Procédé de préparation d'un dérivé nitré d'un aminodiol aromatique. La. présente invention concerne la prépa ration de certains dérivés nitrés d'aminodiols aromatiques.
On a trouvé que les aminodiols nitrés ayant la formule générale suivante
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où lil et. R.. sont. identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, un atome d'halo- :,rtne, des radicaux alcoyle inférieurs ou des radicaux alcoxy inférieurs, sont des substances importantes comme produits intermédiaires 1wur la préparation d'autres substances orga niques possédant des propriétés antibiotiques.
lie présent. brevet. a pour objet un procédé de préparation de l'un de ces dérivés nitrés d'aininodiols aromatiques, c'est-à-dire du zp-1- p-nitrophényl-2-aminopropanediol-1,3, de for- nitile
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('e composé est une substance connue, déjà décrite dans la.
littérature et constitue un produit intermédiaire important, pour la fabri cation d'autres composés organiques possé dant une activité antibiotique, tels que le ehloramphénicol, Le procédé du présent brevet est caracté risé en<B>ce,</B> qu'on fait réagir le y-1-phényl-2- amino-propanediol-1,3 avec un imido-alcoyl- éther de formule
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où R représente un radical hydrocarbure ou un sel d'un tel imido-éther,
pour obtenir une yr5-phényl-4-hydToxyméthyl - 42 - oxazoline de formule
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en ce qu'on soumet ce composé à une acyla- tion de son groupe hydroxyle pour obtenir le composé correspondant acylé, en ce qu'on traite ce dernier avec un agent de nitration pour introduire un groupe nitro dans la posi tion para du groupe phényle se trouvant en position 5, et en ce qu'on soumet l'oxazoline nitrée ainsi obtenue à une hydrolyse totale, de façon à obtenir le y-1-p-nitrophényl-2-amino- propanediol-1,
3. Ce composé est une substance connue ayant un point de fusion de 140 5 C (forme racémique). Dans l'imido-alcoyl-éther de départ, R est de préférence le radical phényle (benzimido- alcoyl-éther) ou le radical méthyle (acétimido- alcoyl-éther). Les différentes étapes du procédé selon l'invention sont illustrées par le diagramme suivant:
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OH <SEP> NH2 <SEP> NH
<tb> \---/-CH-CH-CH20H <SEP> -f- <SEP> R-C <SEP> /
<tb> _ <SEP> O <SEP> =Alcoyle
<tb> A <SEP> forme <SEP> @p <SEP> (R <SEP> est <SEP> de <SEP> préférence <SEP> phényle
<tb> ou <SEP> méthyle).
<tb> R
<tb> C
<tb> 0 <SEP> N
<tb> forme
<tb> <B>CD</B> <SEP> -CH-CH-CH20H
<tb> B <SEP> acylation
<tb> R
<tb> C
<tb> 0 <SEP> N
<tb> forme
<tb> < i>-CH-CH-CI-120 <SEP> # <SEP> Acyle
<tb> C <SEP> nitration
<tb> R
<tb> C <SEP> forme <SEP> y
<tb> 0 <SEP> N <SEP> si <SEP> R <SEP> est <SEP> un <SEP> groupe
<tb> phényle, <SEP> un <SEP> second
<tb> <B>02N-</B> <SEP> \D-CH-CH-CI-I20 <SEP> <B>-<I>Acyle</I></B> <SEP> groupe <SEP> nitro <SEP> se <SEP> fixe
<tb> en <SEP> position <SEP> méta, <SEP> du
<tb> D <SEP> hydrolyse <SEP> totale <SEP> groupe <SEP> phényle <SEP> (R)
.
<tb> OH <SEP> NH2
<tb> forme
<tb> 02N- < i>-CH-CH-CH20H Pour effectuer la première étape (t1), on utilise donc de préférence comme imido-alcoyl- éther soit un benzimido-alcoyl-éther, soit un acétimido-alcoyl-éther, et on maintient de préférence la température au-dessous de 50 C, avantageusement .entre 20 et 35 C.
Btant donné que les bases libres des imido-éthers sont souvent assez instables, il est préférable d'uti liser le composé imido-éther sous forme d'un de ses sels d'un acide minéral. Le ip-1-phényl-2- î amino -propanediol-1,3 peut. être employé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel.
