CN106163505A

CN106163505A - 可吸入颗粒相关改进

Info

Publication number: CN106163505A
Application number: CN201580008393.3A
Authority: CN
Inventors: 丹尼尔·马克·雷德格; 琳达·莎伦·戴恩特里; 皮特·约克
Original assignee: Keruisite Co Ltd
Current assignee: Keruisite Co Ltd
Priority date: 2014-02-13
Filing date: 2015-02-13
Publication date: 2016-11-23
Anticipated expiration: 2035-02-13
Also published as: EP3104848A1; US20200230053A1; GB201402556D0; CN106163505B; US20220331243A1; WO2015121664A1; EP3104848B1; US11351115B2; US11759420B2; ES2803030T3; US20170056325A1

Abstract

本发明公开了一种包括抗毒蕈碱剂颗粒或由其组成的粉末状制剂或药物组合物，所述颗粒可通过超临界反溶剂(SAS)沉淀获得，且所述颗粒的D₅₀为4μm或更小，D₉₀为10μm或更小。作为所述组合物的用途，本发明还公开了制备所述制剂和组合物的方法。

Description

可吸入颗粒相关改进

技术领域

本发明涉及包括抗毒蕈碱剂的粉末状制剂和制备所述粉末状制剂的方法。本发明具体(尽管不是全部)涉及包括托特罗定的粉末状制剂，如通过吸入或吹入给药的粉末状药物组合物，所述组合物用作药剂的用法以及包括组合物给药的治疗方法。组合物可特别用于治疗泌尿功能紊乱、哮喘、名为慢性阻塞性肺病(COPD)的一组呼吸类疾病及过敏性鼻炎。

背景技术

美国专利5,382,600公开了可用于治疗尿失禁的(取代的)3,3-二苯基丙基胺。尤其是公开了2-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙)-4-甲酚，又名N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，通用名托特罗定，用于治疗尿失禁。托特罗定是美国专利5,382,600中实施例22的化合物。

例如，可按WO98/29402所述制备托特罗定。

H Postlind等人在《药物代谢与分布》26(4):289-293(1998)中公开了托特罗定属于毒蕈碱型受体拮抗剂。目前在许多不同的国家以的商品名和通用名出售，用于治疗尿失禁。托特罗定用于治疗尿失禁时，作为片剂口服。托特罗定的主要活性代谢产物是托特罗定的5-羟甲基衍生物。

美国专利5,559,269和H Postlind等人在《药物代谢与分布》26(4):289-293(1998)中公开了羟基托特罗定。美国专利5,559,269公开了所述化合物，可用来治疗尿失禁。《药理学和毒理学》81:169-172(1997)公开了羟基托特罗定具有抗毒蕈碱活性。

WO98/29402提到了以下酸的托特罗定盐：甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、CH₃-(CH₂)_n-COOH(其中n为0-4)和HOOC-(CH₂)_n-COOH(其中n如上文所述)。

目前，市场上的托特罗定的给药形式为含1mg、2mg或4mg托特罗定L-酒石酸盐、在胃肠道释放的薄膜包衣片。消费者不断要求具有良好疗效和/或简化治疗的代替给药形式，进而提高生活质量。

WO03/090734公开了使用托特罗定治疗哮喘、慢性阻塞性肺病和过敏性鼻炎，同时提出了可吸入或可吹入托特罗定组合物。本文件公开了含7-24个碳原子的脂肪族一羧酸和二羧酸的托特罗定盐、含2-4个碳原子的链烷二磺酸和含11-27个碳原子的萘甲酸衍生物。

WO03/039464公开了使用可吸入或可吹入托特罗定组合物治疗泌尿功能紊乱。

可吸入或可吹入粉末状制剂(包括抗毒蕈碱剂，尤其是托特罗定)的制备带来了特殊的挑战。本领域面临的其中一个问题是无益的晶体习性。例如，托特罗定L-酒石酸盐的有机溶剂颗粒沉淀/结晶形成很长的针状(针形)晶体，结果是可沉积于中央和深肺室内有效药物所需粒径的直接制备无法通过传统结晶方法得以实现。

制备适合粉末状制剂的传统方案是研磨/较大针状物料的微粉化加工。在产生可吸入范围内的颗粒的同时，所述方法通常产生对下游处理和加工严重不利的高电荷、粘性极强的物料。此外，可能形成产品批次之间的无定形吸湿部分的含量差异，这可能导致吸收水分后颗粒再结晶和生长。正如人们预料的一样，由于不受控制的颗粒的折断和破碎，随机研磨操作会产生形状和尺寸不规则的颗粒。

研磨的另一问题在于通常得到受到干扰的粒径分布。例如，由于存在部分原生颗粒、大量较大颗粒和一定程度的颗粒聚团，可导致双峰分布。通常可以注意到，对于微粒化粉末，由于研磨/微粉化后具有高带电和高表面能性质，大量较小颗粒粘附在较大颗粒表面。此类物料不容易雾化。

本发明的目的是提供包括抗毒蕈碱剂尤其是托特罗定的改进粉末状制剂和/或解决与现有技术相关的至少一个问题，如上文提出的问题。

发明内容

本发明的各方面和实施例包括含抗毒蕈碱剂颗粒或由其组成的粉末状制剂。

有利地，抗毒蕈碱剂颗粒的D₅₀为4μm或更小，D₉₀为10μm或更小。发现这些颗粒容易吸入或吹入，可通过超临界反溶剂(SAS)沉淀法获得。

根据本发明的第一方面，提供一种含抗毒蕈碱剂颗粒或由其组成的粉末状制剂，所述颗粒可通过超临界反溶剂(SAS)沉淀法获得，所述颗粒的D₅₀为4μm或更小且D₉₀为10μm或更小。

如在本领域中已知的那样，D₅₀为累积粒径分布按体积计达到50％的粒径，即按体积计50％的颗粒的直径小于所述值，而按体积计50％的颗粒的直径大于所述值。同样地，D₉₀是累积粒径分布按体积计达到90％的粒径，即按体积计90％的颗粒的直径小于所述值，而按体积计10％的颗粒的直径大于所述值。

本发明中的所有粒径(直径)均为如通过激光衍射测量的体积粒径，而且与最大粒径相关。可采用配备有Aspiros^TM干粉微剂量给药系统(烟雾化压力为4巴)的SympatecHelos^TM激光衍射粒度分析仪测定粒径。

