CN108084157A - 一种尼拉帕尼的合成方法 - Google Patents
一种尼拉帕尼的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108084157A CN108084157A CN201810147865.9A CN201810147865A CN108084157A CN 108084157 A CN108084157 A CN 108084157A CN 201810147865 A CN201810147865 A CN 201810147865A CN 108084157 A CN108084157 A CN 108084157A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- lapani
- solution
- compound
- micro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- CKLLYICRBHJGHU-KRWDZBQOSA-N CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@H]1c(cc1)ccc1-[n]1nc2c(C(N)=O)cccc2c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCC1)C[C@H]1c(cc1)ccc1-[n]1nc2c(C(N)=O)cccc2c1)=O CKLLYICRBHJGHU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AHTBWGQNHIKIAR-UHFFFAOYSA-O NC(C(C1=N)=CC=CC1=C[NH2+]c1ccc(C2CNCCC2)cc1)=O Chemical compound NC(C(C1=N)=CC=CC1=C[NH2+]c1ccc(C2CNCCC2)cc1)=O AHTBWGQNHIKIAR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PCHKPVIQAHNQLW-UHFFFAOYSA-N NC(c1cccc2c[n](-c3ccc(C4CNCCC4)cc3)nc12)=O Chemical compound NC(c1cccc2c[n](-c3ccc(C4CNCCC4)cc3)nc12)=O PCHKPVIQAHNQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种尼拉帕尼的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物a、化合物b和四丁基叠氮化铵在微通道反应器中连续流合成中间体A；(2)中间体A发生甲酯氨解反应，得到中间体B；(3)中间体B脱Boc，得到尼拉帕尼。本发明工艺路线设计合理，反应步骤短，原料廉价易得，操作简便、安全、高效，反应条件易控制，产物收率高纯度高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种抗癌药物尼拉帕尼的合成方法。
背景技术
尼拉帕尼是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，抑制细胞对DNA损伤的修复，对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。尼拉帕尼的化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，它是由默沙东公司开发，后转让给美国生物技术公司Tesaro，目前处于三期临床阶段，开发适应症为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，临床已经实验证明，该化合物对上述病症，具有良好疗效。其化学结构式为：
目前已有的关于制备尼拉帕尼的专利文献包括有：J.Med.Chem.，2009，52，22；Org.Process Res.Dev.，2011，15，831；Org.Process Res.Dev.，2014，18，215；CN106831708A：CN 107235957A等等，但是以上方法具有以下缺点：(1)合成路线较长，成本较高；(2)试剂成本昂贵，反应过程较危险；(3)工艺技术有局限性，不利于放大生产，等问题。
近年来，微反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性、安全性，以及产品质量的关键。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种尼拉帕尼的合成方法，该方法显著地提高了反应效率，同时也缩短反应步骤、降低反应成本、反应条件安全易控制、适用于工业化生产。
技术方案：本发明所述的尼拉帕尼的合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物a(2-溴-3-甲酰基-苯甲酸甲酯)、化合物b(S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)和四丁基叠氮化铵(TBAA)在微通道反应器中连续流合成中间体A：
(2)中间体A发生甲酯氨解反应，得到中间体B：
(3)中间体B脱Boc，得到尼拉帕尼：
步骤(1)所述反应在微通道反应装置中进行，反应体系包括反应溶剂和催化剂，其中，所述的催化剂为纳米氧化亚铜、纳米氯化亚铜、纳米溴化亚铜、纳米碘化亚铜、纳米三氟乙酸铜、纳米醋酸铜、纳米硫酸铜中的一种或多种，优选纳米氧化亚铜。所述的反应溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、甲苯中的一种或多种，优选二甲基亚砜。
化合物a、化合物b、四丁基叠氮化铵和催化剂的摩尔比为1∶(1.2-1.6)∶(1.2-1.6)∶(0.15-0.25)，优选为1∶1.5∶1.5∶0.2。
