BE567441A - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
L'invention concerne des¯ procédés de préparation d'acéti- dinones-(2) 3,3-disubstituées.
Les composés que l'on peut préparer suivant les procédés générale de l'invention correspondent à la formule :/suivante :
EMI1.1
où R et R1 peuvent être identiques ou différents, et signifieni
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
un radical normal ou ramifie Saturé ou -,::J:;, z .x :.z , éventuellement halogéné, d'alkyl, aminoalkyls ou w..¯.,.:1;'! 8ubst,itué, ou un radical aryl, aralkyl, cycloalkyl eu ::;#.:., aa k;:e éventuellement substitués, et R désigne de 1. ':'JlJ';:':..1..::,,,,,.ur;; eu )J.1(;: ra-
EMI2.2
dical d'alkyl inférieur.
EMI2.3
Les composés suivant l'invention :::;or:: préparés pur
EMI2.4
deux méthodes.
EMI2.5
Suivant le premier procède, on ryr:.:n.: <res cyanacÉtates d lalkyl , x -disubstitués de formule ;
EMI2.6
EMI2.7
(où oui même signification ,-.,> rpjeo.e?;?:'..) avec (où et l ont èI. m me s..... ".... au . .0 .à><a -' - .,1¯....-..........1 ç.."" or unique" du Nickel Raney dans un solvant/iMerte ùs=:;tw¯ {;(.J[(J:l1S pü:' exemple de l'éthanol anhydre, sous une j?î'::O'.'''¯:!.'Jl1 de ?;.,1 - 50 atm. et à des températures entre 20 er..L1;.Gt :',J. du +"ori#e alors un !J -aminopropionate -x ) ... -e,i:;;,Ü1sï:-:- ;;:'2 t,' 202.;:l t, dont
EMI2.8
la formule est :
EMI2.9
EMI2.10
Cet ester est transformé en w.:Ül0 (>J.Yo )üxY.:.:'TJ-2 ..!.:i ;:';':'6 par bj7drolyse avec un acide minéral" 1'(.1':- '.':' ..;.- ;=.'11":-'L:i11l',:-':..u'e de chlorure d'acide par traitenent a-'/e':
:i., "9'.';.'-:3.::;>---.ç.'ur6 d'3 phosphore dans du chlorure d'acetyl à U - 21)"- ?
EMI2.11
EMI2.12
Ce dernier produit est mis en suspension :## - : T '.'J.v.n' inerte anhydre et traité par de l'ammoniac an;;j, , t.-. ;'t' =>i=1 ri;# base tertiaire d'ammonium à température rrdina.r:; 1-;. s ,i:; Après évaporation du solvant, on obtient les produits E.' ' ¯ .: avec
EMI2.13
un bon rendement.
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Les produits de départ pour cette méthode peuvent également être préparés de deux manières. Suivant un procédé, on hydrolyse un malonate dialkylique Ó,Ó -disubstitué (I) en monoester (Il), qui est transformé en chlorure de monoester (III) par traitement au chlorure de thionyl. Par traitement à l'ammoniac anhydre dans un solvant organique anhydre, ce dérivé donne l'ester-amide (IV) qui donne le produit de départ de l'invention par chauffage avec du pentoxyde de phosphore :
EMI3.1
Suivant l'autre méthode, on traite un nitrile de formule RCH2,CN (où R a la signification précédente) avec du car organique bonate diéthylique dans un solvant inerte anhydre comme par exemple du toluène, en présence d'un alcoolate de sodium exempt d'alcool.
Le cyanacétate d'alkyl -substitué ainsi
EMI3.2
obtenu, OU 1COOAlkyl est transformé par traitement avec un halogénure d'alkyl en présence d'un alcoolate de sodium, suivant des procédés connus.
Il est clair que cette méthode ne peut être appliquée que lorsque R1 est un radical aliphatique alkyl ou cycloalkyl. Quand l'un des deux ou les deux symboles R et R1 signifient cycloalkyl, alors on peut aussi préparer ces dérivés par hydrogénation
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des composés saturés correspondants.
Suivant un deuxième procédé,on prépare les produits de l'invention en traitant une mole d'un aminoester de formule
EMI4.1
avec 2 à 4 moles d'un halogénure d'alkyl-magnésium dans un solvant organique anhydre, comme par exemple du benzène ou de l'éther éthylique ou leur mélange, à U-5 C pendant 1 - 8 heures. L'excès d'halogénure d'alkyl -magnésium est décomposé en ajoutant de l'eau ou une solution aqueuse d'un sel minéral, spécialement du chlorure d'ammonium; on sépare ensuite la couche organique et on l'évapore à sec.
Les rendements comportent en général 80-90% du rendement théorique.
Quand les symboles R et R1 de la formule générale
EMI4.2
sont différents, alors les composés suivant l'invention comportent un carbone asymétrique et peuvent exister sous forme racémique ou bien sous forme optiquement active. L'invention concerne toutes les formes optiques possibles des composés. On donne aussi des exemples de préparation de composés optiquement actifs. Aussi bien les produits finaux que les produits intermédiaires de la première méthode de l'invention qui correspondent aux formules
EMI4.3
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ont des propriétés sédatives, hypnotiques et calmantes du sys- nerveux tème/central Leur toxicité est très basse, ils ne provoquent pas d'effets secondaires sur le système nerveux autonome, la tension artérielle, le coeur et la respiration.
