CN108610350B - 一种利用微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药合成领域，具体公开了一种利用微通道反应器合成5‑单硝酸异山梨酯的方法，本发明将硝化试剂与异山梨醇液分别泵入微通道反应器中进行混合反应，反应完成后，产物从微通道反应器出口流出，经后处理、分离纯化得目的产物5‑单硝酸异山梨酯。本发明所提供的方法，反应时间短，相对于传统工艺安全，并且大幅度提高了5‑单硝酸异山梨酯的收率。

Description

一种利用微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种合成5-单硝酸异山梨酯的方法，特别涉及一种利用微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法。

背景技术

5-单硝酸异山梨酯(1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯，结构式如式I中化合物1)是硝酸异山梨酯(1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯，结构式如式I中化合物2)在体内的主要代谢产物，相比于硝酸异山梨酯和2-单硝酸异山梨酯(1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-2- 硝酸酯，结构式如式I中化合物3)，它具有口服后无肝脏首过效应，生物利用度高，副作用小及作用持续时间长等优点，于1981年由德国Boehringer Mannheim GmbH开发上市，目前5-单硝酸异山梨酯已被广泛应用于临床，成为抗心绞痛的一线用药。

5-单硝酸异山梨酯的合成路线报道有很多，主要分为直接硝化法、选择性还原法、间接硝化法等。主流的工业化生产路线仍是采用直接硝化法，主要基于直接硝化法的路线短、成本低、操作简单等优势。

直接硝化法具体路线为：以异山梨醇(1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇，结构式如式I中化合物4)为起始物料与硝化试剂(如硝酸/硫酸，硝酸/乙酸酐等)反应后再通过分离纯化得到目标产物。文献“Hayward，L.et al.Can.J.Chem.1967，45，2191-2194”、“Szeja，W.J.Chem. Soc.，Chem.Commun.1981，215-216”、专利US3886186、US4584391、JP5529996、CN103641840等报道了该方法。反应路线如下所示：

但是，直接硝化法也存在诸多的问题，主要表现在收率低。事实上，对于二元醇以及多元醇(如1，4-丁二醇，甘油等)的单硝酸酯化，普遍会面临着选择性差以及过度硝酸酯化等问题，收率一般难以达到50％，这是由于各位置羟基的活性差别往往不大造成的。相比于对称二醇的单硝酸酯化(如1，4-丁二醇，1-位的单硝酸酯化和4-位的单硝酸酯化为同一化合物)，异山梨醇的两个羟基是非对称的，当5-位的羟基硝酸酯化时为目标产物，而2-位羟基的硝酸酯化产物是2-单硝酸异山梨酯。所以，通过直接硝化法合成5-单硝酸异山梨酯化难度更大，收率更低。目前，直接硝化法合成5-单硝酸异山梨酯的收率未能超过40％。

直接硝化法合成5-单硝酸异山梨酯存在的另外一个主要问题是工艺安全风险大，由于硝化试剂以及硝酸酯产物本身都具有爆炸性，尤其是含有两个硝酸酯基的硝酸异山梨酯大量产生，在合成过程中需要严格控制反应条件(温度、压力)，一般需要低温、反应自动连锁防护装置，但这也不能有效减少安全隐患，尤其是当批次量扩大时，安全风险呈指数级增加，这在一定程度上限制了生产能力的扩增。

近些年，微通道反应器因其尺寸效应，可以使得反应物混合更加充分，控温精确，减少因传质、传热不良导致的副反应和安全隐患，并且反应液体是持续向前流动，这就减少了因“返混”而过度反应的发生。另外微通道体系相比釜式反应要小的多，这就极大降低了工艺风险隐患，由于可以实现不间断通量反应，年通量可以达到数千吨的规模。这些优势使得微通道反应器在医药化工领域中，尤其在硝化、氢化、重氮化等危险工艺中被得到极大的关注和使用。

发明内容

针对上述现有技术中直接硝化法中存在的收率低，反应选择性差，工艺存在安全隐患的缺陷，发明人经过大量的试验研究，提供一种在微通道反应器内安全、高效合成5-单硝酸异山梨酯的方法。

与常规反应容器进行的化学反应相比，微通道反应器具有以下优点：

(1)反应器中微通道宽度和深度比较小，一般几十到几百微米，使反应物间扩散距离大大缩短，传质速度快，反应物在流动的过程中短时间内即可充分混合。

(2)微通道的比表面积大，具有很大的热交换效率，即使是剧烈的放热反应，瞬间释放出大量反应热也能及时移出，维持反应温度在安全范围内，由于反应物总量少，传热快，特别适用于研究异常剧烈的合成反应而避免爆炸的危险。

