Procédé de préparation de dérivés du cyclohexène La présente invention concerne un procédé de prépa ration de nouveaux cyclohexènes substitués à action thérapeutique, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les nouveaux composés sont des composés cis et/ou trans de formule:
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dans laquelle R1, R4, R4', R4" et R4'" sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R2 et R3 sont des radicaux alcoyle inférieur ou bien R1 et R2, combinés à l'atome d'azote, forment un noyau hétérocyclique.
Dans la formule I, les symboles R1 et R2 peuvent représenter tous deux des radicaux alcoyle inférieur<B>à</B> chaîne droite ou ramifiée, comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc. Les radicaux alcoyle inférieur qui sont représentés par les symboles R1 et R2 peuvent être identiques ou différents, et ces radicaux, combinés à l'atome d'azote auquel ils sont fixés, peuvent former un système hétérocyclique, comme les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle ou pipéridinyle, etc.
Le symbole R3 représente un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc., et le symbole R4 peut représenter un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc.
Le procédé consiste en ce que l'on fait réagir de 0,5 <B>à</B> 2 moles d'une amine de formule
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dans laquelle R, et R2 sont comme définis ci-dessus, en présence d'un agent absorbant l'eau avec<B>1</B> mole d'un aldéhyde de formule:
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dans laquelle R4, R4', R4' sont comme défini ci-dessus, et l'on fait réagir le composé ainsi formé avec un composé de formule
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dans laquelle Rs et R4"" sont comme définis ci-dessus.
Plus précisément, on peut aussi préparer les composés de formule I, où R1 à R3 sont comme définis ci-dessus et les R4 sont l'hydrogène ou un radical alcoyle, par réaction d'une amine de formule:
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et d'un aldéhyde de formule:
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pour obtenir un intermédiaire de formule:
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que l'on fait réagir, après séparation ou in situ, avec un composé de formule IV:
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dans lesquelles les symboles (R1, R4) sont comme définis ci-dessus.
Ce procédé met en jeu, par exemple dans un hydro carbure liquide, du bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1 et de l'ester éthylique de l'acide atropique, la réaction étant menée à une température comprise entre environ 80 C et environ 150 C. En général, on peut employer, comme milieu réactionnel, tout hydrocarbure liquide, du type aromatique ou aliphatique, ayant un point d'ébullition d'au moins environ 80 C. Ainsi, par exemple, on peut utiliser des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc., ou des hydrocarbures alipha- tiques comme l'huile minérale.
Dans le mode de réali sation préféré de l'invention, on mélange l'ester éthylique de l'acide atropique, dissous dans un hydrocarbure liquide, au bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1 également dissous dans un hydrocarbure liquide, et on chauffe le mélange à sa température de reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée.
Le bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1 peut être pré- paré,sel on le mode de réalisation préféré de l'invention, en faisant réagir la diméthylamine avec le crotonaldéhyde dans un hydrocarbure liquide, du type aromatique ou aliphatique, en présence d'un agent convenable pour absorber l'eau. On utilise une quantité suffisante de dimé- thylamine pour avoir un rapport de 2,0 moles de ladite amine par mole de crotonaldéhyde présent. On mène la réaction<B>à</B> une température comprise entre environ -10 C et environ 35 C. En général, on peut utiliser dans cette étape du procédé un agent quelconque pour absorber l'eau.
Sont cependant particulièrement indiqués le carbonate de potassium, le chlorure de calcium, l'oxyde d'aluminium basique ou les tamis moléculaires.
On obtient le bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1, pro duit par la méthode décrite au paragraphe précédent, sous la forme d'une solution dans l'hydrocarbure liquide. Si on le désire, on peut séparer le composé du butène de l'hydrocarbure selon une méthode appropriée quel conque. On fait ensuite réagir le composé du butène-ainsi isolé avec l'ester éthylique de l'acide atropique de la manière déjà décrite. Dans le mode de réalisation préféré de l'invention, cependant, on ne sépare pas le composé du butène de l'hydrocarbure liquide.
On mélange plutôt la solution hydrocarbonique de bis-(1,3-diméthylamino)- butène-1 obtenu par la méthode décrite ici, après élimi nation de l'agent d'absorption d'eau non dissous, par filtration par exemple, à l'ester éthylique de l'acide atro- pique également dissous dans un hydrocarbure liquide, et on chauffe le mélange ainsi obtenu<B>à</B> une température comprise entre environ 80 C et environ 150 C jusqu'à ce que la réaction soit terminée.
On peut récupérer par une méthode conven tionnelle quelconque le mélange d'isomères qui est obtenu par le procédé de cette invention. Dans l'une de ces méthodes, on refroidit à la température am biante le produit de la réaction, qui est une solution du mélange d'isomères dans l'hydrocarbure liquide. On extrait d'abord la phase hydrocarbure liquide du mélange réactionnel à l'aide d'un alcali aqueux dilué, par exemple à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, puis avec un acide minéral dilué, par exemple avec l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la phase acide et on la traite avec du charbon activé. On filtre ensuite la phase acide pour éliminer le charbon activé et on rend la solution alcaline à l'aide d'un alcali convenable.
On récupère le mélange d'isomères qui se sépare de la solution alcaline et on le reprend dans un solvant convenable. On peut employer à cet effet un hydrocarbure aliphatique. On sèche ensuite la solution, après quoi on chasse le solvant, par distillation par exemple.
On peut préparer les composés de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont substitués par un radical alcoyle dans le noyau cyclo- hexène, en condensant une amine de formule II avec un aldéhyde de formule III, par exemple avec le trans-2- hexenal ou le tiglaldéhyde, en présence d'un agent déshydratant, et en faisant. réagir le produit ainsi obtenu avec un ester de formule IV, dans laquelle R., et R4 sont comme déjà définis, à condition qu'au moins un radical R4 soit un groupement alcoyle inférieur.
On peut aussi préparer les composés de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, où R1 à R3 sont comme définis ci-dessus et R4 est l'hydro gène ou un radical alcoyle, par réaction d'une amine de formule II, à raison de 0,5 à 1 mole, et d'un aldéhyde de formule III, à raison de 1 mole, et en faisant réagir in situ le produit de la réaction avec un composé de formule IV, dans laquelle R1 à R4 sont comme définis ci-dessus.