EXEMPLE 1
EMI5.1
3-phényl-3-éthyl-acétidinone-(2). Un mélange de 25 gr d'ester monoéthylique d'acide
EMI5.2
y -phényl- y -éthyl-malonique et 25 cc de chlorure de thionyl est chauffé à reflux pendant 2 heures. L'excès de chlorure de thionyl e st éliminé sous vide et le residu est distillé,
EMI5.3
en recueillant la fraction passant à 130-1320(;/3mu. Rendement 25 gr (92%) de chlorure d'ester monoéthylique de l'acide x -phényl- C(-éth-1-malonique.
Dans une solution de 6,3 gr du composé.précédent dans 50 cc d'alcool éthylique anhydre; on fait passer de 1'ammoniac sec pendant 30 minutes. La solution est filtrée et concentrée à un petit volume. Après refroidissement, cristallise l'amide
EMI5.4
-carbéthoxy- -piaênyl-butyx iqueo Rendement 5,5 gr (95%) point de fusion 77-79 Ce Un mélange intime de 35 gr dU amide L\' -carbéthoxy- y m phényl-butyrique et de 16 gr de pentoxyde de phosphore est chauf fé progressivement jusquuà 150-160 0 sous vide dans un ballon pourvu d'un appareillage à distiller. Une huile claire passe à 11F3120 C/1.,5 mm.
Rendement 30 gr (93%) d'ester éthylique de l'aciàe -phényl-ce -cyanobutyriqueo Un mélange de 25 gr d'ester éthylique de 1 acide 1' phény7.- -cyanobutyrique, de 200 cc duéthanol anhydre et de 6 gr de Nickel Raney est chauffé pendant 6 heures dans un autoclave à 60*C sous 75 atm. dehydrogène. On laisse reposer le mélange pendant une nuit, puis on le filtre,.on élimine le sol-
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vant, on acidifie le résidu à l'acide chlorhydrique et on l'extrait à l'éther éthylique. La couche aqueuse est alcalinisée par addition de carbonate de sodium aqueux, et extraite à l'éther éthylique. Après évaporation du solvant, le résidu passe à 130 C1,5 mm. Rendement 22 gr (86%) d'ester éthylique de l'acide Ó-phényl-Ó -éthyl / -aminopropionique.
L'ester précédent (36 gr) est saponifié sous reflux pendant 6 heures avec de l'acide chlorhydrique concentré.
Après avoir éliminé l'acide chlorhydrique dans le vide, on dissout le résidu dans 100 cc d'eau et on le traite avec une solution de Na2CO2 jusqu'à pH 6,0. Le précipité blanc est recueilli. Rendement 28 gr (90) d'acide Ó -phényl-Ó -éthyl- Ó-aminopropionique, point de fusion 278-279 C.
A une suspension de 10 gr d' amino-acide dans 100 cc de chlorure d'acétyl,on ajoute rapidement, après refroidissement à 0 C, 12 gr de pentachlorure de phosphore. On agite le mélange pendant 20 minutes à température ordinaire, puis on filtre. Le produit recueilli fond à environ 170 C. Rendement 11 gr (86%) d'hydrochlorure de chlorure d'acide -phényl-Ó- éthyl-ss-aminopropionique. de
Dans une suspension de 10 gr/l'hydrochlorure précédent dans de l'éther éthylique anhydre,on fait passer de l'ammoniac sec pendant 30 minutes. Après avoir filtré tout l'insoluble, on concentre le filtrat à sec et on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole-benzène. Rendement 6,5 gr(92%) de 3-phényl-3-éthyl-acétidinone-(2), point de fusion 69-70 c.
Analyse : C11H13NO (P.Mol. 175,22) , Calculé % : C 75,39, H 7,48, N 7,94 Trouvé % : C 75,12, H 7,21, N 8,11 La détermination du poids molaire suivant Rast a donné 169; la détermination cryoscopique dans l'acide acétique glacial: 172.
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EXEMPLE 2 3,3-diéthyl-acétidinone-2.
Un mélange de 121 gr d'ester éthylique de l'acide Ó -éthyl-Ó -cyanobutyrique, 430 cc d'éthanol anhydre et
50 gr denickel Raney est chauffé à l'autoclave sous 70 atm. d'hydrogène et à 80 C pendant 2 heures. Après refroidissement, on filtre le catalyseur et on concentre la solution à sec'.
On traite le résidu avec 200 cc d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on agite avec de l'éther éthy' lique ; on jette la couche éthérée. La couche aqueuse est alca linisée avec une solution de Na2CO3 concentré et extraite à l'éther éthylique. Après élimination de l'éther sous vide, on distille le résidu et on recueille la fraction passant à 85-90 C/8 mm. Rendement 106 gr (85%) d'ester éthylique de 1' acide Ó, Ó -diéthyl-ss -aminopropionique.
L'ester (65 gr) est saponifié sous reflux avec de l'acide chlorhydrique concentré (1250 cc) pendant 10 heures.