适宜地，粉末状制剂可以是干粉制剂。粉末状制剂可适于吸入和/或吹入。粉末状制剂有利性地可包含抗毒蕈碱剂颗粒或由其组成，其中抗毒蕈碱剂颗粒的D₅₀为4μm或更小，或3.5μm或更小，或3μm或更小，或2.5μm或更小，或2μm或更小；和/或D₉₀为10μm或更小，或8μm或更小，或6μm或更小，或5μm或更小。

原则上，D₅₀和D₉₀尽可能低。然而，粒径窄分布有助于雾化。在一个实施例中，D₅₀为1μm或更大。在一个实施例中，D₉₀为2μm或更大。

适宜地，抗毒蕈碱剂颗粒的体积平均直径可以为7μm或更小，尤其是5μm或更小，甚至3μm或更小。

有利地，抗毒蕈碱剂颗粒可为单峰粒径尺寸分布。

抗毒蕈碱剂属于毒蕈碱型受体拮抗剂，即阻断蕈毒碱型乙酰胆碱受体活性的药剂。抗毒蕈碱剂可能对一种或多种毒蕈碱型受体亚型(已确定五个亚型M₁-M₅)具有或不具有选择性。在一个实施例中，抗毒蕈碱剂作用于M₂和M₃亚型。

在一个实施例中，抗毒蕈碱剂为为托特罗定或托特罗定相关化合物或其药学上可接受的盐。

如上所述，托特罗定的化学名称为(R)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。术语“托特罗定相关化合物”表示包含托特罗定的主要活性代谢物，即(R)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟甲基苯)-3-苯基丙胺(“羟基托特罗定”)；托特罗定的相应(S)-对映异构体，即(S)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；(S)-对映异构体的5-羟甲基代谢物，即(S)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟甲基苯)-3-苯基丙胺以及托特罗定的对应消旋物，即(R,S)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺及其前体药物形式。前体药物形式的实例是可生物活化为羟基托特罗定的弗斯特罗定(2-[(1R)-3-(二(丙烷-2-基)氨基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基]2-甲基丙酸酯)。

在一个实施例中，抗毒蕈碱剂包括托特罗定。

在一个实施例中，抗毒蕈碱剂是托特罗定或托特罗定相关的化合物的盐和以下酸中的任一种的盐：甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、CH₃-(CH₂)_n—COOH(其中n为0-4)和HOOC-(CH₂)_n-COOH(其中n为0-4)、包含7-24个碳原子的脂肪族一羧酸和二羧酸、含2-4个碳原子的链烷二磺酸和含11-27个碳原子的萘甲酸衍生物。在一个实施例中，抗毒蕈碱剂为托特罗定，具体为L-酒石酸盐。

抗毒蕈碱剂颗粒基本或完全由抗毒蕈碱剂组成。

在一个实施例中，抗毒蕈碱剂颗粒为结晶形态。结晶形态表示基本上无且优选为完全无抗毒蕈碱剂非结晶形部分的任何形式的抗毒蕈碱剂。“基本上无非结晶形部分”表示这种形式含有按重量计少于10％、优选按重量计少于5％、最优选按重量计少于1％的非晶抗毒蕈碱剂，其中重量百分比与抗毒蕈碱剂总量相关。抗毒蕈碱剂的结晶部分的特征在于，如本领域所知的差示扫描量热法测量和/或粉末X-射线衍射(PXRD)。以托特罗定L-酒石酸盐为例，这种盐的结晶颗粒的明确熔融吸热温度(起始温度)为214-216℃(在此温度下熔融分解)，很容易区分。

在一个实施例中，抗毒蕈碱剂在溶剂蒸发结晶条件下具有针状晶体习性。针状晶体习性表示，抗毒蕈碱剂在传统溶剂蒸发结晶条件下形成一维长度的晶体，这是任何其他维度中长度的至少4倍，如至少6倍甚至至少8倍。晶体通常为针状。

在一个实施例中，抗毒蕈碱剂为托特罗定L-酒石酸盐。如上所述，托特罗定L-酒石酸盐的有机溶剂颗粒沉淀/结晶会形成不适合吸入或吹入的针状结晶。所述化合物在溶剂蒸发结晶条件下具有针状晶体习性。然而，现已发现通过托特罗定L-酒石酸盐的超临界反溶剂沉淀可获得具有长度减少的针状晶体习性的颗粒(有利于容易流态化和雾化的“鱼雷状”)和具有可吸入或吹入粒径的颗粒。

通过所述颗粒的超临界反溶剂沉淀可形成包括抗毒蕈碱剂或由其组成的有利的粉末状制剂。可避免与研磨/微粉化相关的限制和问题，例如上述问题。本领域众所周知，超临界反溶剂沉淀包括使超临界或近临界反溶剂与溶液(本例中为抗毒蕈碱剂溶液)接触。使反溶剂与溶液接触可导致过度饱和颗粒沉淀。

本发明的各方面和各实施例包含反溶剂沉淀法，尤其包含制成粉末状制剂的超临界反溶剂沉淀法，粉末状制剂包括抗毒蕈碱剂颗粒或由其组成。

根据本发明的第二方面，提供一种制备粉末状制剂的方法，所述方法包括使流体反溶剂与抗毒蕈碱剂溶液接触，从而沉淀抗毒蕈碱剂颗粒。粉末状制剂、抗毒蕈碱剂和/或颗粒，可见与涉及本发明前述方面相关的上文规定或描述。

原则上，反溶剂可以是符合制成理想颗粒制剂的任何流体。现有技术已知，通常沉淀反溶剂通常按此方式选择，让产品(本例中为抗毒蕈碱剂)在反溶剂中基本不溶解。因此，反溶剂的作用在于提取抗毒蕈碱剂溶液中的溶剂，然后沉淀抗毒蕈碱剂颗粒。适合的反溶剂例子包括二氧化碳。

在一个实施例中，反溶剂为超临界流体，尽管在一些实施例中，近临界流体可能也适合。本文中使用超临界流体，这意味着使用压力和温度均不低于临界压力(Pc)和临界温度(Tc)的流体。实际上，流体的压力可能在1.01-7.0临界压力范围内，其温度在1.01-4.0临界温度(单位为开尔文)范围内。但是，一些流体(例如氦和氖)的临界压力和温度极低，因此需要在超过上述临界值的操作条件下使用，例如达到相关临界值200倍的操作条件。术语“近临界流体”包含高压液体和浓蒸汽，其中高压液体为不低于临界压力但低于(尽管优先接近)临界温度的流体，浓蒸汽为不低于临界温度但低于(尽管优先接近)临界压力的流体。例如，高压液体的压力可能在1.01到7倍临界压力之间，其温度可能在0.5到0.99倍临界温度之间。相应地，浓蒸汽的压力在0.5和0.99倍临界压力之间，其温度在1.01和4倍临界温度之间。

在一个实施例中，流体反溶剂和抗毒蕈碱剂溶液在接触后可能形成超临界或近临界混合物。

在一个实施例，反溶剂为压力在75-150巴绝对压力范围内的二氧化碳。在一个实施例中，二氧化碳的温度在35℃-80℃范围内。

在一个实施例中，反溶剂的密度在0.20-0.75g/cm³范围内。在一个实施例中，反溶剂的密度在0.30-0.75g/cm³范围内，例如在0.30-0.50g/cm³范围内，尤其是在0.30-0.40g/cm³范围内。

在一个实施例中，高过剩量的反溶剂接触抗毒蕈碱剂溶液。例如，接触反溶剂的质量分数与接触的特罗定溶液的质量分数比可能为30或更大，或者有利地为200或更大。

在一个实施例中，接触的反溶剂的质量分数与接触的特罗定溶液的质量分数比为30或更大，流体反溶剂的密度范围为0.30-0.75g/cm³。

可在特定沉淀条件下制备制剂，制剂包括可吸入或可吹入的抗毒蕈碱剂颗粒或由其组成。

根据本发明的第三方面，提供一种制备包括抗毒蕈碱剂尤其是托特罗定L-酒石酸盐或由其组成的粉末状制剂的方法，所述方法包括：使反溶剂流与托特罗定L-酒石酸盐溶液流接触形成抗毒蕈碱剂颗粒，反溶剂流的密度范围为0.20-0.75g/cm³，其中：(i)接触的反溶剂的质量分数与接触的托特罗定溶液的质量分数比为30或更大，反溶剂的密度范围为0.30-0.75g/cm³；和/或(ii)接触的反溶剂的质量分数与接触的托特罗定溶液的质量分数比为200或更大。适合情况下，反溶剂可能为二氧化碳，尤其是上述超临界或近临界二氧化碳。

有利地，已发现当接触的反溶剂的质量分数与接触的托特罗定溶液的质量分数比为30或更大，反溶剂的密度范围为0.30-0.75g/cm³；和/或(ii)接触的反溶剂的质量分数与接触的托特罗定溶液的质量分数比为200或更大，可能生成D₅₀为4μm或更小以及D₉₀为10μm或更小的托特罗定L-酒石酸盐颗粒。已发现此类颗粒易于吸入或吹入。

本发明的方法中，可采用适合的方式在任何适合的溶剂系统中制备抗毒蕈碱剂溶液。在一个实施例中，溶液包括5mg/ml或更多的抗毒蕈碱剂，适合情况下包括10mg/ml或更多的抗毒蕈碱剂(基于标准大气和压力溶液中的溶剂体系的体积)。通常情况下，抗毒蕈碱剂在溶液中的最大数量仅受到溶剂在溶剂体系中的溶解度的限制。在一个实施例中，溶液包括100mg/ml或更少的抗毒蕈碱剂，适合情况下包括50mg/ml或更少的抗毒蕈碱剂(基于标准大气和压力溶液中的溶剂体系的体积)。

可根据抗毒蕈碱剂的溶解度选择溶液的溶剂体系。在一个实施例中，溶剂体系包括有机溶剂。适合情况下，溶剂体系可能包括酒精。例如，尤其是当抗毒蕈碱剂包括托特罗定(尤其是托特罗定L-酒石酸盐)时，溶剂体系可能包括甲醇或由其组成。

可采用任何符合理想颗粒制备的方式使反溶剂和抗毒蕈碱剂溶接触。通常情况下，为了实现沉淀，使反溶剂和溶液接触，然后通过反溶剂的作用提取溶液的溶剂体系。适合地，可在沉淀室内进行沉淀，例如温度和压力均被控制到理想水平的沉淀室。正如本领域已知的那样，可通过反溶剂的溶液之间的剪切作用提供混合能量。有利地，可使反溶剂和溶液接触，从而通过反溶剂的作用大致同时分散和提取溶剂体系。适合地，可利用混合能量提供由反溶剂和溶液组成的几乎瞬时型均质流体混合物。

在一个实施例中，所述方法包括使较高速的反溶剂流接触较低速的抗毒蕈碱剂溶液流。可通过改变用于输送液流以及控制各液流流速的各喷嘴的直径和横截面积适宜地调控两个液流的相对速度。例如，可通过固定直径的孔板控制液流的速度。可将直径设置成在保持通过孔口的特定流速的同时保持孔板上游侧的设定温度和压力。可(通过参照流体温度和压力)利用孔板上游流体的密度、流体的质量流、孔口的横截面积以及通过孔口的差压(超临界湍流结晶过程中给出的公式，Shekunov,B Yu,Hanna M,York P J《晶体生长》,198-199,1345-1351(1999))计算所得到液流的速度。

适于混合两种液流和启动过饱和的动能的数量在所用的各溶质和溶剂混合物之间变化。在一个实施例中，反溶剂的速度在12-360m/sec^-1范围内。抗毒蕈碱剂溶液的速度通常低于反溶剂流的速度，因此对本发明不重要。在一个实施例中，反溶剂流和溶液之间的速度比在500:1到1000:1范围内。

适合地，反溶剂和溶液可通过具有出口的各通道引入沉淀室，出口彼此相对布置，使通过第一通道引入的反溶剂和通过第二通道引入的溶液均在大体相同的点进入沉淀室，所述大体相同的点是反溶剂和溶液的接触点。为了提供良好的混合和分散水平，反溶剂和溶液可通过有同轴通道的喷嘴同时送入沉淀室，所述同轴通道彼此相互端接。另外，为了提供良好的混合和分散水平，可使一股或多股反溶剂流设计为与溶液流接触。但是，其他混合结构同样可以。从WO-95/01221、WO-96/00610、WO-98/36825、WO-99/44733、WO-99/59710、WO-01/03821和WO-03/008082中了解到适合的装置实例，其内容均以引用的方式并入本文。

本发明的各方面包括含治疗有效量的本发明所述粉末状制剂或由其组成的药物组合物，例如上文所述的抗毒蕈碱剂颗粒或者可通过本发明方法(例如上文所述方法)获得的抗毒蕈碱剂颗粒。

根据第四方面，本发明提供一种含治疗有效量的抗毒蕈碱剂颗粒或由其组成的药物组合物，所述颗粒可通过超临界反溶剂(SAS)沉淀获得，且所述颗粒的D₅₀为4μm或更小，D₉₀为10μm或更小。

在一个实施例中，药物组合物为干粉组合物。但是，组合物可采用本领域知晓的任何适合形式。适合地，颗粒可悬浮在非溶剂载体中。

在一个实施例中，药物组合物为物理混合物形式且包括用于抗毒蕈碱剂颗粒的适合药用辅料。

在一个实施例中，药物组合物包括辅料。技术人员已知适合数量的辅料。例如，可能存在按重量计占组合物总重50％-99％的一种或多种辅料，适合地，按重量计占组合物总重60％-95％。辅料可采用传统类型，并且可通过适合的方法获得。适合的辅料例子包括可吸入乳糖。

适合地，药物组合物可包括制剂和/或本发明前述方面描述或定义的颗粒。在一个实施例中，药物组合物包括托特罗定L-酒石酸盐颗粒或由其组成。

根据本发明的第五方面，提供了将本发明所述的药物组合物用作药剂，如上文所述。在一些实施例中，药物组合物可用于治疗人类或其他哺乳动物患有的以下某种病症：泌尿功能紊乱、哮喘、慢性阻塞性肺病和过敏性鼻炎。在一个优选实施例中，通过吸入法或吹入法进行治疗。

在一个实施例中，病症可能指一种需要快速缓解(例如症状的快速缓解)或抗毒蕈碱药物快速起效的病症。因此，治疗可能用于在短时间(例如不到10分钟或不到5分钟或不到2分钟或不到30秒钟)内使抗毒蕈碱剂快速释放(例如快速症状缓解)或迅速起效。例如，快速症状缓解或迅速起效可定义为，在一定时间内达到至少50％的血浆峰量接触抗毒蕈碱剂，更优选地至少70％的血浆峰量接触抗毒蕈碱剂。另外或或者，可将快速缓解或迅速起效定义为在规定时间内在与病症相关的至少一个评级体系中至少提高10％，优选提高至少20％，更优选提高至少30％或者甚至40％。适合的泌尿功能紊乱评级体系包括急迫性知觉量表“UPS”(《泌尿学杂志》2007年1月；177(1):199-202)、因德维斯急迫性严重度量表“IUSS”(《泌尿学杂志》2005年8月；174(2):604-7)或患者急迫感强度知觉量表“PPIUS”(《BMC泌尿学》2012,12:26)。还有其他本领域已知的适合评级体系。

在一个实施例中，药物组合物可用于治疗尿失禁，尤其是急迫性尿失禁、压力性尿失禁或混合型尿失禁。此类症状/紊乱的治疗尤其得益于快速释放。

根据本发明的第六方面，提供一种用于治疗人类或其他哺乳动物体内病症的方法，包括给予使需要治疗的人类或其他哺乳动物根据本发明所述的治疗有效量的药物组合物。在一个优选实施例中，通过吸入法或吹入法进行所述给药。

本发明的药物组合物可特别优化用于通过吸入法或吹入法治疗尿路功能紊乱，尤其是急迫性尿失禁、压力性尿失禁或混合型尿失禁。

根据第七方面，提供一种包括托特罗定L-酒石酸盐颗粒或由其组成的粉末状药物组合物，所述颗粒可通过超临界反溶剂(SAS)沉淀获得，且所述颗粒的D₅₀为4μm或更小，D₉₀为10μm或更小，所述粉末状药物组合物用于通过吸入法或吹入法治疗尿路功能紊乱。

本发明的各方面包括特定数量的粉末状制剂和粉末状药物组合物。根据第八方面，本发明涉及根据本发明的或者通过根据本发明的方法可获得的粉末状制剂或药物组合物，其含量为至少0.1mg，尤其是至少0.2mg或者甚至1mg。

本发明的各方面包括含有本发明所述药物组合物的吸入或吹入装置。

根据第九方面，本发明涉及一种吸入或吹入装置，如本发明中用来分配本发明所述药物组合物或可根据本发明的方法获得的药物组合物的定量吸入器或干粉吸入器。

在本说明书的说明和权利要求中，用语“包括”和“包含”及其变型，如“包括”和“包括”，表示“包括但不限于”，也不排除其他部分、添加剂、成分、整数或步骤。此外，除非文中另有规定，否则单数也包括复数：尤其是，如果采用不定冠词，除非文中另有规定，否则必须将本说明书理解为考虑复数和单数。

可结合任何其他方面对本发明各方面的特征加以描述。通过以下实例，本发明的其他特征显而易见。一般而言，本发明可延伸至具备本说明书(包括任何所附权利要求和附图)所公开特征的任何新颖的特征或任何新颖特征的组合。因此，应理解结合本发明特定方面、实施例或实例描述的特征、整体、特点、化合物、化学根或基团适用于本发明所述任何其他方面、实施例或实例，除非两者相互矛盾。此外，除非另有规定，否则本发明中公开的任何特征可用服务于相同或类似目的的其他特征代替。