Dans la mise en ouvre de la première étape du procédé, à savoir la réaction de l'amine de formule II avec l'aldéhyde de formule III, l'utilisation d'un solvant inerte, comme le benzène, le toluène, l'éther, etc., est facultative. Dans la pratique préférée de l'invention, cependant, on emploie un solvant, le benzène en parti culier. En outre, on réalise la réaction en présence d'un agent déshydratant et, facultativement mais de préférence, en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur quinonique. En général, on peut utiliser n'importe quel agent déshydratant conventionnel. Cependant, on emploie de préférence le carbonate de potassium.
L'agent dés hydratant sert à éliminer l'eau qui est formée par la réaction des composés de formules II et III, en favorisant ainsi la réduction de la formation d'une impureté pro- pionate indésirée. Comme catalyseur quinonique, on utilise de préférence la phénanthrènequinone ou la chrysènequinone. Cependant, on peut employer, si on le désire, d'autres catalyseurs quinoniques connus.
On réalise la réaction de l'amine de formule II avec l'aldéhyde de formule III, de préférence à une tempéra ture comprise entre -25 C et + 30 C. Il faut utiliser des quantités suffisantes de l'amine de formule II et de l'aldéhyde de formule III pour former un mélange réac tionnel qui contienne une proportion d'environ 0,5 à environ 1,0 mole de l'amine par mole d'aldéhyde présent. Dans le mode de réalisation préféré de l'invention, il y a dans le mélange réactionnel une proportion d'environ 0,5 mole de l'amine de formule II par mole de l'aldéhyde de formule III présent. En outre, il y a dans le mélange réactionnel une quantité molaire d'agent déshydratant égale à la concentration molaire de l'amine de formule II. Le temps nécessaire pour mener jusqu'à sa fin la réaction de l'amine et de l'aldéhyde est variable.
On a cependant constaté qu'en général la réaction se terminait en une période de 45 minutes à 90 minutes lorsqu'on introduisait progressivement l'amine, au cours de cette période, dans le mélange contenant l'aldéhyde et l'agent déshydratant.
Dans la seconde étape du procédé, on ajoute l'ester de formule IV au mélange réactionnel produit dans la première étape et on chauffe le mélange total à une tempé rature comprise entre 50 C et 160 C. On peut mener la réaction dans un autoclave, si c'est nécessaire ou souhai table. Dans les cas ordinaires, la réaction se termine en une période d'environ 2 heures à environ 20 heures. Dans cette étape du procédé, il faut incorporer au mélange réactionnel une quantité suffisante de l'ester de formule IV pour former un rapport d'environ 0,45 mole d'ester par mole d'aldéhyde utilisé dans la première étape.
On a relevé plus haut qu'il se forme un intermédiaire de constitution définie au cours de la réaction de 2 moles de l'amine avec 1 mole d'aldéhyde. Par contre, lorsque ce rapport molaire est inversé, c'est-à-dire dans la réaction de 0,5 mole de l'amine avec 1 mole d'aldéhyde, on ne parvient pas à constater la formation d'un composé intermédiaire. Dans le cas où l'amine se trouve en excès, il se forme également une petite quantité d'un propionate, c'est-à-dire d'une impureté, qui est éliminée par la suite des opéra tions. Quand l'aldéhyde se trouve en excès, la formation de cette impureté (propionate) est presque complètement évitée.
Cette circonstance rend possible, dans le cas où l'on fait réagir 0,5 mole de l'amine avec 1 mole d'aldéhyde, d'ajouter simplement l'atropate d'éthyle au produit de réaction primaire - quel qu'il soit - qui se trouve dans le milieu réactionnel, puisque le produit final, dans ce cas, est le même que celui qu'on obtient lorsqu'il se forme un intermédiaire que l'on peut isoler et faire réagir ensuite à part avec l'atropate.
La façon dont on élabore le mélange réactionnel pour obtenir le produit de la réaction sera évidente pour les hommes de l'art. Tous les détails des méthodes spécifi ques sont indiqués dans les exemples de mise en ouvre. On lave cependant le produit de la réaction avec une solution aqueuse d'un bisulfite de métal alcalin, par exemple avec une solution aqueuse à 10% de bisulfite de sodium, pour éliminer toute impureté aldéhydique formée au cours de la réaction. Le lavage au bisulfite conditionne aussi le produit de la réaction pour la sépa ration de ses composants isomères.
Le présent procédé donne un produit qui est un mélange de deux composés isomères, à savoir le 3-cis R1R2 amino-4-phényl-4-cis-COOR3-A1-R4 cyclohexène et le 3-trans R1R3 amino-4-phényl-4-trans-COOR3-A1-R4 cyclohexène. L'isomère cis peut être représenté par la formule:
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tandis que l'isomère trans peut être représenté par la formule:
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les symboles RI, R2, R, et R4 ayant la même signification que dans la formule I.
Le brevet suisse NO <B>468351</B> révèle qu'on peut séparer en isomères cis et trans un mélange cis-trans d'un cyclo- hexène substitué de formule I dans lequel RI<B>à</B> R, sont comme définis ci-dessus et R4 est l'hydrogène, en pré parant les sels d'addition de l'acide chlorhydrique, en séparant les isomères cis et trans et en les isolant.
On a maintenant découvert que cette méthode de séparation pouvait s'appliquer aux composés de formule<B>1</B> ou R1 à R3 sont comme définis ci-dessus et R4 est un radical alcoyle, à savoir: Une méthode de séparation d'isomères cis et trans de formule I:
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dans laquelle R1 à R3 sont comme définis ci-dessus et R4 est un radical alcoyle, caractérisé par la réaction d'un mélange cis-trans d'un composé de formule I avec l'acide chlorhydrique, et par la formation des sels des isomères cis et trans, ayant chacun des solubilités diffé rentes dans un solvant donné, par la séparation des sels distincts et par la régénération des isomères cis et trans séparés de formule I.