(3)在微通道反应器中进行合成反应时，需要反应物用量甚微，不但能减少昂贵、有毒、有害反应物的用量，反应过程中产生的环境污染物也极少，是一种环境友好、合成研究新物质的技术平台。

(4)在微通道反应器中进行合成反应时，反应物配比、温度、压力、反应时间和流速等反应条件容易控制。反应物在流动过程中发生反应，浓度不断降低，生成物浓度不断提高，副反应较少。

(5)在微通道反应器中采用连续流动的方式进行反应，对于反应速度很快的化学反应，可以通过调节反应物流速和微通道的长度，精确控制它们在微通道反应器中的反应时间。

在微通道反应器内利用直接硝化法安全、高效地对难度更高的非对称二醇结构的异山梨醇进行硝酸酯化，进而合成5-单硝酸异山梨酯是我们研究的方向。直接硝化法收率低的原因主要由于异山梨醇2-位羟基和5-位羟基活性相差不大，两个羟基都有可能被硝酸酯化，为了得到更高的收率，需要提高异山梨醇5-位羟基的活性，发明人经过进一步试验研究发现，降低反应温度有利于提高异山梨醇5-位羟基的活性，进而提高目的产物5-单硝酸异山梨酯的收率。

本发明将配制好的硝化试剂和异山梨醇液分别泵入微通道反应器进行混合反应，通过进液流量控制异山梨醇和硝化试剂的摩尔比，通过集成在微通道反应器的控温媒介控制反应温度；通过串联的反应板数量控制反应液在微通道反应器中的反应停留时间。自微通道反应器出口流出的反应液经后处理、分离纯化得5-单硝酸异山梨酯。

本发明硝化试剂为发烟硝酸和乙酸酐。异山梨醇液是将异山梨醇溶解在乙酸中，然而乙酸的熔点为16.6℃，在较低的温度下，溶液体系会凝固继而堵塞微通道管道。因此需要加入辅助溶剂稀释异山梨醇液来降低溶液体系的冰点。发明人经过大量的实验，意外发现加入含有呋喃环的溶剂不但可以稀释异山梨醇液还可以大大提高其5-位羟基的活性，进而提高目标产物5-单硝酸异山梨酯的收率，降低副产物2-单硝酸异山梨酯的生成。

本发明的发明目的是这样实现的：

一种利用微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法，包括如下步骤，将硝化试剂与异山梨醇液分别泵入微通道反应器中进行混合反应，反应完成后，产物从微通道反应器出口流出，经后处理、分离纯化得目的产物5-单硝酸异山梨酯。

具体地，一种利用微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法，包括如下步骤：

(1)硝化试剂的配制：0～10℃下，将发烟硝酸缓慢滴加到乙酸酐中，保温备用；

(2)异山梨醇液的配制：将异山梨醇溶解到乙酸和辅助溶剂中，搅拌至溶解完全，备用；

(3)设定反应温度，将上述硝化试剂和异山梨醇液分别泵入微通道反应器中进行混合反应，反应完成后产物从反应器出口流出，得流出液；

(4)将步骤(3)所得流出液经后处理、分离纯化得目的产物5-单硝酸异山梨酯。

在一个实施例中，步骤(1)发烟硝酸与乙酸酐的摩尔比为1∶1～2；在另一个优选的实施例中，步骤(1)发烟硝酸与乙酸酐的摩尔比为1∶1～1.5。

步骤(2)所述辅助溶剂的选择原则是不参与反应，并且降低反应液冰点；辅助溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。在一个实施例中，步骤(2)所述的辅助溶剂为四氢呋喃与丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷的混合溶液；在另一个实施例中，步骤(2)所述的辅助溶剂为2-甲基四氢呋喃与丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷的混合溶液；在一个优选的实施例中，步骤(2)所述的辅助溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；在一个最优的实施例中，步骤(2)所述的辅助溶剂为2-甲基四氢呋喃，辅助溶剂中含有四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃时，异山梨醇5-位羟基的活性显著高于辅助溶剂中不含有呋喃环的溶剂时异山梨醇5-位羟基的活性。

