JPS63211271A

JPS63211271A - ナフタレンスルホンアミド誘導体

Info

Publication number: JPS63211271A
Application number: JP62043117A
Authority: JP
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; 弘義日高; Toshio Tanaka; 利男田中; Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Kazuya Mitani; 見谷　一也; Shunichiro Sakurai; 桜井　俊一郎
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1988-09-02
Anticipated expiration: 2011-09-04
Also published as: JP2531517B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】の１本発明は循環器系疾患の治療剤として有用な新規なナフ
タレンスルホンアミド誘導体、及びその薬理学的に許容
しうる酸付加塩に関するものである。

従沫１ユＬ１ナフタレンスルホンアミド誘導体は、特開昭５０−１３
１９４２号、特開昭５２−２５７４２号。

特開昭５２−１００４３９号、特開昭５６−４０６６０
号、特開昭５６−６８６１０号及び特開昭５７−９８２
５３号公報等に記載されている。

、Ｉｌ　　イ　　　　′　　　。

しかしながら、前記公報の化合物群は循環器系に対する
作用、その作用のｐｍ器選択性及び安全性の点で改良の
余地がある。

。　　　゛　　、のそこで本発明者らは血管拡張剤、血圧降下剤。

脳循環改善剤、狭心症治療剤、脳心血管系の血栓症の予
防及び治療剤として有用な化合物を鋭意研究した結果、
優れた作用を有するナフタレンスルホンアミド誘導体の
合成に成功し、本発明を完成した。

（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒはアミノ基ある
いはヒドロキシル基を表わし、ｍ及びｎは２あるいは３
の整数を表わす。）で示されるナフタレンスルホンアミド誘導体、及びその
薬理学的に許容しつる酸付加塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｘで示されるハロゲン原
子としては、たとえば、塩素、フッ素。

臭素、ヨウ素原子等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しつる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シ
ュウ酸、酒石酸等の有機酸塩が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なナフタレン
スルホンアミド誘導体は、種々の方法により製造するこ
とができる。

本発明に係わる化合物の製造方法の第一の様式によれば
、前記一般式（Ｉ）中、Ｒがヒドロキシル基で示される
化合物は、次の一般式（ｎ）（式中、Ｘは前述と同意義
を表わす。）で示されるスルホニルクロリド誘導体と次
の一般式（ＩＩＩ）（式中、ｍ及びｎは前述と同意義を表わす。）で示され
るアミン誘導体とを有機溶媒中反応させることにより製
造することができる。

本反応において使用される溶媒としては、反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよ（、たとえば、クロロホル
ム、塩化メチレン、酢酸エチル。

アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等が
挙げられる。

又、反応は０６から使用される溶媒の加熱還流温度の範
囲で行われる。

また、本発明に係わる化合物の製造方法の第二の様式に
よれば、前記一般式（Ｉ）中、Ｒがアミノ基で示される
化合物は、次の一般式（ｒＶ）（式中、Ｘ及びｍは前述
と同意義を表わす。）モ示されるスルホンアミド誘導体
と、次の一般式（式中、Ｙはハロゲン原子を表わす。）
で示されるアルキルハライド誘導体とを有機溶媒中脱酸
剤の存在下反応させた後、酸あるいは接触還元により脱
保護することにより製造することができる。

一般式（ＩＶ）で示されるスルホンアミド誘導体と一般
式（Ｖ）で示されるアルキルハライド誘導体との反応に
使用される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかな
るものでもよ（、たとえば、クロロホルム、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等が、脱
酸剤としてはトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウ
ム等が挙げられる。

又、反応はＯ＠から使用される溶媒の加熱還流温度の範
囲で行われる。

さらに説、保護に使用される酸類としては、塩酸。

臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が、接触還元に
用いる触媒としては、パラジウム、酸化白金、ラネーニ
ツケル等が挙げられる。

又、本反応において使用される溶媒としては、水、メタ
ノール、エタノール、酢酸等が挙げられる。

又、反応は室温から使用される溶媒の加熱還流温度の範
囲で、好ましくは室温にて行われる。

１皿本発明の前記一般式（Ｉ）で示されるナフタレンスルホ
ンアミド誘導体はカルモジュリン阻害作用を有し、また
それに続くミオシン軽鎖キナーゼの活性を抑制する作用
が強力であり、かつ、平滑筋弛緩作用、血管拡張作用を
有することにより、血管拡張剤、血圧降下剤、脳循環改
善剤、狭心症治療剤、脳心血管系の血栓症の予防及び治
療剤として葺用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物及びその酸
付加塩は、そのままでも用いられるが、注射、経口、粘
膜適用等により適用することが好ましく、通常は賦形剤
、希釈剤、補助剤等と混合し、注射剤、カプセル剤１錠
剤、当射等として常法により製剤化して用いられる。本
発明化合物の投与量は、通常１日当り１〜１００ｍｇで
ある。