On transforme le mélange qui contient les deux iso mères en chlorhydrate correspondant en dissolvant le produit de la réaction dans un solvant ordinaire conve nable, comme l'éther, et en ajoutant à la solution ainsi formée une quantité suffisante d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène pour former les chlorhydrates cis et trans. On fait ensuite cristalliser ces deux chlorhydrates dans un mélange de solvants formé d'environ 10 parties en volume d'acétate d'éthyle pour une partie en volume de méthyl éthyl cétone. Comme le 1,5 hydrate de l'isomère cis est moins soluble dans le mélange d'acétate d'éthyle et de méthyl éthyl cétone, on ajoute au mélange d'acétate d'éthyle et de méthyl éthyl cétone une quantité suffisante d'eau pour former le 1,5 hydrate de l'isomère cis.
L'iso mère cis précipite facilement de sa solution sous la forme de son hydrate. On peut récupérer l'isomère trans qui reste dans la solution en éliminant le solvant. Sinon, on peut aussi bien séparer les isomères cis et trans en passant par leurs chlorhydrates.
On a découvert une seconde méthode de séparation des isomères cis et trans d'un mélange isomère de com posés de formule I, où R1 à R3 sont comme définis ci-dessus et R4 est l'hydrogène ou un radical alcoyle, à savoir: Une méthode de séparation d'isomères cis et trans de formule I :
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dans laquelle R1 à R4 sont comme définis ci-dessus, caractérisée par la réaction d'un mélange d'isomères cis et trans de formule I avec l'acide naphtalène-1,5- disulfonique, pour former un mélange de sels des isomères cis et trans ayant des solubilités différentes dans un solvant donné, par la séparation des sels distincts et par la régénération des isomères cis et trans séparés.
Cette méthode est basée sur la découverte que, lorsque le produit de réaction comprenant le mélange d'isomères est dissous dans un alcool monohydroxylé aliphatique de poids moléculaire inférieur et est traité par l'acide naphtalène-1,5-disulfonique, il se forme sélectivement et exclusivement un sel double de l'isomère trans et de l'acide. Le sel double est extrêmement peu soluble et se sépare donc de sa solution en quantités pratiquement quantitatives sous la forme d'un produit cristallin prati quement dépourvu de l'isomère cis et de tout autre produit de réaction qui pourrait être présent.
Pour séparer les isomères du mélange isomère par cette méthode, on prépare d'abord une solution alcoolique d'acide naphta- lène-1,5-disulfonique. En général, on peut utiliser pour former cette solution tout alcool monohydroxylé ali phatique de poids moléculaire inférieur. Ainsi, par exemple, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopro- panol, etc. conviennent à l'emploi. Dans le mode de réalisation préféré de cette invention, cependant, on emploie une solution d'acide naphtalène-1,5-disulfonique dans l'éthanol. La concentration de l'acide dans la solu tion d'alcool n'a pas d'importance particulière.
On emploie de préférence une solution contenant d'environ 10 % à environ 20 % en poids d'acide naphtalène-1,5-disul- fonique. Dans l'étape suivante de la méthode, on dissout de même le mélange d'isomères dans un alcool. En général, on utilise<U>comme</U> solvant pour le mélange tout alcool monohydroxylé aliphatique de poids moléculaire infé rieur, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, etc. On emploie cependant de préférence une solution du mélange d'isomères dans l'éthanol.
Bien que la concentration de cette solution n'ait pas d'impor tance particulière, on a constaté qu'on obtenait les meilleurs résultats lorsqu'il y avait une quantité suffisante du mélange d'isomères pour former une solution conte nant environ 15,0% à environ 20,0% en poids de l'iso mère trans désiré. On peut déterminer par des expériences préliminaires la quantité du mélange d'isomères nécessaire pour fournir une quantité donnée de l'isomère trans.
Dans la troisième étape de la méthode, on mélange à tempéra ture ambiante la solution alcoolique du mélange d'isomères et la solution alcoolique de l'acide naphtalène-1,5-disul- fonique. Lorsque le sel double commence à se former, on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à une température comprise entre environ 0 C et 5 C et on continue l'agita tion pendant une durée suffisante pour permettre<B>à</B> tout l'isomère trans de réagir avec l'acide. Il suffira en général d'une agitation continue du mélange réactionnel à une température de 0 C à 5 C pendant plusieurs heures.
On récupère ensuite par filtration le sel double cristallisé, on le lave avec un alcool, avec l'éthanol par exemple, et on le sèche, Si on le désire, on peut recristalliser le produit, c'est-à-dire le sel double de l'isomère trans, dans un alcool, dans l'éthanol par exemple. On peut facilement trans former le sel double en base libre en le délayant dans l'eau et en traitant la bouillie avec de l'hydroxyde de sodium ou une autre base convenable. On peut, si on le désire, transformer l'isomère trans, sous forme de base libre, en un sel d'addition d'acide médicalement acceptable, par des méthodes conventionnelles.
On a découvert que les isomètres trans des composés de formule I, où R,<B>à</B> R, sont comme définis ci-dessus et R4 est l'hydrogène, possédaient une action analgésique quelque peu supérieure à celle des isomères cis corres pondants du brevet suisse No 468351.
Il a également été découvert, dans le brevet suisse N 498791, que les composés cis de formule 1, où R1 à R3 sont comme définis ci-dessus et R4 est l'hydrogène, ont été isomérisés en isomères trans.
Les composés de formule I, notamment ceux de formule I(a), font preuve d'une action analgésique puis sante et sont utilisés comme agents analgésiques. Les composés sont uniques par leur toxicité relativement faible. Les composés sont caractérisés en outre par le fait que leur administration ne s'accompagne pas d'effets secondaires nuisibles. Plus précisément, lors de leur administration, les composés ne produisent pas d'effets paralysants sur l'appareil gastro-intestinal. En outre, l'administration des composés ne provoque pas de dépres sion du système respiratoire. On observe d'ordinaire des effets secondaires de ce type lorsqu'on administre des analgésiques narcotiques comme la mépéridine.
