KR20020047310A - Ｎ-구아니디노알킬아미드, 이의 제조방법, 이의 용도 및이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A, L, Y 및 k는 청구항에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 중요한 약리학적 활성 화합물이다. 이들은 항혈전 효과가 강력하며, 예를 들면, 혈전색전성 질환 및 재협착증과 같은 심혈관 질환의 치료 및 예방에 적합하다. 이들은 혈액 응고 효소인 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 가역적 억제제이며, 일반적으로 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 활성이 바람직하지 않은 상태에 적용하거나, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제하고자 하는 치료 또는 예방에 적용할 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법, 특히 약제의 활성 성분으로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

Ｎ-구아니디노알킬아미드, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them}
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
A, L, Y 및 k는 아래에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 중요한 약리학적 활성 화합물이다. 이들은 항혈전 효과가 강력하며, 예를 들면, 혈전색전성 질환 및 재협착증(restenosis)과 같은 심혈관 질환의 치료 및 예방에 적합하다. 이들은 혈액 응고 효소인 인자 Xa(FXa) 및/또는 인자 VIIa(FVIIa)의 가역적 억제제이며, 일반적으로 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 활성이 바람직하지 않은 상태에 적용하거나, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제하고자 하는 치료 또는 예방에 적용할 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의화합물의 제조방법, 특히 약제의 활성 성분으로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
혈괴 형성 능력은 생존에 중요하다. 혈괴 또는 혈전의 형성은 보통 응고 연쇄 증폭(cascade)을 개시하는 조직 손상의 결과이고, 상처 치료시 혈류를 감소시키거나 억제하는 효과를 갖는다. 관절염 및 염증과 같은 조직 손상과 직접 관련되지 않은 다른 인자들도 응고 연쇄 증폭을 개시할 수 있다. 일반적으로, 염증과 응고 연쇄 증폭은 서로 관계가 있다. 염증 매개체는 응고 연쇄 증폭을 조절하며 응고 성분들은 염증 매개체의 생성 및 활성에 영향을 미친다.
그러나, 특정 질환 상태에서, 순환계 내에서의 혈괴 형성은 바람직하지 않은 정도에 도달하고 그 자체가 병적 결과를 잠재적으로 유발하는 병적 상태의 원인이다. 그럼에도 불구하고, 생명을 위협하는 출혈이 확실하기 때문에, 이러한 질환 상태에서는 혈액 응고 시스템을 완전히 억제하는 것은 바람직하지 않다. 이러한 상태의 치료시, 혈액 응고 시스템에 대한 잘 균형잡힌 개입이 필요하고, 이러한 결과를 달성하는 데 적합한 약물학적 활성 프로파일을 나타내는 물질이 여전히 요구되고 있다.
혈액 응고는 혈장 효소원이 제한된 단백질 분해에 의해 연속적으로 활성화되는, 점진적으로 증폭되는 일련의 효소 활성화 반응을 포함하는 복잡한 과정이다. 기계적으로 혈액 응고 연쇄 증폭은 내인성 경로와 외인성 경로로 분할되고, 이들은 인자 X의 활성화 시점에서 합쳐진다. 이후의 트롬빈 생성은 일반적인 단일 경로를 통해 진행된다(반응식 1 참조). 이러한 증거에 의해, 내인성 경로가 피브린 형성유지 및 성장에 있어서 중요한 역할을 하는 반면, 외인성 경로는 혈액 응고의 초기 단계에서 중요하다는 것이 제안되었다. 일반적으로, 혈액 응고는 인자 VIIa/조직 인자(TF) 복합체의 형성시 물리적으로 개시되는 것으로 인지되고 있다. 이러한 복합체가 일단 형성되면, 인자 IX 및 X를 활성화시켜 응고가 신속하게 개시된다. 이어서, 새로이 생성된 활성화 인자 X, 즉 인자 Xa가 인자 Va 및 인지질과 함께 1 대 1 복합체(one-to-one complex)를 형성하여 프로트롬비나제 복합체를 형성하며, 이는 트롬빈을 이의 전구체인 프로트롬빈으로부터 활성화시켜 가용성 피브리노겐을 가용성 피브린으로 전환시키는 데 중요하다.
시간이 경과함에 따라, 인자 VIIa/조직 인자 복합체의 활성(외인성 경로)은, 인자 Xa와 복합체를 형성하는 경우 인자 VIIa/조직 인자의 단백질 분해 활성을 직접 억제할 수 있는 쿠니쯔형(Kunitz-type) 프로테아제 억제제 단백질 TFPI에 의해억제된다. 억제된 외부 시스템의 존재하에 응고 과정을 유지하기 위해, 내인성 경로의 트롬빈-매개된 활성을 통해 추가의 인자 Xa가 생성된다. 따라서, 트롬빈은 이중 자가촉매 역할을 수행하여 자기 자신의 생성 및 피브리노겐의 피브린으로의 전환을 매개한다. 트롬빈 생성의 자가촉매 특성은 조절되지 않는 출혈에 대한 중요한 안전장치이며, 일단 프로트롬비나제의 해당 임계 수준이 존재하면, 혈액 응고가 완전히 진행되도록 보장한다. 따라서, 트롬빈을 직접 억제하는 것이 아니라, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 활성과 같은 응고 연쇄 증폭의 다른 단계들을 억제함으로써, 응고를 억제하는 제제를 개발하는 것이 가장 바람직하다.
다수의 임상 용도에서, 혈관내 혈괴 방지 또는 특정 항응고 치료가 많이 요구되고 있다. 예를 들면, 전체 둔부 교체(a total hip replacement)된 환자의 약 50%가 심부정맥 혈전증(DVT)이 진행된다. 헤파린 및 이의 유도체와 같은 현재 시판중인 약물은 다수의 특이적 임상 용도에 만족스럽지 않다. 현재 승인된 요법은 저분자량 헤파린(LMWH)을 일정한 투여량으로 투여하는 방법과 헤파린을 다양한 투여량으로 투여하는 방법을 포함한다. 이들 약물 요법을 사용하더라도, 환자의 10 내지 20%는 DVT가 진행되고, 5 내지 10%는 출혈 합병증이 진행된다.
더욱 양호한 항응고제가 필요한 또 다른 임상 상태는 경관 관상동맥 성형술을 받은 환자 및 심근경색증 위험이 있거나 점강성 협심증에 걸린 환자와 관련되어 있다. 현재 통상적으로 허용되는, 헤파린과 아스피린 투여를 포함하는 요법은 당해 과정의 24시간 이내의 6 내지 8%의 급성 혈관 폐쇄 비율과 관련되어 있다. 또한, 헤파린 사용으로 인한 수혈 요법을 필요로 하는 출혈 합병증 비율은 약 7%이다. 게다가, 패쇄 지연이 중요할지라도, 당해 과정이 종결된 후의 헤파린 투여는 거의 중요하지 않고 손상을 일으킬 수 있다.
헤파린과 같은 광범위하게 사용되는 혈액 응고 억제제 및 LMWH와 헤파린 설페이트와 같은 관련 황화 다당류는 응고 과정의 천연 조절제인 안티트롬빈 III의 트롬빈 및 인자 Xa에 대한 결합을 촉진시켜 항응고 효과를 발휘한다. 헤파린의 억제 활성은 주로 트롬빈에 대한 것이며, 이는 인자 Xa의 경우보다 약 100배 더 신속하게 불활성화된다. 두 가지 추가의 트롬빈 특이적 항응고제는 히루딘과 히룰로그이다. 그러나, 트롬빈을 억제하는 이들 항응고제도 출혈 합병증과 관련되어 있다. 개코원숭이와 개에 대한 예비임상 연구에 의하면, 응고 연쇄 증폭의 초기 단계에서 관련된 표적 효소, 예를 들면, 인자 Xa 또는 인자 VIIa는 직접적인 트롬빈 억제시 관찰되는 출혈 부작용을 발생시키지 않으면서 혈괴 형성을 방지한다.
인자 Xa의 몇가지 특이적 억제제가 보고되어 있다. 인자 Xa의 합성 억제제 및 단백질 억제제 둘 다 확인되었으며, 이들은, 예를 들면, 안티스타신("ATS")과 진드기 항응고 펩타이드("TAP")를 포함한다. 거머리, 즉 해멘테린 오피시날리스(Haementerin officinalis)로터 분리된 ATS는 119개의 아미노산을 함유하며 인자 Xa에 대한 Ki는 0.05nM이다. 진드기, 즉 오르니토도로스 모우바타(Ornithodoros moubata)로부터 분리된 TAP는 60개의 아미노산을 함유하며 인자 Xa에 대한 Ki는 약 0.5nM이다.