如果对某一性质引用了上限和下限，则也可能暗示结合任何上限与任何下限定义的值的范围。

本说明书中，引述的特性，除非另有规定，否则必须为标准温度和压力下(即大气压力和20℃温度下)测量的特性。

附图说明

将结合以下非限制性实例和直观附图进一步说明本发明，其中：

图1是实例1中沉淀的托特罗定L-酒石酸盐的粉末X-射线衍射分析；

图2a和2b给出了实例1中沉淀的托特罗定L-酒石酸盐的热分析；

图3a是实例1中沉淀出的托特罗定L-酒石酸盐的扫描电子显微镜分析；

图3b和3c是实例1中沉淀的已研磨托特罗定L-酒石酸盐和托特罗定L-酒石酸盐颗粒的粒径分析；

图4a和4b是实例1中沉淀的托特罗定L-酒石酸盐(起始物料)和托特罗定L-酒石酸盐颗粒的高效液相色谱跟踪；

图5a是实例C1中沉淀的托特罗定L-酒石酸盐颗粒的扫描电子显微镜分析；

图5b是实例C2中沉淀的托特罗定L-酒石酸盐颗粒的扫描电子显微镜分析；

图5c是实例C3中沉淀的托特罗定L-酒石酸盐颗粒的扫描电子显微镜分析；

图5d是实例C4中沉淀的托特罗定L-酒石酸盐颗粒的扫描电子显微镜分析；

图5e是实例C5中沉淀的托特罗定L-酒石酸盐颗粒的扫描电子显微镜分析；

图6显示了实例31中沉淀的托特罗定L-酒石酸盐颗粒的粒径分布；

图7显示了实例32中第1组的药代动力学数据(10分钟0.1mg/kg剂量)；

图8显示了实例32中第2组的药代动力学数据(10分钟0.3mg/kg剂量)；和

图9显示了实例32中第3组的药代动力学数据(10分钟1.0mg/kg剂量)。

具体实施例

实例1-33—托特罗定L-酒石酸盐/实例C1-C5

进行实验旨在采用超临界反溶剂(SAS)沉淀法制备可吸入或可吹入的托特罗定L-酒石酸盐颗粒。

托特罗定L-酒石酸盐形成针状(针形)晶体。针状颗粒一维生长非常快。这在可吸入或可吹入颗粒沉淀的情况下提出了特殊的挑战。分别研究了产生易于吸入或吹入颗粒，尤其是D₅₀和D₉₀百分位数值分别为1-4μm和2-10μm，而且体积平均直径小于7μm(优选小于5μm)的颗粒的具体颗粒形成条件。

生成可吸入托特罗定L-酒石酸盐颗粒所采用的方法为超临界反溶剂(SAS)法。

各实例中，托特罗定L-酒石酸盐均溶于甲醇。

使托特罗定L-酒石酸盐的溶液流与超临界或近临界二氧化碳流在沉淀室内接触，在混合喷嘴装置的帮助下生成托特罗定L-酒石酸盐颗粒。

实例1-33研究了一系列颗粒形成条件对颗粒沉淀的影响，其中颗粒形成条件是不同的。

表1中列出了不同的颗粒形成条件与粒径结果。更详细地，表1提到了以下颗粒形成条件/结果：

-沉淀室体积(“室体积”)用毫升(ml)表示。

-混合喷嘴装置类型(“喷嘴类型”)——在第一种喷嘴装置(I类)中，使二氧化碳紧密接触溶液流以产生高剪切力，而在第二种喷嘴装置中，通过具有彼此相互端接的同轴通道的喷嘴将二氧化碳和溶液同时注入沉淀室，以产生低剪切力，二氧化碳孔径为750微米(II类)时出现第一种变化，二氧化碳孔径为200微米(III类)时出现第二种变化。

-甲醇溶液中托特罗定L-酒石酸盐的浓度(“药物溶液浓度”)用毫克每毫升甲醇(mg/ml)表示。

-二氧化碳流的温度(“CO₂T”)用摄氏度(℃)表示。

-二氧化碳流的大气压力(“CO₂P”)用巴(bar a)表示。

-二氧化碳流的密度(“CO₂密度”)用克每立方米(g/cm³)表示。

-沉淀室中托特罗定L-酒石酸盐溶液的流量(“药物溶液流量”)用克每分钟(g/min)表示。

-沉淀室中二氧化碳的流量(“CO₂流量”)用克每分钟(g/min)表示。

-进入沉淀室的二氧化碳流速度(“CO₂速度”)用米每秒(m/s)表示。

-流入沉淀室内的二氧化碳的质量分数(“质量分数比流”)(CO₂流量/[CO₂流量+药物溶液流量])与流入沉淀室内的托特罗定L-酒石酸盐溶液的质量分数比(药物溶液流量/[CO₂流量+药物溶液流量])无量纲。

-沉淀的托特罗定L-酒石酸盐颗粒的累积粒径分布按体积计达到50％的粒径，即按体积计50％的颗粒的直径小于所述值，而按体积计50％的颗粒的直径大于所述值(“D₅₀”)，用微米(μm)表示。

-沉淀的托特罗定L-酒石酸盐颗粒的累积粒径分布按体积计达到90％的粒径，即按体积计90％的颗粒的直径小于所述值，而按体积计10％的颗粒的直径大于所述值(“D₉₀”)，用微米(μm)表示。

-沉淀的托特罗定L-酒石酸盐颗粒的体积平均直径(“VMD”)用微米(μm)表示。

表1

采用超临界反溶剂处理(涉及替代温度和压力同时考虑到不同溶剂和共溶剂体系)进行大量实验研究后，我们确定了能够制备具有所需特性的托特罗定颗粒的颗粒形成条件(见各实例)。

实例1-33分别产生了松散细粉。这些实例表明以下情况可获得易吸入或吹入的托特罗定L-酒石酸盐颗粒，尤其是D₅₀和D₉₀的百分位数值分别为1-4μm和2-10μmμm，并且体积平均直径分别小于7μm(优选小于5μm)的颗粒：

-接触的二氧化碳的质量分数与接触的托特罗定溶液的质量分数比为30或更大，二氧化碳的密度范围为0.30-0.75g/cm³；和/或

-接触的二氧化碳的质量分数与接触的托特罗定溶液的质量分数比为200或更大。

出人意料的是，发现二氧化碳流量较高时(质量分数比为200或更大)，较高温度(50℃、60℃、70℃和80℃)、较高压力(125巴、150巴和200巴)和溶液流量(0.79g/min)下可能产生可吸入颗粒。二氧化碳流量较低时，二氧化碳密度(对应更窄的温度和压力范围)在0.30-0.75g/cm³内有助于颗粒形成。