La façon dont on utilise les composés comme agents analgésiques sera évidente pour les hommes de l'art. En général, l'ingrédient actif sera incorporé à une compo sition convenable pour l'administration entérale, buccale par exemple, ou pour l'administration parentérale. Pour préparer de telles compositions, on peut employer n'im porte lesquels des différents adjuvants ou excipients couramment employés dans la technique. Ces adjuvants ou excipients comprennent, par exemple, des substances inertes comme l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylène glycols, les vaselines, ainsi que bien d'autres substances compatibles utilisées habituel lement dans la préparation des médicaments.
Les compo sitions peuvent former des doses solides pour l'adminis tration buccale, par exemple des comprimés, des dragées, des capsules, etc. En outre, les compositions peuvent former des doses liquides comme des solutions, des sus pensions, des émulsions, des sirops, etc. Si on le désire, on peut stériliser les compositions et/ou leur incorporer d'autres additifs comme des préservatifs, des stabilisa teurs, des agents mouillants, des sels à pression osmotique variable, des tampons, etc. On emploie des méthodes et des techniques conventionnelles pour formuler toutes les formes de doses précitées.
On a découvert que les composés ainsi que ceux de formule 1 où R1 à R3 sont comme définis ci-dessus et R4 est l'hydrogène (brevet suisse No 498791), étaient efficaces comme agents analgésiques lorsqu'ils étaient administrés par voie buccale à des mammifères comme les rats, les lapins, les chats, etc., à une dose d'environ 15 mg/kg à environ 50 mg/kg, et de préférence d'environ 25 mg/kg, de poids corporel. Chez les chiens, une dose d'environ 20 mg/kg à environ 40 mg/kg a produit une analgésie marquée. Il doit être entendu que le régime de dose pré cédent ne constitue qu'un exemple et que cette description ne limite pas le cadre ou la mise en pratique de l'invention. Chez d'autres espèces de mammifères, des doses plus fortes ou plus faibles peuvent être nécessaires pour donner le degré d'analgésie voulu.
Exemple 1 (Exemple de Référence) Réaction du 1-(diméthylamino)-1,3-butadiène avec l'ester éthylique de l'acide atropique.
On combine à la température ambiante, dans un ballon à fond rond de 1 litre, une solution de 194 g (2 moles) de 1-(diméthylamino)-1,3-butadiène fraîchement distillé, à 352 g (2 moles) d'ester éthylique d'acide atropique. Après avoir été agité pendant à peu près 10 minutes, le mélange réactionnel devient progressivement exother mique. On maintient le contenu du ballon à une tempé rature de 40 C à 60 C en le refroidissant avec de l'eau glacée. Après que la réaction a cessé, on maintient le mélange<B>à</B> la température ambiante pendant une nuit (environ 8 à 24 heures). Le lendemain on dissout le produit visqueux dans 10 litres d'éther et on le fait précipiter à l'aide de chlorure d'hydrogène éthéré en formant le chlorhydrate correspondant.
Par cristallisation fractionnée dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthyl éthyl cétone (10: 1), on réalise une séparation presque complète des isomètres cis/trans I(c) et I(d). On peut réaliser très facilement la séparation grâce à la faible solubilité du 1,5-hydrate de I(c). Par conséquent, on ajoute au mélange de solvants, au cours de la cristalli sation, une quantité suffisante d'eau pour former le 1,5-hydrate de I(c), de façon que I(c) précipite facilement.
I(c): chlorhydrate de 3-cis-diméthylamino-4-phényl- 4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène, (chlorhydrate d'éthyl-cis-3-(diméthylamino)-4-phényl-1- cyclohexène-4-carboxylate); p.f. 84 C (La base libre bout à 97,5-98 C sous une pression de 0,01 mm).
Rendement: 64,4%.
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Analyse <SEP> de <SEP> C17H27ClNO3,5:
<tb> Calculée: <SEP> C <SEP> 60,61 <SEP> H <SEP> 8,18 <SEP> N <SEP> 4,16 <SEP> Cl <SEP> 10,53
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> 60,85 <SEP> H <SEP> 7,97 <SEP> N <SEP> 4,44 <SEP> Cl <SEP> 10,27 I(d). chlorhydrate de 3-trans-diméthylamino-4-phényl- 4-trans-carbéthoxy-A1-cylohexène; (chlorhydrate d'éthyl-trans-3-(diméthylamino)-4-phényl- 1-cyclohexène-4-carboxylate); p.f. 159 C (La base libre bout à 95,5-96 C sous une pression de 0,01 mm).
Rendement: 22,2 %.
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Analyse <SEP> de <SEP> C17H24ClNO2:
<tb> Calculée: <SEP> C <SEP> 65,89 <SEP> H <SEP> 7,81 <SEP> N <SEP> 4,52 <SEP> Cl <SEP> 11,45
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> 65,65 <SEP> H <SEP> 7,65 <SEP> N <SEP> 4,38 <SEP> Cl <SEP> 11,52 Rendement total en produit analytiquement pur I(c) + I(d) = 86,6 % du rendement théorique. Exemple 1A Réaction du crotonaldéhyde, de la diméthylamine et de l'atropate d'éthyle (ester éthylique d'acide atropique) Dans un ballon à trois cols de 22 litres, équipé d'un agitateur et d'un thermomètre, on charge 2960 g (42,3 moles) de crotonaldéhyde anhydre, 2120 ml de benzène anhydre, 10,6 grammes de phénanthrénequinone, et 2920 g (21,15 moles) de carbonate de potassium anhydre.
Dans ce mélange on condense à 5 C 955 g (21,2 moles) de diméthylamine anhydre en une période de deux heures et demie.<B>A</B> la fin de cette période, on agite pendant<B>15</B> minutes et on purge soigneusement le système<B>à</B> l'azote. On ajoute d'un seul coup<B>3660 g</B> <B>(18,95</B> moles) d'atropate d'éthyle (pureté<B>91,2%</B> par chromatographie gaz-liquide) et,on chauffe jusqu'à envi ron 75' <B>C (15</B> minutes). On supprime le chauffage externe et on laisse la température de réaction monter jusqu'à<B>90' C</B> et on la règle par refroidissement externe. Lorsque la réaction n'est plus exothermique, on maintient <B>à</B> 90-95' <B>C</B> pendant 2 heures.