步骤(1)所述反应包括如下步骤：
(a)将化合物a、化合物b和催化剂溶于反应溶剂中，得到溶液I，添加到注射泵I中；
(b)将四丁基叠氮化铵溶于反应溶剂中，得到溶液II，添加到注射泵II中；
(c)将所述步骤(a)、(b)中得到的溶液分别泵入微通道反应装置中的微混合器，混合后流入微通道反应器中进行反应；
(d)收集微通道反应器中流出的反应液即得化合物A。
步骤(a)中，所述化合物a在溶液I中浓度为0.3-0.9mol/L，优选0.5mol/L；所述化合物b在溶液I中浓度为0.5-1.0mol/L，优选0.75mol/L；所述催化剂在溶液I中浓度为0.05-0.15mol/L，优选0.1mol/L。
步骤(b)中，所述四丁基叠氮化铵在溶液II中浓度为0.5-1.0mol/L，优选0.75mol/L。
步骤(c)中，所述溶液I和溶液II泵入微通道反应器的流速为1.0-2.5mL/min，优选1.5mL/min；所述的微通道反应器的反应体积为10-20mL，优选15mL；所述微通道反应器反应温度为80-120℃，优选110℃。
所述微通道反应装置包括注射泵I、注射泵II、微混合器、微通道反应器、接收器，其中注射泵I和注射泵II以并联的方式连接到微混合器，微混合器、微通道反应器和接收器以串联方式依次通过管道连接。
其中，所述的微通道反应器的盘管内径为0.5mm-1.0mm，优选0.5mm。
其中，所述的微通道反应器的型号为meander reactor HC、sandwich reactorHC、康宁G1反应器、Vapourtec反应器或毛细管。所述的微混合器的型号为Y型混合器。
步骤(2)反应体系中包括甲醇钠和甲酰胺，其中，中间体A、甲酰胺、甲醇钠之间的摩尔比为1.0∶(10.0-20.0)∶(2.0-5.0)，优选1.0∶15.0∶3.5。反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。反应温度为20-60℃，优选40℃。反应时间为2-6小时，优选4小时。
步骤(3)反应体系中还包括三氟乙酸，其中，中间体B、三氟乙酸之间的摩尔比为1.0∶(10.0-20.0)，优选1.0∶15.0。反应溶剂为二氯甲烷。反应温度为20-30℃，优选25℃。反应时间为20-30小时，优选25小时。
本发明创新性的使用了微通道反应技术一步连续流制备Niraparib关键前体(化合物A)，与现有技术相比，反应时间从传统的十几个小时缩短至几分钟，显著的提高了反应效率，同时也缩短反应步骤、降低反应成本、反应条件安全易控制、适用于工业化生产。
有益效果：本发明提供的尼拉帕尼的合成方法，所用的试剂和原料均市售可得，路线设计合理，反应路线短，反应时间大大缩短效率提高，原料廉价易得，成本较低，反应条件容易有效控制，产物收率高纯度高，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产。
附图说明
图1是本发明微通道反应装置流程示意图。
具体实施方式
实施例1、中间体A的合成：
如图１，本发明微通道反应装置包括包括注射泵I 1、注射泵II 2、微混合器3、微通道反应器4、接收器5，其中注射泵I和注射泵II以并联的方式连接到微混合器3，微混合器3、微通道反应器4和接收器5以串联方式依次通过管道连接。微通道反应器4的盘管内径为0.5mm。
(a)配置溶液I：将2-溴-3-甲酰基-苯甲酸甲酯(化合物a)(12.15g，0.05mol)、S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物b)(20.73g，0.075mol)、纳米氧化亚铜(1.43g，0.01mol)加入到100mL二甲基亚砜中得溶液I，将配置好的溶液I添加到注射泵I中；
(b)配置溶液II：将四丁基叠氮化铵(TBAA)(21.34g，0.075mol)加入到100mL二甲基亚砜中得溶液II，将配置好的溶液II添加到注射泵II中；
(c)注射泵I和注射泵II的流速为1.5mL/min，微通道反应器的反应温度为110℃，反应体积为15mL，通过注射泵将溶液I、溶液II注入到微通道反应装置中进行混合和反应；
(d)收集流出反应液，加入水(200mL)、乙酸乙酯(200mL x 3)分液萃取后分离收集有机层，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层，收集有机相无用水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到19.93g固体中间体A，收率91.5％，纯度为94.7％(HPLC面积归一法)，本步骤反应式如下：
实施例2、中间体B的合成：
将中间体A(17.42g，0.04mol)在0℃下溶于100mLN，N-二甲基甲酰胺中，向此溶液中加入甲酰胺(27.02g，0.6mol)，甲醇钠(7.56g，0.14mol)，升温至40℃反应4小时，TLC点板确认反应完毕，冷却至室温，将反应液倒入400mL水中，搅拌1小时，抽滤，干燥，得到15.00g固体中间体B，收率89.2％，纯度为90.3％(HPLC面积归一法)，本步骤反应式如下：
实施例3、尼拉帕尼的合成：
将中间体B(14.72g，0.035mol)加入到100mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(45mL，0.6mol)，搅拌过夜反应25小时，加入70mL的0.1mol/L的氢氧化钠标准溶液，静置分层，分离有机相，无水硫酸钠干燥，得到10.05g尼拉帕尼产物，收率89.6％，纯度为92.1％(HPLC面积归一法)，其核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.52(s，1H)，8.17(d，br，1H)，8.03(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(q，J＝8.4Hz，1H)，7.54(t，2H)，7.50(s，br，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，3.15-2.90(d，2H)，2.78(m，1H)，2.76-2.73(t，2H)，2.0(m，1H)，1.92-1.67(q，2H)，1.53-1.43(m，2H)。本步骤反应式如下：
