TWI704126B - 硝酸酯化合物的製備方法 - Google Patents
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Abstract
本揭露提供一種硝酸酯化合物的製備方法，提供一第一溶液，其中該第一溶液由一化合物及C2-5
羧酸所組成，其中該化合物具有至少一羥基；提供一第二溶液，其中該第二溶液由硝酸、乙酸酐及乙酸所組成；以及，將該第一溶液與該第二溶液分別輸送至一微反應器中形成一混合物，並經一滯留時間後，得到一硝酸酯化合物。其中，硝酸的重量與乙酸酐和乙酸體積總合的比例為1 : 1至1 : 3.5，且硝酸的莫耳數與該化合物之羥基的當量數比為1:1至15:1。
Description
本揭露關於一種硝酸酯化合物的製備方法。
硝酸酯是一類重要的有機化合物，在現代科學領域有著非常廣泛的用途。在軍工領域，多元醇硝酸酯是爆炸劑和火箭推進劑的重要成份；在醫藥領域，硝酸酯可被用作強心劑與血管擴張劑；以及，在石油加工領域，烷基硝酸酯可作為柴油烷值促進劑。
不幸的是，有機硝酸酯(特別是具有一個以上硝醯氧基團的硝酸酯，例如三硝酸甘油酯)的製備帶來了安全問題，因為有機硝酸酯易爆，即使在稀釋溶液中也難以處理。除 了要使用高腐蝕性的酸，對大量水性硝酸酯廢物進行處理的需求也增加了工業生產有機硝酸酯的難度。此外，即使利用批次反應器進行有機硝酸酯的製備，也會因為反應物不均勻分佈而造成局部過熱導致危險。
不斷改善和控制化學反應(例如：安全性的改善，反應產率、及純度的提高)是化學工業中持續努力的目標。 基於上述，業界需要一種新穎的有機硝酸酯製備方法，用以解決習知技術所遭遇到的問題。
根據本揭露實施例，本揭露提供一種硝酸酯化合物的製備方法，包含提供一第一溶液，其中該第一溶液由一化合物及C2-5
羧酸所組成，其中該化合物具有至少一羥基；提供一第二溶液，其中該第二溶液由硝酸、乙酸酐及乙酸所組成；以及，將該第一溶液與該第二溶液輸送至一微反應器中形成一混合物，並經一滯留時間後，得到一硝酸酯化合物。其中，硝酸的重量與乙酸酐和乙酸體積的比例為1 : 1至1 : 3.5。此外，在該滯留時間前，混合物 (即第一溶液尚未與第二溶液反應時)中硝酸的莫耳數與該化合物之羥基的當量數比為1:1至15:1。
本揭露提供一種硝酸酯化合物的製備方法。本揭露所述硝酸酯化合物的製備方法係為一連續式製程，例如利用微流道/微反應器系統之連續式硝酸酯化合物的製備方法。
由於本揭露所述硝酸酯化合物的製備方法，使用具有微流道的微反應器，只需透過增加微反應器內之微流道數量即可輕易無安全疑慮地放大反應規模，相較於傳統批次反應器，進行硝化反應放大時更加安全與製程穩定，且可大幅縮短反應時間。此外，本揭露所述硝酸酯化合物的製備方法，除了使用具有微流道的微反應器改善硝酸酯化合物製備的安全性外，亦藉由特定的硝化試劑(具有特定的組成物及比例)的使用以及硝化試劑與醇類化合物的特定比例，達到增加硝酸酯化合物產率及純度的目的。
根據本揭露實施例，本揭露所述硝酸酯化合物的製備方法包含將含有醇類化合物(例如異山梨醇)的溶液及含硝化劑的溶液輸送至微反應器，用以合成硝酸酯化合物(例如治療狹心症之二硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate )。
此外，本揭露所述硝酸酯化合物的製備方法，亦可廣 泛應用至其他醇類化合物(例如甘油(glycerin)、季戊四醇(pentaerythritol nitrate)、甘露醇(mannitol)、三羥甲基丙烷(trimethylolpropane)、或3-氯-1,2-丙二醇(3-monochloro-1,2-propanodiol))的硝化反應，用以製備硝酸酯化合物(例如三硝酸甘油酯(glyceryl trinitrate)、季戊四醇四硝酸酯(pentaerythritol tetranitrate)、甘露糖醇六硝酸酯(mannitol hexanitrate)、丙帕硝酯(propatyl trinitrate)、或氯硝甘油(clonitrate))。
第1圖為本揭露實施例所述之硝酸酯化合物製備方法的步驟流程圖。本揭露所述硝酸酯化合物的製備方法，提供一第一溶液(步驟11)，其中該第一溶液由一化合物及C2-5
羧酸所組成，其中該化合物具有至少一羥基；提供一第二溶液(步驟13)，其中該第二溶液由硝酸、乙酸酐及乙酸所組成；以及，將該第一溶液與該第二溶液分別輸送至一微反應器中反應形成一硝酸酯化合物(步驟15)。
