CN101417942B - 一种制备对羟基扁桃酸的方法 - Google Patents

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本发明公开一种制备对羟基扁桃酸的方法，该方法以乙醛酸和焦化苯酚为原料，加入季铵盐作为相转移催化剂制备对羟基扁桃酸和邻羟基扁桃酸，并通过用柱层析的方法进行分离，得到对羟基扁桃酸产品。本发明所使用的溶剂无毒害、价格低廉，且易于回收；此外，本发明成功开发的反应体系，使得整个合成及后处理过程的时间大大减少，极大地提高了效率，特别是作为分离方法的柱层析的引入使得产品提纯分离的效果和效率获得了大幅提升。

Description

一种制备对羟基扁桃酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备对羟基扁桃酸的方法，特别是涉及一种催化法制备对羟基扁桃酸的方法。
背景技术
对羟基扁桃酸是一种重要价值的医药、农药和香料的中间体，特别是在医药上是制备抗高血压新药阿替洛尔的中间体，也是合成广谱抗菌素药羟氨苄青霉素和羟氨苄头孢、头孢哌酮、头孢罗奇及头孢羟胺唑等的中间体。
目前对羟基扁桃酸的合成方法主要有以下几种。
1、由苯酚与三氯乙醛进行反应，生成α-三氯甲基对羟基苯乙醇，随后α-三氯甲基对羟基苯乙醇中的三氯甲基基团进行水解生成羧基基团，可以制得对羟基扁桃酸。该合成路线的缺点是反应时间长达十几小时，收率较低。
2、由对羟基苯甲醛经过与氰化物反应，得到对羟基羟基苯乙腈，然后，将合成的对羟基羟基苯乙腈直接水解，就可以得到对羟基扁桃酸。此法主要通过对羟基苯甲醛与亚硫酸氢钠加成，再与氰化钠反应，然后水解。这种路线的不足是反应时间长，收率不高而且由于原料氰化钠具有较大的毒性，难以达到环保的要求。
3、在碱性的水溶液中，通过乙醛酸和苯酚缩合，制备邻羟基扁桃酸和对羟基扁桃酸。例如，1981年2月25日公开的欧洲专利EP0024181，提出了反应物在一个氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的均相反应体系中进行缩合，反应结束后先将反应液中和，然后对其中过量的苯酚用甲基异丁酮进行萃取，反应产物中对邻羟基扁桃酸的含量在50％左右，主要的副产物是邻羟基扁桃酸；1993年8月18日公开的欧洲专利EP0556084，采用三价金属离子催化剂和有机胺溶剂，对羟基扁桃酸的产率在59～87％，该方法中的缺点是对羟基扁桃酸产物中会夹带金属离子杂质，而且催化剂不能循环利用，两种产物邻羟基扁桃酸和对羟基扁桃酸也没有进行进一步的分离；2005年9月7日授权的中国发明专利CN1320111A，发明人I·朱弗等人在氢氧化钠溶液中，加入二羟乙酸水溶液和微量的低级羧酸如草酸或醋酸与酚进行反应，制备对羟基扁桃酸。
上述几种工艺，基本都存在操作步骤多，反应时间长，产品纯度不高，收率低等问题，因此，本发明的目的在于提供一种工艺步骤简单，易于操作，反应时间短，产品纯度可达99.0％以上，适于工业化生产的方法，克服现有技术中存在的高成本、高能耗、污染大以及难以工业化等缺点，从而可以实现大规模工业化生产，以满足产业部门的需要。
发明内容
为实现本发明的目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供一种制备对羟基扁桃酸的方法，其中，所述的方法包括以下几个步骤：
(1)在氮气保护、连续搅拌的条件下，以焦化苯酚、乙醛酸为原料、加入以原料重量计2％～7％的季铵盐作为相转移催化剂，在40～90℃、单环芳烃与水混合溶剂中反应4～8小时，然后降温至5～10℃，静置分层，得到有机相A和水相B；
(2)通过柱层析方法分离水相B，分离含邻羟基扁桃酸和对羟基扁桃酸的组分；
(3)收集含对羟基扁桃酸的C组分；
(4)对C组分进行蒸馏，即得到对羟基扁桃酸产品。
根据本发明所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其中优选地是，上述的步骤(1)中选用的焦化苯酚纯度大于99.0％，乙醛酸溶液浓度为30～50％。
根据本发明所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其中优选地是，上述的步骤(1)中季铵盐选用氯化苄基三乙铵或四乙基溴化铵。
根据本发明所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其中优选地是，上述的步骤(1)中单环芳烃选用二甲苯和甲苯。
根据本发明所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其中优选地是，上述的步骤(1)中焦化苯酚与乙醛酸的反应摩尔比为1.2～1.5∶1。
根据本发明所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其中优选地是，上述的步骤(1)中单环芳烃与水重量混合比例为：1～1.5∶1。
根据本发明所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其中优选地是，上述的步骤(1)中有机相A为苯酚和甲苯及催化剂的混和物，经无水硫酸镁干燥后，过滤，回收后可循环利用。
根据本发明所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其中优选地是，上述的步骤(2)选用底部有活塞、可控制溶剂流速的层析柱；固体支撑剂选用柱层析硅胶，其装填量为水相质量的10～15倍；选用C2-3低级脂肪酸酯作为洗脱剂；溶剂从柱中以每秒钟3～5滴的速率流出，采用不同的取样瓶收集，每次收集的体积为硅胶总体积的5％。