Après refroidissement, l'hydrochlorure de l'amino-acide précipite ; point de fusion 166-167 C. On obtient l'acide aminé libre en dissolvant l'hydrochlorure dans de l'eau, en alcalinisant la solution et en extrayant à l'éther. Rendement pratique- ment quantitatif ; pointde fusion 239-240 C.
A une solution refroidie à 0 C d'acide [alpha],[alpha]-diéthyl- ss-aminopropionique et de 50 cc de chlorure d'acétyl, on ajoute en une fois 5 gr de pentachlorure de phosphore.; on agite le mélange pendant 20 minutes à 0 C et pondant 2 heures à température ordinaire. On filtre les cristaux précipités sous vide et on les lave à l'éther éthylique. Rendement 5 gr (75%).
Dans une solution de l'hydrochlorure du chlorure de l'acide [alpha],[alpha]-déthyl-ss-aminopropionique ainsi obtenu (4 gr) dans 100 cc d'éther-éthylique,on fait passer de ltammo-
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niac pendant 40 minutes, on filtre le précipité, et on concentre la solution éthérée à sec.
On distille le résidu huileux et on recueille la fraction passant à 115-120 C/4 mm. Rendement 2,2 gr (87%) de 3,3-diéthyl-acétidinone- (2).
Analyse : C7H13NO (P.M. 127,18).
Calculé %: C 66, la H 10,30 N 11, la Trouvé %: C 66,18 H 10,16 N la,8?
EXEMPLE 3-phényl-3-méthyl-acétidinone-(2)
Un mélange de 68 gr de Ó -phényl-Ó -méthyl-ss -aminopropionate d'éthyl et de 1200 ce d'acide chlorhydrique concentré est bouilli sous reflux pendant 10 heures ; on le laisse reposer ensuite pendant une nuit. Le précipité est filtré sous vide, redissous dans un peu d'eau à 50 C et traité à l'hydroxy de de potassium aqueux jusqu'à pH 6-6,2. Après refroidissement on filtre le précipité sous vide et on le sèche. Rendement' 52 gr (88%) d'acide ,,'.( -phényl-Ó -méthyl-ss -aminopropionique.
L'acide aminé précédent (50 gr) est dissous dans 500 cc de chlorure d'acétyl, on y ajoute à 0 C 60 gr PC15 et on agite le mélange pendant 3 heures à température ordinaire.
La partie solide est recueillie et lavée à l'éther éthylique.
Rendement : 65 gr (99%) d'hydrochlorure du chlorure d'acide Ó-phényl-Ó -méthyl-ss -aminoptopionique. Point de fusion 144-147 C (avec décomposition).
L'hydrochlorure (36 gr) est mis en suspension dans 600 cc d'éther éthylique, et on .lui ajoute successivement 36 cc de triéthyl-amine et 600 cc d'eau. On extrait le mélange à l'éther éthylique et on élimine le solvant sous vide. On recristallise le résidu dans du benzène. Rendement : 18 gr (72%) de 3-phényl-3-méthyl-acétidinone-(2). Point de fusion 92-94 C.
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EXEMPLE 4 3,3-diphényl-acétidinone-(2)
Un mélange de 70 gr de Ó , Ó -diphényl-Ó -cyanacétate d'éthyl, de 400 cc d'alcool éthylique, et de 20 gr de Nickel Raney est hydrogéné sous 80-90 atm. à 80-100 C jusqu'à absorption de 2 moles d'hydrogène. Le catalyseur est filtré, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est acidifié à l'acide chlorhydrique dilué. Après extraction à l'ébher'éthy- lique on élimine le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans l'alcool éthylique. Rendement : 50 gr (70%) de Ó, Ó -diphényl- ss-aminopropionate d' éthyl, point, de fusion 58-60 C, point d'ébullition 165-167 C/1 mm ; l'hydrochlorure : point de fusion 194-197 C (décomposition).
L'ester précédent (50,gr) bouilli pendant 10 heures avec 100 cc d'acide chlorhydrique concentré, donne 49 gr d'hydrochlorure de l'acide libre, point de fusion 225-228 C (décom= position). A un mélange de 25 gr d'hydrochlorure d'acides , Ó-diphényl- ss-aminop[ropionique et de 350 ce de chlorure d'acétyl,on ajoute à 0 C 30 gr de PC15, et on agite le mélange pendant 30 minutes à 0 C et pendant trois heures à température ordinaire. Le résidu solide est filtré sous vide et lavé à l'éther éthylique anhydre. Rendement 26,5 gr (quantitatif) d'hydrochlorure de chlorure d'acide Ó, Ó-diphényl- ss-aminopropionique, point de fusion 138-140 C. (décomposition).
A 5 gr du produit précédent dans 100 cc d'éter éthylique,,on ajoute progressivement en quelques minutes 5 cc de triéthylamine. Après 15 minutes de séjour à température ordinaire,on ajoute à la masse réactionnelle 200 cc d'éther éthylique et 100 cc d'eau, on sépare la couche éthérée et on l'évapore jusqu'à début de précipitation de cristaux. Après refroidissement,on recueille le précipité par filtration sous vide.
Rendement 3,1 gr (62%) de 3,3-diphénylacétidinone- (2). Point de fusion 172-173 C.