On verse le mélange réactionnel dans 21 litres d'eau contenus dans un ballon à trois cols de 50 litres équipé d'un agitateur, et on l'extrait avec 10,5 litres de benzène. On sépare le benzène et on jette la couche aqueuse. On extrait la couche benzénique avec 2 portions d'acide chlorhydrique 1N (respectivement de 22 litres et 3 litres). On jette la couche benzénique. On réunit les extraits acides et on les lave avec 4,5 litres de benzène. On sépare la couche benzénique et on la jette.
On alcalinise la couche aqueuse avec 1,4 litre d'hydro xyde de sodium aqueux à 50 %. On extrait la couche aqueuse avec 2 portions d'éther de pétrole (respectivement de 11,5 litres et 6 litres). On jette la couche aqueuse. On réunit les extraits d'éther de pétrole et on agite éner giquement avec 31 litres de bisulfite de sodium aqueux à 10 % pendant une heure un quart.
On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 4,7 litres d'éther de pétrole. On jette la couche aqueuse. On réunit les extraits d'éther de pétrole et on les lave deux fois avec des portions de 5 litres d'eau. On jette la couche aqueuse. On sèche la couche éther de pétrole avec du sulfate de magnésium, on filtre, et on concentre sous vide pour chasser la totalité de l'éther de pétrole (au bain de vapeur sous 15 mm) jusqu'à ce qu'il reste un résidu de 4135 g (80% du rendement théorique). La chromatographie gaz-liquide indique 60 % d'isomère cis, 40 % d'isomère trans, et moins de 0,1 % de 2-phényl-3-diméthylaminopropionate d'éthyle.
De même, on peut substituer à la diméthylamine des amines hétérocycliques comme la pyrrolidine, la morpho- line ou la pipéridine, pour obtenir les composés hétéro- cycliques de cyclohexène correspondants. Exemple 1B (a) Dans cet exemple, on a introduit 30,0 litres de toluène dans un récipient de réaction de 100 litres de capacité et on leur a ajouté, en agitant, 15,75 kg (114 moles) de carbonate de potassium. On a porté le mélange à une température allant d'environ -5 C à environ - 10 C et, à cette température, on a ajouté, sans agiter, 13,5 kg (300 moles) de diméthylamine.
On a refroidi continuellement le mélange pour maintenir sa température dans l'intervalle allant d'environ - 5 C à environ - 10 C, et on lui a ajouté lentement 11,5 kg (150 moles) de crotonaldéhyde dissous dans 10 litres de toluène. Pendant l'addition, on a maintenu la tempé rature interne du mélange réactionnel entre environ -3 C et -8 C. Une fois la réaction terminée, on a filtré le mélange réactionnel pour éliminer le carbonate de potassium insoluble, puis on l'a lavé avec 20 litres de toluène. Le produit ainsi obtenu était une solution de bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1 dans le toluène.
(b) Dans un récipient de réaction distinct, on a porté à la température de reflux, en agitant, 25,1 kg (142,5 moles) d'ester éthylique d'acide atropique, dissous dans 75 litres de toluène. On a ajouté la solution de bis-(1,3-diméthyl- amino)-butène-1, obtenue comme décrit au paragraphe (a) de cet exemple, à la solution d'ester éthylique d'acide atropique dans le toluène à reflux. On a chauffé le mélange réactionnel<B>à</B> la température de reflux pendant une période d'environ 90 minutes. A la fin de cette période, on a refroidi le mélange réactionnel. On a ensuite extrait la phase toluène, d'abord avec une solution à 10 % de chlorure de sodium et ensuite avec une solution à 10% d'acide chlorhydrique.
On a séparé la phase solution d'acide chlorhydrique et on l'a traitée par du charbon activé et on l'a filtrée. On a ensuite rendu alcaline la solution acide en lui ajoutant de l'ammoniac aqueux. Le mélange d'isomètres s'est séparé de la solution alcaline et on a repris le mélange dans l'essence. On a séché la solution, après quoi on a chassé le solvant par distillation.
On a ainsi obtenu 27,4 kg (correspondant à 70,5 % du rendement théorique) d'un mélange de 3-cis-diméthyla- mino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène et de 3 trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- à1-cyclohexène. On a constaté par chromatographie gaz- liquide que le rapport des isomères 3-cis-4-cis et 3-trans- 4-trans dans le mélange était de 1,37 sur 1.
Exemple IC (a) Dans cet exemple, on a préparé un mélange de 9,0 grammes (0,2 mole) de diméthylamine, de 50 ml de xylène et de 10,0 grammes d'oxyde d'aluminium basique (qualité I d'activité selon Brockmann). On a porté ce mélange à une température comprise dans l'intervalle d'environ 20 C à environ 35 C, et on lui a ajouté une solution de 7 grammes (0,1 mole) de crotonaldéhyde dans 30 ml de xylène. On a laissé le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant une période d'environ deux heures, après quoi on l'a filtré pour séparer l'oxyde d'aluminium basique insoluble. Le produit ainsi obtenu était une solution de bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1 dans le xyèlne.
(b) On a préparé et on a chauffé jusqu'à sa tempé rature de reflux une solution de 17,6 grammes (0,1 mole) d'ester éthylique d'acide atropique dans 50 ml de xylène. On a ajouté la solution de bis-(1,3-diméthylamino)- butène-1, obtenue comme décrit au paragraphe (a) de cet exemple, à la solution à reflux d'ester éthylique d'acide atropique, lentement et en une période d'environ 5 minutes. Une fois l'addition terminée, on a chauffé le mélange réactionnel<B>à</B> sa température de reflux pendant une période d'environ 10 minutes.
On a élaboré le produit ainsi obtenu, de la manière décrite à l'exemple IA, pour obtenir 20,0 grammes (correspondant à 73 % du rende ment théorique), d'un mélange contenant du 3-cis-dimé- thylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène et du 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- A1-cyclohexène. On a constaté par chromatographie gaz- liquide que le mélange contenait les isomères 3-cis-4-cis et 3-trans-4-trans dans un rapport d'environ 1,46 sur 1.