車上１Ｌ透采− ［血管平滑筋に対する作用コ（［１，９〜２．８ｋｇのウサギを放血致死させ開腹し
上場間膜動脈（外径２．０−３．０■■）を摘出した。

摘出した血管は常法に従いラセン状に切開し、巾１．５
〜２．５■、長さ２０〜３０ｏ＋＋ｓの標本とした。ラ
セン状条片標本は３７±０．５”に保温された内容量２
０　ｍｌ　Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｌｔ液中に予め
２ｇ−０，５ｇの張力を負荷して懸垂した。これらの栄
養液は常に３７±０．５”に保温し、９５％酸素５％二
酸化炭素混合ガスで通気した。標本の下端は固定し、上
端は日本光電製のＦ−Ｄ）ランスデューサー（ＳＢ−Ｉ
Ｔ）に連結し等尺性張力変化を記録した。標本は実験を
始める前少なくとも６０分間は栄ｇＲＩｌ＆中に懸垂し
、この期間栄養液は１５分毎に交換し、実験に供した。

血管平滑筋弛緩作用は、ラセン状条片標本を予め２０１
１ＭＫＣｌで収縮させ一定の張力を保った後、目的の薬
物を累積的に投与した。弛緩作用はＫＣＩによる収縮張
力を１００％として表わし、ＥＤ５゜は５０％弛緩され
る薬物の濃度で表示した。結果を表１に示す。

表　　１［ミオシン軽鎖キナーゼに対する作用コニワトリ砂胃平
滑筋ミオシン軽鎖を基質として、［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ
から基質蛋白への放射性リン酸の取り込み量を計測する
ことにより酵素活性を測定した。反応溶液は全量２００
μｌとし、その組成は２５ｍＭ　Ｔｒｌｓ−ＨＣＩ（ｐ
Ｈ７，０）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２．４０μｇミオンン
軽鎖にワトリ砂胃平滑筋からミオシンを調整し、更にグ
アニジン変成させて調整した。）、２００　ｕＭ　Ｃａ
Ｃｌ２，８　Ｏｎｇカルモジュリン（＋７ン（７）脳か
ら調整した。）、ミオシン軽鎖キナーゼにワトリ砂胃平
滑筋から調整した。）、及び種々のｉ：１度の薬物とし
た。反応は３０°にて行い、１００μＭ　［γ−３２Ｐ
］ＡＴＰ２０μｍ添加により開始し、２０％ＴＣＡ　０
．５ｍＭを加えて停止させた。反応停止後５％ＴＣＡ：
１３＋ｌと１　ｍｇ／ｍｌアルブミン溶液を０．１１加
えて遠心し、酸不溶性蛋白を試験管底に固定した。更に
上清を除き５％ＴＣＡ３ｍｌを加え遠心した。操作を２
〜３回繰り返した。沈殿蛋白質をｌＮ−ＮａＯＨ２ｍｌ
で溶解し、約１０１を含むバイヤルに入れてＣｈｅｒｅ
ｎｋｏｖ効果を利用して液体シンチレーンヨンカウンタ
ーで測定した。カルシウム存在下の活性を１００、カル
シウム非存在下の活性をＯとした。反応溶液に薬物を加
えた場合の活性から５０％阻害を与える薬物の１度をＩ
Ｃ５ｏとした。結果を表２に示す。

表　　２以下、本発明を実施例を挙げて説明する。

実施例１ｌ−（５−クロルナフタレン−１−スルホニル）−４−
（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン・フマル酸塩２−（１−ホモピペラジニル）エタノール０゜９１ｇ及
びトリエチルアミン０．８８ｍ１のクロロホルム５＋ｗ
ｌ溶液に、水冷撹拌下、５−クロル−１−ナフタレンス
ルホニルクロリド１．５０ｇのクロロホルム５１溶液を
滴下後、室温にて３０分間撹拌する。反応混合物に水を
加え、クロロホルム層を分取する。クロロホルム層は脱
水後、溶媒を留去する。得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、クロロホルム−メタノール（
ｔｏｏ：３））で精製し１−（５−クロルナフグレン−
１−スルホニル）　−４−（２−ヒドロキシエチル）ホ
モピペラジンの淡黄色液体２．２０ｇを得る。常法によ
り、フマル酸塩となし、エタノールより再結晶して、融
点１５４〜１５５°の淡黄色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ１７８２１ＣＩ　Ｎ２０３Ｓ・Ｃ４Ｈ４
０４理論値　Ｃ、５２，０１；　Ｈ、５，２０；Ｎ　、
　５．７８実験値　Ｃ、５１，９８；　Ｈ、５，３５；
Ｎ　、　５．Ｇ２実施例２ｌ−（５−クロルナフタレン−１−スルホニル）−４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン・フマル酸塩２−（１−ピペラジニル）エタノール３．２０ｇ、トリ
エチルアミン３．５０ｍ１及び５−クロル−１−ナフタ
レンスルホニルクロリド５．００ｇを用いて、実施例１
と同様に処理して１−　（５−クロルナフタレン−１−
スルホニル）　−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジンの黄色液体５゜５０ｇを得る。常法により、フマル
酸塩となし、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドより再結晶
して、融点１９５〜１９７°の淡黄色プリズム品を得る
。