재조합에 의해 제조된 ATS와 TAP의 효과는 다수의 동물 모델 시스템에서 연구되었다. 두 가지 억제제는 다른 항응고제에 비해 출혈 시간을 단축시키고, 트롬보플라스틴 유도된, 심정맥 혈전증의 연결된 경정맥 모델에서 응고를 방지한다. 이러한 모델에서 얻은 결과는 선택된 현재의 약물인 헤파린을 사용하여 얻은 결과와 상호관련되어 있다.
피하 ATS는 또한 파종성 혈관내 응고(DIC)의 트롬보플라스틴 유도된 모델에서 효과적인 치료 수단인 것으로 밝혀졌다. TAP는 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(aPTT)를 임상적으로 허용되도록 연장, 즉 약 2배 미만으로 연장시킨 수준에서 폴리에스테르["다크론(DACRON)"] 이식 수술에 의해 발생된 "고전단" 동맥 혈전증과 "혈류 감소"를 효과적으로 방지한다. 비교에 의하면, aPTT를 5배 증가시키는 투여량에서도 표준 헤파린은 혈전증과 이식편 내의 혈류 감소를 방지하지 못한다. aPTT는 트롬빈 억제제에 특히 민감한 응고에 대한 임상 검정 수단이다.
ATS와 TAP는 임상적으로 개발되지 않았다. 이들 두 가지 억제제의 한가지 주요 단점은 필요한 반복 투여량을 투여하는 경우 중화 항체가 생성되어 이들의 잠재적인 임상적 용도를 제한한다는 것이다. 또한, TAP와 ATS의 크기는 경구 투여를 불가능하게 하며, 추가로 이들 제제로부터 혜택을 받을 수 있는 환자의 수를 제한한다. 유리한 특성 프로파일을 갖는 인자 Xa 억제제는 약물 투여시 실질적인 실제 가치를 갖는다. 특히, 인자 Xa 억제제는 헤파린 및 관련된 황화 다당류와 같은 선택된 당해 약물이 효과가 없거나 단지 최저 효과를 갖는 상황하에 효과적이다.
효과적이지만 바람직하지 않은 부작용을 일으키는 저분자량의 인자 Xa-특이적 혈액 응고 억제제는, 예를 들면, 제WO-A-95/29189호에 기재되어 있다. 저분자량의 인자 Xa-특이적 혈액 응고 억제제로서의 인돌 유도체는 제WO-A-99/33800호에기재되어 있다. 그러나, 이러한 억제제는 효과적인 인자 Xa 특이적 혈액 응고 억제제일 뿐만 아니라, 또한 추가의 유리한 특성, 예를 들면, 혈장 및 간에서의 높은 안정성, 억제시키고자 하지 않은 다른 세린 프로테아제, 예를 들면, 트롬빈에 대한 높은 선택성, 또는 억제시키고자 하는 세린 프로테아제, 예를 들면, 인자 VIIa에 대한 억제 활성을 갖는 것이 바람직하다. 효과적이고 또한 상기 이점들을 갖는 추가의 저분자량 인자 Xa 특이적 혈액 응고 억제제가 계속 요구되고 있다.
모노클로날 항체를 사용하는 인자 VIIa/조직 인자 촉매적 복합체[참조: 제WO-A-92/06711호] 또는 클로로메틸 케톤 불활성화 인자 VIIa와 같은 단백질[참조: 제WO-A-96/12800호, 제WO-A-97/47651호]의 특이적 억제는 세균성 패혈증과 관련된 혈전성 합병증 또는 급성 동맥 손상에 의해 유발된 혈전 형성을 조절하는 매유 효과적인 수단이다. 또한, 인자 VIIa/조직 인자 활성 억제는 풍선 혈관성형술 후의 재협착증을 억제한다는 제안이 실험적으로 입증되어 있다. 출혈 연구가 개코원숭이에 대해 수행되었으며, 이에 의하면 인자 VIIa/조직 인자 복합체의 억제는 치료 효과 및 트롬빈, 혈소판 및 인자 Xa 억제를 포함하는 임의의 응고 억제 시험방법의 출혈 위험에 대한 가장 광범위한 안전 창구를 갖는다. 인자 VIIa의 특정 억제제는 이미 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 제WO-A-00/15658호[제EP-A-987274호(출원번호 제98117506.0호)에 상응함]에 인자 VIIa를 억제하는 트리펩타이드 단위를 함유하는 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물의 특성 프로파일은 여전히 이상적이지는 않고, 추가의 저분자량의 인자 VIIa 억제성 혈액 응고 억제제가 계속 요구되고 있다.
본 발명은 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 억제 활성을 나타내고 바람직하지 않은 혈액 응고 및 혈전 형성을 억제하는 데 유리한 제제인, 신규한 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 상기 요구를 만족시킨다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Y는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, Y 그룹 중 1개 또는 2개는 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자이고, Y 그룹 중 0 내지 3개는 질소원자이고, 나머지 Y 그룹은 R1그룹을 갖는 탄소원자이고,
L은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (C1-C8)-알킬카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C1-C8)-알킬옥시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시카보닐 및 (C6-C14)-알킬옥시카보닐(여기서, L에 존재하는 아릴 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에의해 치환된다)로부터 선택되고,
A는 R3O- 및 R4R5N-으로부터 선택되고,
k는 1, 2, 3 또는 4이고,
R1은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시, (C1-C8)-알킬옥시-, (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알킬, 하이드록시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도-, (C1-C8)-알킬설포닐- 및 R11R12N-(여기서, R1에 존재하는 알킬 그룹 및 아릴 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환된다)으로부터 선택되거나, 인접한 환 탄소원자에 결합되어 있는 두 개의 R1그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 화학식 I에 도시된 환에 축합된 방향족 환을 형성하고, 두 개의 R1그룹에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환되고,
R3, R4및 R5는 수소, (C1-C12)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, (C6-C14)-아릴-, Het- 및 Het-(C1-C4)-알킬-(여기서, R3, R4및 R5에 존재하는 알킬 그룹, 아릴 그룹 및 Het 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에의해 치환된다)로부터 선택되고, R4와 R5는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있거나, R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, R4및 R5를 갖는 질소원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 3원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R11및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시카보닐-(C1-C8)-알킬-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-(C1-C8)-알킬-, 하이드록시카보닐-(C1-C8)-알킬카보닐-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-(C1-C8)-알킬카보닐- 및 (C1-C8)-알킬카보닐-(여기서, R11및 R12에 존재하는 알킬 그룹 및 아릴 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환된다)로부터 선택되거나, R11및 R12는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, R11및 R12를 갖는 질소원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 1개 또는 2개의 환 탄소원자는 옥소에 의해 치환되어 C=O 그룹(들)을 형성할 수 있고,
R13은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 아미노로부터 선택되고,
Het는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템으로 이루어진 잔기이다.
R0-(CH2)n-O-
위의 화학식 II에서,
R0은 페닐 및 환 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 R2그룹에 의해 치환되고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R2는 할로겐, 니트로, (C1-C8)-알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노 및 (C1-C8)-알킬옥시-(여기서, R2에 존재하는 알킬 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된다)로부터 선택된다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 나타날 수 있는 임의의 그룹,잔기, 헤테로원자, 갯수 등의 의미는 임의의 다른 당해 그룹, 잔기, 헤테로원자, 갯수 등의 의미와는 독립적이다. 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 나타날 수 있는 모든 그룹, 잔기, 헤테로원자, 갯수 등은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 그룹을 2개 함유하는 경우, 이들은 갯수 n 및/또는 그룹 R0에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 알킬은 가장 광범위하게, 선형, 즉 직쇄이거나 측쇄일 수 있고, 비환형 또는 환형 잔기이거나 비환형 및 환형 서브 단위의 임의의 조합을 포함할 수 있는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 사용된 용어 알킬은 명확히 포화 그룹 뿐만 아니라 불포화 그룹을 포함하며, 불포화 그룹은 1개 이상, 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 이중결합 및/또는 삼중결합을 함유하되, 단 방향족 시스템이 수득되지 않도록 이중결합이 환형 알킬 그룹 내에 위치하지 않는다. 또한, 이들 모든 언급은 알킬 그룹이 또 다른 잔기에 대한 치환체로서, 예를 들면, 알킬옥시 잔기, 알킬옥시카보닐 잔기 또는 아릴알킬 잔기에 나타나는 경우에도 적용된다. 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 알킬 잔기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 이들 모든 잔기의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸, 3급-펜틸, 2,3,4-트리메틸헥실 또는 이소데실이다.
불포화 알킬 잔기는, 예를 들면, 알케닐 잔기, 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(=알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐, 또는 알키닐 잔기, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(=프로파길) 또는 2-부티닐이다. 알킬 잔기는 이들이 치환되는 경우에도 불포화일 수 있다.
환형 알킬 잔기의 예는 3 내지 8개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 잔기, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이며, 이들은 치환되고/되거나 불포화일 수 있다. 불포화 환형 알킬 그룹 및 불포화 사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥세닐은 임의의 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 용어 알킬은 사이클로알킬-치환된 알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 사이클로헥실메틸-, 사이클로헵틸메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 1-사이클로펜틸에틸-, 1-사이클로헥실에틸-, 2-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로헥실에틸-, 3-사이클로프로필프로필-, 3-사이클로부틸프로필-, 3-사이클로펜틸프로필 등을 포함하며, 이들 그룹에서 사이클로알킬 서브 그룹 뿐만 아니라 비환형 서브 그룹은 불포화되고/되거나 치환될 수 있다.
물론, 환형 알킬 그룹은 3개 이상의 탄소원자를 함유하여야 하고, 불포화 알킬 그룹은 2개 이상의 탄소원자를 함유하여야 한다. 따라서, (C1-C8)-알킬과 같은 그룹은 무엇보다도 포화 비환형 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬 그룹, 예를 들면, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C5)-알킬-(여기서, 전체 탄소원자의 갯수는 4 내지 8일 수 있다), 및 불포화 (C2-C8)-알킬, 예를 들면, (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 마찬가지로, (C1-C4)-알킬과 같은 그룹은 무엇보다도 포화 비환형 (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-사이클로알킬, 사이클로프로필-메틸-, 및 불포화 (C2-C4)-알킬, 예를 들면, (C2-C4)-알케닐 또는 (C2-C4)-알키닐을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
달리 언급하지 않으면, 바람직하게는 용어 알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 비환형 포화 탄화수소 잔기를 포함하고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6이다. 포화 비환형 알킬 잔기의 특정 그룹은 (C1-C4)-알킬 잔기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급 부틸에 의해 형성된다.
달리 언급하지 않으면, 화학식 I의 화합물의 정의에서 나타낸 알킬 그룹에 결합되어 있는 임의의 특정 치환체와 상관없이, 알킬 그룹은 일반적으로 치환되지 않거나 1개 이상, 예를 들면, 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환된 알킬 잔기에 존재하는 임의의 유형의 치환체는 치환에 의해 불안정한 분자로 유도되지는 않는 한 임의의 목적하는 위치에 존재할 수 있다. 치환된 알킬 잔기의 예는 1개 이상, 예를 들면, 1 내지 5개의 수소원자가 할로겐 원자, 특히 불소원자로 치환된 알킬 잔기다.
용어 아릴은 공액 pi 전자 시스템을 갖는 1개 이상의 카보사이클릭 환이 존재하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소원자 잔기를 의미한다. (C6-C14)-아릴 잔기에는 6 내지 14개의 환 탄소원자가 존재한다. (C6-C14)-아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 또는 안트라세닐이다. (C6-C10)-아릴 잔기의 예는 페닐 또는 나프틸이다. 달리 언급하지 않으면, 화학식 I의 화합물의 정의에서 나타낸 아릴 그룹에 결합되어 있는 임의의 특정 치환체와 상관없이, 아릴 잔기, 예를 들면, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐은 일반적으로 치환되지 않거나 1개 이상, 예를 들면, 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아릴 잔기는 임의의 바람직한 위치를 통해 결합될 수 있고, 치환된 아릴 잔기에서, 치환체는 임의의 목적하는 위치에 존재할 수 있다.
달리 언급하지 않으면, 화학식 I의 화합물의 정의에서 나타낸 아릴 그룹에 결합되어 있는 임의의 특정 치환체와 상관없이, 치환된 아릴 그룹에 존재할 수 있는 치환체는, 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 3급-부틸, 하이드록시, (C1-C8)-알킬옥시, 특히 (C1-C4)-알킬옥시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 포르밀, 아세틸, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노, 예를 들면, 아세틸아미노, 하이드록시카보닐, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐, 카바모일, 임의로 치환된 페닐, 페닐 그룹이 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 페녹시 또는페닐 그룹이 임의로 치환된 벤질옥시이다. 화학식 I의 화합물의 특정 위치에 존재할 수 있는 치환된 아릴 그룹은, 다른 아릴 그룹과 독립적으로, 위에서 기재되고/되거나 당해 그룹의 구체적인 정의에서 기재된 치환체의 임의의 목적하는 서브 그룹들로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다. 예를 들면, 치환된 아릴 그룹은 (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 페닐, 벤질, 페녹시 및 벤질옥시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 일반적으로, 바람직하게는 2개 이하의 니트로 그룹이 화학식 I의 화합물에 존재한다.
일치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2 위치, 3 위치 또는 4 위치에 존재할 수 있고, 3 위치 및 4 위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환체를 갖는 경우, 이들은 2,3 위치, 2,4 위치, 2,5 위치, 2,6 위치, 3,4 위치 또는 3,5 위치에 존재할 수 있다. 3개의 치환체를 갖는 페닐 잔기에서, 치환체들은 2,3,4 위치, 2,3,5 위치, 2,3,6 위치, 2,4,5 위치, 2,4,6 위치 또는 3,4,5 위치에 존재할 수 있다. 나프틸 잔기는 1-나프틸 또는 2-나프틸일 수 있다. 치환된 나프틸 잔기에서, 치환체는 임의의 위치, 예를 들면, 일치환된 1-나프틸 잔기의 경우에는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 존재할 수 있고, 일치환된 2-나프틸 잔기의 경우에는 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 존재할 수 있다. 비페닐릴 잔기는 2-비페닐릴, 3-비페닐릴 또는 4-비페닐릴일 수 있다. 플루오레닐 잔기는 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-플루오레닐일 수 있다. 9 위치를 통해 결합된 일치환된 플루오레닐 잔기에서, 치환체는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 위치에 존재한다.
아릴 그룹에 관한 위의 언급은 아릴알킬 그룹의 아릴 서브 그룹에 상응하게 적용된다. 치환되지 않거나 아릴 서브 그룹 및 알킬 서브 그룹 둘 다에서 치환될 수 있는 아릴알킬 그룹의 예는, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-메틸-3-페닐-프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 1-(2-나프틸)에틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸 또는 9-플루오레닐메틸이다.
Het 그룹은 모(parent) 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템에 3 내지 10개의 환 원자를 함유하는 그룹을 포함한다. 모노사이클릭 그룹인 Het에서, 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 환이고, 특히 바람직하게는 5원 또는 6원 환이다. 비사이클릭 그룹인 Het에서, 바람직하게는 2개의 융합 환이 존재하며, 이중 하나는 5원 환 또는 6원 헤테로사이클릭 환이며, 나머지 하나는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환이다. 즉 비사이클릭 환 Het는 바람직하게는 8개, 9개 또는 10개의 환 원자, 특히 바람직하게는 9개 또는 10개의 환 원자를 함유한다.
Het는 환 내에 임의의 이중결합을 함유하지 않는 포화 헤테로사이클릭 환 시스템 뿐만 아니라, 환 내에 1개 이상, 예를 들면, 1 내지 5개의 이중결합을 함유하는 모노-불포화 및 다중-불포화 헤테로사이클릭 환 시스템(단 생성된 시스템은 안정하다)을 포함한다. 불포화 환은 비방향족 또는 방향족일 수 있다. 즉 Het 그룹의 환 내의 이중결합이 공액 pi 전자 시스템이 수득되도록 배치될 수 있다. Het그룹의 방향족 환은 5원 또는 6원 환일 수 있다. 즉 Het 그룹의 방향족 그룹이 5 내지 10개의 환 원자를 함유한다. 따라서, Het 그룹의 방향족 환은 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클 및 2개의 5원 환, 1개의 5원 환과 1개의 6원 환 또는 2개의 6원 환으로 이루어진 비사이클릭 헤테로사이클을 포함한다. Het 그룹의 비사이클릭 방향족 그룹에서, 환 중 하나 또는 둘은 헤테로원자를 함유할 수 있다. 방향족 그룹 Het는 또한 통상적인 용어 헤테로아릴을 의미할 수 있으며, 이에 대해서는 Het에 대한 본원의 모든 정의와 설명이 상응하게 적용된다.
달리 언급하지 않으면, Het 그룹과 임의의 다른 헤테로사이클릭 그룹에, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자가 존재한다. 특히 바람직하게는, 이들 그룹에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자가 존재한다. 환 헤테로원자는 임의의 목적하는 갯수로 서로에 대해 임의의 위치에 존재할 수 있고, 단 수득된 헤테로사이클릭 시스템은 당해 분야에 공지되어 있고 약물 내에서 서브 그룹으로서 안정하고 적합하다. Het 그룹으로 유도될 수 있는 헤테로사이클의 모 구조의 예는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 디옥솔, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1,3-벤조디옥솔, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 푸린, 프테리딘 등 뿐만 아니라, 카보사이클릭 환으로부터 융합(또는 축합)에 의해 위에 기재된 헤테로사이클로부터 생성된 환 시스템, 예를 들면, 이들 헤테로사이클의 벤조-융합, 사이클로펜타-융합, 사이클로헥사-융합 또는 사이클로헵타-융합된 유도체이다.