Quand on utilise un sel, on ajoute au mé lange réactionnel un équivalent d'une subs tance basique telle que l'ammoniaque aqueuse, le bicarbonate ou l'hydroxyde de sodium, pour libérer in situ l'aminopropanediol sous forme de base. On peut utiliser comme milieu réac tionnel une grande variété de solvants tels que l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs soit aqueux, soit. anhydres, le chloroforme, l'éther, etc.
La transformation de la y-4-hydroxy- niét.hyl-d2-oxazoline en y-4-acyloxyméthyl-d2- oxazoline correspondante (étape B) peut être effectuée en traitant la- y-4-hydroxyméthyl- J.-oxazoline à l'aide d'un halogénure ou d'un anhydride d'un acide carboxylique.
De préfé rence, on effectue cette réaction dans des con ditions pratiquement anhydres en utilisant un excès d'agent d'acylation et un catalyseur ba sique tel que la pyridine, la triméthylamine, la diméthylaniline, la N-éthyl-pipéridine ou une amine tertiaire analogue. L'acylation peut aussi se faire dans un milieu réactionnel aqueux en employant un catalyseur basique tel qu'un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alcalin, ou -Lin des catalyseurs, organiques basiques susmentionnés.
La nitration du noyau phénylique en posi tion 5 de la. y-4-acyloxyméthy 1-,d2-oxazoline (étape C) se fait de préférence en traitant ce composé avec de l'acide nitrique à 10011/o ou avec de l'acide nitrique fumant ou avec un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide sulfurique concentré. On maintient la tempé rature pendant la, réaction au-dessous de 25 C et de préférence entre -10 et + 10 C.
On préfère utiliser de l'acide nitrique à 1001/o ou de l'acide nitrique fumant, étant donné qu'on obtient. avec ces agents des rendements plus élevés en oxazoline nitrée que par l'utilisation d'un mélange d'acide nitrique et d'acide sul- fur ique.
Lorsqu'on soumet à la nitration de l'étape C une 2-méthyl-4-acyloxyméthyl-5-phényl-d2- oxazoline (dans laquelle R. est un groupe mé thyle), un seul groupe nitro se fixe à la molé cule, dans la position para. du groupe phénylë en position 5.
Par contre, lorsqu'on soumet à la. nitration une 2,5-diphényl-4-a.cyloxyméthyl- d2-oxazoline (dans laquelle R. est un groupe phényle), deux groupes nitro se fixent à la molécule: l'un dans la. position para du groupe phényle en position 5, et l'autre dans la. posi tion méta du groupe phényle en position 2; on obtient dans ce cas comme produit de nitration une y-2-m-nitrophényl-4-ac@>loxy- méthyl-5-p-nitrophényl-d2-oxazoline.
L'hydrolyse totale (étape D) du produit de nitration en le y-1-p-nitrophényl-2-amino- propanediol-1,3 est. effectuée à l'aide d'un agent hydrolysant puissant., de préférence par chauffage à reflux du composé oxazol'ine nitré avec de l'acide minéral, par exemple de l'acide chlorhydrique 6 N. Si R est un groupe alcoyle tel que méthyle, il suffit de faire durer le chauffage à reflux pendant 10 à 30 minutes. Si R est un groupe nitrophényle, la durée de chauffage est d'ordinaire 12 à 24 heures jus qu'à ce que l'hydrolyse soit. complète.
Ensuite, on neutralise le mélange réaction nel avec une substance basique, de préférence avec une solution diluée d'un hydroxyde d'un métal alcalin, et on recueille la base libre ainsi précipitée, c'est-à-dire le y-1-p-nitro- phényl-2-amino-propanediol-1,3, et on purifie ce produit final par recristallisation dans de l'éthanol.
Le procédé selon l'invention est décrit plais en détail dans les exemples suivants Exemple <I>1:</I> On agite pendant une demi-heure et à la température ambiante un mélange de 2,12 g de dl-V-1-phényl-2-amino-propanediol-1,3 et de 2 g de chlorhydrate d'acétimido-éthyl-éther dans 25 em'3 d'eau. On recueille la dl-y)-2- méthyl-5-phény l-4-hydroxyméthyl-d2-oxazoline ainsi formée et on la, purifie par recristalli- sation dans de l'acétate d'éthyle; point de fusion - 114 C.
