CN108129347A - 氯氮平杂质、该杂质的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氯氮平杂质及其制备方法，其制备方法为：以邻碘苯甲酸和4‑氯‑2‑硝基苯胺为起始反应物，以卤素铜盐、碳酸盐、磷酸盐中的一种或者多种作为催化剂，反应生成中间体SM1；将中间体SM1、草酰氯、N‑甲基哌嗪混合，利用一锅法合成中间体SM2；利用金属粉在酸性环境中还原中间体SM2，得到氯氮平杂质。本发明首次公开了一种氯氮平杂质化合物及其制备方法，弥补了目前制备该杂质方法的空缺，并且该法操作简单，后处理简单，并且制备出的氯氮平杂质纯度高、收率高。

Description

氯氮平杂质、该杂质的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种氯氮平杂质，并提供一种氯氮平杂质的制备方法及其作为杂质对照品的应用。
背景技术
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。这些物质的存在不仅影响药物的质量，而且还可以反映出生产贮藏过程中存在的问题。对药物所含杂质进行检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。药物中的杂质按来源可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、干燥失重、炽灼残渣、易炭化物、酸碱度、铁盐等。特殊杂质是指在药物的生产和贮藏过程中，根据药物的性质和生产工艺而引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸，甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑等。杂质还可以分为信号杂质和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差，提示药物的生产工艺不合理或生产控制存在问题。氯化物、硫酸盐就属于信号杂质。有害杂质如重金属、砷盐等，对人体有毒害或影响药物的稳定性，在质量标准中应严格加以控制，以保证用药安全。从药物中杂质产生的影响来考虑，杂质的含量越少越好，但若要将杂质完全除去，势必造成生产上操作处理的困难，增加生产成本，降低收效，在经济上加重患者的负担。另一方面要除尽杂质，对药物的效用、贮存、调剂上也没有必要，而且也不能完全除尽杂质。所谓的纯是相对的，只要药物中的杂质含量在一定的限度内，对人体不产生毒害，不影响药物的疗效和稳定性，就可供医疗保健用。故，在实际的药物生产过程中，利用清楚明确的杂质进行对照是药物生产中的不可或缺的环节，是有效控制药物成分和保证药物安全性的必要手段。
氯氮平是苯二氮卓类抗精神病药。对脑内5-羟色胺(5-HT2A)受体和多巴胺(DA1)受体的阻滞作用较强，对多巴胺(DA4)受体的也有阻滞作用，对多巴胺(DA2)受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱、抗组胺及抗a-肾上腺素受体作用，锥体外系反应及迟发性运动障碍较轻，一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用，用于治疗多种类型的神经分裂症。
发明内容
在对氯氮平制剂进行质量研究的过程中发现了未知杂质，该杂质为新化合物，结构式为式（Ⅰ）：
Ⅰ。
针对上述杂质，本发明中提供了一种制备方法，包括如下步骤：
S01：以邻碘苯甲酸和4-氯-2-硝基苯胺为起始反应物，以卤素铜盐、碳酸盐、磷酸盐中的一种或者多种作为催化剂，反应生成中间体SM1；
所述邻碘苯甲酸、4-氯-2-硝基苯胺、催化剂的摩尔比为（0.9-1.5）:1：（1.5-2.8）；
S02：将中间体SM1、草酰氯、N-甲基哌嗪混合，利用一锅法合成中间体SM2；
所述中间体SM1、草酰氯、N-甲基哌嗪的摩尔比为1:（1-1.2）:（1.5-2.5）；
S03：利用金属粉在酸性环境中还原中间体SM2，得到氯氮平杂质；
所述中间体SM2、金属粉的摩尔比为1: （1.5-3.2）。
进一步地，S01中，所述卤素铜盐为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种或多种；所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾中的一种或多种。
进一步地，S01中，所述催化剂为金属碳酸盐和卤素铜盐，金属碳酸盐和卤素铜盐的摩尔比为（1.5-2.5）:（0.05-0.15）。
进一步地，S02中，还添加有催化剂，所述催化剂为TEA、DIPEA、吗啉、N-甲基哌嗪中的一种或者多种，所述催化剂的添加量为草酰氯添加摩尔量的1.5-5倍。
进一步地，所述制备方法中的制备过程在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氧六环、甲苯、DMF、DMSO、苯甲醚、二氯甲烷中的一种或者多种。
进一步地，S03中，所述金属粉为铁粉或者锌粉。
进一步地，S03中，所述酸性环境为添加了酸性药剂冰醋酸、盐酸、氯化铵中的一种或者多种。
进一步地，S03中，所述酸性药剂的添加摩尔量为SM2中间体的8-10倍。
本发明中提供的上述氯氮平杂质及其药用盐依照氯氮平制剂质量检测中作为杂质对照品进行应用。
本发明具有以下优点：
本发明首次公开了一种氯氮平杂质化合物及其制备方法，弥补了目前制备该杂质方法的空缺，并且该法操作简单，后处理简单，并且制备出的氯氮平杂质纯度高、收率高。
附图说明
图1为本发明中氯氮平杂质的核磁共振氢谱；
图2为本发明中氯氮平杂质的MS图谱；