根據本揭露實施例，第一溶液中所述的化合物為具有至少一羥基的化合物，即該化合物為一醇類化合物。根據本揭露實施例，第一溶液中的化合物，除羥基外，沒有其他可進行硝酸化反應的官能基。根據本揭露實施例，化合物及C2-5
羧酸可為具有二個碳原子的羧酸、具有三個碳原子的羧酸、具有四個碳原子的羧酸、或具有五個碳原子的羧酸。舉例來說，C2-5
羧酸可為乙酸、丙酸、丁酸、或戊酸。
根據本揭露實施例，在第一溶液中C2-5
羧酸的體積與該化合物的重量比例可為1mL/g至10mL/g，例如2mL/g 、3mL/g、4mL/g、5mL/g、6mL/g、7mL/g、8mL/g、或9mL/g。
根據本揭露實施例，第二溶液中所述硝酸具有一濃度不小於98%，例如具有一濃度為98%至100%。換言之，本揭露所使用的硝酸愈純愈好，但由於硝酸在實際使用上不可避免會吸附水氣，因此本揭露所述第二溶液可儘量使用濃度不小於98%的硝酸。由於本揭露所述第二溶液由硝酸、乙酸酐及乙酸所組成，因此第二溶液實質上不包含水(即不刻意添加水至第二溶液中)。根據本揭露實施例，若第二溶液所使用的硝酸濃度小於98%或第二溶液實質上包含水(即刻意添加水)，則易使得所得硝酸酯化合物的產率及純度下降。
根據本揭露實施例，乙酸酐和乙酸的體積比例為3:1至1:3，例如2:1、1:1、或1:2。根據本揭露實施例，硝酸的重量與乙酸酐和乙酸體積總合的比例為1:1至1:3.5，例如1:1.5、1:2、1:2.5、或1 : 3。若硝酸的重量與乙酸酐和乙酸體積總合的比例過低或過高，易使得所得硝酸酯化合物的產率及純度下降。
根據本揭露實施例，本揭露所述第二溶液係作為硝化試劑，用以對含羥基化合物進行硝酸化反應，以得到硝酸酯化合物。根據本揭露實施例，本揭露所述第二溶液不包含硫酸，以避免所得硝酸酯化合物的純度降低。此外，根據本揭露實施例，本揭露所述第二溶液不包含含氯化合物(chlorine-containing compound)(例如二氯甲烷)。若第二溶液包含二氯甲烷，當第一溶液與第二溶液在微反應器內的微流道反應時，由於二氯甲烷的沸點較低且反應為放熱反應，易導致二氯甲烷氣化。根據本揭露實施例，由於本揭露所述硝酸酯化合物的製備方法所使用的硝化試劑僅由硝酸、乙酸酐及乙酸所組成，因此反應後的硝酸經過簡單的處理即可重複使用。
根據本揭露實施例，第一溶液與第二溶液在微反應器中初始混合所得之混合物，其硝酸的莫耳數與該化合物之羥基的當量數比例為1:1至15:1。換言之，第一溶液尚未與第二溶液反應時，在微反應器中的混合物其硝酸的莫耳數與該化合物之羥基的當量數比例為1:1至15:1。根據本揭露實施例，硝酸的莫耳數與該化合物之羥基的當量數比例可例如為3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、或14:1。若硝酸的莫耳數與該化合物之羥基的當量數比過低，易造成硝酸化反應不完全，導致硝酸酯化合物產率下降。若硝酸的莫耳數與該化合物之羥基的當量數比過高，易導致浪費原料，增加成本，且需要更多的鹼性水溶液中和。
請參照第2圖，為本揭露一實施例所述硝酸酯化合物的製備方法所使用的微反應器系統100。在此實施例中，本揭露所述第一溶液係置於微反應器系統100的一第一槽體10內，而第二溶液係置於微反應器系統100的一第二槽體20內。其中，該第一槽體10及第二槽體20可各具有一控制單元，以將第一溶液係以一第一流速經由一第一通道12由第一槽體10輸送至微反應器30、及第二溶液係以一第二流速經由一第二通道12由第二槽體20輸送至微反應器30。
當第一溶液與該第二溶液輸送至微反應器30中形成一混合物並經一滯留時間(例如為30秒至200秒)後，可在一收集槽40內得到一硝酸酯化合物。根據本揭露實施例，微反應器30具有至少一組微流道，其中該微流道的內徑為0.05mm至2mm，例如0.1mm、0.5mm、0.8mm、1mm、或1.5mm。根據本揭露實施例，第一溶液在該第一通道12內的第一流速為0.05 mL/min至1.5 mL/min，以及第二溶液在該第二通道22內的第二流速為0.05 mL/min至1.5 mL/min。根據本揭露實施例，微反應器的溫度可控制在0℃-30℃。