Exemple ID (a) Dans cet exemple, on a dissous 9,0 g (0,2 mole) de diméthylamine dans 100 ml d'un hydrocarbure alipha tique, et on a refroidi la solution à une température d'en viron 0 C. L'hydrocarbure utilisé était la Shell Crystal Oil 21, dont le point d'ébullition est d'environ 130 C à environ 180 C. Bien qu'on ait maintenu la solution de diméthylamine à une température d'environ 0 C, on a ajouté 10,5 g (0,075 mole) de carbonate de potassium sec. Au mélange ainsi obtenu, on a ajouté, à une tem pérature d'environ<B>0' C,</B> une solution de<B>7 g (0,1</B> mole) de croton-aldéhyde dans<B>10</B> ml de Shell Crystal Oil 21.
On a laissé la température du mélange réactionnel atteindre la température ambiante et,<B>à</B> la température ambiante, on a laissé reposer le mélange pendant environ<B>1</B> heure. Au bout de cette période de temps, on a séparé par filtra tion le carbonate de potassium non dissous. Le produit ainsi obtenu était une solution de bis-(1,3-diméthylamino)- butène-1 dans l'hydrocarbure aliphatique. (b) On a dissous 17,6 g (0,1 mole) d'ester éthylique d'acide atropique dans 60 ml de Shell Crystal Oil 21, et on a porté la solution à sa température de reflux. En une période d'environ 10 minutes, on a ajouté la solution, produite comme décrit au paragraphe (a) de cet exemple, à la solution d'ester éthylique d'acide atropique dans l'hydrocarbure aliphatique à reflux.
On a ensuite chauffé le mélange<B>à</B> sa température de reflux pendant une période d'environ 30 minutes. Au bout de cette période de temps, on a élaboré le mélange réactionnel, selon la méthode décrite à l'exemple IA, pour obtenir 20,0 g (correspondant à 73 % du rendement théorique) d'un mélange de 3-cis diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cy- clohexène et de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans- carbéthoxy-A1-cyclohexène. On a constaté par chromato graphie gaz-liquide que le rapport des isomères 3-cis- 4-cis et 3-trans-4-trans présents dans le mélange était de 1,53 sur 1.
<I>Exemple 2</I> Réaction du 1-(diéthylamino)-1,3-butadiène avec l'ester éthylique d'acide atropique.
On traite une solution de 250 g (2 moles) de 1-(diéthy- lamino)-1,3-butadiène fraîchement distillé par 352 g (2 moles) d'ester éthylique d'acide atropique, comme à l'exemple 1 (exemple de référence), pour obtenir le chlorhydrate de 3-cis-diéthylamino-4-phényl-4-cis-carbé- thoxy-A1-cyclohexène (chlorhydrate d'éthyl-cis-3-(diéthy- lamino) - 4 - phényl - 1 - cyclohexène - 4 - carboxylate), ayant un p.f. de 147 C après avoir été recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol.
EMI0007.0012
Analyse <SEP> pour <SEP> C19H28ClNO2:
<tb> Calculée: <SEP> C <SEP> 67,53 <SEP> H <SEP> 8,34 <SEP> N <SEP> 4,15 <SEP> Cl <SEP> 10,50
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> 67,13 <SEP> H <SEP> 8,15 <SEP> N <SEP> 4,37 <SEP> Cl <SEP> 10,52 ainsi que l'isomère trans correspondant, le chlorhydrate de 3-trans-diéthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-/1- cyclohexène (chlorhydrate d'éthyl-trans-3-(diéthylamino)- 4-phényl-1-cyclohexène-4-carboxylate).
<I>Exemple<B>3</B></I> Réaction du 1-pipéridino-1,3-butadiène avec l'ester éthylique d'acide atropique.
On traite une solution de 274 g (2 moles) de 1-pipéri- dino-1,3-butadiène par 352 g (2 moles) d'ester éthylique d'acide atropique, comme à l'exemple 1 (exemple de référence), pour obtenir le chlorhydrate de 3-cis-pipéri- dino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène (chlorhy- drate d'éthyl-cis-3-pipéridino-4-phényl-cyclohexène-4-car- boxylate), p.f. 168 C avec décomposition après récris- tallisation dans l'acétone.
EMI0007.0027
Analyse <SEP> pour <SEP> C20H28ClNO2:
<tb> Calculée: <SEP> C <SEP> 68,65 <SEP> H <SEP> 8,06 <SEP> N <SEP> 4,00 <SEP> Cl <SEP> 10,13
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> 68,60 <SEP> H <SEP> 7,76 <SEP> N <SEP> 4,10 <SEP> Cl <SEP> 9,82 ainsi que l'isomère trans correspondant, le chloryhdrate de 3-trans-pipéridino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-Al-cy- clohexène (chlorhydrate d'éthyl-trans-3-pipéridino-4-phé- nyl-1-cyclohexène-4-carboxylate).
<I>Exemple 4</I> Cet exemple est incorporé ici pour illustrer une mé thode de rechange pour isoler le 3-trans-diméthylamino- 4-phényl-4-trans-carbéthoxy-A1-cyclohexène d'un produit qui contient ce composé en mélange avec du 3-cis-dimé- thylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène. Dans cet exemple, on prépare d'abord une solution de 432 g (1,5 mole) d'acide naphtalène-1,5-disulfonique dans 3 litres d'éthanol. On dissout le mélange d'isomères dans 3 litres d'éthanol.
On utilise une quantité suffisante du mélange d'isomères pour avoir 546 g (2,0 moles) de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-A1- cyclohexène. On traite la solution éthanolique du mélange d'isomères par la solution éthanolique d'acide naphtalène- 1,5-disulfonique à la température ambiante. Lorsque le sel commence à précipiter, on refroidit le mélange réac tionnel, en agitant, jusqu'à une température comprise dans l'intervalle de 0 C à 5 C, et on le maintient à cette température jusqu'à ce que la précipitation cesse. On récupère le précipité par filtration, on le lave à l'éthanol et on le sèche à l'air.