On laisse au repos pendant une nuit, à la température ambiante, un mélange composé de 15 g de cette substance, de 120 cm3 de pyridine sèche et de 20 cm3 d'anhydride acétique. On traite ensuite le mélange réactionnel avec de l'eaa froide et on reprend l'huile qui se sé pare dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle, on évapore l'acé tate d'éthyle par distillation et on purifie le produit résiduel cristallin par recristallisation dans un mélange d'eau et de méthanol; point de fusion - 160 C.
Le produit ainsi obtenu est. la. dl-,p-2-méthy 1-5-phényl-4-acétoxyméthyl- d2-oxazoline.
On ajoute sous agitation et par petites portions 12 g de cette oxazoline à 50 cm3 d'acide nitrique à 100% en maintenant la température en dessous de 10 C et de préfé rence entre 0 et 5 C. Après que toute l'oxa- zoline a. été ajoutée, on brasse le mélange réactionnel pendant une demi-heure et on le verse ensuite sur de la glace. La dl-y-2-méthy 1 5-p-nitrophényl-4-acétoxyméthyl - d 2 - oxazoline insoluble et brute ainsi obtenue est. recueillie, puis purifiée par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle ou dans de l'éthanol.
On chauffe au bain-marie et pendant. une demi-heure 4,5 g de ladite oxazoline nitrée avec 25 em3 d'acide chlorhydrique 5 N. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le rend ensuite alcalin à l'aide d'une solution à 20% de NaOH et on recueille la base libre ainsi précipitée, qui est le dl-zp-1-p-nitrophé- nyl-2-aminopropanediol-1,
3. Après recristalli- sation dans de l'éthanol, ce composé fond à. 140 5 C.
Exemple <I>2:</I> 8,4 g de (dl)-y-1-phényl-2-amino-propane- diol-1,3 et 9,3 g de chlorhydrate du benzimido- éthyl-éther sont agités pendant une demi-heure et à la température ambiante dans 100 cni de chloroforme. On évapore le chloroforme par distillation, on recueille le produit. résiduel cristallisé et on le purifie par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle; ce produit est la (dl) -yp-2,5--diphényl-4-hydroxyméthyl-d'=- oxazoline du point. de fusion 156-157 C.
On laisse au repos pendant une nuit, à la température ambiante, un mélange composé de 5 g de cette substance, de 35 ems de pyridine sèche et de 8 ems d'anhydride acétique. On traite ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau froide et on brasse l'huile qui se sépare jusqu'à ce qu'elle cristallise. Le produit cris tallisé ainsi obtenu est. la dl-y)-2,5-diphényl-4- a.cétoxyméthyl-d2-oxazoline. Le produit brut peut être purifié, si on le désire, par recris- tallisation dans un mélange d'eau et de mé thanol.
On ajoute, sous agitation. 7,5 g de ladite acyloxyméthyl-oxazoline en petites portions dans 35 cm- d'acide nitrique à 10011/o en maintenant la température en dessous de 10 C. Après que toute l'oxazoline a été ajoutée, on brasse le mélange réactionnel pendant une demi-heure et. on le verse ensuite sur de la glace. La dl-W-2-m-nitrophényl-4-aeétoxymé- thyl-5-p-nitrophényl-d2-oxazoline insoluble et brute ainsi obtenue est. recueillie et. ensuite purifiée par recristallisation dans de l'éthanol.
On chauffe à reflux pendant 16 heures 5 g de ladite substance avec 50 em3 d'acide chlorhydrique<B>6N.</B> On refroidit. le mélange réactionnel, on élimine l'acide nitro-benzoïque formé, par filtration, et on rend alcalin le filtrat à l'aide d'une solution d'hydroxyde d'ammonium. On recueille le d'1-ip-1-p-nitro- phényl-2-aminopropanediol-1,3 qui s'est sé paré, et on le purifie par recristallisation dans <B>de</B> l'alcool; point. de fusion - 140 5 C.