在一个实施例中，步骤(2)中，乙酸与辅助溶剂的体积比为1∶0.5～2，异山梨醇与乙酸的质量体积比为1∶1～2，其中质量以g计，体积以mL计。

在一个实施例中，异山梨醇与发烟硝酸的摩尔比为1∶1～3；在另一个优选的实施例中，异山梨醇与发烟硝酸的摩尔比为1∶1～1.5。

在一个实施例中，步骤(3)微通道反应器的反应停留时间为15～300s，反应温度为-15～20℃；在一个优选的实施例中，步骤(3)微通道反应器的反应停留时间为15～60s，反应温度为-15～0℃。

本发明发烟硝酸与异山梨醇的摩尔比可通过硝化试剂与异山梨醇液泵入微通道反应器的进液流量控制；异山梨醇和发烟硝酸的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1～1.5。

本发明微通道反应器的反应温度通过耦合在微通道反应器的控温媒介来控制，冷却媒介循环流过微通道反应器的夹层。反应温度选择-15～20℃，优选为-15～0℃；当反应温度为 -15～0℃时，异山梨醇5-位羟基的活性高于反应温度为0～20℃时异山梨醇5-位羟基活性。

本发明反应液在微通道中停留时间由料液的进液量和微通道反应器的内容量(每块微通道板的持液量乘以连接的板数)来控制。料液的进液由各自独立的计量泵控制，流量范围均可在1～100mL/min调节。微通道的板通过串联连接，可根据实验予以增加或减少。控制硝化反应液在微通道反应器停留15～300s，优选为15～60s。

步骤(4)中，所述的后处理方式可采用公知技术来进行后处理。可以将步骤(3)所得流出液经碱性溶液中和，有机溶剂萃取，收集有机相，有机相蒸馏至干，加入氢氧化钠溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐粗品，5-单硝酸异山梨酯钠盐粗品再经酸化、精制得到目标产物5-单硝酸异山梨酯。

本发明不限制微通道反应器的型号，材质等。任何可用于实施本发明技术方案的微通道反应器均可。

本发明利用微通道反应器经直接硝化法得到5-单硝酸异山梨酯的合成方法，有以下优势：

1、在微通道反应器中，反应料液高效快速混合反应，加之精确控制反应温度，异山梨醇的5-位/2-位的选择性可由釜式的3∶1提高至5.1∶1；更重要的是加入含有呋喃环的溶剂稀释异山梨醇液的同时还能大大提高其5-位羟基的活性，进而提高目标产物5-单硝酸异山梨酯的收率，降低副产物2-单硝酸异山梨酯的生成，呋喃环溶剂可以使异山梨醇的5-位/2-位的选择性由5.1∶1提高至8∶1以上。本发明5-单硝酸异山梨酯的收率可以由44.5％提高至66.4％以上，总收率可由34.8％提高至56.6％以上。

2、微通道反应料液持续向前流动，避免5-单硝酸异山梨酯继续接触硝化试剂而被过度硝酸酯化，爆炸性更强的副产物硝酸异山梨酯的量可由20.8％降低至4.4％以下，另外反应的持液量相对釜式反应大大降低，大幅度降低因硝化剧烈放热和物料本身带来的安全隐患。

3、反应时间由釜式的数小时缩短到十几秒到几分钟以内，大大缩短了工艺时间，可以通过连续化、设备规模化实现生产能力的安全扩增。

附图说明

图1是本发明5-单硝酸异山梨酯微通道反应器合成示意图，虚线框表示微通道区；

图2是本发明实施例所用微通道反应器设备。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但以下实施例仅用作例证的目的，不用来限制本发明的保护范围。

以下实施例所用的微通道反应器为福路威玻璃微反应器，玻璃材质。本发明不限制微通道反应器，任何可用于实施本发明技术方案的微通道反应器均可。以下实施例中所用的试剂与原料如无特殊说明均可通过商业途径获得。

实施例中5-单硝/2-单硝是指5-单硝酸异山梨酯的收率与2-单硝酸异山梨酯的收率的比值。

实施例1

(1)硝化试剂的配制：在500mL干燥的三口瓶中，加入乙酸酐(260g，2.5mol)，控温0～10℃，缓慢滴加发烟硝酸(108g，1.7mol)，滴加完毕后，保温备用。

(2)异山梨醇液的配制：在2L干燥的三口瓶中，加入异山梨醇(250g，1.7mol)，加入750mL乙酸/乙酸乙酯(v/v＝2∶1)的混合溶剂，搅拌溶解后备用。

(3)将硝化试剂和异山梨醇液通过各自计量泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定硝化试剂流量为15mL/min，异山梨醇液的流量为45mL/min，控制反应温度为0℃，串联5块模板，持液量50mL，反应液在微通道反应器中的反应时间为50s。