元素分析値　Ｃ１６８１９ＣＩ　Ｎ２０３Ｓ　＠　Ｃ４
Ｈ４０４理論値　Ｃ、５１，０１；　Ｈ、４，９２；Ｎ
　、　５．９５実験値　Ｃ、５０，９３；　Ｈ、５，２
０；Ｎ　、　５．９４実施例３４−（２−アミ／エチル）−１−（５−クロルナフタレ
ン−１−スルホニル）ホモピペラジン・フマル酸塩１）　　２−フロモーＮ−（ベンジルオキシカルボニル
）エチルアミン３．２０ｇ、１−（５−クロルナフタレ
ン−１−スルホニル）ホモピペラジン・塩酸塩４．００
ｇ、）リエチルアミン４．６０■１及びヨウ化カリウム
２．７６ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍ１溶
液を１００’にて１時間加熱撹拌する。反応混合物に水
を加え、ベンゼン抽出する。ベンゼン層は脱水後、溶媒
を留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（アルミナ、ベンゼン→ベンゼンークロロホルム（２：
１））で精製し４−　［２−［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノコニチル］−１−（５−クロルナフタ
レン−１−スルホニル）ホモピペラジンの淡褐色液体３
．ＯＯｇを得る。

２）　　４−　［２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノコエチルコー１−（５−クロルナフタレン−
１−スルホニル）ホモピペラジン３．００ｇに２５％臭
化水素酢酸１２１溶液を加えて、室温にて３時間撹拌す
る。反応液にエーテルを加え、析出する結晶をろ取する
。結晶を水に溶解し、クロロホルムにて洗浄する。水層
は炭酸カリウムにてアルカリ性とした後、クロロホルム
抽出する。

クロロホルム層は脱水後、溶媒を留去する。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホ
ルム→クロロホルムーメタノール（１０：３））で精製
し４−（２−アミノエチル）−１−（５−クロルナフタ
レン−１−スルホニル）ホモピペラジンの淡黄色液体０
．９５ｇを得る。

常法により、フマル酸塩となし、メタノールより再結晶
して、融点１７４〜１７６°の淡褐色結晶を得る。

元素分析値　Ｃ１□Ｈ２□ＣｌＮ３０２Ｓ＠Ｃ４Ｈ４０
４理論値　Ｃ、５２，１２；　Ｈ、５，４１ｉＮ　、　
８．［ｉ８実験値　Ｃ、５１，９２；　Ｈ、５，７５；
Ｎ　、　８．４７実施例４４−（２−アミノエチル）−１−（５−・クロルナフタ
レン−１−スルホニル）ピペラジン・シュウ酸塩１）　　２−フロモーＮ−（ベンジルオキシカルボニル
）エチルアミン３．７０ｇ、１−（５−クロルナフタレ
ン−１−スルホニル）ピペラジン３゜７Ｑｇ、トリエチ
ルアミン５．４０ｍ１及びヨウ化カリウム３．２０ｇを
用いて実施例３と同様に処Ｆｌ”（４−［２−［Ｎ−（
ベンジルオキシカルボニル）アミノコエチルコー１−（
５−クロルナフタレン−１−スルホニル）ピペラジンの
淡黄色液体３．３０ｇを得る。

２）　　４−　［２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミ／エチルコー１−（５−クロルナフグレン−１
−スルホニル）ピペラジン３．３０ｇと２５％臭化水素
酢酸１３１溶液を用い実施例３と同様に処理して４−（
２−アミノエチル）−１−（５−クロルナフタレン−１
−スルホニル）ピペラジンの淡黄色液体１．４０ｇを得
る。常法により、シュウ酸塩となし、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドより再結晶して、融点２０１〜２０３’の
無色鱗片状品を得る。

元素分析値　Ｃ１６Ｎ２０　ＣＩ　Ｎ３０２Ｓ　・Ｃ２
Ｈ２０４−理論値　Ｃ、４８，７０；　Ｈ、５，００；
Ｎ　、　９．４７実験値　Ｃ、４８，５４；　Ｈ、５，
４４；Ｎ　、　９．ＯＧ特許出願人　　北陸製薬株式会
社日高弘義

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒはアミノ基ある
いはヒドロキシル基を表わし、ｍ及びｎは２あるいは３
の整数を表わす。）で示されるナフタレンスルホンアミド誘導体、及びその
薬理学的に許容しうる酸付加塩。