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EXEMPLE 5 3-phényl-3-(2-méthyl-propyl)-acétidinone-(2)
EMI10.1
Un mélange de lots gr de -phényl- o(-(2-méthylpropyl)- CC-cyanacécate d'éthyl, de 350 cc d'alcool éthylique anhydre et de 50 gr de Nickel Raney est chauffé pendant 3 heures sous 60 atm. à 60-90 C. Un élimine le eatalyseur par on acidifie le résidu à l'acide chlorhydrique dilué,, on extrait filtration, on élimine le solvant sous vide à l'éther éthyliqUE et on -jette la couche éthérée.
La couche aqueuse est alcalinisée au Na2CO3 aqueux, puis extraite à l'éther éthylique;'on élimine le solvant et on distille le résidu en recueillant la fraction qui passe à
EMI10.2
117-120OC/1 mm. Rendement 83 gr (75%) de je( -phényl- oC,-(2méthyl-propyl)- /3 -aminopropionate d'éthyle Ce dernier est sa- ponifié à l'acide chlorhydrique conc.; rendement 88% acide
EMI10.3
libre, point de fusion 241-2tr3 C. L'acide est transformé en hydrochlorure de chlorure d'acide par réaction avec PC15, comme il a été décrit à l'exemple 4 pour l'analogue diphényli-
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que.
Rendement quantitatif . point de fusion 11>6-149 C (décomposition). d'hydrochlorure de chlorure d'acide Un mélange de 7 gr/a( -phényl- o,-(2-méthyl-propyl)- -aminopropionique, de 100 cc d'éther éthylique anhydre et de 10 cc de triéthylamine est agité pendant 3U minutes à température ordinaire, puis traité avec 200 cc d'eau, extrait à l'éther éthylique; le solvant est éliminé et le résidu recris- tallisé dans du benzène-éther de pétrole. Rendement 4,5 gr (87%) de 3-phényl-3-(2-méthyl-propyl)-acétidinone-(2); point de fusion 120-122 C.
EMI10.5
EXEL 'JPLE 6 3-phényl-3-butyl-acétidinone-(2).
Un mélange de 120 gr de aC -phényl- oC -butyl- -cyana- cétate d'éthyl , de 320 ce d'alcool éthylique anhydre et de 50 gr de Nickel Raney est hydrogéné comme dans les exemples pré-
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dédents . Rendement.96 gr (87rÓ') de ,:y -phénf 1- , -butyl- j) . ' aminopropionate d'éthyl;. point dÉbuLitlon 1200CI0,5 mm.
L'ester (65 gr) est saponifié avec 1200 cc d'acide chlorhydrique concentré et on obtient 56 gr (97%) de l'acide
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correspondant, point de fusion 251-253 C(déçomposition). Cet acide est transformé en hydrochlorure ae chlorure d'acide au moyen de PC15.
EMI11.3
Dans une suspension de 4 gr' d' hydt'ochlorure de chlorure d'acide -phényl- x -butyl- -aminopropionique dans 80 cc d'éther éthylique,on fait passer de l'ammoniac sec pendant 1 heure. Le résidu solide est éliminé par filtration et le solvant est évaporé. Le, résidu huileux cristallise après.un certain temps. Rendement 2,5 gr (85%) de 3-phényl-3-butyl-acétidinone-(2), point de fusion 65-66 C.
EMI11.4
EXLIyiPh.ES 7 à la suivants
Les composés/ont été obtenus par les produits inter- médiaires donnés dans le tableau. Le tableau indique aussi les points de fusion ou d'ébullition, les rendements, et les bases utilisées pour la cyclisation finale. Le procédé est le même'que celui indiqué dans les 6 premiers exemples
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EMI12.2
7 R = éthyl p.éb. 101-1020UI0,8 mm p.f. 242-244 C Rl= cyclohexyl rend. 76% rend. $$ 9 R = phényl p.6b.l2-135OU/2mm p.r. 289-29200 R1. cyclohexyl rend. 46% rend. 92% 9 R = phényl p.6b.170-172-0/0.5mm p.f.277-29000 R1= benzyl rend. 66% rend:
44% 10 R - éthyl p;éb.135-137 C/0,6mm p.f.267-268 C R1= benzyl rend. 57% rend. 88%
EMI12.3
7 p.f. 158-160 C p.f. 70-71 C triéthylamine rend. 97% rend. 82%
EMI12.4
8 p.f. 169-17000 p.f. 175-17600 ammoniac. rend. 82% rend. 72% 9 P.f. 150-151 C p.f. 129-13000 ammoniac rend. 77% rend. 86%
EMI12.5
10 p.f. 160-162 a p:f. 50"C ammoniac rend. 94% rend. 72%
EXMPLE 11 3-phényl-3-éthyl-acétidinone-(2)
Du bromure d'éthyl-magnésium est préparé suivant le procédé bien connu à partir de 14,6 gr de copeaux de magnésium et de 65,4 gr de bromure d'éthyl dans 300 cc de benzène anhydre et 40 cc d'éther éthylique.
