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Esters sulfoniques et leur préparation.
La présente invention a pour objet de nouveaux esters su¯lfoniques répondant à la formule générale 1
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dans laquelle R représente un reste alkyle contenant de 1 a 5 atomes de carbone ou un reste phényle éventuellement porteur de substituant s.
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L'invention concerne également un procédé permettant de préparer ces nouveaux composés, procédé selon lequel on ?on. - dense un halogénure de trityle avec la N.N-diéthanolamine et on fait réagir la N-trityl-N.N-diéthanolamine ainsi obtenue, qui répond à la formule 11
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avec des acikdes sulfoniques activés répondant à la formule générale 11 .
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dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, L'activa- tion des acides sulfoniques se fait par exemple par transforma- tion ,en un halogénure au un armydride diacide ou par réaction avec le dicyclohexyl-carbodiimide,
Le commentaire suivant décrit plus en détail une ma- nière avantageuse de réaliser le procédé de l'invention.
On dissout un halogénure de trityle, par exemple le triphényl- chloro-méthane, dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans le chlorure de méthylène, le chlo- rure d'éthylène, le chloroforme ou l'acétone, et on fait réagir à 0 avec la diéthanolamine utilisée en excès où en présence d'une base tertiaire. Après avoir effectué le traitement complé- mentaire habituel on fait réagir à environ 0 la N-triphényl- méthyl-diéthanolamine obtenue avec un dérivé activé d'un acide
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sulfonique, par exemple avec un halogénure d'acide sulfonique ou un anhydride d'acide sulfonique, en présence d'une base tertiaire, ou encore avec le produit ae réaction a'un acide sulfonique avec le dicyclohexyl-carbodiimide, puis on laisse reposer le tout à la température ambiante pendant 24 heures.
La N-triphénylméthyl- N.N-bis-(2-alkyl- ou phényl-sulionyloxy-éthyl)-amine obtenue de cette façon est ensuite purifiée par des méthodes connues.
Les nouveaux composés répondant a la formule générale 1 sont des substances alkylantes (radiomimétiques); ils se signalent -par des propriétés cytostatiques accentuées auxquelles n'est associée qu'une faible toxicité. Ils conviennent pour le traite- ment de tumeurs malignes et de sarcomes. Ils sont plus particu- lièrement indiqués pour le traitement de néoplasmes des systèmes lymphatique et myéloïde, également pour d'autresmaladies, en particulier le syndrome immunologique dont l'évolution s'accompagne d'une multiplication cellulaire gênante. Mais ils constituent également des produits intermédiaires pour la synthèse d'autres esters sulfoniques de N.N-diéthanolamine ayant une activité cyto- statique.
Les esters sulfoniques de formule générale 1 peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls soit mis sous des formes galéniques appropriées pour l'administration par la voie entérale ou parentérale. Pour préparer des formes galéniques appropriées on travaille ces substances actives avec des exci- pients minéraux ou organiques) inertes du point de vue pharma- cologique. Conme excipients on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, etc.., pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc..,
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pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol) des huiles végé- tales, etc.., pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc..
Les préparations peuvent donc contenir des agents de conservation, des stadilisants, des mouillants, des auxi- liaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..
On prescrira des doses quotidiennes comprises de pré- férence entre 10 et 500 mg.
Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes exprimées en degrés Celsius.
EXEMPLE 1 : a) N-triphénylméthyl-diéthanolamine.
On dissout 168 g de triphényl-chlorométhane dans 300 ml . de chlorure de méthylène absolu et on ajoute goutte à goutte à la solution, à une température de 0 , 126 g d'une solution de diéthanolamine franchement distillée dans 600 ml de diméthyl- formamide. On laisse reposer le tout à 0 pendant 24 heures et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans 1000 ml d'éther diéthylique et on lave à l'eau.Après cela on lave la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. Au cours de la concentration il apparaît un pr écipité. On sépare celui-ci par filtration et ensuite on recristallise le produit dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole.
On obtient la N-triphényl-
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mthyl-d1étholamine fondant à 160*.
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b) N-triphénylnéthyl-N.N-bis-(2-méthyl-sulfony.ohy- éthyl) -amine.