(4)反应流出液取样GC检测，计算得出异山梨醇剩余量及各产物的收率。具体结果见表1。

表1

反应流出液用10％氢氧化钠溶液中和后，分液，水相再次用500mL乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相浓缩至干后，经30％氢氧化钠溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐(湿重)411.0g。经酸化、精制得到目标产物185.1g，总收率为56.6％，HPLC检测纯度99.06％。

实施例2(1)硝化试剂的配制：在1L干燥的三口瓶中，加入乙酸酐(347g，3.4mol)，控温0～10℃，缓慢滴加发烟硝酸(108g，1.7mol)，滴加完毕后，保温备用。(2)异山梨醇液的配制：在2L干燥的三口瓶中，加入异山梨醇(250g，1.7mol)，加入750mL乙酸/ 二氯甲烷(v/v＝1∶2)的混合溶剂，搅拌溶解后备用。(3)将硝化试剂和异山梨醇液通过各自计量泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定硝化试剂流量为5mL/min，异山梨醇液的流量为15mL/min，控制反应温度为20℃，串联10块模板，持液量100mL，反应液在微通道反应器中的反应时间为300s。(4)反应流出液取样GC检测，计算得出异山梨醇剩余量及各产物的收率。具体结果见表2。

表2

反应流出液用10％氢氧化钠溶液中和后，体系分别用600mL二氯甲烷萃取三次后，合并有机相浓缩至干后，经30％氢氧化钠溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐(湿重)417.0 g。经酸化、精制得到目标产物186.2g，总收率为56.9％，HPLC检测纯度99.12％。

实施例3(1)硝化试剂的配制：在1L干燥的三口瓶中，加入乙酸酐(347g，3.4mol)，控温0～10℃，缓慢滴加发烟硝酸(108g，1.7mol)，滴加完毕后，保温备用。(2)异山梨醇液的配制：在2L干燥的三口瓶中，加入异山梨醇(250g，1.7mol)，加入950mL乙酸/ 二氯甲烷/四氢呋喃(v/v/v＝3∶1∶1)的混合溶剂，搅拌溶解后备用。(3)将硝化试剂和异山梨醇液通过各自计量泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定硝化试剂流量为20mL/min，异山梨醇液的流量为50mL/min，控制反应温度为10℃，串联5块模板，持液量50mL，反应液在微通道反应器中的反应时间为43s。(4)反应流出液取样GC检测：计算得出异山梨醇剩余量及产物的收率。具体结果见表3。

表3

反应流出液用10％氢氧化钠溶液中和后，体系分别用600mL二氯甲烷萃取三次后，合并有机相浓缩至干后，经30％氢氧化钠溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐(湿重)442.1 g。经酸化、精制得到目标产物199.0g，总收率为60.8％，HPLC检测纯度99.10％。

实施例4(1)硝化试剂的配制：在500mL干燥的三口瓶中，加入乙酸酐(208g，2.0mol)，控温0～10℃，缓慢滴加发烟硝酸(108g，1.7mol)，滴加完毕后，保温备用。(2)异山梨醇液的配制：在2L干燥的三口瓶中，加入异山梨醇(250g，1.7mol)，加入800mL乙酸/ 乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃(v/v/v＝2∶1∶1)的混合溶剂，搅拌溶解后备用。(3)将硝化试剂和异山梨醇液通过各自计量泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定硝化试剂流量为40mL/min，异山梨醇液的流量为80mL/min，控制反应温度为0℃，串联3块模板，持液量 30mL，反应液在微通道反应器中的反应时间为15s。(4)反应流出液取样GC检测，计算得出异山梨醇剩余量及各产物的收率。具体结果见表4。

表4

反应流出液用10％氢氧化钠溶液中和后，分液后，水相再次用500mL乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相浓缩至干后，经30％氢氧化钠溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐(湿重)445.2g。经酸化、精制得到目标产物201.0g，总收率为61.5％，HPLC检测纯度99.02％。