A cette solution,refroidie à 0 C, s on ajoute progresivement'pendant une heure, sans dépasser 5 C,
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une solution de 44,2 gr de ô1- -phényl- - -aminométhyl-butyrate
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d'éthyl dans 80 cc de benzène anhydre. Après 2 heures à 0 C et 4 heures à température ordinaire, on ajoute lentement 150 cc d'une solution à 105 de chlorure d'ammonium dans l'eau, et ensuite 150 cc d'eau'. On élimine la couche supérieure, et la couche aqueuse est agitée deux fois avec 150 cc de benzène.
Les deux extraits réunis sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans la ligrol-
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ne. Rendement 33,5 gr (9610) de 3-Phényl-3-éthyl-acétidinone-' (2), point de fusion 69-70 C.
EXEMPLE 12 3-phényl-3-propyl-acétidinone-(2)
On prépare du bromure d'éthyl-magnésium à partir de 9,72 gr de copeaux de magnésium et de 43,6 gr de bromure d'éthyl dans 200 cc d'éther éthylique anhydre ; onajôute en- suite progressivement pendant une heure, sans dépasser 5 C,
EMI13.2
47 gr de 1 -phényl- -aminométhyl-valérianate d'éthyl. Après une heure à 0 C et 3 heures à température ordinaire,on ajoute prudemment 100 cc d'eau. Un décante la couche éthérée et on extrait la couche aqueuse à l'éther éthylique. Les deux extraits réunis sont évaporés à sec et le résidu est distillé, en recueillant la fraction passant à 135-140 C/0,2 mm. Rende-
EMI13.3
ment 35 gr (91%) de 3-prhyl-3-propyl-acétidinone-(2j; point de fusion 42-44 C.
EXEMPLE 13 3-phényl-3-isopropyl-acétidinone-(2) .
On prépare du bromure de butyl-magnésium à partir de 9,72 gr de copeaux de magnésium et de 55 gr de bromure de butyl dans 200 cc d'éther éthylique anhydre ; ajoute ensuite progressivement pendant 1 heure, sans dépasser 5 C 47 gr de
EMI13.4
.-phényl- ^. -aminométhyl-isovalérianate à 1 éthyle 'Après une ,heure à 0 C et 2 heures à température ordinaire, on ajoute pru- demment au mélange 100 cc d'une solution aqueuse à 10% de
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chlorure de sodium,puis 100 cc d'eau. On décante la couche éthérée et on extrait la couche aqueuse à l'éther éthylique.
Les extraits réunis sont évaporés à sec et le résidu est recris tallisé dans la ligroïne, Rendement 32 gr (88%) de 3-phényl-3- isopropyl-acétidinone-(2); point de fusion 105-107 c.
EXEMPLES 14 à 20
Les acétidinones-(2) ont été préparées suivant la méthode décrite dans les exemples 11 à 13
EMI14.1
EMI14.2
<tb>
<tb> N <SEP> R <SEP> RR1 <SEP> Halogénure <SEP> Solvant <SEP> Rend, <SEP> p.f. <SEP> ou
<tb> d'alkyl <SEP> % <SEP> p.éb. <SEP> ( C)
<tb> 14 <SEP> Ethyl <SEP> Ethyl' <SEP> Chlorure <SEP> Ether <SEP> 88 <SEP> 100-110 /4mm
<tb> d'éthyl <SEP> éthylique
<tb> 15 <SEP> Phényl <SEP> Phényl <SEP> Bromure <SEP> Benzène <SEP> 92 <SEP> 171-173
<tb> d'éthyl
<tb> 16 <SEP> Phényl <SEP> iiéthyl <SEP> Chlorure <SEP> Benzène <SEP> 85 <SEP> 95-97
<tb> de <SEP> butyl <SEP>
<tb> 17 <SEP> Phényl <SEP> Isobutyl <SEP> Bromure <SEP> Benzène <SEP> 85 <SEP> 120-122
<tb> de <SEP> butyl
<tb> 18 <SEP> Phényl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Bromure <SEP> Ether <SEP> 90 <SEP> 175-176
<tb> d'éthyl <SEP> éthylique
<tb> 19 <SEP> Phényl <SEP> Benzyl <SEP>
Bromure <SEP> Ether <SEP> 87 <SEP> 129-130
<tb> d'éthyl <SEP> éthylique
<tb> 20 <SEP> Ethyl <SEP> Benzyl <SEP> Bromure <SEP> Benzène <SEP> 92 <SEP> 50
<tb> de <SEP> butyl <SEP>
<tb>
EXEMPLE 21 3-phényl-3-( -diméthyl-amino-propyl)-acétidinone-(2)
A une solution de 6,32 gr de sodium dans 125 cc d'alcool éthylique, on ajoute progressivement, à 40-60 c d'abord une solution de 47,3 gr de . -phényl-Ó -cyanacétate d'éthyl dans 200 cc d'alcool éthylique, puis 30 gr de chlorure de @- diméthyl-amino-propyl ; on chauffe le mélange pendant 4 heures à reflux.