根據本揭露實施例，可藉由調整該第一流速及第二流速，達到控制微反應器30中硝酸的莫耳數與化合物之羥基的當量數之比例的目的。根據本揭露實施例，本揭露所述硝酸酯化合物的製備方法利用微反應器內微流道的極佳換熱能力，解決了局部反應過熱的問題，可使製程更加安全及穩定。此外，在微反應器採用連續流動的方式進行反應，可以通過調節反應物流速 和微反應器內微流道的長度，精確控制它們在微反應器中的滯留時間(反應時間)。
為了讓本揭露之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉數實施例，作詳細說明如下：
實施例1 將異山梨酯(isosorbide、25.04mmol)(結構為
)與乙酸(acetic acid、20mL)混合得到一第一溶液(乙酸的體積與異山梨酯的重量比為5.46:1)，並將第一溶液放置於一第一槽體內。接著，將硝酸(濃度為98%、10mL)(硝酸莫耳數為234.85mmol)、乙酸酐(acetic anhydride、25ml)、及乙酸(acetic acid、15ml) 混合得到一第二溶液(硝酸的重量與乙酸酐和乙酸體積總合的比為1:2.7、且乙酸酐和乙酸的體積比為5:3)，並將第二溶液放置於一第二槽體內。接著，以0.2 mL/min的流速將第一溶液由第一槽體經由一通道輸送至微反應器、並以0.5 mL/min的流速將第二溶液由第二槽體經由一通道輸送至微反應器。其中，當第一溶液與第二溶液在微反應器中初始混合時，硝酸的莫耳數與異山梨酯之羥基的當量數比約為5:1。第一溶液及第二溶液在微反應器的微流道內反應(微反應器溫度控制約在20℃)，其中微反應器內的微流道長度約為105cm，且微反應器內的微流道材質為聚四氟乙烯(PTFE、內徑為1mm)。第一溶液及第二溶液在微反應器之微流道內的滯留時間(反應時間)約為70秒，且微反應器之微流道終端係設置一收集槽，且收集槽內加入水。反應後所得溶液直接由微流道導入收集槽(溫度設置為0℃)中，可觀察到白色固體直接在冰水中析出，過濾烘乾後可得硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)。表1顯示所得硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)(結構為
)的產率及純度(以純氣相層析法(gas chromatography)決定)。利用核磁共振光譜分析硝酸異山梨酯，所得光譜資訊如下：1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) spectrum data : δ5.42-5.39(m, 2H), 5.05-5.01(m,1H), 4.62-4.59(m,1H), 4.20-4.10(m,3H), 3.99-3.94(m,1H)。
比較例1 如實施例1之相同方式進行，除了將實施例1所述第二溶液的流速由0.5 mL/min降低至0.06 mL/min，使得當第一溶液與第二溶液在微反應器中初始混合時，硝酸的莫耳數與異山梨酯之羥基的當量數比約為0.6:1。表1顯示比較例1所得硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)的產率及純度。
比較例2 如實施例1之相同方式進行，除了將實施例1所述濃度為98%的硝酸以濃度為65%的硝酸取代。表1顯示比較例2所得硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)的產率及純度。
比較例3 如實施例1之相同方式進行，除了將實施例1所述濃度為98%的硝酸以濃度為80%的硝酸取代。表1顯示比較例3所得硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)的產率及純度。
實施例2 如實施例1之相同方式進行，除了將實施例1所述第二溶液的流速由0.5 mL/min降低至0.25 mL/min，使得當第一溶液與第二溶液在微反應器中初始混合時，硝酸的莫耳數與異山梨酯之羥基的當量數比約為2.5:1。表1顯示實施例2所得硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)的產率及純度。
表1 
由表1可得知，當硝酸的莫耳數與異山梨酯之羥基的當量數比過低、或是所使用的硝酸其濃度小於98%時，所得硝酸異山梨酯其產率或純度則大幅下降(如比較例1-3)。相反的，當所使用的硝酸其濃度不小於98%、以及硝酸的莫耳數與異山梨酯之羥基的當量數比介於2:1至15:1之間時，本揭露實施例1及2所得硝酸異山梨酯的產率可大於或等於80%，且純度可大於或等於88%。
雖然本揭露已以數個實施例揭露如上，然其並非用以限定本揭露，任何本技術領域中具有通常知識者，在不脫離本揭露之精神和範圍內，當可作任意之更動與潤飾，因此本揭露之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
10:第一槽體11、13、15:步驟12:第一通道20:第二槽體22:第二通道30:微反應器40:收集槽；以及100:微反應器系統
第1圖為本揭露一實施例所述硝酸酯化合物製備方法的步驟流程圖；以及 第2圖為本揭露一實施例所述硝酸酯化合物製備方法所使用之微反應器系統示意圖。
11、13、15:步驟
Claims (10)
- 一種硝酸酯化合物的製備方法，包含：提供一第一溶液，其中該第一溶液由一化合物及C2-5羧酸所組成，其中該化合物具有至少一羥基；提供一第二溶液，其中該第二溶液由硝酸、乙酸酐及乙酸所組成，其中硝酸的重量與乙酸酐和乙酸體積總合的比例為1：1至1：3.5；以及將該第一溶液與該第二溶液分別輸送至一微反應器中形成一混合物，並經一滯留時間後，得到一硝酸酯化合物，其中混合物中硝酸的莫耳數與該化合物之羥基的當量數比例為1：1至15：1，且其中硝酸具有一濃度不小於98%。
- 如申請專利範圍第1項所述之硝酸酯化合物的製備方法，其中該C2-5羧酸係乙酸、丙酸、丁酸、或戊酸。
- 如申請專利範圍第1項所述之硝酸酯化合物的製備方法，其中該滯留時間為30秒至200秒。
- 如申請專利範圍第1項所述之硝酸酯化合物的製備方法，其中該第一溶液輸送至該微反應器的流速為0.05mL/min至1.5mL/min。
- 如申請專利範圍第1項所述之硝酸酯化合物的製備方法，其中該第二溶液輸送至該微反應器的流速為0.05mL/min至1.5mL/min。
- 如申請專利範圍第1項所述之硝酸酯化合物的製備方法，其中該乙酸酐和乙酸的體積比例為3：1至1：3。
- 如申請專利範圍第1項所述之硝酸酯化合物的製備方法，其中該微反應器內的微流道內徑為0.05mm至2mm。
- 如申請專利範圍第1項所述之硝酸酯化合物的製備方法，其中該C2-5羧酸的體積與該化合物的重量比例為1mL/g至10mL/g。
- 如申請專利範圍第1項所述之硝酸酯化合物的製備方法，其中該化合物係異山梨醇(isosorbide)、甘油(glycerin)、季戊四醇(pentaerythritol nitrate)、甘露醇(mannitol)、三羥甲基丙烷(trimethylolpropane)、或3-氯-1,2-丙二醇(3-monochloro-1,2-propanodiol)。
- 如申請專利範圍第1項所述之硝酸酯化合物的製備方法，其中該硝酸酯化合物係硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、三硝酸甘油酯(glyceryl trinitrate)、季戊四醇四硝酸酯(pentaerythritol tetranitrate)、甘露糖醇六硝酸酯(mannitol hexanitrate)、丙帕硝酯(propatyl trinitrate)、或氯硝甘油(clonitrate)。
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| CN103641840A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-03-19 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法 |
| CN108610350A (zh) * | 2018-07-03 | 2018-10-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种利用微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法 |
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- 2018-12-28 TW TW107147664A patent/TWI704126B/zh active
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