Le produit ainsi obtenu est un sel double relativement insoluble de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-car- béthoxy-A1-cyclohexène et d'acide naphtalène-1,5-disul- fonique. Le sel double, qui possède la formule empirique C44H34N2O10S2, fond en se décomposant à 244-245 C; son poids moléculaire est 834,84.
EMI0007.0044
Analyse:
<tb> Calculée: <SEP> C <SEP> 63,30 <SEP> H <SEP> 6,52 <SEP> N <SEP> 3,38 <SEP> S7,68
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> 62,94 <SEP> H <SEP> 6,24 <SEP> N <SEP> 3,32 <SEP> S7,43.
En délayant le sel double dans de l'eau et en le trai tant par de l'hydroxyde de sodium 2N, on obtient le 3 - trans - diméthylamino - 4 - phényl - 4 - trans - carbé- thoxy-A1-cyclohexène sous forme de base libre.
<I>Exemple<B>5</B></I> A. Dans cet exemple, on a chargé dans un récipient de réaction convenable 174 g (1,77 mole) de trans-2- hexénal, 122,5 g (0,89 mole) de carbonate de potassium anhydre, 420 mg de phénanthrénequinone, et 90 ml de benzène, et on a refroidi le mélange jusqu'à une tempé rature comprise entre environ 3 C et 5 C. On a ensuite introduit dans le mélange 39,9 g (0,89 mole) de diméthy- lamine anhydre, en une période d'environ 45 minutes. Une fois l'addition de l'amine terminée, on a ajouté 166 g (0,8 mole) d'atropate d'éthyle. On a ensuite porté le mélange réactionnel à une température d'environ 90 C à 95 C et on l'a maintenu à cette température pen dant une période d'environ 2 heures.
On a ensuite versé le mélange réactionnel, obtenu comme décrit au paragraphe précédent, dans 900 ml d'eau, et on l'a extrait avec 450 ml de benzène. On a extrait deux fois l'extrait benzénique séparé, en utilisant d'abord 1085 ml d'acide chlorhydrique IN, et ensuite 210 ml de ce même acide. On a réuni les extraits acides aqueux et on les a lavés avec 350 ml de benzène. On a ensuite alcanalisé l'acide aqueux à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 % et on l'a extrait avec des portions de 525 ml et de 280 ml d'éther de pétrole.
On a réuni les extraits éthérés et on les a lavés, en agitant énergiquement pendant 75 minutes, avec 1350 ml d'une solution aqueuse de bisulfite de sodium. On a séparé la couche éther et on l'a lavée deux fois à l'eau, en utilisant chaque fois des portions de 280 ml. On a séparé la couche éther et on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on l'a filtrée. On a concentré le filtrat jusqu'à ce qu'il reste 112,5 g de résidu.
On a déterminé par chromatographie gaz-liquide que le résidu contenait 32,4% de 3-trans- diméthylamino - 4 - phényl - 4 - trans - carbéthoxy - 6 - éthyl-A1-cyclohexène (ou de trans-2-(diméthylamino)-5- éthyl <B>- 1 -</B> phényl <B>- 3 -</B> cyclohexène <B>- 1 -</B> carboxylate d'éthyle) et<B>66,5 %</B> de 3-cîs-diméthylamino-4-phényl#4-cis- carbéthoxy-6-éthyl-A1-cyclohexène (ou de cis-2-(diméthy- lamino)
- 5 - éthyl - 1 - phényl - 3 - cyclohexène - 1 - car- boxylate d'éthyle).
B. On a séparé l'un de l'autre les composants isomères cis et trans du mélange réactionnel, de la manière sui vante: on a dissous dans 130 ml d'isopropanol 34,2 g du mélange d'isomères, obtenu comme décrit dans la section (A) de cet exemple, contenant 11,1 g (0,037 mole) de la base trans-. On a traité cette solution par une solution de 7,5 g (0,0204 mole) d'acide naphtalène-1,5-disulfonique, 4-1/3 H2O dans 45 ml d'isopropanol à une température d'environ 60 C.
On a séparé par filtration le sel obtenu d'acide naphtalène-1,5-disulfonique et de 3-trans-dimé- thylamino - 4 - phényl - 4 - trans - carbéthoxy - 6 - éthyl - A1-cyclohexène (ou de naphtalène sulfonate de trans-2- (diméthylamino) - 5 - éthyl - 1 - phényl - 3 - cyclohexène - 1-carboxylate d'éthyle).
On a concentré en un résidu le filtrat de l'étape pré cédente et on a fait décanter l'isomère cis pratiquement pur. On l'a dissous dans l'éther et on l'a lavé à l'eau. On a séché la couche éther sur sulfate de magnésium, on l'a filtrée et on l'a concentrée en un résidu pesant 18,0 g. On a ensuite dissous le résidu dans de l'éther anhydre et on l'a traité par du chorure d'hydrogène anhydre.
On a recueilli le précipité obtenu et on l'a recristallisé dans l'acétonitrile pour obtenir 13,4 g de chlorhydrate de 3 - cis - diméthylamino - 4 - phényl - 4 - cis - carbéthoxy - 6-éthyl-A1-cyclohexène (ou de chlorhydrate de cis-2- (diméthylamino) - 5 - éthyl - 1 - phényl - 3 - cyclohexène - 1-carboxylate d'éthyle), point de fusion 157 C à 159 C. La chromatographie en couche mince indiquait la pré sence de moins de 0,2% de l'isomère trans.
C. On a dissous 50 g du mélange d'isomères de la section (A) de cet exemple dans 500 ml d'éther anhydre, et on a traité la solution par du chlorure d'hydrogène anhydre jusqu'à ce que la précipitation soit terminée. On a recueilli le mélange de chlorhydrates cis et trans et on l'a séché jusqu'à un poids de 54,0 g, point de fusion 148 C à 165 C. On a dissous ce mélange dans 120 ml de dioxane chaud et on l'a laissé refroidir lentement jusqu'à une température de 25 C. On l'a maintenu à cette tempé rature pendant une période d'environ 3 minutes.
On a recueilli le précipité de chlorhydrate de 3-trans-dimé thylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-6-éthyl-A1-cyclo- hexène brut (ou de chlorhydrate de trans - 2 - (diméthyl- amino) - 5 - éthyl - 1 - phényl - 3 - cyclohexène - 1 - carboxylate d'éthyle brut), avec un rendement de 13,0 g, point de fusion 201-203 C. On a recristallisé le sel dans la méthyl éthyl cétone pour obtenir 9,7 g du chlorhydrate trans, point de fusion 205,5-207 C. La chromatographie gaz-liquide indiquait la présence de moins de 1 % de l'isomère cis.
Exemple 6 A. Dans cet exemple, on a chargé dans un récipient de réaction 252,3 g (3 moles) de tiglaldéhyde, 207,3 g (1,5 mole) de carbonate de potassium anhydre, 750 mg de phénanthrènequinone, et 150 ml de benzène, et on a refroidi à une température de 3 C à 5 C. On a ensuite introduit dans le mélange 67,5 g (1,5 mole) de diméthyla- mine anhydre, en une période d'environ 75 minutes. Une fois l'addition de l'amine terminée, on a ajouté 280 g (1,35 mole) d'atropate d'éthyle et on a introduit le mélange réactionnel dans un autoclave en acier inoxydable (à bascule) et on l'a maintenu à une température de 150 C à 160 C pendant une période de 20 heures. Au bout de cettepériode, on a versé le mélange dans 1,5 litre d'eau et on l'a extrait avec 750 ml de benzène.
On a ensuite extrait deux fois les extraits benzéniques séparés, en utilisant respectivement 1,87 litre et 0,38 litre d'acide chlorhy drique 1N. On a alcalinisé l'acide aqueux à l'aide d'hydro xyde de sodium aqueux à 50 % et on l'a extrait avec 900 ml d'éther de pétrole.
On a ensuite agité énergiquement l'éther de pétrole séparé avec 2,25 litres d'une solution aqueuse à 10% de bisulfite de sodium, pendant 75 minutes. On a séparé la couche éther, on l'a séchée sur sulfate de magnésium et et on l'a filtrée. On a concentré le filtrat en un résidu de 112,0 g. On a ensuite concentré le résidu par distillation jusqu'à un poids de 91,0 g. Le résidu, contenant un mélange des isomères cis et trans, avait un point d'ébulli tion de 98 à 102 C sous 0,05 mm.
B. On a dissous 81,0 g (0,32 mole) du résidu, obtenu comme décrit dans la section (A) de cet exemple, dans 90 ml d'acétate d'éthyle. A la solution ainsi obtenue on a ajouté 11,6 g (0,32 mole) de chlorure d'hydrogène dans 230 ml d'acétate d'éthyle. On a recueilli le produit résultant, comprenant le mélange d'isomères cis et trans sous la forme de leurs chlorhydrates, et on l'a séché jusqu'à un poids de 87,0 g; point de fusion 157 à 160 C.
On a agité avec 70 ml d'acide chlorhydrique IN, pendant une période d'environ 5 minutes, 69,0 g du mélange des chlorhydrates des isomères cis et trans. Au bout de ce temps, on a recueilli par filtration l'hydrate de chlorhydrate cis obtenu et on l'a séché jusqu'à un poids de 24,0 g; point de fusion 45 à 55 C. On a récupéré le filtrat, qui contenait l'isomère trans sous la forme de son chlorhydrate, et on l'a conservé pour isoler ensuite ce sel.
On a mis en suspension dans 300 ml de xylène l'hydrate de chlorhydrate cis, obtenu comme décrit au paragraphe précédent, et on l'a porté à sa température de reflux. On a chassé l'eau d'hydratation au moyen d'un séparateur. Le chlorure d'hydrogène était aussi enlevé par ce processus. On a concentré le xylène en une huile que l'on a dissoute dans de l'éther et qu'on a traitée par du chlorure d'hydro gène anhydre jusqu'à ce que la précipitation soit terminée. on a recueilli le précipité, contenant le chlorhydrate brut de l'isomère cis, et on l'a séché jusqu'à un poids de 17,3 g; point de fusion 175,5 à 179 C.
On a recristallisé le produit brut dans la méthyl éthyl cétone pour obtenir 9,8 g de chlorhydrate de 2 - méthyl - 3 - cis - diméthylamino - 4 - phényl - 4 - cis - carbéthoxy - A1 - cyclohexène (ou de chlor- hydrate de cis - 2 - (diméthylamino) - 3 - méthyl - 1 - phé- nyl - 3 - cyclohexène - 1 - carboxylate d'éthyle); point de fusion 185 à 187 C. La chromatographie en couche mince indiquait la présence de 0,5 % de l'isomère trans dans le produit.
Le filtrat d'acide chlorhydrique 1N, c'est-à-dire le filtrat mentionné ci-dessus et obtenu lorsqu'on a isolé l'hydrate de chlorhydrate cis, a été alcalinisé à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 50%. On a extrait la base obtenue avec de l'éther, on l'a séparée et séchée sur sulfate de magnésium. On a séparé par filtration l'agent desséchant et on a concentré le filtrat pour obtenir un résidu pesant 42,0 g. On a dissous le résidu (0,15 mole) dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on lui a ajouté une solu tion de 5,33 g (0,15 mole) de chorure d'hydrogène dans 100 ml d'acétate d'éthyle.
On a recueilli l'isomère trans brut, ainsi obtenu sous la forme de son chlorhydrate, et on l'a séché jusqu'à un poids de 44,5<B>g;</B> point de fusion <B>162 à 175' C.</B> La recristallisation. dans la méthyl éthyl cétone a donné<B>26,5 g</B> de chlorhydrate de 2-méthyl-3- trans-diméthylamino <B>-</B> 4<B>-</B> phényl <B>-</B> 4<B>-</B> trans <B>-</B> carbéthoxy- a1-cyclohexène (ou de chlorhydrate de trans-2-(diméthyl- amino) - 3 - méthyl - 1 - phényl - 3 - cyclohexène - 1 - car- boxylate d'éthyle);
point de fusion 184,5 à 186,5 C. La chromatographie en couche mince indiquait la pré sence de 0,25 % à 0,5 % de l'isomère cis dans le produit.