Le précipité minéral est éliminé par filtration, on élimine le solvant sous vide et on ajoute 250 cc d'eau au rési- -du. Le mélange est acidifié à l'acide chlorhydrique et extrait
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à l'éther éthylique, la couche aqueuse est alcalinisée au car- bonate de sodium et agitée avec de l'éther éthylique. L'ex- éthéré trait/est évaporé à sec, et le résidu est distillé, en recueil, à
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lant la fraction qui passe/135-llr0 C/U;hmm. Rendement 52 gr ' (?6%) de z -phényl- t\ -cyan- ; -diméthylaminovalérianate d'éthyle
Un mélange de 45 gr de l'ester précédent, 22,5 gr de Nickel Raney et 45 cc d'alcool éthylique anhydre est hydro géné pendant 2 heures à 90 C sous 70 atm. d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore la solution sous vide.
Le résidu est distillé et on recueille la fraction
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passant à llHO-11.5 C. Rendement 40 gr (886) de -phényl- C< .amino-méthyl- r -diméthyl-aminovalérianate d'éthyle
A un réactif de Grignard préparé à partir de 4,4 gr de copeaux e magnésium, de 20 gr de bromure d'éthyl et de 100 cc d'éther éthylique, on ajoute progressivement,à une température inférieure à 5 C, 20 gr de l'ester précédent.
Après un séjour d'une heure à 5'0,on ajoute par portions 40 cc d'une solution aqueuse à 10% de chlorure d'ammonium. On décante la couche éthérée, on agite la couche aqueuse avec de l'éther, et on évapore à sec les deux extraits éthérés réunis.
Le résidu est distillé et on recueille la fraction passant à
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160'C/Oe2 mm. Rendement lik gr (84%) de 3-phényl-3-( 't' -diméthyl aminopropyl)-acétidinone- (2).
Avec de l'iodure de méthyl, ce composé donne un iodométhylate, point de fusion 70 C (décomposition).
EXMEPLE 22
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1-l'iéthyl-3-phéng-1-3-éthyl-acétidinone-(2) Un mélange de je,2 gr de ,\ -phényl-,X -aminométhyl- butyrate d'éthyl, 220 ce d'acide formique et 12 cc de formaldéhyde aqueuse à 36,3% est chauffé pendant 2,5 heures à 105-110 C. Après ce laps de temps, le dégagement gazeux cesse. Le
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mélange est évaporé à sec sous vide, le résidu dilué à l'eau, neutralisé au bicarbonage de sodium et agité avec de l'éther.
L'extrait éthéré est évaporé à sec et le résidu est distillé, en recueillant la fraction passant à 102-104 C/0,2 mm. Rende-
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ment 20 gr (57o) de ,.1- -phényl- .X -méthyl-aifiinométhyl-bubyra- te d'éthyl.
A un réactif de Grignard préparé à partir de 29,5 gr de copeaux de magnésium; 132 gr de bromure d'éthyl et 600 cc d'éther éthylique, on ajoute pendant une heure à 0-5 C une solution de 14,25 gr de -phényl-Ó -méthyl-aminométhylbutyrate d'éthyl dans 125 cc d'éther éthylique. Le mélange est ensuite traité,comme dans les exemples précdents. Rendement 9 gr (78) de 1-méthyl-3-éthyl-acétidinone-(2); point d'ébullition 105-109 C/0,5 mm.
EXMEPLE 23
Les antipodes optiques de la 3-phényl-3-éthyl-acétidinone- (2)
EMI16.2
Une solution de 110 gr de DL- c' -phéiiyl- -éthyl-/5 - aminopropionate d'éthyl préparé suivant l'exemple 1 dans 1000 cc d'alcool méthylique est mélangée à une solution de 182 gr d'acide dibenzoyl-Dtartrique, dans 1500 cc d'alcool méthyli- que. Après chauffage au bain-marie pendant 15 minutes, on con- centre la solution jusqu'à un volume de 1500cc et on la refroi- dit. Après 4 heures,on recueille une première fraction (A)
20
EMI16.3
du précipité; point de fusion 175-17b C;t - 61,,8-
D (c, 1,2 ; méthylique). La solution mère donne apres un jour une deuxième fraction (B) à point de fusion 172-173 C et [Ó]20 -67,2 (6, 1; alcool méthylique) .
Les fractions A
D B sont réunies et recristallisées dans 750 cc d'alcool méthyli- que ; après 3 heures,on recueille le précipité. Rendement 70 gr
EMI16.4
de (+)-dibenzoyl-D.tartrate de -phényl- * -éthyl- /3-aminé-
<Desc/Clms Page number 17>
propïonate d'éthyl, point de fusion 177-178 C, [[alpha]]20D -59,4.
La solution mère de la fraction B est concen- trée jusqu'à un volume de 50 cc et diluée avec 50; ce d'éther éthylique. La fraction précipitée c mentre une [Ó]20-74 (c, D 1,1; alcool méthylique). La solution filtrée est évaporée à sec et reprise dans 50 cc d'éther éthylique ; la partie inso- luble est la fraction D, point de fusion 167-168 C, [Ó]20
D -79,5 (c, 1; alcool méthylique). Les fractions C et D sont réunies, traitées avec 50 cc et recueillies. Rendement 27 gr de (-)-dihenzoyl-D-tartrate de [alpha]-phényl-[alpha]-éthyl-ss-amino- propionate d'éthyl, point de fusion 165-166 C, [[alpha]]20D -85,2 (c, 2 ; alcool éthylique).