实施例5(1)硝化试剂的配制：在1L干燥的三口瓶中，加入乙酸酐(208g，2.0mol)，控温0～10℃，缓慢滴加发烟硝酸(108g，1.7mol)，滴加完毕后，保温备用。(2)异山梨醇液的配制：在2L干燥的三口瓶中，加入异山梨醇(250g，1.7mol)，加入800mL乙酸/ 丙酮/四氢呋喃(v/v/v＝2∶1∶1)的混合溶剂，搅拌溶解后备用。(3)将硝化试剂和异山梨醇液通过各自计量泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定硝化试剂流量为30mL/min，异山梨醇液的流量为30mL/min，控制反应温度为-15℃，串联5块模板，持液量50mL，反应液在微通道反应器中的反应时间为60s。(4)反应流出液取样GC检测，计算得出异山梨醇剩余量及各产物的收率。具体结果见表5。

表5

反应流出液用10％氢氧化钠溶液中和后，水相分别用600mL乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相浓缩至干后，经30％氢氧化钠溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐(湿重)427.3 g。经酸化、精制得到目标产物192.2g，总收率为58.8％，HPLC检测纯度99.05％。

实施例6(1)硝化试剂的配制：在500mL干燥的三口瓶中，加入乙酸酐(260g，2.5mol)，控温0～10℃，缓慢滴加发烟硝酸(108g，1.7mol)，滴加完毕后，保温备用。(2) 异山梨醇液的配制：在2L干燥的三口瓶中，加入异山梨醇(250g，1.7mol)，加入750mL 乙酸/2-甲基四氢呋喃(v/v＝2∶1)的混合溶剂，搅拌溶解后备用。(3)将硝化试剂和异山梨醇液通过各自计量泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定硝化试剂流量为20mL/min，异山梨醇液的流量为60mL/min，控制反应温度为-10℃，串联5块模板，持液量50mL，反应液在微通道反应器中的反应时间为38s。(4)反应流出液取样GC检测，计算得出异山梨醇剩余量及各产物的收率。具体结果见表6。

表6

反应流出液用10％氢氧化钠溶液中和后，分别用400ml，500mL，500ml乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相浓缩至干后，经30％氢氧化钠溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐(湿重)476.5g。经酸化、精制得到目标产物214.2g，总收率为65.5％，HPLC检测纯度99.12％。

实施例7(1)硝化试剂的配制：在500mL干燥的三口瓶中，加入乙酸酐(260g，2.5mol)，控温0～10℃，缓慢滴加发烟硝酸(108g，1.7mol)，滴加完毕后，保温备用。(2) 异山梨醇液的配制：在2L干燥的三口瓶中，加入异山梨醇(250g，1.7mol)，加入750mL 乙酸/四氢呋喃(v/v＝2∶1)的混合溶剂，搅拌溶解后备用。(3)将硝化试剂和异山梨醇液通过各自计量泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定硝化试剂流量为20mL/min，异山梨醇液的流量为60mL/min，控制反应温度为-10℃，串联5块模板，持液量50mL，反应液在微通道反应器中的反应时间为38s。(4)反应流出液取样GC检测，计算得出异山梨醇剩余量及各产物的收率。具体结果见表7。

表7

反应流出液用10％氢氧化钠溶液中和后，分别用400ml，500mL，500ml乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相浓缩至干后，经30％氢氧化钠溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐(湿重)450.4g。经酸化、精制得到目标产物201.1g，总收率为61.5％，HPLC检测纯度99.10％。

对比实施例1

在100mL干燥的三口瓶中，加入乙酸酐(23.0g，0.22mol)，控制体系温度不高于10℃，缓慢滴加发烟硝酸(10.8g，0.17mol)配制硝化试剂，保温备用。

在500mL干燥的三口瓶中，加入异山梨醇(25.0g，0.17mol)，乙酸(50mL)，搅拌溶解后，控温不高于10℃，缓慢滴加上述硝化试剂反应，反应完毕后，取样GC检测，计算得出异山梨醇剩余量及各产物的收率。具体结果见表8。

表8

反应液用10％氢氧化钠溶液中和后，水相分别用50mL乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相蒸干，经30％氢氧化钠水溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐湿重35.4g，经酸化、精制得到目标产物11.4g，总收率为34.8％，HPLC检测纯度98.82％。

对比实施例2

在100mL干燥的三口瓶中，加入乙酸酐(23.0g，0.22mol)，控制体系温度不高于10℃，缓慢滴加发烟硝酸(10.8g，0.17mol)配制硝化试剂，保温备用。

