Procédé de préparation de l'érythro-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation du thréo-1-p-nitro- phényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation de l'isomère érythro corres pondant, qui peut aussi être désigné par isomère régulier ou cis.
Le procédé selon l'invention est earacté- risé en ce qu'on traite par un acide dilué une érytlrro-2-dichlorométhyl-oxazoline de 1-p- rri.troplrényl-2-aminopropanediol.-1,3, puis en ce qu'on neutralise le- mélange réactionnel par une base et à une température ne dépassant pas 30 C.
h'érythro,,l - p-nitrophényl -, Z -diclrloracét- amido-propanediol-1,3 ainsi obtenu est une substance connue qui a déjà été décrite dans les brevets suisses N 5 284718 et 288982.
De préférence, on utilise comme oxazoline de départ la forme racémique (DL) de celle ci, pour obtenir le diastéréo-isomère érythro (rég.) du chloramphénicol racémique. Le pro duit obtenu par le procédé du présent brevet a une valeur particulière pour la préparation de composés ayant une activité antibiotique et il a lui-même une valeur thérapeutique.
Lors de l'exécution pratique du procédé selon la présente invention, on traite donc par un acide dilué, de préférence l'acide chlorhy drique dilué, l'isomère érythro d'une oxazoline de formule
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dans laquelle R représente un groupe para- nitrophényle et Ri un groupe hy droxyméthyle, ou dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et Ri un groupe para-nitro- phényl-hydroxy-méthyle, puis on neutralise le mélange réactionnel par une base,
telle que l'ammoniaque aqueuse, à une température ne dépassant pas 30 C.
Les oxazolines utilisées comme corps de départ ont soit la. structure
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(2 - dichlorométhyl - 4 - p-nitrophényl -hydroxy- méthyl-d2-oxazoline), soit la structure ana logue
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(2--dich@orométhyl-5-p-nitrophényl-4-hydroxy- m.éthy 1-42-oxazoline).
Ces :deux oxazolines, comme le produit. final auquel elles conduisent, contiennent cieux atomes de carbone asymétriques et peuvent exister aussi bien sous forme d'iso mères de structure que sous forme d'isomères optiques.
De préférence, pour l'exécution du pro cédé selon l'invention, on chauffe l'érythro- oxazoline de départ avec un acide minéral dilué (l'acide chlorhydrique dilué donnant des résultats très satisfaisants), jusqu'à disso lution complète; on refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le neutralise à l'aide d'ammoniaque. Bien que l'ammoniaque donne des résultats particulièrement bons, d'autres bases peuvent. également être utili sées, par exemple les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux et des bases orga niques fortes telles que la tri-éthylamine.
On effectue de préférence l'opération de neutralisation à une température voisine de le. température ambiante. On ne doit pas opérer à une température supérieure à 30 C pour ne pas hydrolyser le groupement dichlor- acétamide.
Lorsqu'on -part de la forme DL-éry thro d'une des oxazolines, on obtient le DL-érythro 1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propane- diol-1,3, lequel, si on le désire, petit être dédoublé en ses isomères optiquement actifs et/ou il peut être épimérisé pour obtenir la forme structurale thréo qui correspond au chloramphénicol.
On peut préparer les oxazolines de départ en faisant réagir l'ézythro-1-p-nitrophényl-2- aminopropanediol-1.,3 avec un imino-éther du type
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ou avec un sel d'un tel éther. Le mélange réactionnel obtenu contient les éry thro-oxazolines des deux types II et III que l'on peut séparer par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromato graphie. Toutefois dans la série érythro il ne se forme pratiquement que le composé du type II.
Le procédé selon la présente invention est illustré par l'exemple- suivant <I>Exemple.</I> On dissout 0,5 \@ de DL-érytiiro-2-dicliloro- niétlivl# 4,- p -iiit ropliény 1- liydr oxvmétliyl- J2- oxazoline (formule II) du point de fusion 167 à 168 C à environ 50 C dans 10 cin's d'acide chlorhydrique 0,1 normal.
On refroidit, puis on ajoute 2 em3 d'ammoniaque aqueuse et on précipite ainsi le DL-érvthro-2-dichloracét- amido-1-p-niti-ophényl-pi-opanediol-1,3 fon dant (après recristallisation) à 170 à 172 C.