BE553109A - - Google Patents

Description

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   La présente invention, à la réalisation de laquelle a par-ticipé M. Serge TCHELITCHEFF, concerne de nouveaux esters possédant une activité thérapeutique et leur procédé de préparation. 



   Ces nouveaux esters sont formés par les antibiotiques du type spiramycine avec des mono- ou di- acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques mono- ou bi-cycliques, Lorsque l'acide est un diacide, l'une des fonctions acide peut être estérifiée par un reste hydrocarboné autre qu'un reste dérivé de l'une des spiramycines,
Par antibiotique du type spiramycine, on entend la spiramycine elle-même telle qu'elle est obtenue par exemple par le procédé décrit dans la demande de brevet français déposée le   31/7/53   pour "Nouvel antibiotique et son procédé de préparation", ses différents 

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 constituants :   spiramycines   I, II et III et les différents produits d'hydrogénation de ces divers antibiotiques   (hydrospiramycines)..   



   Les antibiotiques du type spiramycine possèdent 4 fonctions   estérifiables.   On peut donc à volonté estérifier une ou plusieurs fonctions suivant les proportions de réactifs utilisées. 



   Les nouveaux esters sont obtenus, suivant l'invention,par acylation d'un antibiotique du type spiramycine, de préférence au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide. On opère soit à la température ordinaire, ce qui simplifie le mode opératoire, soit à une température plus élevée, ce qui accélère sensiblement la réaction Il n'y a cependant pas intérêt à opérer à une température supérieure à   1200   car dans ces conditions l'antibiotique de départ peut se décomposer partiellement ce qui entraîne des pertes. 



   On opère avec ou sans solvant organique, de préférence en présence d'un composé basique qui peut se trouver en solution ou en suspension dans le milieu. On utilise soit les quantités théoriques des réactifs soit un léger excès de l'un par rapport à l'autre. 



   Parmi les composés basiques utilisables, on peut citer à titre d'exemples les carbonates et bicarbonates alcalins,les aminés tertiaires, les bases hétérocycliques tertiaires telles que pyridine ou alcoylpipéridine. 



   Les nouveaux dérivés conservent   l'activité   des antibiotiques du type spiramycine avec l'avantage d'être pratiquement dépourvus de saveur. 



   Les exemples suivants, donnés à titre nor limitatif,montrent   comment     l'invention   peut être mise en   pratiquer   dans ces exemples "spiramycine" désigne le mélange obtenu selon la demande 
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 de brevet précitée; Iltétrahydros--)irainyci-ne" désigne le produit d'hydrogénation de la "spiramycine" Les points de fusion ont été   @   déterminés au bloc Kofler. 



    EXEMPLE 1.-     A   une solution de 9,5 g de spiramycine dans 60 cm3 d'acétone anhydre exempte d'alcool on ajoute 15 g de bicarbonate 

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 de sodium sec et 4,5 g de chlorocarbonate d'éthyle. Après trois heures d'agitation on essore le solide* Par évaporation de l'acétone on obtient 11 g d'un produit qui, après recristallisation dans un mélange toluène - cyclohexane, présente les constantes suivantes : 
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 P.F. 160 - lb5  ; D7= - 9505 (c = 1 , méthanol) et dont l'analyse montre qu'il s'agit de la monoéthoxyformyispirsjnycine de formule brute : CSIHS601SNZ. 



  EXEMPLE 2.-   A   une solution de 9,5 g de spiramycine dans 60- cm3   d'acé-   tone anhydre on ajoute 15 g de carbonate de sodium sec et 5,6 g de chlorure de benzoyle. Après trois heures d'agitation on essore le solide. L'acétone évaporée laisse 12 g d'un produit fondant à 
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 90 - 95  ; TcOl)7 ¯ "" 73  (c w 1 , méthanol) . L'analyse montre qu'il s'agit de tétrabenzoylspiramycine de formule brute : c,Ha2alz. 



  E:F1TPLF 3. - 
A une solution de 9,5 g de spiramycine dans 60 cm3 de      toluène on ajoute 2,2 g de triéthylamine anhydre puis 6,1 g de chlorure de   stéaroyle.   Après un repos de deux heures on essore le solide qui se forme.   L'élimination   du toluène laisse 15 g de dis- 
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 toaroylspiramycine, fondant à 50 . 



  EXEMPLE   4.-  
En..opérant comme à l'exemple 3 mais avec   1,1   g de triéthylamine et 3 g de chlorure de stéaroyle on obtient 12 g de 
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 monostéaroylspiramycine fondant à 75 - 80  ; [é.t J;7 == '- b9  (c 1. méthanol). de fornule brute C 66 lî 116017N 26 $]::El1PLE ."   On'   laisse reposer trois jours à la température ordinaire une solution de 2 g de spiramycine dans 40 cm3   d'anhydride   acétique et 0,1 cm3 de pyridine. On verse alors sur 200 g de glace puis, l'hydrolyse terminée, on amène la solution à pH 7 par de la soude (d =   1,33),  essore le précipité obtenu, le lave par 5 cm3 d'eau et 

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 le sèche sous vide.