实施例4、中间体A的合成：
制备方法与实施例1相同，区别在于：注射泵I、注射泵II的流速为1.0mL/min，微通道反应器的体积为10mL，反应温度为80℃，得到固体中间体A的收率为86.8％，纯度为91.5％(HPLC面积归一法)。
实施例5、中间体A的合成：
制备方法与实施例1相同，区别在于：注射泵I、注射泵II的流速为2.5mL/min，微通道反应器的体积为20mL，反应温度为120℃，得到固体中间体A的收率为87.3％，纯度为90.5％(HPLC面积归一法)。
实施例6、中间体A的合成：
制备方法与实施例1相同，区别在于：所述的反应溶剂为乙腈；所述的催化剂为纳米氯化亚铜；得到固体中间体A的收率为87.7％，纯度为90.5％(HPLC面积归一法)。
实施例7、中间体A的合成：
制备方法与实施例1相同，区别在于：所述的反应溶剂为乙醇；所述的催化剂为纳米三氟乙酸铜；得到固体中间体A的收率为88.4％，纯度为87.5％(HPLC面积归一法)。
实施例8、中间体A的合成：
制备方法与实施例1相同，区别在于：所述的反应溶剂为甲苯；所述的催化剂为纳米硫酸铜；得到固体中间体A的收率为85.1％，纯度为90.8％(HPLC面积归一法)。
实施例9、中间体A的合成：
制备方法与实施例1相同，区别在于：化合物a、化合物b、四丁基叠氮化铵和催化剂的摩尔比为1∶1.2∶1.2∶0.15。化合物a在溶液I中浓度为0.3mol/L；化合物b在溶液I中浓度为0.5mol/L；催化剂在溶液I中浓度为0.05mol/L。四丁基叠氮化铵在溶液II中浓度为0.5mol/L。得到固体中间体A的收率为84.9％，纯度为91.0％(HPLC面积归一法)。
实施例10、中间体A的合成：
制备方法与实施例1相同，区别在于：化合物a、化合物b、四丁基叠氮化铵和催化剂的摩尔比为1∶1.6∶1.6∶0.25。化合物a在溶液I中浓度为0.9mol/L；化合物b在溶液I中浓度为1.0mol/L；催化剂在溶液I中浓度为0.15mol/L。四丁基叠氮化铵在溶液II中浓度为1.0mol/L。得到固体中间体A的收率为85.2％，纯度为91.2％(HPLC面积归一法)。
实施例11、中间体B的合成：
制备方法与实施例2相同，区别在于：中间体A、甲酰胺、甲醇钠之间的摩尔比为1.0∶10.0∶2.0，反应温度为20℃，得到固体中间体B，收率89.2％，纯度为90.5％(HPLC面积归一法)。
实施例12、中间体B的合成：
制备方法与实施例2相同，区别在于：中间体A、甲酰胺、甲醇钠之间的摩尔比为1.0∶20.0∶5.0，反应温度为60℃，得到固体中间体B，收率88.7％，纯度为90.1％(HPLC面积归一法)。
实施例13、尼拉帕尼的合成：
制备方法与实施例3相同，区别在于：中间体B、三氟乙酸之间的摩尔比为1.0∶10.0，反应温度为20℃，得到尼拉帕尼，收率89.2％，纯度为92％(HPLC面积归一法)。
实施例14、尼拉帕尼的合成：
制备方法与实施例3相同，区别在于：中间体B、三氟乙酸之间的摩尔比为1.0∶20.0，反应温度为30℃，得到尼拉帕尼，收率89％，纯度为91.8％(HPLC面积归一法)。
Claims (10)
1.一种尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物a、化合物b和四丁基叠氮化铵在微通道反应器中连续流合成中间体A：
(2)中间体A发生甲酯氨解反应，得到中间体B：
(3)中间体B脱Boc，得到尼拉帕尼：
2.根据权利要求1所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在微通道反应装置中进行，反应体系包括反应溶剂和催化剂，其中，所述的催化剂为纳米氧化亚铜、纳米氯化亚铜、纳米溴化亚铜、纳米碘化亚铜、纳米三氟乙酸铜、纳米醋酸铜、纳米硫酸铜中的一种或多种，所述的反应溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、甲苯中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，化合物a、化合物b、四丁基叠氮化铵和催化剂的摩尔比为1∶(1.2-1.6)∶(1.2-1.6)∶(0.15-0.25)。
4.根据权利要求2所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应包括如下步骤：
(a)将化合物a、化合物b和催化剂溶于反应溶剂中，得到溶液I，添加到注射泵I中；
(b)将四丁基叠氮化铵溶于反应溶剂中，得到溶液II，添加到注射泵II中；
(c)将所述步骤(a)、(b)中得到的溶液分别泵入微通道反应装置中的微混合器，混合后流入微通道反应器中进行反应；
(d)收集微通道反应器中流出的反应液即得化合物A。
5.根据权利要求4所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，所述化合物a在溶液I中浓度为0.3-0.9mol/L；所述化合物b在溶液I中浓度为0.5-1.0mol/L所述催化剂在溶液I中浓度为0.05-0.15mol/L。
6.根据权利要求4所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，所述四丁基叠氮化铵在溶液II中浓度为0.5-1.0mol/L。
7.根据权利要求4所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(c)中，所述溶液I和溶液II泵入微通道反应器的流速为1.0-2.5mL/min；所述的微通道反应器的反应体积为10-20mL；所述微通道反应器的反应温度为80-120℃。