Les esters optiquement actifs sont isolés comme suit: le dibenzoyl-D-tartrate (40 gr) est traité avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et extraite à l'éther éthylique. On élimine le solvant et on distille le résidu.
Le (-)- -phényl-Ó -éthyl- -aminopropionate d'éthyl passe à 111-114 C/0,4 mm. Rendement 12,3 gr [Ó]20+27,1 (c,2; al- cool méthylique). Le (-)-Ó -phényl- Ó Sét D hyl- ss-aminoprpopie- nate d'éthyl passe à 111-114 C/0,4 mm. Rendement 11,7 gr 20 optiques [Ó] D -17,4 (c, 2 ; méthanol). Les antipodes/sont ensuite traités exactement comme dans l'exemple 1 et donnent les acéti- dinones-(2) optiquement actives avec les propriétés suivantes.
(-)-3-phényl-3-éthyl-acétidinone-(2); (venant de l'an- tipode (+) de l'ester) : point de fusion 94-97 C (dans ligrol- 20 n ne); [Ó] 20-77,8 (c, 2 ; méthanol). (+)-3-phenyl-3-éthyl-acéD tidinone- (2) (venant de l'antipode (-) de l'ester) : pointe
20 fusion 94-97 C (dans ligrolne) [Ó]20 +76,2 (ce 1,01; métha-
D nol).
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Claims (1)
- REVENDICATIONS 1. Un composé caractérisé en ce qu'il répond à la <Desc/Clms Page number 18> formule : EMI18.1 où R et R1 sont identiques ou différents et représentent un radical alkyl inférieur, linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, éventuellement halogéné, ou un radical aryl, aralkyl ou cyclo-alkyl, éventuellement substitués.2. -3-phényl-3-alkyl inférieur-2-acétidinone EMI18.2 3. -3-Phényl-3-éthyl-2-acétidinone 4. -3-phényl-3-méthyl-2-acétidinone 5' -3,3-diphényl-2-acétidinone 6. -3-phényl-3-(2-méthylpropyl)-2-acétidinone 7. -3-phényl-3-butyl-2-acétidinone 8. -3-cyclohexyl-3-phényl-2-acétidinone EMI18.3 9. -3-cyclohexyl-3-éthyl-2-acétidinone 10. -3-benzyl-3-phényl-2-acétidinone 11. -3-benzyl-3-éthyl-2-acétidinone 12.Un procédé pour préparer un composé de formule EMI18.4 où R et R' sont identiques ou différents et représentent un radical alkyl inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, éventuellement halogéné, ou un aryl, aralkyl ou cycloalkyl, éventuellement substitués, caractérisé en ce qu'on hy- drog@ne un ester alkylique d'un acide cyanacétique alpha, alpha-disubstitué de formule :EMI18.5 <Desc/Clms Page number 19> où R et R' sont définis ci-avant, avec du Nicke'Raney dans un solvant organique inerte anhydre sous une pression de 10- 150 atm, à une température comprise entre 20 et 100 C; qu'on chauffe à reflux le bêta-amino-propionate alpha,alpha-disubs- .titué d'alkyl avec un acide minéral fort, qu'on agite l'acide bêta-amino-propionique alpha-alpha-disubstitué avec un excès de pentachlorure de phosphore aans du chlorure d'acétyl à une température comprise entre 0 et 20 C; en ce qu'on met en contact l'hydrochlorure du chlorure de bêta-aminopropionyl alpha,alpha-disubstitué résultant avec l'ammoniac ou avec une amine tertiaire à température ordinaire, en présence d'un solvant organique inerte anhydre.13. Un procédé suivant la revendication 12,caractérisé en ce que le solvant organique inerte anhydre dans lequel on effectue l'hydrogénation est l'alcool éthylique anhydre.14. Un procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que l'acide minéral fort avec lequel le bêtaaminopropionate alpha,alpha-disubstitué d'alkyl est chauffé à reflux est de l'acide chlorhydrique concentré.15. Un procédé suivant la revendication 14, caractéri. sé en ce que le solvant organique inerte anhydre dans lequel l'hydrochlorure de chlorure de bêta-aminopropionyl alpha,alpha- disubstitué est mis en contact avec l'ammoniac ou une amine tertiaire est de l'éther éthylique anhydre.16. Un procédé pour la préparation d'une 2-acétidinon 3-substituée essentiellement suivant la description du texte avec référence aux exemples.17. Une 2-acétidinone 3-substituée, caractérisée en ce qu'elle est préparée par un procédé suivant les revendications 12-16.1$:'Un composé répondant à la formule générale : <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 où R et R1 sont identiques ou différents et représentent un radical alkyl inférieur'linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, éventuellement halogéné ou un radical aryl, aralkyl ou cycloalkyl, éventuellement substitué; et R2 représente de l'hydrogène ou un radical alkyl.19. Un procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 18,caractérisé en ce qu'on hydrogène un ester d'acide cyanacétique alpha,alpha-disubstitué répondant à la formule générale EMI20.2 où R et R1 sont identiques ou différents et représentent un radical alkyl inferieur, linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, éventuellement halogéné, ou un radical aryl, aralkyl ou cycloalkyl éventuellement substitués, et R2 représente de l'hydrogène ou un radical alkyl; en ce que l'hydrogénation s'effectue avec du Nickel Raney dans un solvant organique iner- te anhydre sous une pression de 10 à 150 atm et à une tempéra- ture comprise entre 