On dissout 258 g de N-triphénylméthyl-diéthanolamine dans 3500 ml de pyridine anhydre et on ajoute goutte à goutte, à 0 , 135 ml de chlorure de méthane-sulfonyle. On laisse reposer la solution à 20 pendant 24 heures, période au cours de laquelle il se sépare du chlorhydrate de pyridine. Après avoir évaporé le solvant on reprend le résidu par 2000 ml d'éther diéthhlique et on lave avec de 7,'acide phosphorique a 10%. On lave ensuite la phase éthérée avec de l'eau etavec une solution saturée de chlo- rure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore a siccité. On traite le résidu par de l'éther diéthylique;, puis par de l'éthanol et on filtre.
Apres séchage on obtient la
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N-triphénylméthyl-N.N-bis-(2-méthyl-sulònyloxy-éthyl)-amine fondant à 144 EXEMPLE 2:
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N-triphénylméthyl-N.N-bis-(2-benzène-sulònyloxy-éthyl)-amine.
On dissout 80 g de N-triphénylméthyl-diéthanolamine dans 2000 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute 100 ml de triéthylamine anhydre. A 0 on ajoute goutte à goutte à la solution 113 ml de chlorure de benzène-sulfonyle fraîchement distillé et on laisse reposer le tout à 20 pendant 16 heures.
Après l'évaporation du solvant on dissout le résidu dans 1000 ml d'éther diéthylique et on lave plusieurs fois la phase organique avec de l'acide phosphoreux dilué, avec une solution d'hydrogéno- carbonate de potassium et avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium on évapore sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On obtient la N-triphénylméthyl-
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N.N-bis.(2-benzènesulfonSloxy-éthyl)-a:ine fondant à 1310.
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EXEMPLE 3:
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N-triphénylméthyl-N.N-bis-(2-tobiéne-sulîonyloxy-éthyl)-amine.
On opère de la :aêr..e raniére qu'à l'exemple 2 en utili- sant comme matières prt. 'IllJro3 35 de -triph0nylméthyldiétnanol- amine, 57 g de chlorure de toluene-sulfonyle et 42 ml de triéthyl- amine. On obtient la ir-trii,iénylméthyl-N,N-bis-(2-toluêne-- sulfonylxy-éthylj-amine fondant a 1/0 .
EXEMPLE 1...: N-tr3,yhénylmétsayl-N.N-bis-, 2.-(p-cioro-benzène-sulfonyloxy)- éthyl-amine
On procède comm décrit à 'exemple 2 en partant de
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21 e de N-triphënylmethyl-diéthanolaine, 38 g de chlorure de p-enloro-benzène-sul.'onyle et 25 ul de tràéthylamine,0n obtient la N-triphênylméthyl-il.N-bis-1 2-(p-chloro-bwzène-sulfonyl- oxy)-éthy-amine fondant à 152 .
EXEMPLE 5: N-triphénylméthyl-N.N-bi--f2-(m-nitro-benzène-sulfonyloxy)- éthyl-amine
On suit le mode opératoire exposé à l'exemple 2 en utilisant comme corps de départ 35 g de N-triphénylméthyl- diéthanolamine, 66 g de chlorure de m-nitro-benzène-sulfonyle
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et 42 ml de triéthylamine. On obtient la N-triphényliaéthyl-N.N- bis-j 2-(u-nitro-benzène-aua.tonyloxy)-éthy>-amine fondant à 160 .
EXEMPLE 6 :
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N-triphénylinéthyl-N.N-bis-(2-éthyl-sulionyloxy-étiiyl)-amine.
On dissout 258 g de N-triphénylméthyl-diéthanolanine dans 3500 ml de pyridine anhydre et on ajoute goutte à goutte,
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à 0 , 155 ml de chlorure d'éthane-sulionyle. On laisse reposer la solution à 20 pendant 24 heures, repos au cours duquel le
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chlorhydrate de pyridihs pr 4 c.p.te..r s evaporation du solvant on reprend le résidu par 2000 n;1 otier Giéth3.làq;w f on lava avec de l'acide phosphorique 10%.
On lave ensuite la phase éthérée avec de l'eau et avec une solution saturée de,chlorure de sodium,
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on la sèche sur sulfate de sodium et on 3.'.é;vapore à siccité-On traite le résidu par de 1?éther diéthylique, puis par de l'éthanol et on filtre , Aprs séchage on obtient la 4N-triphénylinOthyl- N.N'-bis-(2-éthyl-sulfonyloxyethyl)-aaine fondant à l54 .