8.根据权利要求4所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，所述微通道反应装置包括注射泵I、注射泵II、微混合器、微通道反应器、接收器，其中注射泵I和注射泵II以并联的方式连接到微混合器，微混合器、微通道反应器和接收器以串联方式依次通过管道连接。
9.根据权利要求1所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)反应体系中包括甲醇钠和甲酰胺，其中，中间体A、甲酰胺、甲醇钠之间的摩尔比为1.0∶(10.0-20.0)∶(2.0-5.0)，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为20-60℃。
10.根据权利要求1所述的尼拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)反应体系中还包括三氟乙酸，其中，中间体B、三氟乙酸之间的摩尔比为1.0∶(10.0-20.0)，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为20-30℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810147865.9A CN108084157A (zh) | 2018-02-12 | 2018-02-12 | 一种尼拉帕尼的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810147865.9A CN108084157A (zh) | 2018-02-12 | 2018-02-12 | 一种尼拉帕尼的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108084157A true CN108084157A (zh) | 2018-05-29 |
Family
ID=62194511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810147865.9A Pending CN108084157A (zh) | 2018-02-12 | 2018-02-12 | 一种尼拉帕尼的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108084157A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113637002A (zh) * | 2021-08-02 | 2021-11-12 | 天津太平洋化学制药有限公司 | 一种尼拉帕尼的制备方法 |
| CN115626891A (zh) * | 2022-10-20 | 2023-01-20 | 四川轻化工大学 | 一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101578279A (zh) * | 2007-01-10 | 2009-11-11 | P.安杰莱蒂分子生物学研究所 | 作为聚(adp核糖)聚合酶(parp)抑制剂的酰胺取代的吲唑 |
| CN106632244A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 陕西科技大学 | 一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法 |
| CN106749181A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-05-31 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种制备尼拉帕尼的方法 |
| CN106749180A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-05-31 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种制备PARP抑制剂Niraparib的方法 |
| CN106854176A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-06-16 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种制备尼拉帕尼对甲苯磺酸盐一水合物的方法 |
-
2018
- 2018-02-12 CN CN201810147865.9A patent/CN108084157A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101578279A (zh) * | 2007-01-10 | 2009-11-11 | P.安杰莱蒂分子生物学研究所 | 作为聚(adp核糖)聚合酶(parp)抑制剂的酰胺取代的吲唑 |
| CN106632244A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 陕西科技大学 | 一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法 |
| CN106749181A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-05-31 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种制备尼拉帕尼的方法 |
| CN106749180A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-05-31 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种制备PARP抑制剂Niraparib的方法 |