图3为本发明中氯氮平杂质的液相色谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行详细的说明。
实施例 氯氮平杂质的制备
于100mL圆底烧瓶中依次加入4-氯-2-硝基苯胺（1.0 g，5.79mmol，1.0 eq），邻碘苯甲酸（1.72 g，6.95 mmol，1.20 eq），K2CO3（1.6 g，11.59 mmol，2.0 eq），CuI(0.111g，0.58mmol，及 DMF20 mL），抽真空，氩气置换三次，最后在氩气保护下搅拌升温至120℃，反应2小时，反应毕，加水搅拌，正丁醇萃取，浓缩有机层，异丙醇重结晶，得SM1棕色固体1.50g，收率88%。
于100mL圆底烧瓶中依次加入SM1（1.0 g，3.42mmol，1.0 eq），草酰氯（0.867 g，6.83 mmol，2.0 eq），无水二氯甲烷(20ml)，室温搅拌30min， 旋干溶剂，除去过量的草酰氯，固体在冰浴下加入无水二氯甲烷（20ml），然后依次加入三乙胺（1.38g，13.67mmol，4eq）和N-甲基哌嗪（0.513g，5.13mmol，1.5eq），0℃下恒温搅拌反应1h，除去溶剂，乙酸乙酯重结晶，得SM2棕色固体1.1g，收率86%。
将SM2（10g，26.68mmol，1eq）加入250ml 三口瓶中，0℃下加入锌粉（3.49g，53.36mmol，2eq）和冰醋酸（8.01g，133.4mmol，5eq），恒温搅拌20min， 过滤，浓缩滤液，异丙醇重结晶得白色固体产物8g，收率87%，得到所需氯氮平杂质。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.22 – 7.10 (m, 2H, Ar-H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 6.82 – 6.75 (m,2H, Ar-H), 6.72 (s, 1H, Ar-H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 6.52 (dd, J =8.3, 2.4 Hz, 1H, Ar-H), 5.05 (s, 2H, NH2), 3.45 (s, 4H, CH2), 2.28 (s, 4H,CH2), 2.16 (s, 3H, CH3) ppm; MS m/e 345(M+H) +。
对上述得到的氯氮平杂质进行检测，如附图1-3所示为实施例中所制得的氯氮平杂质的测试结果。
最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明实施例的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明实施例进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解依然可以对本发明实施例的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.氯氮平杂质，如式（Ⅰ）的化合物或其药用盐：
Ⅰ。
2.一种如权利要求1所述氯氮平杂质的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S01：以邻碘苯甲酸和4-氯-2-硝基苯胺为起始反应物，以卤素铜盐、碳酸盐、磷酸盐中的一种或者多种作为催化剂，反应生成中间体SM1；
所述邻碘苯甲酸、4-氯-2-硝基苯胺、催化剂的摩尔比为（0.9-1.5）:1：（1.5-2.8）；
S02：将中间体SM1、草酰氯、N-甲基哌嗪混合，利用一锅法合成中间体SM2；
所述中间体SM1、草酰氯、N-甲基哌嗪的摩尔比为1:（1-1.2）:（1.5-2.5）；
S03：利用金属粉在酸性环境中还原中间体SM2，得到氯氮平杂质；
所述中间体SM2、金属粉的摩尔比为1: （1.5-3.2）。
3.如权利要求1所述氯氮平杂质的制备方法，其特征在于：S01中，所述卤素铜盐为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种或多种；所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾中的一种或多种。
4.如权利要求1所述氯氮平杂质的制备方法，其特征在于：S01中，所述催化剂为金属碳酸盐和卤素铜盐，金属碳酸盐和卤素铜盐的摩尔比为（1.5-2.5）:（0.05-0.15）。
5.如权利要求1所述氯氮平杂质的制备方法，其特征在于：S02中，还添加有催化剂，所述催化剂为TEA、DIPEA、吗啉、N-甲基哌嗪中的一种或者多种，所述催化剂的添加量为草酰氯添加摩尔量的1.5-5倍。
6.如权利要求1所述氯氮平杂质的制备方法，其特征在于：所述制备方法中的制备过程在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氧六环、甲苯、DMF、DMSO、苯甲醚、二氯甲烷中的一种或者多种。
7.如权利要求1所述氯氮平杂质的制备方法，其特征在于：S03中，所述金属粉为铁粉或者锌粉。
8.如权利要求1所述氯氮平杂质的制备方法，其特征在于：S03中，所述酸性环境为添加了酸性药剂冰醋酸、盐酸、氯化铵中的一种或者多种。
9.如权利要求8所述氯氮平杂质的制备方法，其特征在于：S03中，所述酸性药剂的添加摩尔量为SM2中间体的8-10倍。
10.权利要求1中化合物或其药用盐用于依照氯氮平制剂质量检测中作为杂质对照品进行应用。
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