根据本发明所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其中优选地是，上述的步骤(2)中选用目数80～120，孔径80～100A°，比表面积300～400m2/g的硅胶；选用乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或丙酸甲酯等中的一种为洗脱剂。
根据本发明所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其中优选地是，上述的步骤(3)中采用HPLC方法收集含对羟基扁桃酸的C组分。
根据本发明所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其中优选地是，上述的步骤(4)中对C组分进行蒸馏，回收所使用的乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或丙酸甲酯等洗脱剂，循环利用。
与现有技术相比，本发明是一种既经济可行又具有高效拆分效率的适合工业化放大的方法。作为DL-对羟基扁桃酸的制备技术，本发明具有以下优点和效果：
1、本发明所使用的溶剂无毒害、价格低廉，且易于回收：
(1)本发明减少了贵重有机溶剂，如环己烷的使用，本发明所使用的溶剂价格低廉，方便获得，易于回收；
(2)通过溶剂的循环使用，减少了溶剂的使用量，降低了生产成本。
2、反应时间大大缩短：
本发明成功开发的反应体系，使得整个合成及后处理过程的时间大大减少，极大地提高了效率，特别是作为分离方法的柱层析的引入使得产品提纯分离的效果和效率获得了大幅提升。
具体实施方式
下面结合实施例更具体地说明本发明。应当理解，下面的实施例用于说明本发明内容而非限定本发明内容，任何形式上的变动和/或变通都将落入本发明的保护范围之内。
实施例1
在氮气保护、连续搅拌的条件下，56.4克焦化苯酚和74克50％乙醛酸水溶液加入到500ml四口反应瓶中，再加入三乙基苄基氯化铵做为相转移催化剂，催化剂的量为4.5g(乙醛酸摩尔数的4％)，控制反应温度为50±2℃，加入80克甲苯和80克水的混和溶剂作为反应介质，反应时间为8小时，反应结束后冷却降温至10℃，静置分层，得93.9克有机相和198.6克水相。有机相为苯酚和甲苯及催化剂的混和物，经无水硫酸镁干燥后，过滤，可直接用于下次反应。
选用底部有活塞、可控制溶剂流速的层析柱，长度为50cm，直径3cm。固体支撑剂选用薄层层析硅胶(目数80～120，孔径80～100A°，比表面积300～400m2/g)，硅胶的装填高度为35cm，乙酸乙酯为洗脱剂。溶剂从柱中以每秒钟3～5滴的速率流出，采用不同的取样瓶收集，每次收集的体积为硅胶总体积的5％。
采用高效液相色谱(HPLC)对采样进行分析，合并含有对羟基扁桃酸纯样品的组分，得136克。对该组分进行简单蒸馏，回收乙酸乙酯58.3克，可得白色对羟基扁桃酸产品72.6克，纯度为99.2％，收率86.4％。
实施例2
在氮气保护、连续搅拌的条件下，70.5克焦化苯酚和74克50％乙醛酸水溶液加入到500ml四口反应瓶中，再加入四乙基溴化铵做为相转移催化剂，催化剂的量为7.4g(乙醛酸摩尔数的7％)，调节反应温度为70±2℃，加入60克甲苯和60克水的混和溶剂作为反应介质，控制反应时间为5小时，反应结束后冷却降温至8℃，静置分层，得91克有机相和179克水相。有机相甲苯和苯酚及催化剂混和物经无水硫酸镁干燥后，过滤，回收后可直接用于下次反应。
选用底部有活塞、可控制溶剂流速的层析柱，长度为50cm，直径3cm。固体支撑剂选用薄层层析硅胶(目数80～120，孔径80～100A°，比表面积300～400m2/g)，硅胶的装填高度为35cm，乙酸丙酯为洗脱剂。溶剂从柱中以每秒钟3～5滴的速率流出，采用不同的取样瓶收集，每次收集的体积为硅胶总体积的5％。
采用高效液相色谱(HPLC)对采样进行分析，合并含有对羟基扁桃酸纯样品的组分，得161克。对该组分进行简单蒸馏，蒸馏温度控制在79～82℃，回收乙酸乙酯75.8克，可得白色对羟基扁桃酸产品77.8克，纯度为99.1％，收率为92.6％。
实施例3
在氮气保护、连续搅拌的条件下，61.1克焦化苯酚和74克50％乙醛酸水溶液加入到500ml四口反应瓶中，再加入三乙基苄基氯化铵做为相转移催化剂，催化剂的量为4.5g(乙醛酸摩尔数的4％)，控制反应温度为60±2℃，加入80克甲苯和60克水的混和溶剂作为反应介质，反应时间为8小时，反应结束后冷却降温至5℃，静置分层，得98.8克有机相和177克水相。有机相为苯酚和甲苯及催化剂的混和物，经无水硫酸镁干燥后，过滤，可直接用于下次反应。
选用底部有活塞、可控制溶剂流速的层析柱，长度为50cm，直径3cm。固体支撑剂选用薄层层析硅胶(目数80～120，孔径80～100A°，比表面积300～400m2/g)，硅胶的装填高度为30cm，丙酸甲酯为洗脱剂。溶剂从柱中以每秒钟3～5滴的速率流出，采用不同的取样瓶收集，每次收集的体积为硅胶总体积的5％。
采用高效液相色谱(HPLC)对采样进行分析，合并含有对羟基扁桃酸纯样品的组分，得152.2克。对该组分进行简单蒸馏，回收乙酸甲酯66克，可得白色对羟基扁桃酸产品76.1克，纯度99.4％，收率为90.1％。

