊精，等等，或其混合物。

17.权利要求2的组合物，其中水合抑制剂选自：硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，山俞酸甘油酯，单油酸甘油酯，棕榈酰基硬脂酸甘油酯，微晶蜡，硬脂醇，鲸蜡醇，十六十八醇，氢化蓖麻油，三硬脂酸甘油酯，蜡，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯，聚丙烯，聚酰胺，乙二醇聚对苯二甲酸酯，聚氯乙烯，聚甲醛氯化物，聚碳酸酯，乙烯共聚物，聚醚，聚氨酯，聚丙烯腈，虫胶，松香，磷酸氢钙，等等，或其混合物。

18.权利要求1的组合物，其中可药用赋形剂选自单独使用或组合使用的崩解剂，粘合剂，粘膜粘附剂，填充剂，增量剂，抗粘附剂，抗氧化剂，缓冲剂，着色剂，调味剂，包衣剂，增塑剂，稳定剂，防腐剂，润滑剂，助流剂，螯合剂。

19.制备权利要求1的组合物的方法，该方法包括以下步骤：

i)将活性剂与增溶剂和控制释放速度的聚合物系统混合，

ii)任选地加入一种或多种其它赋形剂，和

iii)将混合物配制成适当的剂型。

20.制备权利要求1的组合物的方法，该方法包括以下步骤：

i)将活性剂与其它赋形剂和水合抑制剂混合并与增溶剂造粒，

ii)将步骤(i)的颗粒与控制释放速度的系统混合，

iii)任选地加入一种或多种其它赋形剂，和

iv)将混合物配制成适当的剂型。

21.制备权利要求1的组合物的方法，该方法包括以下步骤：

i)将活性剂与一部分的控制释放速度的聚合物系统和水合抑制剂混合并与增溶剂造粒，

ii)将步骤(i)的颗粒与剩余部分的控制控制释放速度的聚合物系统混合，

iii)任选地加入一种或多种其它赋形剂，和

iv)将混合物配制成适当的剂型。

22.制备权利要求1的组合物的方法，该方法包括以下步骤：

i)将活性剂与其它赋形剂混合，

ii)将步骤(i)的材料与控制释放速度的系统混合，

iii)将步骤(ii)的混合物与水合抑制剂和其它赋形剂混合，

iv)将步骤(iii)的材料用增溶剂造粒，和

v)将混合物配制成适当的剂型。

23.使用权利要求1的药物组合物的方法，该方法包括对有需要的对象给用有效量的该组合物。

24.权利要求23的使用药物组合物的方法，用于应对精神病和精神病症状等等。

25.权利要求1的组合物在制备用于应对精神病和精神病症状等等的药物中的应用。

26.实质上如本文所述并通过实施例说明的药物组合物和制备该药物组合物的方法。