| CN106854176A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-06-16 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种制备尼拉帕尼对甲苯磺酸盐一水合物的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEOL K. CHUNG等: "Process Development of C−N Cross-Coupling and Enantioselective Biocatalytic Reactions for the Asymmetric Synthesis of Niraparib", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》 * |
| PHILIP JONES等: "Discovery of 2-{4-[(3S)-Piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide (MK-4827): A Novel Oral Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) Inhibitor Efficacious in BRCA-1 and -2 Mutant Tumors", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113637002A (zh) * | 2021-08-02 | 2021-11-12 | 天津太平洋化学制药有限公司 | 一种尼拉帕尼的制备方法 |
| CN113637002B (zh) * | 2021-08-02 | 2022-09-30 | 天津太平洋化学制药有限公司 | 一种尼拉帕尼的制备方法 |
| CN115626891A (zh) * | 2022-10-20 | 2023-01-20 | 四川轻化工大学 | 一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法 |
| CN115626891B (zh) * | 2022-10-20 | 2024-01-26 | 四川轻化工大学 | 一种尼拉帕尼关键中间体的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shang et al. | 2-and 3-Stage temperature ramping for the direct synthesis of adipic acid in micro-flow packed-bed reactors | |
| CN102146060B (zh) | 制备吉非替尼及其中间体的方法 | |
| US11708321B2 (en) | Method for preparing (dimethylaminomethylene) malononitrile using a micro reaction system | |
| CN108409516A (zh) | 一种连续流微反应器合成二苯甲酮衍生物的方法 | |
| CN108084157A (zh) | 一种尼拉帕尼的合成方法 | |
| CN106588897A (zh) | 一种普仑司特的新制备方法 | |
| CN105504860B (zh) | 一类吡喃喹啉类荧光染料的合成及其应用 | |
| CN108610350B (zh) | 一种利用微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法 | |
| CN103588662B (zh) | 连续流微反应器中合成倍他米隆的方法 | |
| CN103641722A (zh) | 一种邻硝基溴苄的生产方法 | |
| CN104059001B (zh) | 一种邻硝基砜基苯甲酸的制备方法 | |
| CN106854165B (zh) | 一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法 | |
| CN103896830B (zh) | 一种三苯胺吡啶盐荧光分子及其制备方法 | |
| CN105175453B (zh) | 一种锰配合物制备及其合成方法 | |
| CN107011174A (zh) | 一种基于微反应器制备间硝基苯乙酮的方法 | |
| CN106986886B (zh) | 一种4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的制备方法 | |
| CN113181850A (zh) | 一种吲哚类化合物的微通道制备方法 | |
| CN108084050A (zh) | 一种磷酸铝分子筛催化亚胺合成的方法 | |
| CN102093355B (zh) | 一种c-3酰基化吲哚嗪化合物及其制备方法 | |
| CN106946880A (zh) | 一种制备瑞博西尼中间体的方法 | |
| CN104478984B (zh) | 两亲性Tb(III)配合物及其制备方法以及螺旋状荧光纳米纤维的制备方法和应用 | |
| CN108586477B (zh) | 一种微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法 | |
| CN106957270B (zh) | 一种硝基尿嘧啶药物超分子共晶及其制备方法 | |
| CN102127014B (zh) | 一种氮杂菲酮化合物及其制备方法 | |
| CN103992278A (zh) | 一种胞嘧啶的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180529 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |