JPH11322705A - シクロブチル―アリ―ルオキシアリ―ルスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 特定の酵素活性に関与する疾病を処理するた
めの化合物を見出すことに関する。 【解決手段】 特定の酵素活性に関与する疾病の処理に
おいて有用な下記式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素又は（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルであ
り；そしてＹはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチ
ル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、トリフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルか
ら独立して選択される〕で表わされるシクロブチル−ア
リールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸
誘導体類に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、シクロブチル−ア
リールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸
誘導体、及び医薬組成物及び治療方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペ
プチダーゼ、特に、メチンシン（metzincin ）のマトリ
ックスメタロプロティナーゼ（ＭＭＰ又はマトリキシン
とも呼ばれる）及びレプロリシン（アダミルシンとして
も知られている）サブファミリーに属する酵素類のイン
ヒビターである（Rawlings, など., Methods in Enzymo
logy, 248, 183-228 (1995) 及びStocker,など., Prote
in Science, 4, 823-840(1995））。

【０００３】酵素のＭＭＰサブファミリーは現在、１７
種のメンバー（ＭＭＰ−１，ＭＭＰ−２，ＭＭＰ−３，
ＭＭＰ−７，ＭＭＰ−８，ＭＭＰ−９，ＭＭＰ−１０，
ＭＭＰ−１１，ＭＭＰ−１２，ＭＭＰ−１３，ＭＭＰ−
１４，ＭＭＰ−１５，ＭＭＰ−１６，ＭＭＰ−１７，Ｍ
ＭＰ−１８，ＭＭＰ−１９，ＭＭＰ−２０）を含む。Ｍ
ＭＰは、細胞外マトリックスタンパク質のターンオーバ
ーの調節におけるそれらの役割について最とも良く知ら
れており、そして正常な生理学的過程、たとえば生殖、
増殖及び分化においてそれ自体重要な役割を演じる。

【０００４】さらに、ＭＭＰは、異常な結合組織ターン
オーバーが生じる多くの病理学的情況において発現され
る。たとえば、ＭＭＰ−１３、すなわち分解II型コラー
ゲン（軟骨における主要コラーゲン）での可能性ある活
性を有する酵素が、変形性関節症軟骨に過剰発現される
ことが示されている（Mitchell, など., J. Clin. Inve
st., 97, 761 (1996））。他のＭＭＰ（ＭＭＰ−２，Ｍ
ＭＰ−３，ＭＭＰ−８，ＭＭＰ−９，ＭＭＰ１２）はま
た、変形性関節症軟骨においても過剰発現され、そして
それらのＭＭＰのいくつか又はすべての阻害は関節疾
患、たとえば変形性関節炎又はリウマチ様関節炎に典型
的な軟骨の喪失促進を抑制し又は阻止することが予測さ
れる。

【０００５】哺乳類レプロリシンは、ＡＤＡＭ（ジスイ
ンテグリン及びメタロプロティナーゼ）としても知られ
ており（Wolfberg, など., J. Cell Biol., 131, 275-2
78 (1995））、そしてメタロプロティナーゼ様ドメイン
の他にジスインテグリンドメインを含む。今日までに、
２３種の異なったＡＤＡＭが同定されている。

【０００６】腫瘍壊死因子−α転換酵素（ＴＡＣＥ）と
しても知られているＡＤＡＭ−１７は、最ともよく知ら
れたＡＤＡＭである。ＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣＥ）は、
細胞結合された腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α、カケク
チンとしても知られている）の分解を担当する。ＴＮＦ
−αは、多くの感染性疾患及び自己免疫疾患に関与する
ことが認識されている（W.Friers, FEBS Letters, 285,
199 (1991））。さらに、ＴＮＦ−αは、敗血症及び敗
血性ショックに見られる炎症応答の主要媒介体であるこ
とが示されている（Spooner,など., Cliaical Immunolo
gy and Immunopothology, 62 S11 (1992））。

【０００７】２種の形のＴＮＦ−α、すなわち相対分子
質量２６，０００（２６kD）のII型メンブランタンパク
質及び特定のタンパク質分解により細胞結合タンパク質
から生成される可溶性１７kD形が存在する。ＴＮＦ−α
の可溶性１７kD形は、細胞から放され、そしてＴＮＦ−
αの有害な効果に関係している。ＴＮＦ−αのこの形は
また、合成の部位とは異なる部位でも作用することがで
きる。従って、ＴＡＣＥのインヒビターが、可溶性ＴＮ
Ｆ−αの形成を阻害し、そしてその可溶性因子の有害な
効果を妨げる。

【０００８】本発明の選択した化合物は、アグレカナー
ゼ、すなわち軟骨アグレカンの分解において重要な酵
素、の有力なインヒビターである。アグレカナーゼはま
た、ＡＤＡＭであるとも思われる。軟骨マトリックスか
らのアグレカンの損失は、関節疾患、たとえば変形性関
節炎及びリウマチ様関節炎の進行における重要な要因で
あり、そしてアグレカナーゼの阻害は、それらの疾患に
おける軟骨の損失を遅らせ、又は阻止することが予測さ
れる。

【０００９】病理学的情況において発現を示す他のＡＤ
ＡＭは、ＡＤＡＭ ＴＳ−１（Kuno, など., J. Biol.
Chem., 273, 556-562 (1997)）、及びＡＤＡＭ１０，１
２及び１５（Wu, など., Biochem. Biophys. Res. Com
m., 235, 437-442 (1997)）を包含する。ＡＤＡＭの発
現、生理学的基質及び疾病関連性の知識が増大するにつ
れて、この種類の酵素の阻害の役割の十分な有意性が高
く評価されるであろう。

【００１０】ＭＭＰ及び／又はＡＤＡＭの阻害が治療効
果を付与するであろう疾病は次のものを包含する：関節
炎（たとえば、変形性関節炎及びリウマチ様関節炎）、
炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候
群、ぜん息、慢性閉塞性疾患、アルツハイマー病、器官
移植片毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接
触過敏症、癌（たとえば固形腫瘍癌、たとえば結腸癌、
乳癌、肺癌及び前立腺癌、及び造血悪性、たとえば白血
病及びリンパ腫）、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水
疱症、骨粗鬆症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬
化症（たとえばアテローム硬化性局面破裂）、大動脈瘤
（たとえば腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤）、うっ血性心
不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭外傷、脊髄損傷、
神経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチ
ントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経
障害、痛み、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピック
又は認識増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、接
眼レンズ脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治
癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角
膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血性ショック、
及びメタロプロティナーゼ又はＡＤＡＭ発現により特徴
づけられる他の疾病。

【００１１】本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける
上記疾病の治療への本発明の化合物の使用方法、及びそ
れらのために有用な医薬組成物にも関する。ＭＭＰ及び
ＡＤＡＭの種々の組合せが、異なった病理学的情況にお
いて発現されることが理解される。個々のＡＤＡＭ及び
／又はＭＭＰに対して特定の選択性を有するそれ自体の
インヒビターが、個々の疾病のために選択され得る。た
とえば、リウマチ様関節炎は、過剰ＴＮＦレベル及び関
節マトリックス構成成分の損失により特徴づけられる炎
症性関節疾患である。この場合、ＴＡＣＥ及びアグレカ
ナーゼ並びにＭＭＰ、たとえばＭＭＰ−１３を阻害する
化合物が好ましい治療であり得る。対照的に、低い炎症
性の関節疾患、たとえば変形性関節炎においては、マト
リックス変性ＭＭＰ、たとえばＭＭＰ−１３（但し、Ｔ
ＡＣＥではない）を阻害する化合物が好ましい。

【００１２】本発明者はまた、異なったメタロプロティ
ナーゼ活性を有するインヒビターを設計することが可能
であることも発見した。特に、たとえば、本発明者はＭ
ＭＰ−１よりも優先的にマトリックスメタロプロティナ
ーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害する分子を
設計することができた。

【００１３】マトリックスメタロプロティナーゼインヒ
ビターは、文献においてよく知られている。特に、１９
９６年１０月２４日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９６／
３３１７２号は、ＭＭＰインヒビターとして有用である
環状アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に言及し
ている。アメリカ特許第５，６７２，６１５号、ＰＣＴ
公開ＷＯ９７／２０８２４号、ＰＣＴ公開ＷＯ９８／０
８８２５号、ＰＣＴ公開ＷＯ９８／２７０６９号及びＰ
ＣＴ公開ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３
日に公開された）（“アリールスルホニルヒドロキサム
酸誘導体”の標題）は、ＭＭＰインヒビターとして有用
である環状ヒドロキサム酸をすべて言及する。それぞ
れ、１９９６年３月７日及び１９９８年２月２６日に公
開されたＰＣＴ公開ＷＯ９６／２７５８３号及びＷＯ９
８／０７６９７号は、アリールスルホニルヒドロキサム
酸を言及する。１９９８年１月２９日に公開されたＰＣ
Ｔ公開ＷＯ９８／０３５１６号は、ＭＭＰ活性を有する
ホスフィネートを言及する。

【００１４】“Ｎ−ヒドロキシ−ｂ−スルホニルプロピ
オンアミド誘導体”と称する、１９９８年８月１３日に
公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９８／３４９１５号は、有用
なＭＭＰインヒビターとしてプロピオニルヒドロキサミ
ドを言及する。“アリールスルホニルアミノヒドロキサ
ム酸誘導体”と称する、１９９８年８月６日に公開され
たＰＣＴ公開ＷＯ９８／３３７６８号は、Ｎ−置換され
ていないアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸を言
及する。“環状スルホン誘導体”と称する、１９９８年
７月１６日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９８／３０５６
６号は、ＭＭＰインヒビターとして環状スルホンヒドロ
キサム酸に言及する。１９９７年８月８日に出願された
アメリカ特許出願６０／５５２０８号は、ＭＭＰインヒ
ビターとしてビアリールヒドロキサム酸に言及する。

【００１５】“アリールオキシアリールスルホニルアミ
ノヒドロキサム酸誘導体”と称する、１９９７年８月８
日に出願されたアメリカ特許出願６０／５５２０７号
は、ＭＭＰインヒビターとしてアリールオキシアリール
スルホニルヒドロキサム酸に言及する。“変形性関節炎
及び他のＭＭＰ介在疾患の治療のためへのＭＭＰ−１３
選択インヒビターの使用”と称する、１９９７年１０月
２４日に出願されたアメリカ特許出願６０／６２７６６
号は、炎症及び他の疾患を処理するためへのＭＭＰ−１
３選択インヒビターの使用に言及する。１９９７年１２
月１９日に出願されたアメリカ特許出願６０／６８２６
１号は、脈管形成及び他の疾患を処理するためへのＭＭ
Ｐインヒビターの使用に言及する。上記に引用された出
版物及び出願の個々は、そのすべてを引用により本明細
書に組込まれる。

【００１６】発明の要約 本発明は、下記式（Ｉ）：

【化２】

【００１７】〔式中、Ｒ¹ は水素又は（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
ルキルであり；そしてＹは水素、フルオロ、クロロ、ト
リフルオロメチル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、トルフ
ルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルキルから独立して選択された、追加の結合を
支持することができるフェニル環のいづれかの炭素原子
上の置換基、好ましくは、フェニル環上の１又は２個の
置換基（より好ましくは、１つの置換基、最とも好まし
くは４−位での１つの置換基）である〕で表わされる化
合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。

【００１８】

【発明の実施の形態】用語“アルキル”とは、本明細書
において使用される場合、特にことわらない限り、直
鎖、枝分れ、又は環状成分、又はそれらの組合せを有す
る飽和一価炭化水素基を包含する。用語“アルコキシ”
とは、本明細書において使用される場合、“アルキル”
が上記に定義されるＯ−アルキル基を包含する。

【００１９】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬的
に許容できる酸付加塩にも関する。本発明の前述の塩基
性化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を調製するため
に使用される酸は、非毒性酸付加塩、すなわち医薬的に
許容できるアニオンを含む塩、たとえば塩酸塩、臭酸
塩、ヨウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸
塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエ
ン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、琥珀酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエ
ート〔すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエート）〕塩を形成する酸であ
る。

【００２０】本発明はまた、式（Ｉ）の塩基付加塩にも
関する。性質的に酸性である式（Ｉ）の化合物の医薬的
に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用さ
れ得る化学的塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩
を形成する塩基である。そのような非毒性塩基塩は、そ
のような薬理学的に許容できるカチオン、たとえばアル
カリ金属カチオン（たとえば、カリウム及びナトリウ
ム）及びアルカリ土類金属カチオン（たとえばカルシウ
ム及びマグネシウム）に由来する塩、アンモニウム又は
水溶性アミン付加塩、たとえばＮ−メチルグルカミン−
（メグルミン）、及び医薬的に許容できる有機アミンの
低級アルカノールアンモニウム及び他の塩基塩である
が、但しそれらだけには限定されない。

【００２１】式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有する
ことができ、そして従って、異なった鏡像異性体形で存
在することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光
学異性体及び立体異性体、及びそれらの混合物に関す
る。本発明は、また式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成
物、及び式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与するこ
とを含んで成る治療又は予防方法を包含する。遊離アミ
ノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式
（Ｉ）の化合物は、プロドラッグに転換され得る。

【００２２】プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の遊離
アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合を
通して共有結合された、アミノ酸残基、又は複数（たと
えば、２，３、又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチ
ド鎖を有する化合物を包含する。アミノ酸残基は、３文
字の記号により通常示される２０個の天然に存在するア
ミノ酸を含み、そしてまた、４−ヒドロキシプロリン、
ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチ
ルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ
酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オル
ニチン及びメチオニンスルホンを包含する。プロドラッ
グはまた、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を通して式
（Ｉ）の上記置換基に共有結合された、カーボネート、
カルバメート、アミド及びアルキルエステルを含む化合
物を包含する。プロドラッグはまた、ヒドロキサム酸及
びカルボニル成分が、一緒に取られる場合、下記式：

【００２３】

【化３】

【００２４】〔式中、Ｙは、式（Ｉ）において定義され
た通りであり、そしてＵ及びＶは独立して、カルボニ
ル、メチレン、ＳＯ₂ 又はＳＯ₃ であり、そしてｂは１
〜３の整数であり、ここで個々のメチレン基はヒドロキ
シにより置換されていてもよい〕で表わされる化合物を
形成する式（Ｉ）の化合物を包含する。式（Ｉ）の好ま
しい化合物は、Ｙが水素、フルオロ、又はクロロ、好ま
しくは４−クルオロ又は４−クロロである化合物を包含
する。

【００２５】式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ¹ が
水素である化合物を包含する。式（Ｉ）の特定の好まし
い化合物は、次のものを包含する：３−〔〔４−（４−
フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（１−ヒ
ドロキシ−カルバモイルシクロブチル）アミノ〕プロピ
オン酸エチルエステル；及び３−〔〔４−（４−フルオ
ロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（１−ヒドロキ
シ−カルバモイルシクロブチル）アミノ〕プロピオン
酸。

【００２６】式（Ｉ）の他の化合物は、次のものを包含
する：１−〔（１−ヒドロキシカルバモイルシクロブチ
ル）−（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ〕
プロピオン酸；３−〔〔４−（４−クロロフェノキシ）
ベンゼンスルホニル〕−（１−ヒドロキシカルバモイル
シクロブチル）アミノ〕プロピオン酸；３−〔（１−ヒ
ドロキシカルバモイルシクロブチル）−（４−フェノキ
シベンゼンスルホニル）アミノ〕プロピオン酸エチルエ
ステル；及び３−〔〔４−（４−クロロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホニル〕−（１−ヒドロキシカルバモイルシ
クロブチル）アミノ〕プロピオン酸エチルエステル。

【００２７】本発明はまた、哺乳類、たとえばヒトにお
ける、関節炎（たとえば、変形性関節炎及びリウマチ様
関節炎）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞
性疾患、アルツハイマー病、器官移植片毒性、悪液質、
アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰
瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節
移植片の弛緩、アテローム硬化症（たとえばアテローム
硬化性局面破裂）、大動脈瘤（たとえば腹部大動脈瘤及
び脳大動脈瘤）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大
脳虚血、頭外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢
性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン
病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み、大脳アミロ
イド血管障害、ヌートロピック又は認識増強、筋萎縮性
側索硬化症、多発性硬化症、接眼レンズ脈管形成、角膜
損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸
潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤ
Ｓ、敗血症、敗血性ショック、及びメタロプロティナー
ゼ活性により特徴づけられる他の疾病、並びに哺乳類レ
プロリシン活性により特徴づけられる他の疾病から成る
群から選択された病状の治療において効果的な量の式
（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び医
薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、前記病状の
処理のための医薬組成物にも関する。

【００２８】本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物
又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、哺乳類、
たとえばヒトにおける、（ａ）マトリックスメタロプロ
ティナーゼ又はマトリックス変性に関与する他のメタロ
プロティナーゼ、又は（ｂ）哺乳類レプロリシン（たと
えばアグレカナーゼ又はＡＤＡＭのＴＳ−１，１０，１
２，１５及び１７、最とも好ましくはＡＤＡＭ−１７）
の阻害のための医薬組成物にも関する。

【００２９】本発明はまた、哺乳類、たとえばヒトにお
ける、関節炎（たとえば、変形性関節炎及びリウマチ様
関節炎）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞
性疾患、アルツハイマー病、器官移植片毒性、悪液質、
アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰
瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節
移植片の弛緩、アテローム硬化症（たとえばアテローム
硬化性局面破裂）、大動脈瘤（たとえば腹部大動脈瘤及
び脳大動脈瘤）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大
脳虚血、頭外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢
性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン
病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み、大脳アミロ
イド血管障害、ヌートロピック又は認識増強、筋萎縮性
側索硬化症、多発性硬化症、接眼レンズ脈管形成、角膜
損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸
潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤ
Ｓ、敗血症、敗血性ショック、及びメタロプロティナー
ゼ活性により特徴づけられる他の疾病、並びに哺乳類レ
プロリシン活性により特徴づけられる他の疾病から成る
群から選択された病状を治療するために効果的な量の式
（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩を前記哺
乳類に投与することを含んで成る、前記病状を処理する
ための方法にも関する。

【００３０】本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物
又は医薬的に許容できるその塩を哺乳類、たとえばヒト
に投与することを含んで成る、前記哺乳類における、
（ａ）マトリックスメタロプロティナーゼ又はマトリッ
クス変性に関与する他のメタロプロティナーゼ、又は
（ｂ）哺乳類レプロリシン（たとえばアグレカナーゼ又
はＡＤＡＭのＴＳ−１，１０，１２，１５及び１７、好
ましくはＡＤＡＭ−１７）の阻害のための方法にも関す
る。

【００３１】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロド
ラッグを含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、式
（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含んで
成る、マトリックスメタロプロティナーゼの阻害又は哺
乳類レプロリシンの阻害により治療され又は予防され得
る障害の治療又は予防方法も包含する。遊離アミノ、ア
ミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式（Ｉ）
の化合物は、プロドラッグに転換され得る。プロドラッ
グは、式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又は
カルボン酸基にペプチド結合を通して共有結合された、
アミノ酸残基、又は複数（たとえば、２，３、又は４
個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物を
包含する。

【００３２】アミノ酸残基は、３文字の記号により通常
示される２０個の天然に存在するアミノ酸を含み、そし
てまた、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、
デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノル
バリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、
ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニ
ンスルホンを包含する。プロドラッグはまた、カルボニ
ル炭素プロドラッグ側鎖を通して式（Ｉ）の上記置換基
に共有結合された、カーボネート、カルバメート、アミ
ド及びアルキルエステルを含む化合物を包含する。

【００３３】当業者は、本発明の化合物が種々の疾病の
治療において有用であることを高く評価するであろう。
当業者はまた、特定の疾病の治療に本発明の化合物を用
いる場合、本発明の化合物はその疾病のために使用され
る種々の存在する治療剤と組合され得ることも高く評価
するであろう。リウマチ様関節炎の処理のためには、本
発明の化合物は、剤、たとえばＴＮＦ−αインヒビタ
ー、たとえば抗−ＴＮＦモノクローナル抗体及びＴＮＦ
受容体免疫グロブリン分子（たとえばＥｎｂｒｅｌ登録
商標）、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロ
キシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィン又
は非経口もしくは経口金と共に組合され得る。

【００３４】本発明の化合物はまた、変形性関節炎の治
療のために存在する治療剤と組合わせても使用され得
る。組合せて使用される適切な剤は、標準的非ステロイ
ド抗炎症剤（この後、ＮＳＡＩＤと称す）、たとえばピ
ロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、たとえ
ばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェ
ン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメー
ト、たとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダ
ク、アパゾン、ピラゾロン類、たとえばフェニルブタゾ
ン、サリチル酸類、たとえばアスピリン、ＣＯＸ−２イ
ンヒビター、たとえばセレコキシブ及びロフェコキシ
ブ、鎮痛剤及び関節内治療剤、たとえばコルチコステロ
イド、及びヒアルロン酸、たとえばヒアルガン及びシン
ビクスを包含する。

【００３５】本発明の化合物はまた、抗癌剤、たとえば
エンドスタチン及びアンジオスタチン又は細胞毒性薬
物、たとえばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス
−プラチン、エトポシド、タキソール、タキソテレ及び
アルカロイド、たとえばビンクリスチン、及び抗代謝
物、たとえばメトトレキサートと組合しても使用され得
る。本発明の化合物はまた、心臓血管剤、たとえばカル
シウムチャネル遮断薬、脂質低下剤、たとえばスタチ
ン、フィブレート、β−遮断薬、Ａｃｅインヒビター、
アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板
凝集インヒビターと組合せても使用され得る。

【００３６】本発明の化合物はまた、ＣＮＳ剤、たとえ
ば抗うつ剤（たとえばセルトラリン）、抗−パーキンソ
ン薬剤（たとえばデプレニル、Ｌ−ドーパ、レクィップ
（requip）、ミラテックス、ＭＡＯＢインヒビター、た
とえばセレジン及びラサギリン、ｃｏｍＰインヒビタ
ー、たとえばＴａｓｍａｒ、Ａ−２インヒビター、ドパ
ミン再摂取インヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニ
コチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト、及び神経酸化
窒素シンターゼのインヒビター）、及び抗−アルツハイ
マー薬剤、たとえばＡｒｉｃｅｐｔ、タクリン、ＣＯＸ
−２インヒビター、プロペントフィリン（propentofyll
ine ）又はメトロフォネートと組合しても使用され得
る。本発明の化合物はまた、骨粗鬆症剤、たとえばドロ
ロキシフェン又はフォソマックス、及び免疫抑制剤、た
とえばＦＫ−５０６及びラパマイシンと組合しても使用
され得る。

【００３７】発明の特定の記載 次の反応スキムは、本発明の化合物の調製を示す。特に
ことわらない限り、反応スキム及び議論におけるＹ及び
Ｒ¹ は、上記で定義された通りである。

【００３８】

【化４】

【００３９】

【化５】

【００４０】スキム１は、式（Ｉ）の化合物の製造に関
する。スキム１を参照すれば、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
¹⁶ヒドロキシルアミン保護基（ここで、Ｒ¹⁶はベンゼン
である）の除去により式（II）の化合物から製造され
る。ヒドロキシルアミン保護基の除去は、約２０℃〜約
２５℃の温度、すなわち室温で、約１〜５時間、好まし
くは約３時間、極性溶媒において、硫酸バリウム上パラ
ジウム触媒を用いて、ベンジル保護基の水添分解により
実施される。

【００４１】Ｒ¹⁶がベンジルである式（II）の化合物
は、式（III ）の化合物の活性化、続く、ベンジルヒド
ロキシルアミンとの反応により式（III ）の化合物から
製造される。式（III ）の化合物は、室温で、極性溶媒
中で、塩基の存在下での（ベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェートによる処理により活性化され
る。前記反応は、約１５分〜約４時間、好ましくは約１
時間、実施される。

【００４２】式（III ）に由来する活性化された化合物
は、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により
式（II）の化合物に現場転換される。そのベンジルヒド
ロキシルアミン塩酸塩との反応は、約１時間〜約５日
間、好ましくは約１６時間、約４０℃〜約８０℃、好ま
しくは約６０℃の温度で実施される。適切な塩基は、Ｎ
−メチルモルホリン又はジイソプロピルエチルアミン、
好ましくはジイソプロピルエチルアミンを包含する。適
切な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メ
チルピロリジン−２−オン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを包含する。

【００４３】式（III ）の化合物は、溶媒、たとえばメ
タノール又はエタノール中で炭素上パラジウムを用い
て、約３０分〜約４８時間、好ましくは１６時間、約２
０℃〜約２５℃の温度、すなわち室温で水添分解するこ
とによって、Ｒ¹⁶保護基の除去及び側鎖二重結合の還元
により、Ｒ¹⁶がベンジルである式（IV）の化合物から製
造される。

【００４４】Ｒ¹⁶がベンジルである式（IV）のアリール
スルホニルアミノ化合物は、塩基、たとえば炭酸カリウ
ム、炭酸セシウム、カリウムヘキサメチルジシルアジ
ド、水素化ナトリウム又はテトラブチルアンモニウムフ
ルオリド、好ましくは炭酸セシウムの存在下で、式ＨＣ
≡Ｃ−ＣＯ₂ Ｒ¹ （ここでＲ¹ は（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキ
ルである）の化合物との反応により、式（Ｖ）のその対
応する化合物から製造される。その反応は、極性溶媒、
たとえばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン
−２−オン又はｔ−ブタノールにおいて、室温で、約２
〜４８時間、好ましくは約１８時間、撹拌される。

【００４５】Ｒ¹⁶がベンジルである式（Ｖ）の化合物
は、塩基、たとえばトリエチルアミン、及び極性溶媒、
たとえばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水又はアセト
ニトリル、好ましくはジエチルホルムアミドの存在下
で、下記式（IX）：

【００４６】

【化６】

【００４７】で表わされるアリールスルホン酸化合物の
反応的機能誘導体との反応により、式（VI）のその対応
する化合物から製造される。その反応混合物は、室温
で、約１０分〜約２４時間、好ましくは約６０分間、撹
拌される。式（VI）の化合物は、極性溶媒、たとえばＤ
ＭＦ中で、室温で、金属アジ化物、たとえばアジ化ナト
リウムによる処理、続いて、そのようにして形成された
式（VII ）の中間体アジ化物の、少なくとも１当量の鉱
酸、たとえば塩酸を含むアルコール溶媒中でのパラジウ
ム上での水添分解による還元により、式（VIII）の化合
物から製造され得る。式（VI）のＲ¹⁶基は、１当量のｐ
−トルエンスルホン酸の存在下で、トルエン中、過剰量
の所望するＲ¹⁶ＯＨアルコールと共に式（VI）の化合物
を還流することによって他のＲ¹⁶基に転換され得る。式
（VIII）及び（IX）の化合物は、市販されており、又は
当業者によく知られている方法により製造され得る。

【００４８】本発明の酸性化合物の医薬的に許容できる
塩は、塩基により形成される塩、すなわちカチオン性
塩、たとえばアルカリ及びアルカリ土類塩、たとえばナ
トリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、及びアンモニウム塩、たとえばアンモニウム、ト
リメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム及びト
リス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩で
ある。同様に、酸付加塩、たとえば鉱酸、有機カルボン
酸及び有機スルホン酸、たとえば塩酸、メタンスルホン
酸、マレイン酸の酸付加塩はまた、塩基性基、たとえば
ピリジル、すなわち構造体の構成成分部分により提供さ
れる。

【００４９】性質的に塩基性である式Ｉの化合物は、種
々の無機及び有機酸と広範囲の種類の異なった塩を形成
することができる。そのような塩は動物への投与のため
に医薬的に許容できるべきではあるが、医薬的に許容で
きない塩として反応混合物から式（Ｉ）の化合物をまず
単離し、そして次に、アルカリ試薬による処理により遊
離塩基化合物に前記後者を単純に転換し、そしてその
後、前記遊離塩基を医薬的に許容できる酸付加塩に転換
することが、実際問題としてしばしば所望される。本発
明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒における、又
は適切な有機溶媒、たとえばメタノール又はエタノール
中実質的に等量の選択された鉱又は有機酸により塩基性
化合物を処理することによって容易に調製される。溶媒
の注意しての蒸発に基づいて、所望する固体塩が得られ
る。

【００５０】本発明の塩基性化合物の医薬的に許容でき
る酸付加塩を製造するために使用される酸は、非毒性酸
付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含む
塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、ヨウ酸塩、硝酸塩、硫酸
塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸リン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩又は酸クエン酸塩、酒石酸又は酒石
酸水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、
糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸
塩〔すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエート）〕塩を形成する酸である。

【００５１】天然においてまた酸性である、たとえばＲ
³ が水素である式（Ｉ）のそれらの化合物は、種々の薬
理学的に許容できるカチオンと共に塩基性塩を形成する
ことができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属塩及び特に、ナトリウム及びカリウム
塩を包含する。それらの塩は従来の技法によりすべて調
製される。本発明の医薬的に許容できる塩基性塩を調製
するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書
に記載される式（Ｉ）の酸性化合物により非毒性塩基性
塩を形成する塩基である。

【００５２】それらの非毒性塩基性塩は、ナトリウム、
カリウム、カルシウム及びマグネシウム、等のような薬
理学的に許容できるカチオンに由来する塩を包含する。
それらの塩は、所望する薬理学的に許容できるカチオン
を含む水溶液によりその対応する酸性化合物を処理し、
そして次に、その得られる溶液を、好ましくは減圧下で
蒸発乾燥せしめることによって容易に調製され得る。他
方では、それらはまた、酸性化合物及び所望するアルカ
リ金属アルコキシドの低級アルコール溶液を一緒に混合
し、そして次に、その得られる溶液を、前記と同じ態様
で蒸発乾燥せしめることによっても調製され得る。いづ
れの場合でも、計算量の試薬が、反応の完全性及び最大
の生成物収率を確保するために好ましくは使用される。

【００５３】マトリックスメタロプロティナーゼ、好ま
しくは２，９又は１３、最とも好ましくはＭＭＰ−１３
を阻害し、そして続いて、マトリックスメタロプロティ
ナーゼ阻害により特徴づけられる疾病を治療するために
それらの有効性を示す、式（Ｉ）の化合物又はそれらの
医薬的に許容できる塩（この後また、本発明のＭＭＰ−
１３選択化合物として言及される）の能力が、次のイン
ビトロアッセイ試験により示される。

【００５４】生物学的アッセイ ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害 ヒト組換えコラゲナーゼを次の割合でトリプシンにより
活性化する：１０μｇのトリプシン／１００μｇのコラ
ゲナーゼ。前記トリプシン及びコラゲナーゼを、室温１
０分間インキュベートし、次に、５倍過剰（５０μｇ／
１０μｇトリプシン）量の大豆トリプシンインヒビター
を添加する。

【００５５】インヒビターの１０mMの原液を、ジメチル
スルホキシドにおいて製造し、そして次に次のスキムを
用いて希釈する： １０mM→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２
μＭ。 次に、個々の濃度の希釈溶液２５μｌを、９６ウェルマ
イクロフルオレプレートの適切なウェルに三重反復して
添加する。インヒビターの最終濃度は、酵素及び基質の
添加の後、１：４の希釈度であろう。陽性対照（酵素；
インヒビターを含まない）をウェルＤ１−Ｄ６に設定
し、そしてブランク（酵素を含まない；インヒビターを
含まない）をウェルＤ７−Ｄ１２に設定する。

【００５６】コラゲナーゼを４００ng／mlに希釈し、そ
して次に、２５mlをマイクロフルオレプレートの適切な
ウェルに添加する。アッセイにおけるコラゲナーゼの最
終濃度は、１００ng／mlである。基質（DNP-Pro-Cha-Gl
y-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂) を、ジメチルスルホ
キシド中５mMの原液として製造し、そして次に、アッセ
イ緩衝液により２０mMに希釈する。このアッセイを、１
０μＭの最終濃を付与するためにマイクロフルオレプレ
ートのウェル当たり５０μｌの基質の添加により開始す
る。螢光読取り（３６０nmの励起、４６０nmの発光）を
時間０で取り、そして次に、２０分間隔で取った。アッ
セイは、３時間の典型的アッセイ時間、室温で実施され
る。

【００５７】次に、螢光対時間を、ブランク、及びコラ
ーゲン含有サンプルの両者に関してプロットする（三重
反復測定からのデータが平均される）。良好なシグナル
を提供し（ブランク）、そして曲線の直線部分上に存在
する（通常、１２０分当たり）時点を選択し、ＩＣ₅₀値
を測定する。ゼロ点を、個々の濃度での個々の化合物に
ついてのブランクとして使用し、そしてそれらの値を、
１２０分のデータから引き算する。データを、インヒビ
ター濃度対％対照（インヒビターの螢光／コラーゲンの
みの螢光×１００）としてプロットする。ＩＣ₅₀を、対
照の５０％であるシグナルを付与するインヒビターの濃
度から測定する。ＩＣ₅₀が＜０．０３であることが報告
される場合、インヒビターは、０．３μＭ、０．０３μ
Ｍ、０．００３μＭ及び０．０００３μＭの濃度でアッ
セイされる。

【００５８】ＭＭＰ−１３のインヒビター ヒト組換えＭＭＰ−１３を、２mMのＡＰＭＡ（ｐ−アミ
ノフェニル酢酸第二水銀）により３７℃で１．５時間、
活性化し、そしてアッセイ緩衝液（５０mMのトリス、pH
７．５、２００μＭの塩化ナトリウム、５mMの塩化カル
シウム、２０μＭの塩化亜鉛、０．０２％のｂｒｉｊ）
により４００μｇ／mlに希釈する。希釈された酵素２５
μｌを、９６ウェルのマイクロフルオレプレートのウェ
ル当たりに添加する。次に、酵素を、１００mg／mlのア
ッセイにおける最終濃度を付与するために、インヒビタ
ー及び基質の添加により１：４の比で希釈する。

【００５９】インヒビターの１０mM原液を、ジメチルス
ルホキシドにおいて製造し、そして次に、ヒトコラゲナ
ーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害のためにインヒビター希釈ス
キムによりアッセイ緩衝液に希釈し；個々の濃度の希釈
溶液２５μｌをマイクロフルオレプレートに三重反復し
て添加する。アッセイにおけるその最終濃度は、３０μ
Ｍ，３μＭ，０．３μＭ及び０．０３μＭである。基質
（Dnp-Pro-Cha-Gly-Gys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂)
を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害のために調
製し、そしてその５０mlを個々のウェルに添加し、１０
μＭの最終アッセイ濃度を付与する。螢光読取り（３６
０nmの励起；４５０nmの発光）を、時間０で、及び１時
間、５分ごとに取る。

【００６０】陽性対照は、酵素及び基質から成り、そし
てインヒビターを含まず、そしてブランクは基質のみか
ら成る。ＩＣ₅₀を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の
阻害により測定する。ＩＣ₅₀が０．０３μＭよりも低い
ことが報告される場合、インヒビターを、０．３μＭ，
０．０３μＭ，０．００３μＭ及び０．０００３μＭの
最終濃度でアッセイする。

【００６１】本発明の化合物は、マトリックスメタロプ
ロティナーゼ１（コラゲナーゼ１）に比較して、マトリ
ックスメタロプロティナーゼ−１３（コラゲナーゼ３）
に対して驚くべき選択的活性を有する。特に、式（Ｉ）
の化合物は、マトリックスメタロプロティナーゼ−１
（コラゲナーゼ１）よりもマトリックスメタロプロティ
ナーゼ−１３（コラゲナーゼ３）に対して１００倍以
上、選択的であり得、そしてマトリックスメタロプロテ
ィナーゼ−１３（コラゲナーゼ３）に対して１０nM以下
のＩＣ₅₀を有する。表１は、本発明の化合物がＭＭＰ−
１３阻害に対して予測できない選択性を有することを示
す。

【００６２】

【表１】

【００６３】ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害 ヒト組換えの７２kDゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゲラチ
ナーゼＡ）を、１mMのｐ−アミノフェニル−酢酸第２水
銀（０．２ＮのＮａＯＨ中、新しく調製された１００mM
の原液からの）により、４℃で１６〜１８時間、軽く揺
り動かしながら活性化する。インヒビターの１０mMのジ
メチルスルホキシド原液を、次のスキムを用いて、アッ
セイ緩衝液（５０mMのトリス、pH７．５、２００mMのＮ
ａＣｌ、５mMのＣａＣｌ₂ 、２０μＭのＺｎＣｌ₂ 及び
０．０２％のＢＲＩＪ−３５（体積／体積））に連続的
に希釈する： １０mM→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２
μＭ。

【００６４】さらなる希釈は、必要な場合、この同じス
キムに従って行なわれる。個々の化合物について最少４
種のインヒビター濃度を、個々のアッセイにおいて用い
る。次に、個々の濃度の原液２５μｌを、黒の９６ウェ
ルＵ−底マイクロフルオレプレートのウェルに三重反復
して添加する。最終アッセイ体積が１００μｌである場
合、インヒビターの最終濃度は、さらなる１：４希釈度
（すなわち３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μ
Ｍ、等）の結果である。ブランク（酵素を含まない；イ
ンヒビターを含まない）及び陽性酵素対照（酵素を含
む；インヒビターを含まない）をまた、三重反復して調
製する。

【００６５】活性化された酵素をアッセイ緩衝液におい
て１００ng／mlに希釈し、ウェル当たり２５μｌをマイ
クロプレートの適切なウェルに添加する。アッセイにお
ける最終酵素濃度は２５ng／ml（０．３×nM）である。
基質（Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH₂)の３mMの
ジメチルスルホキシド原液を、アッセイ緩衝液に希釈
し、２０μＭにする。アッセイを、５０μｌの希釈され
た基質の添加により開始し、１０μＭの基質の最終アッ
セイ濃度を得る。時間ゼロで、螢光読取り（３２０nmの
励起；３９０nmの発光）をすぐに取り、そして続く読取
りを、９０単位での増加を有するPer Septive Biosyste
ms Cyto Fluor Multi-Well Plate Reader により室温で
１５分ごとに行なう。

【００６６】酵素及びブランクの螢光の平均値を、時間
に対してプロットする。この曲線の直線部分上の初期時
点を、ＩＣ₅₀測定のために選択する。個々の希釈度での
個々の化合物についてのゼロ時点を後の時点から引き算
し、そして次に、データを酵素対照の％として表わす
（インヒビター螢光／陽性酵素対照の螢光×１００）。
データを、インヒビター濃度対酵素対照の％としてプロ
ットする。ＩＣ₅₀は、陽性酵素対照の５０％であるシグ
ナルを付与するインヒビターの濃度として定義される。

【００６７】ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害 ヒト組換えストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシ
ン−１）を、２mMのｐ−アミノフェニル−酢酸第２水銀
（０．２ＮのＮａＯＨ中、新しく調製された１００mMの
原液からの）により、３７℃で２０〜２２時間、活性化
する。インヒビターの１０mMのジメチルスルホキシド原
液を、次のスキムを用いて、アッセイ緩衝液（５０mMの
トリス、pH７．５、１５０mMのＮａＣｌ、１０mMのＣａ
Ｃｌ₂ 、及び０．０５％のＢＲＩＪ−３５（体積／体
積）に連続的に希釈する： １０mM→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２
μＭ。

【００６８】さらなる希釈は、必要な場合、この同じス
キムに従って行なわれる。個々の化合物についで最少４
種のインヒビター濃度を、個々のアッセイにおいて用い
る。次に、個々の濃度の原液２５μｌを、黒の９６ウェ
ルＵ−底マイクロフルオレプレートのウェルに三重反復
して添加する。最終アッセイ体積が１００μｌである場
合、インヒビターの最終濃度は、さらなる１：４希釈度
（すなわち３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μ
Ｍ、等）の結果である。ブランク（酵素を含まない；イ
ンヒビターを含まない）及び陽性酵素対照（酵素を含
む；インヒビターを含まない）をまた、三重反復して調
製する。

【００６９】活性化された酵素をアッセイ緩衝液におい
て２００ng／mlに希釈し、ウェル当たり２５μｌをマイ
クロプレートの適切なウェルに添加する。アッセイにお
ける最終酵素濃度は５０ng／ml（０．８７５nM）であ
る。基質（Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-
Lys(Dnp)-NH₂) の１０mMのジメチルスルホキシド原液
を、アッセイ緩衝液に希釈し、６μＭにする。アッセイ
を、５０μｌの希釈された基質の添加により開始し、３
μＭの基質の最終アッセイ濃度を得る。時間ゼロで、螢
光読取り（３２０nmの励起；３９０nmの発光）をすぐに
取り、そして続く読取りを、９０単位での増加を有する
Per Septive Biosystems Cyto Fluor Multi-Well Plate
Reader により室温で１５分ごとに行なう。

【００７０】酵素及びブランクの螢光の平均値を、時間
に対してプロットする。この曲線の直線部分上の初期時
点を、ＩＣ₅₀測定のために選択する。個々の希釈度での
個々の化合物についてのゼロ時点を後の時点から引き算
し、そして次に、データを酵素対照の％として表わす
（インヒビター螢光／陽性酵素対照の螢光×１００）。
データを、インヒビター濃度対酵素対照の％としてプロ
ットする。ＩＣ₅₀は、陽性酵素対照の５０％であるシグ
ナルを付与するインヒビターの濃度として定義される。
他方では、ストロメルシン活性の阻害は、ヒトコラゲナ
ーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害におけるのと類似する条件下
で、Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dn
p)-NH₂（３μＭ）を用いてアッセイされ得る。

【００７１】ヒトストロメルシンを、２mMのＡＰＭＡ
（ｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀）により３７℃で２
０〜２４時間、活性化し、そして５０ng／mlのアッセイ
における最終濃度を得るために希釈する。インヒビター
をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）に関して希釈し、３
０μＭ，３μＭ，０．３μＭ及び０．０３μＭのアッセ
イにおける最終濃度を付与する。

【００７２】螢光読取り（３２０nmでの励起；３９０nm
での発光）をゼロ時で取り、そして次に、１５分間隔で
３時間、取る。ＩＣ₅₀を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−
１）の阻害により測定する。ＩＣ₅₀が０．０３μＭ以下
であることが報告される場合、インヒビターは０．０３
μＭ，０．００３μＭ，０．０００３μＭ及び０．００
００３μＭの最終濃度でアッセイされる。ＩＣ₅₀値を、
コラゲナーゼについてと同じ態様で測定した。

【００７３】ＴＮＦ生成の阻害 ＴＮＦの生成を阻害し、そして続いて、ＴＮＦの生成に
関与する疾病を処理するためにそれらの有効性を示す、
本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩の能力
を、次のインビトロアッセイにより示す：ヒト単核細胞
を、一段階Ficoll-hypaque分離技法を用いて、抗−凝集
されたヒト血液から単離した。単核細胞を、二価のカチ
オンを有するハンクス液（ＨＢＳＳ）により３度洗浄
し、そして１％ ＢＳＡを含むＨＢＳＳにおいて２×１
０⁶／mlの密度に再懸濁した。Abbott Cell Dyn3500 分
析機を用いて測定された示差計数は、単球がそれらの調
製物において合計細胞の１７〜２４％の範囲であること
を示した。

【００７４】細胞懸濁液１８０μｌを、平底９６ウェル
プレート（Costar）中に等分した。化合物及びＬＰＳ
（１００ng／mlの最終濃度）の添加は、２００μｌの最
終体積を付与した。すべての条件は、三重反復して実施
された。湿潤されたＣＯ₂ インキュベーターにおける３
７℃での４時間のインキュベーションの後、プレートを
除き、そして遠心分離し（約２５０×ｇで１０分間）、
そして上清液を除き、そしてＲ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキット
を用いてＴＮＦ−αについてアッセイした。

【００７５】可溶性ＴＮＦ−α生成の阻害 ＴＮＦ−αの細胞開放性を阻害し、そして続いて、可溶
性ＴＮＦ−αの無調節に関与する疾病を処理するために
それらの有効性を示す、本発明の化合物又は医薬的に許
容できるその塩の能力を、次のインビトロアッセイによ
り示す：

【００７６】組換えＴＮＦ−α転換酵素活性の評価のた
めの方法 組換えＴＡＣＥの発現 ＴＡＣＥのシグナル配列、プレプロドメイン、プロドメ
イン及び触媒ドメインをコードするＤＮＡフラグメント
（アミノ酸１〜４７３）は、鋳型としてヒト肺ｃＤＮＡ
ライブラリーを用いてポリメラーゼ鎖反応により増幅さ
れ得る。次に、増幅されたフラグメントを、ｐＦａｓｔ
Ｂａｃベクター中にクローン化する。挿入体のＤＮＡ
配列を、両鎖のために確かめる。Ｅ．コリＤＨ１０Ｂａ
ｃにおけるｐＦａｓｔ Ｂａｃを用いて調製されたバク
ミド（bacmid）をＳＦ９昆虫細胞中にトランスフェクト
する。次に、ウィルス粒子を、Ｐ１，Ｐ２，Ｐ３段階に
増幅する。Ｐ３ウィルスを、Ｓｆ９及び高い５種の昆虫
細胞中に感染し、そして２７℃で４８時間、増殖する。
培地を集め、そしてアッセイ及びさらなる精製のために
使用する。

【００７７】螢光消光基質の調製 モデルペプチド用ＴＮＦ−α基質（LY-Leu-Ala-Gln-Ala
-Val-Arg-Ser-Ser-Lys(CTMR)-Arg（ＬＹ＝ルシファーイ
エロー；ＣＴＭＲ＝カルボキシテトラメチルロダミ
ン））を調製し、そして濃度を、Geoghegan, KF.“Impr
oved method for converting an unmodified peptide t
o an energy-transfer substrate for a proteinase,”
Bioconjugate Chem. 7, 385-391 (1995) の方法に従っ
て、５０nm（Ｅ₅₆₀ ；６０，０００Ｍ−１ＣＭ−１）で
の吸光度により評価する。このペプチドは、ＴＡＣＥに
よりインビボで切断されるプロ−ＴＮＦ上に切断部位を
包含する。

【００７８】組換えＴＡＣＥの発現 ＴＡＣＥのシグナル配列、プレプロドメイン、プロドメ
イン及び触媒ドメインをコードするＤＮＡフラグメント
（アミノ酸１〜４７３）は、鋳型としてヒト肺ｃＤＮＡ
ライブラリーを用いてポリメラーゼ鎖反応により増幅さ
れ得る。次に、増幅されたフラグメントを、ｐＦａｓｔ
Ｂａｃベクター中にクローン化する。挿入体のＤＮＡ
配列を、両鎖のために確かめる。Ｅ．コリＤＨ１０Ｂａ
ｃにおけるｐＦａｓｔ Ｂａｃを用いて調製されたバク
ミド（bacmid）をＳＦ９昆虫細胞中にトランスフェクト
する。次に、ウィルス粒子を、Ｐ１，Ｐ２，Ｐ３段階に
増幅する。Ｐ３ウィルスを、Ｓｆ９及び高い５種の昆虫
細胞中に感染し、そして２７℃で４８時間、増殖する。
培地を集め、そしてアッセイ及びさらなる精製のために
使用する。

【００７９】酵素反応 ９６ウェルプレート（Dynateck）において実施される反
応は、７０μｌの緩衝溶液（２５mMのＨｅｐｅｓ−ＨＣ
ｌ，pH７．５、及び２０μＭのＺｎＣｌ₂ ）、１００μ
Ｍの螢光消光された基質１０μｌ、試験化合物のＤＭＳ
Ｏ（５％）溶液１０μｌ、及び合計体積１００μｌにお
いて、６０分で５０％の切断を引き起こすであろう量の
γ−ＴＡＣＥ酵素から成る。アラニンとバリンとの間の
アミド結合での酵素切断特異性を、ＨＰＬＣ及び質量分
光計により証かめる。切断の初期速度を、５３０nm（４
０９nmでの励起）での螢光の上昇速度を３０分間にわた
って測定することによってモニターする。この実験は、
１）基質のバックグラウンド螢光のために；２）十分に
切断された基質の螢光のために；３）試験化合物を含む
溶液からの螢光の消光又は増強のために調節される。

【００８０】データは次の通りにして分析される。非−
試験化合物含有“対照”反応からの速度が、１００％の
値を確立するために平均化された。試験化合物の存在下
での反応速度を、化合物の不在下での反応速度に比較
し、そして“非−試験化合物含有対照の％”として表に
した。結果は、“対照の％”対化合物濃度の対数として
プロットされ、そして最大点の半分又はＩＣ₅₀値を決定
する。本発明のすべての化合物は、１μＭよりも低い、
好ましくは５０nMよりも低いＩＣ₅₀を有する。本発明の
最とも好ましい化合物は、上記ＴＡＣＥアッセイにおい
てよりもγ−ＭＭＰ−１に対して少なくとも１００倍、
効果的である。

【００８１】ヒト単球アッセイ ヒト単核細胞を、一段階Ficoll-hypague分離技法を用い
て、抗−凝集されたヒト血液から単離した。単核細胞
を、二価のカチオンを有するハンクス液（ＨＢＳＳ）に
より３度洗浄し、そして１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳにお
いて２×１０⁶ ／mlの密度に再懸濁した。Abbott Cell
Dyn3500 分析機を用いて測定された示差計数は、単球が
それらの調製物において合計細胞の１７〜２４％の範囲
であることを示した。

【００８２】細胞懸濁液１８０μｌを、平底９６ウェル
プレート（Costar）中に等分した。化合物及びＬＰＳ
（１００ng／mlの最終濃度）の添加は、２００μｌの最
終体積を付与した。すべての条件は、三重反復して実施
された。湿潤されたＣＯ₂ インキュベーターにおける３
７℃での４時間のインキュベーションの後、プレートを
除き、そして遠心分離し（約２５０×ｇで１０分間）、
そして上清液を除き、そしてＲ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキット
を用いてＴＮＦ−αについてアッセイした。

【００８３】アグレカナーゼアッセイ 関節軟骨からのブタ一次軟骨細胞を、連続的なトリプシ
ン及びコラゲナーゼ消化、続く一晩のコラゲナーゼ消化
により単離し、そしてタイプＩコラーゲン被覆されたプ
レートに５μCi／mlの³⁵Ｓ（１０００Ci／ｍモル）を有
する４８ウェルプレート中に、２×１０⁵ 個の細胞／プ
レートでプレートする。細胞を、５％ＣＯ₂ の雰囲気下
で、３７℃で、それらのプロテオグリカンマトリックス
中へのラベルの組込みを可能にする（約１週間）。

【００８４】アッセイを開始する前の夜、軟骨細胞単層
を、ＤＭＥＭ／１％ ＰＳＦ／Ｇにより２度洗浄し、そ
して次に、新鮮なＤＭＥＭ／１％ ＦＢＳにおいて一晩
のインキュベーションを可能にする。次の朝、軟骨細胞
を、ＤＭＥＭ／１％ ＰＳＦ／Ｇにより１度洗浄する。
最終洗浄は、希釈溶液を製造しながら、インキュベーシ
ョン内におけるプレート上への配置を可能にする。培地
及び希釈溶液は、下記表２に記載のようにして製造され
得る。

【００８５】

【表２】

【００８６】プレートをラベルし、そしてプレートの内
部の２４ウェルのみを使用する。１つのプレート上の、
いくつかのカラムを、ＩＬ−１（薬物を含まない）及び
対照（ＩＬ−１を含まない；薬物を含まない）として企
画する。それらの対照カラムを、³⁵Ｓ−プロテオグリカ
ン放出をモニターするために定期的に計数する。対照及
びＩＬ−１培地をウェルに添加し（４５０μｌ）、次
に、アッセイを開始するために化合物（５０μｌ）を添
加する。プレートを、５％のＣＯ₂ 雰囲気下で３７℃で
インキュベートする。

【００８７】培地サンプルの液体シンチレーション計数
（ＬＳＣ）により評価される場合、４０〜５０％の放出
（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地のＣＰＭの４〜
５倍である場合）で、アッセイを終結する（９〜１２時
間）。培地をすべてのウェルから除き、そしてシンチレ
ーション管に入れる。シンチレートを添加し、そして放
射能計数を獲得する（ＬＳＣ）。細胞層を溶解するため
に、５００μｌのパパイン消化緩衝液（０．２Ｍのトリ
ス、pH７．０、５mMのＥＤＴＡ、５mMのＤＴＴ及び１mg
／mlのパパイン）を個々のウェルに添加する。消化溶液
を有するプレートを６０℃で一晩インキュベートする。
次の日、細胞層をプレートから除き、そしてシンチレー
ション管に配置する。次に、シンチレートを添加し、そ
してサンプルを計数する（ＬＳＣ）。

【００８８】個々のウェルに存在する合計計数からの放
出された計数の百分率を測定する。三重反復の平均を、
個々のウェルから引き算された対照バックグラウンドに
より行なう。化合物阻害の百分率は、０％阻害（合計計
数の１００％）としてＩＬ−１サンプルに基づかれてい
る。マトリックスメタロプロティナーゼ−１３の阻害又
は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成のためにヒトへの投与
のためには、種々の常用の経路、たとえば経口、非経口
及び局部的経路が使用され得る。一般的に、活性化合物
は、約０．１〜２５mg／処理される対象の体重／日、好
ましくは約０．３〜５mg／kg／日の用量で経口又は非経
口投与されるであろう。しかしながら、投与量における
いくらかの変動が、処理される対象の状態に依存して必
然的に生じるであろう。投与を担当する個人は、いづれ
かにせよ、個々の対象のための適切な用量を決定するで
あろう。

【００８９】本発明の化合物は、広範囲の種類の異なっ
た投与形で投与され得、一般的には、本発明の治療的に
有効な化合物は、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲
の濃度レベルでそのような投与形に存在する。経口投与
のためには、種々の賦形剤、たとえば微結晶性セルロー
ス、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カ
ルシウム及びグリシンを含む錠剤が、種々の崩壊剤、た
とえばスターム（及び好ましくは、トウモロコシ、ジャ
ガイモ又はタピオカのスターチ）、アルギン酸、及び一
定の複合シリケート、並びに顆粒化結合剤、たとえばポ
リビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシ
アと一緒に使用され得る。

【００９０】さらに、滑剤、たとえばステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクは、しば
しば、錠剤化目的のためにひじょうに有用である。類似
する型の固体組成物は、ゼラチンカプセルにおいて充填
剤といても使用され得；これに関する好ましい材料はま
た、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレング
リコールを包含する。種々の懸濁液及び／又はエリキシ
ルが経口投与のために所望される場合、活性成分は種々
の甘味剤又は風味剤、着色剤又は色素、及び所望には、
乳化及び／又は懸濁剤、並びに希釈剤、たとえば水、エ
タノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれ
らの種々組合せと共に組合され得る。

【００９１】非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下及び静
脈内使用）のためには、活性成分の滅菌した注射用溶液
が通常調製される。ゴマ又はピーナッツ油又は水性プロ
ピレングリコールのいづれかにおける本発明の治療化合
物の溶液が使用され得る。水溶液は、必要なら、好まし
くは８以上のpHで適切に調節され、そして緩衝化され
得、そして液体希釈剤がまず、等張性にされるべきであ
る。それらの水溶液は、静脈内注射目的のために適切で
ある。油状溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射目的の
ために適切である。滅菌条件下でのそれらのすべての溶
液の調製は、当業者によく知られている標準的医薬技法
により容易に達成される。

【００９２】局部眼内投与のためには、影響された眼へ
の直接的な適用が、眼薬、エアゾール、ゲル又は軟膏と
して配合物の形で使用され得、又はコラーゲン（たとえ
ばポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート及びその
コポリマー）、又は親水性ポリマーシールド中に導入さ
れ得る。前記材料はまた、コンタクトレンズとして、局
所用レザバーを通して、又は結膜下配合物としても適用
され得る。

【００９３】眼窩内投与のためには、活性成分の滅菌注
射用溶液が通常、調製される。水溶液又は懸濁液（１０
ミクロン以下の粒度）での本発明の治療用化合物の溶液
が使用され得る。水溶液は必要なら、好ましくは５〜８
のpHで適切に調節され、そして緩衝されるべきであり、
そして液体希釈剤が最初に等張にされるべきである。少
量のポリマー、たとえばセルロースポリマー、デキスト
ラン、ポリエチレングリコール、又はアルギン酸が、粘
度又は持効性を高めるために添加され得る。それらの溶
液は、眼窩内注射目的のために適切である。

【００９４】滅菌条件下でのそれらのすべての溶液の調
製は、当業者に良く知られている標準の医薬技法により
容易に達成される。動物の場合、化合物は、約０．１〜
５０mg／kg／日、好都合には０．２〜１０mg／kg／日の
投与レベルで、一回の用量又は３回に分けて、眼窩内投
与され得る。本発明の活性化合物はまた、直腸用組成
物、たとえば従来の坐剤基剤、たとえばココアバター又
は他のグリセリドを含む、坐剤又は停留浣腸にも配合さ
れ得る。

【００９５】鼻腔内投与又は吸入による投与のために
は、本発明の活性化合物は、患者により押しつぶされ又
はポンピングされるポンプ噴霧容器から溶液又は懸濁液
の形で、又は適切な推進剤、たとえばジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスを含む
加圧された容器又はネブライザーからのエアゾール噴霧
物として便利には供給される。加圧されたエアゾールの
場合、投与量単位は、計量された量を供給するための弁
を供給することによって決定され得る。加圧された容器
又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含
むことができる。吸入器又は粉吹き器への使用のための
カプセル及びカートリッジ（たとえばゼラチンから製造
される）は、本発明の化合物及び適切な粉末基剤、たと
えばラクトース又はスターチの粉末混合物を含んで配合
され得る。

【００９６】次の例は、本発明の化合物の製造を例示す
る。融点は補正されていない。ＮＭＲデータは、ppm
（δ）で報告され、そしてサンプル溶媒（特にことわら
ない限り、重水素ジメチルスルホキシド）からの重水素
ロックシグナルに基準を参照される。市販の試薬は、さ
らなる精製を行なわないで利用された。ＴＨＦは、テト
ラヒドロフランを意味する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、３２
〜６３mmのシリカゲルを用いて実施され、そして窒素圧
力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行され
るカラムクロマトグラフィーを意味する。室温又は周囲
温度は、２０〜２５℃を意味する。すべての非水性反応
は、便利さのために及び収量を最大にするために窒素雰
囲気下で行なわれた。減圧下での濃度は、回転蒸留器が
使用されたことを意味する。

【００９７】

【実施例】例１ ３−〔〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスル
ホニル〕−１−〔（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル−シク
ロブチル〕アミノ〕プロピオン酸 Ａ）エチル１−アジドシクロブタン−１−カルボキシレ
ート：フラスコに、エチル１−ブロモシクロブタン−１
−カルボキシレート（５．０ｇ，２５ｍモル）、ジメチ
ルホルムアミド（１２０ml）及びアジ化ナトリウム
（２．４３ｇ，３７．５ｍモル）を添加した。室温で２
時間、撹拌した後、反応物をエーテルに取り、そして水
（３×１５０ml）により洗浄した。有機層を除去し、そ
して硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。乾燥試薬を真
空濾過により除き、そして溶媒を回転蒸発器により除去
し、無色の液体を得た（３．６９ｇ、収率８７％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．２９（ｔ，３Ｈ），
２．００（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５
５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）２１０９ｃｍ^-1。

【００９８】Ｂ）エチル１−アミノシクロブタン−１−
カルボキシレート塩酸塩：エチル１−アジドシクロブタ
ン−１−カルボキシレート（１５．９８ｇ，９４ｍモ
ル）を、４０psi で室温で、エタノール（２５０ml）
中、濃塩酸（８ml）により、炭素（２ｇ）上５％パラジ
ウム上で水素化した。約３時間後、触媒を真空濾過によ
り除去し、そして溶媒を回転蒸発器により除去し、白色
固体を得た（１６．５２ｇ、収率９７％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．３４（ｔ，３Ｈ），
２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７
０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），４．３０
（ｑ，２Ｈ），９．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

【００９９】Ｃ）ベンジル１−アミノシクロブタン−１
−カルボキシレートトシレート：フラスコに、エチル１
−アミノシクロブタン−１−カルボキシレート塩酸塩
（４．９７ｇ，２９．６ｍモル）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸（６．２７ｇ，３３ｍモル）、ベンジルアルコール
（８３ml）及びトルエン（１３８ml）を添加した。その
反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより２日間、
還流した。室温に冷却した後、溶媒を回転蒸発器により
除去した。残留物をエーテルに取り、そしてフリーザー
に一晩置いた。得られる白色固体を集め、そして乾燥せ
しめた（５．２７ｇ、収率９３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．９０（ｍ，２Ｈ），
２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５
５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０５
（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．７０
（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；大気圧化
学イオン化質量スペクトル：２０６（Ｍ⁺ ＋１）。

【０１００】Ｄ）ベンジル１−〔４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニルスルホニルアミノ〕シクロブタン−
１−カルボキシレート：ベンジル１−アミノシクロブタ
ン−１−カルボキシレートトシレート（２７．６０ｇ，
７０ｍモル）を、塩化メチレンに取り、そして過剰の飽
和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥せしめた。乾燥試薬を真空濾過
により除去し、そして溶媒を回転蒸発器により除去し
た。残留物に、４（４−フルオロフェノキシ）フェニル
スルホニルクロリド（２０．１０ｇ，７０ｍモル）、ト
リエチルアミン（８．４８ｇ，１１．６ml，８４ｍモ
ル）及びジメチルホルムアミド（１５０ml）を添加し、
そしてその反応物を室温で一晩、撹拌した。

【０１０１】反応物をエーテルにより希釈し、そして１
Ｎの塩酸（３×１５０ml）、水（２×２００ml）及び飽
和ブライン（１×１５０ml）により洗浄した。有機層を
分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめた。乾
燥試薬を真空濾過により除去し、そして溶媒を回転蒸発
器により除去し、薄い褐色の固体を得た（２４．４５
ｇ）。第２収穫物を、塩化メチレンにより乾燥試薬を十
分に洗浄することによって得、蒸発の後、白色固体を得
た（４．２ｇ，９０％の全体の収率）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．９５（ｍ，２Ｈ），
２．４５（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．９
５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．０５
（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．３０
（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，
２Ｈ）；大気圧化学イオン化質量スペクトル：４５６
（Ｍ⁺ ＋１）。

【０１０２】Ｅ）シス及びトランスベンジル１−〔Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエテニル）Ｎ−〔４−（４−
フルオロフェノキシ）フェニルスルホニル〕−アミノ〕
−シクロブタン−１−カルボキシレート：フラスコに、
ベンジル１−〔４（４−フルオロフェノキシ）フェニル
スルホニルアミノ〕シクロブタン−１−カルボキシレー
ト（１０．０ｇ，２２ｍモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（７５m
l）、炭酸セシウム（７．１６ｇ，２２ｍモル）及びエ
チルプロピオレート（４．３１ｇ，４４ｍモル、４．４
５ml，ｄ＝０．９６８）を添加した。

【０１０３】約１時間の撹拌の後、反応は暗赤色に変わ
った。室温での５時間の撹拌の後、反応物をトルエンに
より希釈し、そして炭酸セシウムを真空濾過により濾過
した。濾液を水及びブラインにより洗浄し、そして硫酸
マグネシウム上で乾燥せしめた。乾燥試薬を真空濾過に
より除去し、そして溶媒を回転蒸発器により除去し、赤
レンガ色の油状物を得た。これをクロマトグラフィー処
理し、（５０mmのカラム；１５％ ＥｔＯＡｃ：８５％
ヘキサン）、黄色の油状物を得た（５．１２ｇ、収率４
２％）。第２部分を、混合された画分を再びクロマトグ
ラフィー処理することによって得た（黄色の油状物２．
７２ｇ；収率２２％；合計収率６４％）。 常圧化学イオン化マススペクトル：５５４（Ｍ⁺ ＋１）