Claims (9)

1.一种制备对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
(1)以焦化苯酚、乙醛酸为原料、加入以原料重量计2％～7％的季铵盐，在40～90℃、单环芳烃与水混合溶剂中反应4～8小时，然后降温至5～10℃，静置分层，得到有机相A和水相B；
(2)柱层析分离水相B，选用目数80～120、孔径80～100A°、比表面积300～400m2/g的硅胶作固定相，装填量为水相质量的10～15倍；选用乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或丙酸甲酯中的一种为洗脱剂，流出速率为每秒钟3～5滴；
(3)收集含对羟基扁桃酸的C组分；
(4)对C组分进行蒸馏，即得到对羟基扁桃酸产品。
2.如权利要求1所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中选用的焦化苯酚纯度大于99.0％，乙醛酸溶液浓度为30～50％。
3.如权利要求1所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中季铵盐选用氯化苄基三乙铵或四乙基溴化铵。
4.如权利要求1所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中单环芳烃选用二甲苯和甲苯。
5.如权利要求1所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中焦化苯酚与乙醛酸的反应摩尔比为1.2～1.5∶1。
6.如权利要求1所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中单环芳烃与水重量混合比例为：1～1.5∶1。
7.如权利要求1所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中有机相A经无水硫酸镁干燥后，过滤，回收后循环利用。
8.如权利要求1所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中采用HPLC方法收集含对羟基扁桃酸的C组分。
9.如权利要求1所述的制备对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，所述的步骤(4)中对C组分进行蒸馏，回收洗脱剂，循环利用。
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