在500mL干燥的三口瓶中，加入异山梨醇(25.0g，0.17mol)，乙酸(50mL)，2-甲基四氢呋喃(25mL)，搅拌溶解后，控温不高于0℃，缓慢滴加上述硝化试剂反应，反应完毕后取样GC检测，计算得出异山梨醇剩余量及各产物的收率。具体结果见表9。

表9

反应液用10％氢氧化钠溶液中和后，水相分别用25ml，50mL，50mL乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相蒸干，经30％氢氧化钠水溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐湿重40.4g，经酸化、精制得到目标产物13.0g，总收率为39.8％，HPLC检测纯度98.97％。

对比实施例3(1)硝化试剂的配制：在500mL干燥的三口瓶中，加入乙酸酐(260g，2.5mol)，控温0～10℃，缓慢滴加发烟硝酸(108g，1.7mol)，滴加完毕后，保温备用。(2) 异山梨醇液的配制：在2L干燥的三口瓶中，加入异山梨醇(250g，1.7mol)，加入750mL 乙酸/2-甲基四氢呋喃(v/v＝2∶1)的混合溶剂，搅拌溶解后备用。(3)将硝化试剂和异山梨醇液通过各自计量泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定硝化试剂流量为40mL/min，异山梨醇液的流量为20mL/min，控制反应温度为-10℃，串联5块模板，持液量50mL，反应液在微通道反应器中的反应时间为38s。(4)反应流出液取样GC检测，计算得出异山梨醇剩余量及各产物的收率。具体结果见表10。

表10

反应流出液用10％氢氧化钠溶液中和后，水相再次用500mL乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相浓缩至干后，经30％氢氧化钠溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐(湿重)358.9 g。经酸化、精制得到目标产物161.5g，总收率为49.4％，HPLC检测纯度99.03％。

对比实施例4(1)硝化试剂的配制：在500mL干燥的三口瓶中，加入乙酸酐(260g，2.5mol)，控温0～10℃，缓慢滴加发烟硝酸(108g，1.7mol)，滴加完毕后，保温备用。(2) 异山梨醇液的配制：在2L干燥的三口瓶中，加入异山梨醇(250g，1.7mol)，加入750mL 乙酸/甲醇(v/v＝2∶1)的混合溶剂，搅拌溶解后备用。(3)将硝化试剂和异山梨醇液通过各自计量泵进料到微通道反应器中进行混合反应，设定硝化试剂流量为20mL/min，异山梨醇液的流量为60mL/min，控制反应温度为-10℃，串联5块模板，持液量50mL，反应液在微通道反应器中的反应时间为38s。(4)反应流出液取样GC检测，计算得出异山梨醇剩余量及各产物的收率。具体结果见表11。

表11

反应流出液用10％氢氧化钠溶液中和后，水相分别用500mL乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相浓缩至干后，经30％氢氧化钠溶液反应制得5-单硝酸异山梨酯钠盐(湿重)342.3 g。经酸化、精制得到目标产物102.1g，总收率为31.2％，HPLC检测纯度99.05％。

Claims (12)

1.一种利用微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法，其特征在于，具体步骤为：

（1）硝化试剂的配制：0~10℃下，将发烟硝酸缓慢滴加到乙酸酐中，保温备用；

（2）异山梨醇液的配制：将异山梨醇溶解到乙酸和辅助溶剂中，搅拌至溶解完全，备用；

（3）设定反应温度，将上述硝化试剂和异山梨醇液分别泵入微通道反应器中进行混合反应，反应完成后产物从反应器出口流出，得流出液；

（4）将步骤（3）所得流出液经后处理、分离纯化得目的产物5-单硝酸异山梨酯；

其中，步骤（2）中，所述的辅助溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，发烟硝酸和乙酸酐的摩尔比为1:1~2。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，发烟硝酸和乙酸酐的摩尔比为1:1~1.5。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的辅助溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，乙酸与辅助溶剂的体积比为1:0.5~2。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，异山梨醇与乙酸的质量体积比为1:1~2，其中质量以g计，体积以mL计。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中将硝化试剂和异山梨醇液分别泵入微通道反应器中，异山梨醇与发烟硝酸的摩尔比为1:1~3。

8.根据权利要求 1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中将硝化试剂和异山梨醇液分别泵入微通道反应器中，异山梨醇与发烟硝酸的摩尔比为1:1~1.5。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中反应温度为-15~20℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中反应温度为-15~0℃。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，硝化试剂和异山梨醇液在微通道反应器的停留时间为15~300s。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，硝化试剂和异山梨醇液在微通道反应器的停留时间为15~60s。