对于实例1中获得的颗粒的化学和多晶特性的确认，通过粉末X-射线衍射(PXRD)和差示扫描量热法(DSC)加以评估。具体地，采用Bruker AXS(德国卡尔斯鲁厄市)D8型先进的X射线衍射仪评估结晶度。逐步收集2°和40°2θ之间的数据(步长：0.04°/min)。以10℃/min的速度在配备了RCS90冷冻冷却系统的TA Instruments Q2000DSC上进行差示扫描量热实验，同时以10℃/min的速度在TA Instruments Q5000TGA上进行热解重量分析实验。

图1、2a和2b给出了实例1中产生的颗粒的粉末X-射线衍射图和热分析。

粉末X-射线衍射分析表明，经超临界流体处理的物料为具有托特罗定L-酒石酸盐特征峰值的晶体物料。

差示扫描量热法(DSC)数据表明，颗粒的明确熔融吸热温度为214℃(起始温度)(熔融分解)。

因此，可以得出结论，颗粒由结晶形状的托特罗定L-酒石酸盐组成。

实例1中颗粒的扫描电子显微镜检查(SEM)表明，适于呼吸道给药、具有窄粒径分布的颗粒，形态为鱼雷状(图3a)。

与研磨物料相比，物料的粒径分布更加规则，粒径分布更窄。所有颗粒均独立存在，没有任何“更小”颗粒粘附在其他颗粒表面，反映了改进的且更光滑的表面形态，这有利于颗粒雾化。

图3b和图3c之间的对比显示，超临界流体处理物料在三种雾化压力下的粒度分布明显逐渐变窄。

采用与Waters 996光电二极管阵列探测器耦合的Waters 2790分离模块，通过高压液相色谱评估实例1中获得的粒子的化学纯度。高压液相色谱(HPLC)法使用了一支受前置柱保护的C₁₈柱(5μm，150x 4.6mm)。流动相由乙腈-20mM乙酸铵(50:50，体积比)构成，液体流量为1.2ml/,min。将样品洗脱3.7min。

参考图4a和图4b，数据显示，根据校准线进行分析时，实例1的处理不会明显降解托特罗定L-酒石酸盐(y＝9933x+1025.1，R²＝0.9985)。实际峰面积＝533719，根据校准线(基于托特罗定L-酒石酸盐初始物料建立)预测的峰面积＝499662。

再次参考表1，实例C1至实例C5显示，在上述操作参数范围外，托特罗定L-酒石酸盐颗粒的D₉₀超过10μm，并且其D₅₀在某些情况下会超过4μm。因为这些颗粒的粒度较大，所以不太适于，或者实际上可能完全不适于吸入或吹入。

参考图5a，对实例C1中获得的颗粒实施的扫描电子显微镜法显示大多数颗粒明显大于10μm。因为对这些颗粒进行粒度分析可导致颗粒在分析期间被磨碎，所以不会对本样品进行完整的粒度分析，因此不能收集到有价值的数据。

参考图5b，对实例C2中获得的颗粒实施的扫描电子显微镜法同样显示大多数颗粒明显大于10μm。所述沉淀物是一种自由流动的粉末，但因为对这些颗粒进行粒度分析会导致颗粒在分析期间被磨碎，所以不会对本样品进行完整的粒度分析，因此不能收集到有价值的数据。

参考图5c，对实例C3中获得的颗粒实施的扫描电子显微镜法显示这些颗粒是自由流动的细粉末。实施的粒度分析证实D₉₀大于10μm。

参考图5d，对实例C4中获得的颗粒实施的扫描电子显微镜法显示这些颗粒是自由流动的细粉末。实施的粒度分析证实D₉₀大于10μm。

参考图5e，对实例C5中获得的颗粒实施的扫描电子显微镜法显示这些颗粒是自由流动的细粉末。实施的粒度分析证实D₉₀大于10μm，并且D₅₀大于4μm。

实例34-羟甲基托特罗定

进行进一步试验，制备羟甲基托特罗定的可吸入颗粒。

当二氧化碳温度为40℃，二氧化碳压力为85巴，二氧化碳密度为0.353，羟甲基托特罗定溶液流量为0.32g/min，并且二氧化碳流量为36g/min时，羟甲基托特罗定采用实例1至实例33的通用方式从乙腈溶液(50.0mg/ml)中沉淀。所得产物是自由流动的细粉末，其D₅₀和D₉₀的百分位数值分别为1.2μm和3.1μm，并且体积平均直径均为1.5μm。样品在粉末X-射线衍射下为非晶形物料。

实例35-批次间一致性

图6以粒度分布曲线的形式显示了在与实例1相同的条件下产生的七个批次的托特罗定L-酒石酸盐的重复性结果。通过Sympatec Helos粒度分析仪在4巴雾化压力下对产物进行粒度分析。

颗粒的中间粒径为D₅₀＝1.4μm，百分位数直径为D₉₀＝3.3μm，体积平均直径(VMD)＝1.7μm。这些数据不但证明在实例1方法的条件下能获得良好的重复性，而且确认粒度分布适于呼吸系统药物给药装置。

实例36-通过大鼠吸入研究确定实例1中沉淀的托特罗定L-酒石酸盐的生物利用度

用Sprague-Dawkley雄性大鼠组成3个剂量组(每组分别包含5只大鼠)，大鼠体重范围为300-350g，来自Charles River(英国)。Huntington Life Sciences根据英国《实验动物保护法案》(1986年)实施各项程序。研究符合该法案所有适用部分和相关的《实验动物圈养和饲育规程》，以及按该法案第21节下发布在附表1下规定的人道宰杀动物的要求。

为进行雾化给药按照实例1所述方式生成托特罗定L-酒石酸盐时，通过有序的机械循环在能填入、穿透和雾化内容物，并将内容物送入单个胶囊的胶囊驱动器(由英国剑桥郡的Huntington Life Sciences制造)内进行制备。胶囊中的内容物通过压缩空气雾化。大鼠被放入鼻吸式环形旋转接触室，并允许吸入10分钟。

已研究了3种不同剂量水平的雾化托特罗定L-酒石酸盐，即，0.1mg/kg、0.3mg/kg和1mg/kg。在给药前以及实施雾化药物治疗后的0.17、0.33、0.5、1、2、4、8、12和24小时分别采集血样。

雾化给药(图7、8和9)提高了托特罗定即时血药浓度。数据显示接触快速，在首个可测量数据点处达到约80％的接触峰值。第2组采用0.3mg/kg剂量水平，该组的5只大鼠中有4只经检测达到了8nM的接触目标，并且药物在10分钟内从3个剂量组中所有大鼠的血浆中迅速消除。