【０１０４】Ｆ）１−〔Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニルスルホニル〕アミノ〕シクロブタン−１−カルボン
酸：シス及びトランスベンジル１−〔Ｎ−（２−エトキ
シカルボニルエテニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロフ
ェノキシ）−フェニルスルホニル〕アミノ〕シクロブタ
ン−１−カルボシレートの混合物（１１．５７ｇ，２
０．９ｍモル）を、４０psi で室温で約２４時間、エタ
ノール（５００ml）において炭素上１０％パラジウム上
で水素化した。触媒を真空濾過により除去し、そして濾
液を約２日間、炭素上１０％パラジウム（８ｇ）上で、
上記のようにして水素化した。触媒を真空濾過により除
去し、そして溶媒を回転蒸発器により除去し、濃い黄色
の油状物を得た（４．４８ｇ、収率４６％）。

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．２４
（ｔ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，
１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２
Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），
４．１２（ｑ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．１
０（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）；大気圧化学イ
オン化質量スペクトル：４５６（Ｍ⁺ ＋１）；ＨＰＬＣ
（Ｃ１８ Ｎｏｖａ Ｐａｋ，３０％〜９０％アセトニ
トリル／水グラジエント）１８．６分。

【０１０６】Ｇ）エチル３−〔１−〔（Ｎ−ベンジルオ
キシカルバモイル）シクロブチル〕−〔４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニルスルホニル〕アミノ〕プロピ
オネート：フラスコに、１−〔Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニルスルホニル〕アミノ〕シクロブタン−１−
カルボン酸（４．４８ｇ，９．６ｍモル）、ＢＯＰ
（４．６４ｇ，１０．５ｍモル）、ジイソプロピルエチ
ルアミン（１．３７ｇ，１０．５ｍモル＝１．８ml ＠
ｄ＝０．７４２）及びＤＭＦ（５０ml）を添加した。反
応物を約３時間、室温で撹拌した。

【０１０７】この混合物に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（２．４９ｇ，１９．２ｍモル、３．３５ml）及びＯ
−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９８ｇ，１
２．４８ｍモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、
反応物をエーテルに取り、そして１Ｎの塩酸（３×１５
０ml）、水（３×１００ml）及びブライン（１×２００
ml）により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥せしめ、濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をク
ロマトグラフィー処理し（２０％酢酸エチル：８０％ヘ
キサン）、無色の油状物を得た（４．８２ｇ、収率８８
％）。

【０１０８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．２３
（ｔ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，
１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４
Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），
４．９７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．１
０（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３５
（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），９．７０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）；大気圧化学イオン化質量スペクトル：５
７１（Ｍ⁺ ＋１）。

【０１０９】Ｈ）エチル３−〔〔４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニルスルホニル〕−１−〔（Ｎ−ヒドロ
キシカルバモイル）−シクロブチル〕アミノ〕プロピオ
ネート：エチル３−〔１−〔（Ｎ−ベンジルオキシカル
バモイル）シクロブチル〕−〔４−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェニルスルホニル〕アミノ〕プロピオネート
（４．８ｇ，８．４ｍモル）を、４０psi で室温で約
２．５時間、エタノール／酢酸エチル（１：４）（７０
ml）中、硫酸バリウム上５％パラジウム（２．５ｇ）上
で水素化した。触媒を真空濾過により除去し、そして溶
媒を回転蒸発器により除去し、白色発泡体を得た（３．
６４ｇ、収率９０％）。

【０１１０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１
４（ｔ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０
（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，
２Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２
Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），
７．７５（ｄ，２Ｈ），８．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
１０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；大気圧化学イオン化質
量スペクトル：４８１（Ｍ⁺ ＋１）。

【０１１１】Ｉ）３−〔〔４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニルスルホニル〕−１−〔（Ｎ−ヒドロキシカ
ルバモイル）シクロブチル〕アミノ〕プロピオン酸：フ
ラスコに、エチル３−〔〔４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニルスルホニル〕−１−〔（Ｎ−ヒドロキシカ
ルバモイル）−シクロブチル〕アミノ〕プロピオネート
（３．６４ｇ，７．６ｍモル）、エタノール（５０ml）
及び水酸化リチウム水和物（１．５９ｇ，３８ｍモル）
を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を回転蒸発器
により除去した。残留物を酢酸エチルに取り、そして水
（２×２００ml）及び１Ｎの塩酸（２×２００ml）によ
り洗浄した。有機層を除去し、そして硫酸マグネシウム
上で乾燥せしめた。乾燥試薬を真空濾過により除去し、
そして溶媒を回転蒸発器により除去し、白色固体を得た
（３．３７ｇ、収率９８％）。これをヘキサン／酢酸エ
チルから再結晶化し、白色結晶を得た（２．２３ｇ、収
率６５％、mp＝１６８〜１６９℃）。

【０１１２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６
０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．５５
（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，
２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２
Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），
１０．６５（ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ）；大
気圧化学イオン化質量スペクトル：４５３（Ｍ⁺ ＋
１）；ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＮｏｖａＰａｋ，３０％〜９
０％のアセトニトリル／水グラジエント）９．９分；計
算値：Ｃ，５３．０９：Ｈ，４．６８：Ｎ，６．１９；
実測値：Ｃ，５３．４０：Ｈ，４．６８：Ｎ，６．２
０。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素又は（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルであ
   り；そしてＹは水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロ
   メチル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、トルフルオロメト
   キシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル
   から独立して選択された、追加の結合を支持することが
   できるフェニル環のいづれかの炭素原子上の置換基であ
   る〕で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその
   塩。
2. 【請求項２】 前記Ｙが水素、フルオロ又はクロロであ
   る請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記Ｙが４−フルオロ又は４−クロロで
   ある請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 前記Ｒ¹ が水素である請求項１記載の化
   合物。
5. 【請求項５】 前記Ｒ¹ が水素である請求項３記載の化
   合物。
6. 【請求項６】 前記化合物が、 ３−〔〔４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
   ホニル〕−（１−ヒドロキシ−カルバモイルシクロブチ
   ル）アミノ〕プロピオン酸エチルエステル、及び３−
   〔〔４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
   ル〕−（１−ヒドロキシ−カルバモイルシクロブチル）
   アミノ〕プロピオン酸から成る群から選択される請求項
   １記載の化合物。
7. 【請求項７】 関節炎（たとえば、変形性関節炎及びリ
   ウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、
   慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植片毒
   性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏
   症、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗
   鬆症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（たと
   えばアテローム硬化性斑破裂）、大動脈瘤（たとえば腹
   部大動脈瘤及び脳大動脈瘤）、うっ血性心不全、心筋梗
   塞、発作、大脳虚血、頭外傷、脊髄損傷、神経変性疾患
   （急性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パ
   ーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み、
   大脳アミロイド血管障害、ヌートロピック又は認識増
   強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、接眼レンズ脈
   管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖
   尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜
   炎、ＡＩＤＳ、敗血症及び敗血性ショックから成る群か
   ら選択された症状の処置において効果的な量の請求項１
   記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤーを含ん
   で成る、哺乳類、たとえばヒトにおける上記の病状を処
   置するための医薬組成物。
8. 【請求項８】 哺乳類、たとえばヒトにおける、関節炎
   （たとえば、変形性関節炎及びリウマチ様関節炎）、炎
   症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性疾患、アル
   ツハイマー病、器官移植片毒性、悪液質、アレルギー反
   応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、再狭窄、
   歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植片の弛
   緩、アテローム硬化症（たとえばアテローム硬化性斑破
   裂）、大動脈瘤（たとえば腹部大動脈瘤及び脳大動脈
   瘤）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭
   外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己
   免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、
   うつ病、末梢神経障害、痛み、大脳アミロイド血管障
   害、ヌートロピック又は認識増強、筋萎縮性側索硬化
   症、多発性硬化症、接眼レンズ脈管形成、角膜損傷、黄
   斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍
   増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症
   及び敗血性ショックから成る群から選択された病状を処
   置するための方法であって、そのような病状の処置に効
   果的な量の請求項１記載の化合物を前記哺乳類に投与す
   ることを含んで成る方法。
9. 【請求項９】 哺乳類、たとえばヒトにおけるマトリッ
   クスメタロプロティナーゼの阻害により治療され得る病
   状の治療において効果的な量の請求項１記載の化合物及
   び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る上記の治
   療のための医薬組成物。
10. 【請求項１０】 哺乳類、たとえばヒトにおける哺乳類
    レプロリシンの阻害により治療され得る病状の治療にお
    いて効果的な量の請求項１記載の化合物及び医薬的に許
    容できるキャリヤーを含んで成る上記の治療のための医
    薬組成物。
11. 【請求項１１】 哺乳類、たとえばヒトにおけるマトリ
    ックスメタロプロティナーゼの阻害のための方法であっ
    て、有効量の請求項１記載の化合物を前記哺乳類に投与
    することを含んで成る方法。
12. 【請求項１２】 哺乳類、たとえばヒトにおける哺乳類
    レプロリシンの阻害のための方法であって、有効量の請
    求項１記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含ん
    で成る方法。