위에 기재된 헤테로사이클 명칭의 다수가 불포화 또는 방향족 환 시스템의 화학 명칭이라는 사실은 Het 그룹이 단지 각각의 불포화 환 시스템으로부터만 유도될 수 있음을 의미하지는 않는다. 본원에 기재된 명칭은 단지 환 크기, 헤테로원자의 갯수 및 이들의 상대적 위치에 대해 환 시스템을 기재하는 역할을 한다. 위에 설명된 바와 같이, Het 그룹은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있고, 따라서 위에 기재된 헤테로사이클 자체 뿐만 아니라, 이의 모든 부분 수소화 동족체 또는 완전 수소화 유도체 및, 경우에 따라, 이의 더욱 고도로 불포화된 동족체로부터 유도될 수 있다. Het 그룹으로 유도될 수 있는 위에 기재된 헤테로사이클의 완전 수소화 또는 부분 수소화 동족체의 예로서, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 2-이미다졸린, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,3-옥사졸리딘, 4,5-디하이드로-1,3-티아졸, 1,3-티아졸리딘, 퍼하이드로-1,4-디옥산, 피페라진, 퍼하이드로-1,4-옥사진(=모르폴린), 퍼하이드로-1,4-티아진(=티오모르폴린), 퍼하이드로아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 등을 언급할 수 있다.
잔기 Het는 임의의 환 탄소원자를 통해 결합될 수 있고, 질소 헤테로사이클의 경우 임의의 적합한 환 질소원자를 통해 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 피롤릴 잔기는 1-피롤릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴일 수 있고, 피롤리디닐 잔기는 피롤리딘-1-일(=피롤리디노), 피롤리딘-2-일 또는 피롤리딘-3-일일 수 있고, 피리디닐 잔기는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있고, 피페리디닐 잔기는 피페리딘-1-일(=피페리디노), 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일일 수 있다. 푸릴은 2-푸릴 또는 3-푸릴일 수 있고, 티에닐은 2-티에닐 또는 3-티에틸일 수 있고, 이미다졸릴은 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일일 수 있고, 1,3-옥사졸릴은 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일 또는 1,3-옥사졸-5-일일 수 있고, 1,3-티아졸릴은 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-티아졸-5-일일 수 있고, 피리미디닐은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일(=6-피리미디닐) 또는 5-피리미디닐일 수 있고, 피페라지닐은 피페라진-1-일(=피페라진-4-일 = 피페라지노) 또는 피페라진-2-일일 수 있다. 인돌릴은 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일 또는 인돌-7-일일 수 있다. 유사하게, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴 및 벤조티아졸 잔기는 2 위치와, 4, 5, 6 및 7 위치 중 임의의 위치를 통해 결합될 수 있다. 퀴놀리닐은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 또는 퀴놀린-8일일 수 있고, 이소퀴놀리닐은 이소퀴놀-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 또는 이소퀴놀린-8-일일 수 있다. 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐에 대해 기재된 임의의 위치를 통해 결합되는 것 이외에, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐은 또한 각각 1 위치 및 2 위치에서 질소원자를 통해 결합될 수 있다.
달리 언급하지 않으면, 화학식 I의 화합물의 정의에서 나타낸 Het 그룹 또는 임의의 다른 헤테로사이클릭 그룹에 결합되어 있는 임의의 특정 치환체와 상관없이, Het 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상, 예를 들면, 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체, 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬옥시, 특히 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬티오, 할로겐, 니트로, 아미노, ((C1-C4)-알킬)카보닐아미노, 예를 들면, 아세틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 옥소, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 예를 들면, 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 메틸설포닐, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페녹시, 페닐 그룹에서 임의로 치환된 벤질, 페닐 그룹에서 임의로 치환된 벤질옥시 등에 의해 환 탄소원자에서 치환될 수 있다. 안정한 분자가 수득되는 한, 치환체는 임의의 목적하는 위치에 존재할 수 있다. 물론 옥소 그룹은 방향족 환에 존재할 수 없다. Het 그룹 내의 각각의 적합한 환 질소원자는 서로 독립적으로 치환되지 않거나, 즉 수소원자를 갖거나, 치환될 수 있다. 즉, 예를 들면, (C1-C8)-알킬, 예를 들면, (C1-C4)-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸, 임의로 치환된 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬, 예를 들면, 페닐 그룹에서 임의로 치환된 벤질, 하이드록시-(C2-C4)-알킬, 예를 들면, 2-하이드록시에틸, 아세틸 또는 다른 아실 그룹, 메틸설포닐 또는 다른 설포닐 그룹, 아미노카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐 등과 같은 치환체로 치환될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물에서 질소 헤테로사이클은 또한 N-산화물 또는 4급 염으로서 존재할 수 있다. 환 황원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 테트라하이드로티에닐 잔기는 S,S-디옥소테트라하이드로티에닐 잔기로서 존재할 수 있거나, 티오모르폴린-4-일과 같은 티오모르폴리닐 잔기는 1-옥소-티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특정 위치에 존재할 수 있는 치환된 Het 그룹은 다른 Het 그룹과 독립적으로, 위에 기재되고/되거나 당해 그룹의 정의에 기재된 치환체의 임의의 목적하는 서브 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다.
Het 잔기에 관한 위의 언급은 Het-알킬- 그룹 내의 Het 서브 그룹에도 상응하게 적용된다. Het 서브 그룹 뿐만 아니라 알킬 서브 그룹에서 치환되지 않거나 치환될 수 있는 이러한 Het-알킬- 그룹의 예는 (피리딘-2-일)-메틸, (피리딘-3-일)-메틸, (피리딘-4-일)-메틸, 2-(피리딘-2-일)-에틸, 2-(피리딘-3-일)-에틸 또는 2-(피리딘-4-일)-에틸이다. 적용할 수 있는 한, Het 잔기에 관한 위의 언급은 R0그룹을 나타낼 수 있는 헤테로아릴 그룹 및 2개의 그룹이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로사이클릭 환에도 적용된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 광학 활성 탄소원자는 서로 독립적으로 R 구조 또는 S 구조를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수하거나 실질적으로 순수한 엔안티오머 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 부분입체이성체 형태로 존재하거나, 엔안티오머 및/또는 부분입체이성체 혼합물 형태, 예를 들면, 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 엔안티오머 및 엔안티오머 혼합물 뿐만 아니라, 순수한 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 둘 이상의 화학식 I의 입체이성체들의 혼합물을 포함하며, 모든 비율의 입체 이성체 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 E 이성체 또는 Z 이성체(또는 시스 이성체 또는 트랜스 이성체)로서 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 순수한 E 이성체와 순수한 Z 이성체 및 모든 비율의 E/Z 혼합물 둘 다에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 토오토머 형태를 포함한다.
E/Z 이성체를 포함하는 입체이성체는, 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 개별적인 이성체로 분리할 수 있다. 라세미체는 통상적인 방법, 예를 들면, 키랄 상에 대한 크로마토그래피에 의해 두 가지 엔안티오머로 분리하거나, 분할, 예를 들면, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 입체이성체 염의 결정화에 의해 분리할 수 있다. 또한, 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하거나 입체선택적 반응을 사용하여 입체화학적으로 균일한 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
R 구조 또는 S 구조를 갖는 구조 블록(building block)의 화학식 I의 화합물로의 혼입, 또는 화학식 I의 화합물에 아미노산 단위가 존재하는 경우, D-아미노산 또는 L-아미노산으로서 나타낸 구조 블록의 혼입에 대한 선택은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, D-아미노산 구조 블록을 혼입시켜 시험관내 또는 생체내 안정성을 증가시킬 수 있다. 또한, D-아미노산 구조 블록을 혼입시켜 당해 화합물의 약리학적 활성을 목적하는 대로 증가 또는 감소시킬 수 있다. 특정 경우, 당해 화합물을 단지 단시간 동안만 활성 상태로 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, L-아미노산 구조 블록을 당해 화합물에 혼입시킴으로써, 개인의 내인성 펩티다제가 생체내에서 당해 화합물을 분해시켜 활성 화합물에 대한 개인의 노출을 제한할 수 있다. 또 다른 구조 블록에서 구조를 S 구조로부터 R 구조로 또는 R 구조로부터 S 구조로 변경하여 본 발명의 화합물에서 유사한 효과를 관찰할 수 있다. 의약적 요구를 고려함으로써 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 필요한 화합물의 바람직한 특성, 예를 들면, 유리한 입체화학을 결정할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 생리학적으로 허용되는 무독성 염, 특히 약제학적으로 유용한 염이다. 산성 그룹, 예를 들면, 카복시 그룹(COOH)을 함유하는 이러한 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염, 생리학적으로 허용되는 4급 암모늄 이온, 예를 들면, 테트라메틸암모늄 또는 테트라에틸암모늄과의 염, 및 암모니아 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민, 예를들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 산 부가 염이다. 화학식 I의 화합물에 함유된 염기성 그룹은, 예를 들면, 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹은, 예를 들면, 무기 산(예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산)과의 산 부가 염 또는 유기 카복실산 및 설폰산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 말산, 석신산, 말론산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)과의 산 부가 염을 형성한다. 염기성 그룹과 산성 그룹, 예를 들면, 구아니디노 그룹과 카복시 그룹을 동시에 함유하는 화학식 I의 화합물은 쯔비터 이온(베타인)으로서 존재할 수 있으며, 이것도 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 염은 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 용매 또는 분산제 중의 무기 또는 유기 산 또는 염기와 배합하는 방법에 의해 수득하거나, 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 다른 염으로부터 수득할 수 있다. 또한, 본 발명은 생리학적 허용성이 낮아서 직접 약제에 사용하기에는 적합하지 않지만, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 추가로 화학적으로 개질시키기 위한 중간체로서 또는 생리학적으로 허용되는 염 제조용 출발 물질로서 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면, 수화물 또는 알콜과의 부가물을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유도체 및 개질 물질, 예를 들면, 프로드럭, 보호된 형태, 및 에스테르와 아미드를 포함하는 다른 생리학적으로허용되는 유도체 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 활성 대사물을 포함한다. 이러한 에스테르 및 아미드는, 예를 들면, (C1-C4)-알킬 에스테르, 치환되지 않은 아미드 또는 (C1-C8)-알킬아미드이다. 특히, 본 발명은 생리적 조건하에 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 프로드럭 및 보호된 형태에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 적합한 프로드럭, 즉, 예를 들면, 용해도, 생물학적 유용성 또는 활성 유지와 관련하여 바람직하게 개선된 특성을 갖는 화학식 I의 화합물의 화학적으로 개질된 유도체는 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 프로드럭과 관련된 보다 상세한 정보는 기본 문헌[참조: Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; D. Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; 모두 본원에 참고로 인용됨]에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 프로드럭은 특히 카복실산 그룹의 에스테르 프로드럭 및 아미드 프로드럭, 및 아실화 가능한 질소 함유 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹 및 구아니디노 그룹의 아실 프로드럭 및 카바메이트 프로드럭이다. 아실 프로드럭 및 카바메이트 프로드럭에서, 당해 그룹 내의 질소원자 상의 1개 이상, 예를 들면, 1개 또는 2개의 수소원자는 아실 그룹 또는 카바메이트 그룹으로 대체된다. 아실 프로드럭 및 카바메이트 프로드럭에 적합한 아실 그룹 및 카바메이트 그룹은, 예를 들면, Rp1-CO- 그룹 및 Rp2O-CO- 그룹[여기서, Rp1은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, (C6-C14)-아릴, Het-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬- 또는 Het-(C1-C4)-알킬-이고, Rp2는 수소를 제외하고는 Rp1에 대해 정의한 바와 같다]이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 특정 서브 그룹은 A가 R4R5N-인 화합물에 의해 형성되며, 본 발명의 화합물의 또 다른 특정 서브 그룹은 A가 R3O-인 화합물에 의해 형성된다. 이와는 독립적으로, 본 발명의 화합물의 특정 서브 그룹은 L이 수소인 화합물에 의해 형성되며, 또 다른 특정 서브 그룹은 하나 이상의 L 그룹이 아실 그룹, 예를 들면, 위의 L의 정의에 기재된 아실 그룹으로부터 선택되거나 위에 기재된 아실 그룹의 임의의 조합으로부터 선택된 아실 그룹인 화합물에 의해 형성된다. L 그룹에 존재하는 아릴 그룹이 치환되는 경우, 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 L 그룹이 수소가 아닌 경우, 바람직하게는 L 그룹 중 단지 1개 또는 2개만이 수소가 아니다.
k는 바람직하게는 2, 3 또는 4, 더욱 바람직하게는 3이다. -C(=O)-A 및 -(CH2)k-N(L)-C(=N-L)-NHL 그룹을 갖는 화학식 I에 나타낸 광학 활성 탄소원자는 균일한 구조 또는 실질적으로 균일한 구조, 특히 S 구조 또는 실질적으로 S 구조로 존재한다.
아미드 그룹을 갖는 환 탄소원자와 5개의 Y 그룹에 의해 형성된 화학식 I에 나타낸 방향족 환 시스템에서, 화학식 II의 그룹을 갖는 1개 또는 2개의 환 탄소원자 및 임의의 환 질소원자는, 수득된 시스템이 약물 물질 내에 서브 그룹으로서 적합하고 안정하기만 하면, 임의로 조합되어 임의의 위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 방향족 환 시스템에서, 0개, 1개 또는 2개의 Y 그룹은 질소원자이다. 방향족 환 시스템으로 유도될 수 있는 모 구조의 예는 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진이다. 방향족 환 시스템은 바람직하게는 벤젠, 피리딘 또는 피리미딘, 특히 바람직하게는 벤젠으로부터 유도된다.
화학식 I에 나타낸 방향족 환에 환 질소원자가 존재하지 않는 경우, 화학식 I의 화합물은 CY5-C(=O)-NH- 잔기 대신에 특히 화학식 IIIa의 벤즈아미드 잔기를 함유한다.
위의 화학식 IIIa에서,
R 그룹 중 1개 또는 2개는 화학식 II의 그룹과 동일하거나 상이하고, 나머지 R 그룹은 R1그룹과 동일하거나 상이하다.
화학식 I에 나타낸 방향족 환 시스템에 1개의 환 질소원자가 존재하는 경우, 이는 화학식 I에 나타낸 아미드 그룹 C(=O)-NH를 갖는 환 탄소원자에 대하여 2 위치, 3 위치 또는 4 위치에 존재할 수 있다. 즉 1개의 환 질소원자가 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 CY5-C(=O)-NH- 잔기 대신에 특히 화학식 IIIb의 피리딘-2-카복스아미드 잔기, 화학식 IIIc의 피리딘-3-카복스아미드 잔기 또는 화학식 IIId의 피리딘-4-카복스아미드 잔기를 함유한다.
위의 화학식 IIIb 내지 IIIc에서,
R 그룹 중 1개 또는 2개는 화학식 II의 그룹과 동일하거나 상이하고, 나머지 R 그룹은 R1그룹과 동일하거나 상이하다.
1개의 환 질소원자가 존재하는 경우, CY5-C(=O)-NH- 잔기는 바람직하게는 화학식 IIIb의 피리딘-2-카복스아미드 잔기 또는 화학식 IIId의 피리딘-4-카복스아미드 잔기이다.
화학식 I에 나타낸 방향족 환 시스템에 2개의 환 질소원자가 존재하는 경우, 이들은 화학식 I에 나타낸 아미드 그룹 C(=O)-NH를 갖는 환 탄소원자에 대하여 2,3 위치, 2,4 위치, 2,5 위치, 2,6 위치, 3,4 위치 또는 3,5 위치에 존재할 수 있다. 즉 2개의 환 질소원자가 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 CY5-C(=O)-NH- 잔기 대신에 특히 화학식 IIIe의 피리다진-3-카복스아미드 잔기, 화학식 IIIf의 피리다진-4-카복스아미드 잔기, 화학식 IIIg의 피리미딘-2-카복스아미드 잔기, 화학식 IIIh의 피리미딘-4-카복스아미드 잔기, 화학식 IIIi의 피리미딘-5-카복스아미드 잔기 또는 화학식 IIIj의 피라진-2-카복스아미드 잔기를 함유한다.
위의 화학식 IIIe 내지 IIIj에서,
R 그룹 중 1개 또는 2개는 화학식 II의 그룹과 동일하거나 상이하고, 나머지 R 그룹은 R1그룹과 동일하거나 상이하다.
2개의 환 질소원자가 존재하는 경우, CY5-C(=O)-NH- 잔기는 바람직하게는 화학식 IIIg, IIIh 또는 IIIi의 피리미딘카복스아미드 잔기, 특히 화학식 IIIh의 피리미딘-4-카복스아미드 잔기이다. 위의 설명은 3개의 환 질소원자가 존재하는 방향족 환 시스템에 상응하게 적용된다.
일반적으로, 질소원자가 아닌, 화학식 I에 나타낸 방향족 환 내의 Y 그룹 중 1개 또는 2개는 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자일 수 있다. 따라서, 1개의 Y 그룹이 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자인 경우, 화학식 II의 그룹은 화학식 I에 나타낸 아미드 그룹 C(=O)-NH를 갖는 환 탄소원자에 대하여 2 위치, 3 위치 또는 4 위치에 존재할 수 있다. 단지 1개의 Y 그룹만이 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자인 경우, 화학식 II의 그룹은 화학식 I에 나타낸 아미드 그룹 C(=O)-NH를 갖는 환 탄소원자에 대하여, 바람직하게는 3 위치 또는 4 위치, 특히 바람직하게는 3 위치에 존재한다. 2개의 Y 그룹이 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자인 경우, 화학식 II의 그룹은 화학식 I에 나타낸 아미드 그룹 C(=O)-NH를 갖는 환 탄소원자에 대하여 2,3 위치, 2,4 위치, 2,5 위치, 2,6 위치, 3,4 위치 또는 3,5 위치에 존재할 수 있다. 2개의 Y 그룹이 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자인 경우, 화학식 II의 그룹 중 1개 또는 둘 다는 화학식 I에 나타낸 아미드 그룹 C(=O)-NH를 갖는 환 탄소원자에 대하여, 바람직하게는 3, 4 및 5 위치에 존재할 수 있고, 특히 바람직하게는 2개의 화학식 II의 그룹은 당해 탄소원자에 대하여 3,4 위치 또는 3,5 위치에 존재한다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은 화학식 IIIa의 벤즈아미드 잔기를 함유하고 단지 1개의 Y 그룹만이 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자인 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 IIIa1의 벤즈아미드 잔기, 화학식 IIIa2의 벤즈아미드 잔기 또는 화학식 IIIa3의 벤즈아미드 잔기를 함유할 수 있고, 이들 중 화학식 IIIa2 및 IIIa3의 벤즈아미드 잔기가 바람직하고, 화학식 IIIa2의 벤즈아미드 잔기가 특히 바람직하다.
위의 화학식 IIIa1 내지 IIIa3에서,
R0, R1및 n은 모두 위에서 정의한 바와 같다.
따라서, 화학식 I의 화합물이 피리딘카복스아미드 잔기를 함유하고 단지 1개의 Y 그룹만이 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자이면, 화학식 IIIb의 피리딘-2-카복스아미드 잔기의 경우, 화학식 II의 그룹은 1 위치의 환 질소원자에 대하여 3 위치, 4 위치, 5 위치 또는 6 위치에 존재할 수 있고, 바람직하게는 4 위치, 5 위치 및 6 위치, 특히 바람직하게는 4 위치 및 6 위치에 존재한다. 화학식 IIIc의 피리딘-3-카복스아미드 잔기의 경우, 화학식 II의 그룹은 1 위치의 환 질소원자에 대하여 2 위치, 4 위치, 5 위치 또는 6 위치에 존재할 수 있고, 바람직하게는 5 위치 및 6 위치, 특히 바람직하게는 5 위치에 존재한다. 화학식 IIId의 피리딘-4-카복스아미드 잔기의 경우, 화학식 II의 그룹은 1 위치의 환 질소원자에 대하여 2 위치 또는 3 위치에 존재할 수 있고, 바람직하게는 2 위치에 존재한다. 또한, 화학식 IIIe 내지 IIIj의 디아자-아렌카복스아미드 잔기를 함유하고 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자인 Y 그룹을 단지 1개 함유하는 모든 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 II의 그룹은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들면, 화학식 IIIh의 피리미딘-4-카복스아미드 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 II의 그룹은 1 위치 및 3 위치의 환 질소원자 및 4 위치의 카복스아미드 그룹에 대하여, 2 위치(화학식 IIIh1), 5 위치(화학식 IIIh2) 또는 6 위치(화학식 IIIh3)에 존재할 수 있고, 바람직하게는 2 위치 또는 6 위치에 존재하고, 특히 바람직하게는 6 위치에 존재한다. 화학식 IIIh1 내지 IIIh3에서와 같이, 위에 언급한 피리딘카복스아미드 잔기 및 디아자-아렌카복스아미드 잔기에서, 화학식 II의 그룹이 결합되지 않거나 질소원자가 아닌 모든 환 위치는 동일하거나 상이한 R1그룹을 갖는다.
바람직하게는, 화학식 I에 나타낸 방향족 환 시스템 CY5에서 단지 1개의 Y 그룹만이 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자이고, Y 그룹 중 다른 하나는 위에 약술한 바와 같이 질소원자 또는 R1그룹을 갖는 탄소원자이다.
갯수 n은 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 2이다.
화학식 II의 그룹에 존재하는 R0그룹은, 예를 들면, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하는 피리디닐, 피리다진-3-일 및 피리다진-4-일을 포함하는 피리다지닐, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일을 포함하는 피리미디닐, 또는 피라진-2-일을 포함하는 피라지닐일 수 있다. R0은 바람직하게는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐, 특히 바람직하게는 페닐이다. R0을 나타내는 피리디닐 그룹은 바람직하게는 피리딘-2-일 또는 피리딘-4-일이고, R0을 나타내는 피리미디닐 그룹은 바람직하게는 피리미딘-4-일이다. R0그룹은 치환되지 않거나 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 이들은 바람직하게는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되고, 특히 바람직하게는 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된다. 아릴 그룹과 헤테로아릴 그룹에 대해 위에 약술한 바와 같이, 일반적으로 R0그룹 내의 치환체는 임의의 위치에 존재할 수 있다. 따라서, 예를 들면, R0그룹을 나타내는 일치환된 페닐 그룹은 2-치환, 3-치환 또는 4-치환될 수 있다. R0그룹을 나타내는 일치환된 페닐 그룹은 바람직하게는 2-치환 또는 4-치환된다. R0그룹을 나타내는 이치환된페닐 그룹은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 2,3-치환, 2,4-치환, 2,5-치환, 2,6-치환, 3,4-치환 또는 3,5-치환될 수 있다. R0그룹을 나타내는 이치환된 페닐 그룹은 바람직하게는 2,4-치환된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태에서, R0은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R2에 의해 치환된 페닐이며, 특히 바람직하게는 당해 치환체들은 2 위치 및/또는 4 위치에 존재한다.
R1그룹은 바람직하게는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, R11R12N- 및 (C1-C8)-알킬옥시로부터 선택되고, 여기서 R1을 나타내는 (C1-C8)-알킬옥시 그룹은 바람직하게는 (C1-C4)-알킬옥시이고, 특히 바람직하게는 메톡시이며, R1을 나타내는 바람직한 R11R12N- 그룹은 바람직하게는 아미노 그룹 NH2이다. R1그룹에 존재하는 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환되는 경우, 이는 바람직하게는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환된다. 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이 R13에 의해 치환되어 있는 R1그룹의 예는 아미노메틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 2-메톡시에톡시 또는 3,4-디메톡시페닐이다.
방향족 환 시스템 CY5에 존재할 수 있는 R1그룹의 갯수는 화학식 II의 그룹의 갯수 및 존재하는 환 질소원자의 갯수에 따라 달라지며, 0 내지 4일 수 있다. 바람직하게는, 존재하는 R1그룹 중 1 내지 3개는 수소를 포함하여 위에서 R1에 대해 정의한 바와 같고, 존재할 수 있는 네 번째 R1그룹은 수소이다. 더욱 바람직하게는, 존재하는 R1그룹 중 1개 또는 2개는 수소를 포함하여 위에서 R1에 대해 정의한 바와 같고, 존재할 수 있는 세 번째 및 네 번째 R1그룹은 수소이다. 예를 들면, 화학식 IIIa의 벤즈아미드 잔기 및 단지 1개의 화학식 II의 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는, 존재하는 R1그룹 중 1 내지 3개는 수소이거나 수소가 아닌 그룹이고, 네 번째 R1그룹은 수소이다. 더욱 바람직하게는, 화학식 IIIa의 벤즈아미드 잔기 및 단지 1개의 화학식 II의 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물에서, 존재하는 4개의 R1그룹 중 1개 또는 2개는 수소이거나 수소가 아닌 그룹이며, 세 번째 및 네 번째 R1그룹은 수소이다. 또한, 화학식 IIIa의 벤즈아미드 잔기 및 단지 1개의 화학식 II의 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 본 발명의 바람직한 양태에서, 1개 또는 2개의 R1그룹은 수소가 아니고 2개 또는 3개의 R1그룹은 수소이다. 화학식 IIIb 내지 IIIj의 피리딘카복스아미드 또는 디아자-아렌카복스아미드 잔기 및 단지 1개의 화학식 II의 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 본 발명의 바람직한 양태에서, 모든 R1그룹은 수소이거나, 1개의R1은 수소가 아니고 나머지 R1그룹들은 수소이다. 원하는 목적에 적합한 충분히 안정한 분자가 수득되는 한, 수소가 아닌 임의의 R1그룹은 방향족 환 시스템 CY5의 임의의 목적하는 위치에 존재할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 화학식 IIIa의 벤즈아미드 잔기, 단지 1개의 화학식 II의 그룹 및 수소가 아닌 1개 또는 2개의 R1그룹을 함유하는 경우, 이들 R1그룹은 각각의 위치가 화학식 II의 그룹에 의해 점유되지 않는 한, (1 위치의 아미드 그룹 C(=O)-NH에 대하여) 2, 3, 4, 5 및 6 위치 중 임의의 위치에 존재할 수 있다. 화학식 IIIa의 벤즈아미드 잔기 및 (1 위치의 아미드 그룹 C(=O)-NH에 대하여) 3 위치의 화학식 II의 그룹 1개를 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 수소가 아닌 1개의 R1그룹이 존재하면, 당해 R1그룹은 바람직하게는 4 위치 또는 5 위치, 특히 바람직하게는 4 위치에 존재한다. 화학식 IIIa의 벤즈아미드 잔기 및 (1 위치의 아미드 그룹 C(=O)-NH에 대하여) 3 위치의 화학식 II의 그룹 1개를 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 수소가 아닌 2개의 R1그룹이 존재하면, 당해 R1그룹은 바람직하게는 4 위치 및 5 위치에 존재한다.
위의 언급된 바람직한 의미를 갖는 이외에, 본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 환 시스템 CY5및 치환체 R1은 함께 폴리사이클릭 방향족 환 시스템을 형성한다. 인접한 환 탄소원자에 결합되어 있는 2개의 R1그룹이 이들이 결합되어 있는탄소원자와 함께, 화학식 I에 나타낸 환 CY5에 축합된 방향족 환을 형성하는 경우, 수득된 비사이클릭 방향족 환 시스템은 바람직하게는 2개의 축합된 6원 환을 포함한다. 2개의 축합된 6원 환 중 1개, 즉 화학식 I에 나타나 있는, 화학식 II의 그룹을 갖는 환 CY5는 0개, 1개 또는 2개의 환 질소원자를 함유하고, 두 번째 환, 즉 2개의 R1그룹에 의해 형성된 추가의 환은, 바람직하게는 환 원자로서 단지 탄소원자만을 포함하는 벤젠 환이다. 따라서, 본 발명의 이러한 후자의 양태에서, 인접한 탄소원자에 결합되어 있고 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 축합 벤젠 환을 형성하는 2개의 잔기 R1-은 화학식 -C(R15)=C(R15)-C(R15)=C(R15)-의 2가 잔기(여기서, 이의 말단 탄소원자는 환 시스템 CY5의 2개의 인접한 탄소원자에 결합되어 있고, R15그룹은 동일하거나 상이하고 수소 및 R13으로부터 선택된다)를 형성하는 것으로 간주될 수 있다. 이러한 축합 방향족 환 시스템으로 유도될 수 있는 모 구조의 예는 나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 프탈라진이다. 아미드 그룹 C(=O)-NH- 및 화학식 II의 그룹은 화학식 I에 나타낸 환 CY5에 상응하는 환 내의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 따라서, 특히 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 화학식 IIIk의 나프탈렌-1-카복스아미드 잔기, 화학식 IIIm의 나프탈렌-2-카복스아미드 잔기, 화학식 IIIn의 퀴놀린-2-카복스아미드 잔기, 화학식 IIIo의 퀴놀린-3-카복스아미드 잔기, 화학식 IIIp의 퀴놀린-4-카복스아미드 잔기, 화학식 IIIq의 이소퀴놀린-1-카복스아미드 잔기, 화학식 IIIr의 이소퀴놀린-3-카복스아미드 잔기 또는 화학식 IIIs의 퀴나졸린-2-카복스아미드 잔기를 함유한다.
위의 화학식 IIIk 내지 IIIs에서,
R 그룹 중 1개 또는 2개는 화학식 II의 그룹과 동일하거나 상이하고, 나머지R 그룹은 R1그룹과 동일하거나 상이하고,
R15그룹은 수소 및 R13으로부터 선택된 동일하거나 상이한 그룹이다.
환 시스템 CY5가 모노사이클릭 환인 경우에서와 같이, 화학식 II의 그룹을 나타내는 R 그룹은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 화학식 IIIk의 나프탈렌-1-카복스아미드 잔기를 함유하고 단지 1개의 화학식 II의 그룹이 존재하는 경우, 이는 나프탈렌 시스템의 2, 3 및 4 위치에 존재할 수 있고, 바람직하게는 3 위치에 존재한다. 화학식 I의 화합물이 화학식 IIIm의 나프탈렌-2-카복스아미드 잔기를 함유하고 단지 1개의 화학식 II의 그룹이 존재하는 경우, 이는 나프탈렌 시스템의 1, 3 및 4 위치에 존재할 수 있고, 바람직하게는 4 위치에 존재한다. 화학식 I의 화합물이 화학식 IIIn의 퀴놀린-2-카복스아미드 잔기를 함유하고 단지 1개의 화학식 II의 그룹이 존재하는 경우, 이는 퀴놀린 시스템의 3 위치 및 4 위치에 존재할 수 있고, 바람직하게는 4 위치에 존재한다.
R0그룹에 존재할 수 있는 R2그룹은 바람직하게는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 R2를 나타내는 알킬 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된다. 특히 바람직하게는 R2치환체는 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 할로겐 원자이다. R2그룹에 존재하는 알킬 그룹이 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환되는 경우, 이는 바람직하게는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된다. 알킬 그룹이 할로겐 원자에 의해 치환되어 있는 R2그룹의 예는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시이다.
R3, R4및 R5에 존재하는 알킬, 아릴 및 Het 그룹이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환되는 경우, 원하는 목적에 적합한 안정한 분자가 수득되는 한, 이들은 바람직하게는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환되며 당해 치환체는 임의의 위치에 존재할 수 있다. R3은 바람직하게는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고, 여기서 R3을 나타내는 알킬 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환된다. 바람직하게는, R4및 R5그룹 중 하나는 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소이고, R4및 R5그룹 중 다른 하나는 수소, (C1-C12)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, (C6-C14)-아릴-, Het- 및 Het-(C1-C4)-알킬-(여기서, R4및 R5에 존재하는 알킬, 아릴 및 Het 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환된다)로부터 선택되거나, R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, R4및 R5를 갖는 질소원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. R4및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 추가의 환 헤테로원자를 함유하지 않거나 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 환 헤테로원자를 1개 함유한다. 이러한 헤테로사이클릭 환의 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 1,2-옥사졸리딘, 1,3-옥사졸리딘, 1,2-티아졸리딘, 1,3-티아졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 퍼하이드로아제핀 또는 퍼하이드로아조신이며, 이들 모두는 환 질소원자를 통해 결합되어 있고 위에 약술한 바와 같이 치환될 수 있다. R4및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 바람직한 헤테로사이클릭 환은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘이다.
R11및 R12에 존재하는 알킬 및 아릴 그룹이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환되는 경우, 원하는 목적에 적합한 안정한 분자가 수득되는 한, 이들은 바람직하게는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환되며 당해 치환체는 임의의 위치에 존재할 수 있다. R11및 R12가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는, 추가의 환 헤테로원자를 함유하지 않거나 R11및 R12를 갖는 질소원자 이외에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 환 헤테로원자를 1개 함유한다. 환 헤테로사이클릭은 임의의 목적하는 위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는 헤테로사이클릭 환은 포화 환이다. 불포화 환인 경우, 이는 환 내에 바람직하게는 1개 또는 2개의 이중결합을 함유한다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 환은 5원 또는 6원 환이다. 이러한 헤테로사이클릭 환의 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤린, 1,2-옥사졸리딘, 1,3-옥사졸리딘, 2,3-디하이드로-1,3-옥사졸, 1,2-티아졸리딘, 1,3-티아졸리딘, 2,3-디하이드로-1,3-티아졸, 피페리딘, 1,2-디하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 퍼하이드로아제핀 또는 퍼하이드로아조신이며, 이들 모두는 환 질소원자를 통해 결합되어 있다. 일반적으로, R11및 R12가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 헤테로사이클릭 그룹에 대하여 위에 약술한 바와 같이 치환될 수 있다. 특히, R11및 R12가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로사이클릭 환에서, 1개 또는 2개의 환 탄소원자는 옥소 그룹에 의해 치환될 수 있고, 즉 이중결합된 산소결합을 가질 수 있고, 그 결과 환 구성원으로서 1개 또는 2개의 카보닐 그룹 >C=O을 갖는다. 옥소에 의해 치환되어 있는 탄소원자는 환 헤테로원자에 인접한 위치를 포함하여 임의의 위치, 특히 R11및 R12그룹을 갖는 질소원자에 인접한 위치에 존재할 수 있다. 이러한 옥소-치환된 헤테로사이클릭 환의 예는 피롤리딘-2,5-디온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 옥사졸리딘-2,4-디온, 피롤리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피라졸리딘-3,5-디온, 피페리딘-2-온, 피페라진-2-온, 모르폴린-3-온, 피페리딘-2,6-디온 등이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 그룹, 잔기 또는 갯수가 바람직한 의미를 갖거나, 이들의 각각의 정의에 기재된 의미와 각각의 그룹 및 잔기에 대한 일반적인 설명 중에서 하나 이상의 특정 의미를 갖는 화합물이다. 이러한 바람직한 의미 및 특정 의미의 모든 조합은 본 발명의 논제를 구성한다. 일반적으로 화학식 I의 화합물로서, 이와 같은 바람직한 모든 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태, 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 형태는 본 발명의 논제를 구성한다. 추가로, 바람직한 모든 화학식 I의 화합물의 위에 설명된 프로드럭 형태 및 다른 유도체 형태, 예를 들면, 이의 에스테르 또는 아미드 형태, 예를 들면, 치환되지 않은 아미드, (C1-C8)-알킬 아미드 및 다른 아미드, 또는 이의 아실 프로드럭 또는 카바메이트 프로드럭 형태도 본 발명의 논제를 구성한다.