实例37-托特罗定L-酒石酸盐/乳糖粉末混合物(1:9重量比)干粉吸入器给药制剂的体外雾化研究。

使用安得森多级撞击取样器(ACI)研究了两个批次的药粉组合物的雾化特性。研究特别测定了两批托特罗定/乳糖粉末状药物组合物的总喷出剂量(TED)、微粒剂量(FPD)、微粒部分占总喷出剂量的百分比(FPF％)、气体动力学质量中间粒径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)。

按照实例1所述方法，将2g托特罗定L-酒石酸盐和18g的-单水乳糖(粒级为63-90μm)放入Turbula混合器中混合30分钟后制成粉末状药物组合物。经过混合后，将10mg粉末混合物注入3个硬胶囊中，并且将各胶囊装入一个Cyclohaler干粉吸入器设备，之后启动和运行干粉吸入器以及与之相连的安得森多级撞击取样器。

这3个胶囊分别内含10:90％(重量比)的药物:乳糖混合物，并且每次过程均需要90L/min的单程流量。

表2和表3分别显示了第1批和第2批的剂量排放数据。使用的乳糖粉末为可吸入乳糖(Respitose牌，由DFE Pharma Limited提供)。

表2

	90L/min
		加入剂量(μg)	1000.00
TED(μg)	660.00
		FPD(μg)	460.00
TED的FPF％	68.91
		MMAD(um)	1.20
GSD	2.30

参考表2，表中显示了第1批次药物按90L/min速度进行单次剂量标定(名义剂量1mg)时，根据安得森多级撞击取样器获得的平均(SD)数据。TED-总喷出剂量；FPD-微粒剂量；FPF-微粒部分；MMAD-气体动力学质量中间粒径和GSD-几何标准偏差。

表3

	90L/min
		加入剂量(μg)	1000.00
TED(μg)	650.00
		FPD(μg)	440.00
TED的FPF％	67.51
		MMAD(um)	1.20
GSD	2.30

参考表3，表中显示了第2批次药物按90L/min速度进行单次剂量(名义剂量1mg)标定时，根据安得森多级撞击取样器获得的平均(SD)数据(公称剂量为1mg)。TED-总喷出剂量；FPD-微粒剂量；FPF-微粒部分；MMAD-气体动力学质量中间粒径和GSD-几何标准偏差。

表1和表2的数据显示，这两批托特罗定干粉制剂的雾化效果基本一致。FPF％值在90L/min时为68.91％和67.51％，这说明托特罗定粉末状制剂具有极佳表现。

因为两批粉末的喷出剂量的FPF为68.91％和67.51％，可发现实例1的颗粒尤其适于“原型”制剂和“现成的吸入设备”。微粒化/磨碎的“原型”制剂的FPF％比较值可能比原FPF％超出约20％至25％。参考图3b，粒度数据还显示，与实例1使用的物料相比，微粒化样品中粒度大于5μm的颗粒所占百分比(实例1为10％，微粒化后约为20％)明显提高。事实上，一个5μm大小的颗粒的体积和质量与1000个1μm大小的颗粒相同，这就意味着，单剂量微粒化物料中不能沉积在呼吸道中央和深肺室的量将远高于实例1使用的物料。

实例37的结果表明，实例1至实例33(特别是实例1)的物料尤其适于吸入和吹入。此外，考虑到实例37报告的高FPF，预计一旦吸入或吹入所述物料即可迅速吸收托特罗定，吸收速率将超过微粒化托特罗定的对比剂量。粒度越小越容易被吸收。这也符合实例36获得的数据。

实例38-药物用途

考虑到实例1至实例37的结果和现有技术证明的托特罗定临床疗效，本发明提供的药物组合物包括实例1至实例33所述的任何物料，比如实例37所述的药物组合物，并通过吸入或吹入的方式治疗人类或其他哺乳动物的某种功能紊乱，即：泌尿功能紊乱、哮喘、慢性阻塞性肺病和过敏性鼻炎。

将根据本发明提供一种药物组合物，比如通过吸入或吹入的方式利用实例37所述的药物组合物治疗人类或其他哺乳动物的泌尿功能紊乱。所述组合物将在有效治疗的同时最大化减少毒副作用。

将根据本发明提供一种药物组合物，比如通过吸入或吹入的方式利用实例37所述的药物组合物治疗人类或其他哺乳动物的哮喘。所述组合物将在有效治疗的同时最大化减少毒副作用。

将根据本发明提供一种药物组合物，比如通过吸入或吹入的方式利用实例37所述的药物组合物治疗人类或其他哺乳动物的慢性阻塞性肺病。所述组合物将在有效治疗的同时最大化减少毒副作用。

将根据本发明提供一种药物组合物，比如通过吸入或吹入的方式利用实例37所述的药物组合物治疗人类或其他哺乳动物的过敏性鼻炎。所述组合物将在有效治疗的同时最大化减少毒副作用。

适合地，所述组合物将提供上文规定的能快速缓解症状或迅速起效的托特罗定。例如，将根据本发明提供一种药物组合物，比如通过吸入或吹入的方式利用实例37所述的药物组合物快速缓解人类或其他哺乳动物的尿失禁症状，尤其是急迫性尿失禁、压力性尿失禁或混合型尿失禁。所述组合物将在达到治疗效果的同时最大化减少毒副作用。