20 et 100 C pour former un ester d'acide bêtaeaminopropionique alpha,alpha-disubstitué de formule générale :EMI20.3 où R et R1 sont définis ci-avant, et, dans le cas où R2 dans le produit final représente de l'hydrogène, qu'on hydrolyse l'ester ainsi formé avec un acide minéral fort. <Desc/Clms Page number 21>20. Un procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que l'ester alkylique de l'acide cyanacëtique alpha, alpha-disubstitué est préparé en hydrolysant partiellement un ester dialkylique de l'acide malonique alpha,alpha-disubstitué en monoester, en traitant ce dernierpu chlorure de thionyle pour donner le chlorure du monoester et en faisant réagir celui-ci avec l'ammoniac anhydre dans un solvant organique anhydre pour donner l'ester-amide, et en chauffant ce dernier - avec du pentoxyde de phosphore.21. Un procédé suivant la revendication 19, caractéri- sé en ce que l'ester alkylique de l'acide cyanacétique alpha, alkyl alpha-disubstitué,dans lequel R1 est un radical/ou cycloalkyl, est préparé en faisant réagir un nitrile répondant à la formula générale RCH2CN, où R représente un radical alkyl inférieur, linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, éventuellement halo- géné, ou un radical aryl, aralkyl ou cycloalkyl, éventuelle- ment substitués, avec du carbonate diéthylique anhydre dans un solvant organique/inerte anhydre, en présence d'un alkoxyde de sodium exempt d'alcool, pour former un alpha-aryl-cyanacéta- te d'alkyl répondant à la formule générale EMI21.1 où R est défini comme précédemment,et en transformant ce dernier produit en un dérivé disubstitué par traitement avec un halogénure d'alkyl en présence d'alkoxyde de sodium.22. Un procédé pour la préparation d'un composé répondant à la formule générale EMI21.2 où R et R1 sont identiques ou différents, et représentent un <Desc/Clms Page number 22> radical alkyl inférieur, ramifié, saturé radical alkyl inférieur, linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, éventuellement halogéné, ou un radical aryl, aralkyl ou cycloalkyl, éventuellement substitués, et R2 représente de l'hydrogène ou un radical alkyl, essentiellement suivant la description du texte, avec réfé rence aux exemples.23. Un composé répondant à la formule générale EMI22.1 où R et R1 sont identiques ou différents et représen- tent un radical alkyl inférieur, linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, éventuellement halogéné; ou un radical aryl, aralkyl ou cycloalkyl,éventuellement substituée et R2 représente de l'hydrogène ou un radical alkyl, caractérisé en ce qu'il est préparé par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 19 à 22.24. Un procéaé pour la praration d'une 2-acétidinone 3,3-disuostituée répondant à la formule ; EMI22.2 où R et R1 sont identiques ou différents et représentent un radical alkyl inférieur, linéaire ou ramifié, saturé ou non sa- ,turé, éventuellement halogéné, ou un radical aryl, aralkyl, cycloalkyl ou cycloalkényl, éventuellement substitué; ou un radical aminoalkyl substitué, et R2 est de l'hydrogène ou un radical alkyl inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir une mole d'un amino-ester répondant à la formule :EMI22.3 <Desc/Clms Page number 23> avec 2-4 moles d'un halogénure d'alkyl-magnésium dans un sol- vant organique anhydre tel que le benzène, l'éther éthylique ou leur mélange, à une température comprise entre 0 et 5 C pendant 1-8 heures.25. Un procédé suivant la revendication 25'., caractéri- sé en= ce que l'halogénure d'alkyl-magnésium est le bromure EMI23.1 d'é.thyJ2-mag}1és:ium. 26. Un. composé répondant à la formule : EMI23.2 EMI23.3 5-phényl-3-(gamma'-diméthyl-aminopropyl)-2-acétidinone. 27. Un composé répondant à la formule : EMI23.4 1-méthyl-3-phényl-3-éthyl-2-acétidinone.28. Un composé répondant à la formule : EMI23.5 3-phényl-3-n-propyl-2-acétidinone.29. Un composé répondant à la formule : EMI23.6 3-phényl-3-isopropyl-2-acétidinone.30. Un composé répondant à la formule : <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 EMI24.2 3t3-diéthyl-2-acétidinone. 31. Un composé répondant à la formule : EMI24.3 EMI24.4 3-phényl-3-isobutyl-2-acétidinone. 32. Un composé représenté par la formule générale : EMI24.5 où R et R1 sont identiques ou différents et représentent un radical alkyl inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou non saturé, éventuellement halogéné, ou un radical aryl, aralkyl, cyclo-alkyl ou cycloalkényl, éventuellement substitués, ou un radical amino-alkyl substitué, et R2 représente un radical alkyl inférieur.33. Un procédé pour la préparation d'une 2-acétidinone 3,3-disubstituée essentiellement suivant la description du texte, avec référence aux exemples.31F. Une 2-acétidinone 3,3-disubstituée, caractérisée en ce qu'elle est préparée par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 24, 25 ou 33.
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