   On a ainsi 2,0 g de   triacétylspiramycine   fondant à 145 -   1470   que l'on peut recristalliser dans l'éther de pétrole. 
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 Kl?7 ¯ " 99  (c = 1, méthanol). 



    EXEMPLE 6 . -   
On laisse reposer 24 heures un mélange de 0,5 g de tétrahydrospiramycine, 10 cm3 d'anhydride acétique et 0,25 cm3 de pyridine On verse alors sur 50 g de glace, alcalinise jusqu'à pH 8 par 20 cm3 environ de soude (d= 1,33) et essore le solide blanc obtenu. On obtient 0,5 g de triacétyltétrahydrospiramycine que l'on peut recristalliser dans l'éther de pétrole et qui fond alors à 120 -   124 .   



    EXEMPLE 7.-    
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 A une solution de 3,1 g de tétrahyarospiramycine dans 40 cm3 de toluène on ajoute   0,5 'g   de triéthylamine anhydre puis 0,5 g de   chlorocarbonate     d'éthyle    Après 24 heures de repos on essore le chlorhydrate de triéthylamine et élimine le toluène.   On   
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 obtient 3e2 g de monoëthoxyformyltétrahydrospiramycine que l'on peut recristalliser dans un mélange en quantités égales de cyclohexane et   dther   de pétrole et qui fond alors à 102 - 106 ; 
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 18 == - 740 (c ¯ 1> méthanol). 



  TEMPLE 8.-
En opérant comme à l'exemple 6, en partant de 0,5 g de spiramycine   I,   on obtient 0,46 g de triacétylspiramycine I fondant à 142 - 143 . 



    EXEMPLE %-   
En opérant comme à l'exemple 6, en partant de, 0,5 g de   spiramycine   II, on obtient   0,45   g de triacétylspiramycine II fondant à 140 - 141 . 



    EXEMPLE 10.-  
En opérant comme à l'exemple   6,   en partant de 0,5 g de spiramycine   III,   on obtient 0,38 g de triacétylspiramycine III   fon-   
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 dent à 141  . 



    EXEMPLE¯!!.-.   



   En opérant comme à l'exemple 7, en partant de 3,1g de 

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 spiramycine I, on obtient 3,2 g de monoéthoxyformyispiraycine I fondant à 155 -   1600   [Ó] D26 = - 92  (c =   1,   méthanol) . 
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 FXE IPLE 12 . - 
En opérant comme à l'exemple 7, en partant de 3,1 g de   spiramycine   II, on obtient 3,2 g de   monoéthoxyformylspiramycine   II fondant à 145 - 1500 [Ó]26D =-86  (C = 1, métbanol) . 



  EXDEMPLE 13.-
En opérant comme à l'exemple 7, en partant de 3,1 g de 
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 spiramycine III, on obtient 3,2 g de monoéthoxyformyispiramycine Il[ fondant à 130 - 1350 [c{] 8 = * 730 (c 1, méthanol) . 



  EXEMPLE 14.-
On laisse reposer pendant 24 h. à température ordinaire une solution de 9,25 g de spiramycine base et 1,00 g d'anhydride succinique dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. L'anhydride a alors entièrement réagi. On évapore le solvant et on obtient 10,1 g de spiramycine   monosuccinylée   sous forme d'une poudre crème facilement soluble dans l'eau. 



   P.F. = 150 - 155  [Ó]19D=- 99  )c= 1, méthanol) EXEMPLE 15.-
En opérant de la même façon mais avec 9,25 g de spiramycine et   2,00' g   d'anhydride succinique on obtient 10,9 g de spiramy. cine disuccinylée. 
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  P.F. 150-ilr,50 [c<] D9 = ¯ 93  (c = 1, méthanol)   EXEMPLE 16 . -   
On laisse reposer 48 h. à température ordinaire 27,76 g 
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 de spiramycine base et bzz g d'anhydride inaléiqui5-cans 300 cm3 d,: benzène. Il se forme un précipité cristallisé de spiramycine dimaléylée Que l'on essore et sèche. On obtient 30 g de poudre blanche. 
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  P.F. = 165.170  c7( Dl = ¯ 79  (c = 1, méthanol).

Claims (1)

1. RESUME L'invention concerne : 1 - A titre de produits industriels nouveaux, les esters formés par les spiramycines et hydrospiramycines avec des mono- ou di- acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques mono- ou bicycliques.

   2 - La préparation des composés selon 1 ) caractérisée en ce que l'on fait agir un dérivé réactif d'acide carboxylique sur la spiramycine ou hydrospiramycine convenable.