Claims

1.一种包括抗毒蕈碱剂颗粒或由其组成的粉末状制剂，所述颗粒通过超临界反溶剂(SAS)沉淀获得，且所述颗粒的D₅₀为4μm或更小，D₉₀为10μm或更小。

2.根据权利要求1所述的粉末状制剂，其中所述颗粒的D₅₀为2.5μm或更小。

3.根据前述任一权利要求所述的粉末状制剂，其中所述颗粒的D₉₀为6μm或更小。

4.根据前述任一权利要求所述的粉末状制剂，其中所述颗粒的D₅₀为1μm或更大。

5.根据前述任一权利要求所述的粉末状制剂，其中所述颗粒的D₉₀为2μm或更大。

6.根据前述任一权利要求所述的粉末状制剂，其中所述颗粒的体积平均直径为7μm或更小。

7.根据前述任一权利要求所述的粉末状制剂，其中所述颗粒具有单峰粒径分布。

8.根据前述任一权利要求所述的粉末状制剂，其中所述抗毒蕈碱剂作用于M₂和M₃亚型。

9.根据前述任一权利要求所述的粉末状制剂，其中所述抗毒蕈碱剂为托特罗定或托特罗定相关化合物或其药学上可接受的盐。

10.根据前述任一权利要求所述的粉末状制剂，其中抗毒蕈碱剂包括托特罗定。

11.根据前述任一权利要求所述的粉末状制剂，其中所述抗毒蕈碱剂的颗粒为结晶形态。

12.根据前述任一权利要求所述的粉末状制剂，其中所述抗毒蕈碱剂在溶剂蒸发结晶条件下具有针状晶体习性。

13.根据前述任一权利要求所述的粉末状制剂，其中所述抗毒蕈碱剂为托特罗定L-酒石酸盐。

14.一种前述任一权利要求所述的粉末状制剂的制备方法，所述方法包括使流体反溶剂与抗毒蕈碱剂的溶液接触，以沉淀所述抗毒蕈碱剂颗粒。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述反溶剂为超临界流体。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述反溶剂为压力75-150巴(绝对值)、温度35-80℃的二氧化碳。

17.根据权利要求14至16中任一权利要求所述的方法，其中所述反溶剂的密度范围为0.20-0.75g/cm³。

18.根据权利要求14至17中任一权利要求所述的方法，其中接触的反溶剂的质量分数与接触的托特罗定溶液的质量分数比为30或更大。

19.根据权利要求18所述的方法，其中接触的反溶剂的质量分数与接触的托特罗定溶液的质量分数比为200或更大。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述流体反溶剂的密度范围为0.30-0.75g/cm³。

21.一种制备包括抗毒蕈碱剂尤其是托特罗定L-酒石酸盐或由其组成的粉末状制剂的方法，所述方法包括：使反溶剂流与托特罗定L-酒石酸盐溶液流接触制备抗毒蕈碱剂颗粒，所述反溶剂流的密度范围为0.20-0.75g/cm³，其中：

(i)接触的反溶剂的质量分数与接触的托特罗定溶液的质量分数比为30或更大，所述反溶剂的密度范围为0.30-0.75g/cm³；和/或

(ii)接触的反溶剂的质量分数与接触的托特罗定溶液的质量分数比为200或更大。

22.根据权利要求14至21中任一权利要求所述的方法，其中所述反溶剂为二氧化碳。

23.根据权利要求14至22中任一权利要求所述的方法，其中所述抗毒蕈碱为托特罗定L-酒石酸盐，所述溶液包括含甲醇或由其组成的溶剂体系。

24.根据权利要求14至23中任一权利要求所述的方法，其中所述反溶剂和溶液接触，以在所述反溶剂的作用下大体同时分散和提取所述溶液的溶剂体系。

25.根据权利要求14至24中任一权利要求所述的方法，包括使较高速的反溶剂流与较低速的抗毒蕈碱剂溶液流接触。

26.根据权利要求14至24中任一权利要求所述的方法，其中所述反溶剂流与所述溶液流的速度比范围为500:1至1000:1。

27.根据权利要求14至26中任一权利要求所述的方法，其中所述反溶剂和溶液通过各自具有出口的通道引入沉淀室，所述出口彼此相对布置，使通过第一通道引入的反溶剂和通过第二通道引入的溶液均在大体相同的点进入所述沉淀室，所述大体相同的点是所述反溶剂和溶液的接触点。

28.根据权利要求14至27中任一权利要求所述的方法，其中所述反溶剂和所述溶液通过具有同轴通道的喷嘴同时送入沉淀室，所述同轴通道彼此相互端接。

29.根据权利要求14至27中任一权利要求所述的方法，其中一股或多股所述反溶剂流设置为与所述溶液流接触。

30.一种含治疗有效量的抗毒蕈碱剂颗粒的药物组合物，所述组合物包括权利要求1至13中任一权利要求所述的粉末状制剂或由根据权利要求14至29中任一权利要求所述方法可获得的粉末状制剂或由其组成。

31.一种含治疗有效量的抗毒蕈碱剂颗粒或由其组成的药物组合物，所述颗粒可通过超临界反溶剂(SAS)沉淀获得，且所述颗粒的D50为4μm或更小，D90为10μm或更小。

32.根据权利要求30或31所述的药物组合物，其中所述组合物为干粉组合物。

33.根据权利要求30至32中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物为混合物且包括用于抗毒蕈碱剂颗粒的适合药用辅料。

34.根据权利要求30至33中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述抗毒蕈碱剂为托特罗定或托特罗定相关化合物或其药学上可接受的盐。

35.根据权利要求30至34中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述抗毒蕈碱剂包括托特罗定。

36.根据权利要求30至35中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述抗毒蕈碱剂为托特罗定L-酒石酸盐。

37.一种根据权利要求30至36中任一权利要求所述的、用作药剂的药物组合物。

38.一种根据权利要求30至36中任一权利要求所述并用于治疗泌尿功能紊乱、哮喘、慢性阻塞性肺病和过敏性鼻炎中其中一种病症的药物组合物。

39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中通过吸入法或吹入法进行所述治疗。

40.一种根据权利要求30至36中任一权利要求所述并用于通过吸入法或吹入法治疗泌尿功能紊乱的药物组合物。

41.一种根据权利要求30至36中任一权利要求所述并用于治疗尿失禁，尤其是急迫性尿失禁、压力性尿失禁或混合型尿失禁的药物组合物。

42.一种根据权利要求37至41中任一权利要求所述并用于使所述抗毒蕈碱剂快速释放或迅速起效的组合物。

43.一种根据权利要求1至13或权利要求30至36中任一权利要求所述的、量为至少0.1mg的粉末状制剂或药物组合物。

44.一种包括根据权利要求30至36中任一权利要求所述的药物组合物的吸入或吹入装置。

45.根据权利要求44所述的吸入或吹入装置，其中所述装置为用来分配权利要求30至36所述药物组合物的定量吸入器。

46.根据权利要求45所述的吸入或吹入装置，其中所述装置为用来分配权利要求30至36所述药物组合物的干粉吸入器。