예를 들면, 바람직한 화학식 I의 화합물은, Y 그룹이 서로 독립적으로 동일하거나 상이하고 Y 그룹 중 1개가 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자이고 Y 그룹 중 0개, 1개 또는 2개가 질소원자이고 나머지 Y 그룹이 R1그룹을 갖는 탄소원자이고, A가 R4R5N-이고, k가 3인 화합물의 모든 입체이성체 형태, 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 II
R0-(CH2)n-O-
위의 화학식 II에서,
R0은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이고,
n은 2이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 일반적으로 화학식 I의 화합물은 화학식 I로부터 역합성적으로 유도할 수 있는 둘 이상의 단편(또는 구조 블록)을 결합시켜 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조시, 일반적으로, 이후에 목적하는 관능성 그룹으로 전환되는 전구체 형태로 합성 단계에서 바람직하지 않은 반응 또는 부반응을 유도하거나, 합성 문제에 적합한 보호 그룹 방법에 의해 임시로 블록 관능성 그룹을 유도할 수 있는 관능성 그룹을 도입하는 것이 합성 과정 동안 유리하거나 필수적일 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있다[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]. 전구체 그룹의 예로서, 환원 반응, 예를 들면, 촉매에 의한 수소화반응에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 니트로 그룹을 언급할 수 있다. 관능성 그룹에 존재할 수 있는 보호 그룹(또는 차단 그룹)은 하이드록시, 카복실산, 아미노 및 구아니디노 그룹에 대한 보호 그룹으로서, 알릴, 3급-부틸, 벤질, 3급-부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Z) 및 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다.
특히, 화학식 I의 화합물의 제조시, 구조 블록은 하나 이상의 축합 반응, 예를 들면, 아미드 커플링 또는 에스테르 형성 반응을 수행함으로써, 즉 하나의 구조 블록의 카복실산 그룹과 또 다른 구조 블록의 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹 사이에 아미드 결합 또는 에스테르 결합을 형성시키거나 하나의 구조 블록의 하이드록시 그룹 또는 할로겐 원자와 또 다른 구조 블록의 하이드록시 그룹 사이에 에테르 결합을 형성시킴으로써 결합시킬 수 있다. 예를 들면, 본래 공지된 방법으로 화학식 V에 나타낸 카복실산 유도체 그룹 CO-Z1과 화학식 VI에 나타낸 NH2그룹 사이에 아미드 그룹을 형성시키고, 본래 공지된 방법으로 화학식 IV 및 V의 구조 블록들(여기서, E 그룹 및/또는 G 그룹은 하이드록시 그룹이다) 사이에 1개 또는 2개의 에테르 결합을 형성시키고, 본래 공지된 방법으로 카복실산 유도체 그룹 CO-Z2와 화학식 VII에 나타낸 수소원자가 결합되어 있는 아미노 또는 옥시 그룹 사이에 아미드 결합 또는 에스테르 결합을 임의로 형성시킴으로써, 화학식 IV, V, VI 및 VII의 구조 블록을 결합시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
R0-(CH2)n-E
H-A
위의 화학식 IV 내지 VII에서,
A, L, R0, n 및 k는 위에서 정의한 바와 같되, 이들 화합물 중의 관능성 그룹은 보호된 형태로 존재하거나, 이후에 화학식 I의 화합물에 존재하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있고,
화학식 V의 화합물에서, Y 그룹 중 1개 또는 2개는 G 그룹이 결합되어 있는 탄소원자이고, Y 그룹 중 0 내지 3개는 질소원자이며, 나머지 Y 그룹은 R1그룹을 갖는 탄소원자(여기서, R1그룹은 위에서 정의한 바와 같되, R1그룹 중의 관능성 그룹은 보호된 형태로 존재하거나, 이후에 화학식 I의 화화물에 존재하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다)이다.
1개의 화학식 II의 그룹이 존재하는 화학식 I의 화합물을 제조하고자 하는 경우, 화학식 V의 화합물에 존재하는 G 그룹의 갯수 g는 1이다. 2개의 화학식 II의 그룹이 존재하는 화학식 I의 화합물을 제조하고자 하는 경우, 갯수 g는 2이다.동일하거나 상이할 수 있는 G 그룹은 하이드록시 그룹 또는 친핵성 치환가능한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 화학식 IV의 화합물 중의 E 그룹은 또한 하이드록시 그룹 또는 친핵성 치환가능한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐(예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 설포닐옥시 그룹(예를 들면, 토실옥시, 메틸설포닐옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시)이다. R0-(CH2)n그룹이 결합되는 에테르 결합을 형성하도록 반응하는 두 개의 그룹 E 및 G 중 하나 이상은 하이드록시 그룹이어야 한다. 동일하거나 상이할 수 있는 Z1및 Z2그룹은 하이드록시 또는 친핵성 치환가능한 이탈 그룹이다. 즉 화학식 V 및 VI의 화합물 중의 COZ1및 COZ2그룹은 카복실산 그룹(COOH)이거나 산 염화물과 같은 카복실산의 활성화 유도체, (C1-C4)-알킬 에스테르와 같은 에스테르 또는 활성화 에스테르, 또는 무수물 혼합물이다.
화학식 IV, V, VI 및 VII의 출발 화합물 및 특정 구조 단위를 도입하기 위해 화학식 I의 화합물의 합성시 사용되는 다른 화합물은 시판중이거나, 이들 분야의 숙련가들이 용이하게 구할 수 있는 문헌이나 아래에 기재된 방법에 의해 또는 당해 방법과 유사한 방법에 의해 시판중인 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 먼저 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 결합시킨 후, 수득된 중간체 생성물을 화학식 VI의 화합물과 축합시켜 중간체 생성물을 수득하고, 최종적으로 이를 화학식 VII의 화합물과 축합시켜 화학식I의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 먼저 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 축합시킨 후, 수득된 중간체 생성물을 화학식 V의 화합물과 축합시켜 중간체 생성물을 수득하고, 최종적으로 이를 화학식 IV의 화합물과 결합시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물로부터 수득된 중간체를 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 축합시켜 수득된 중간체와 축합시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 화학식 IV, V, VI 및 VII의 화합물을 커플링시키는 방법에는 다른 여러 가지 방법이 있다. 당해 합성 과정에서 이러한 임의의 반응 단계 후, 보호 및 탈보호 단계 및 전구체 그룹을 목적하는 최종 그룹으로 전환시키는 단계를 수행할 수 있고, 추가로 개질시킬 수 있다. 예를 들면, 수소가 아닌 R1과 같은 그룹은 화학식 VI의 화합물과의 커플링 반응 또는 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물로부터 수득된 중간체와의 커플링 반응에 사용되는 화학식 V의 화합물에 이미 존재할 수 있지만, 이러한 R1그룹은 한가지 커플링 반응 또는 둘 다의 커플링 반응을 수행한 후에야 도입할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 광범위하게 변화시킬 수 있고, 각각의 경우에 따라 바람직한 합성 방법을 선택한다.
화학식 I의 화합물의 합성시 사용할 수 있는 각종 일반적인 아미드 결합 형성 방법은, 예를 들면, 펩타이드 화학으로부터 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 유리하게는 아미드 커플링 또는 에스테르 커플링 단계는 유리 카복실산, 즉 화학식 V 또는 VI의 화합물 또는 당해 단계에서 반응하는 COZ1또는 COZ2와 같은 그룹이 COOH 그룹인 중간체 커플링 생성물을 사용하고, 당해 카복실산 그룹을 통상적인 커플링제, 예를 들면, 카보디이미드[예: 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 디이소프로필카보디이미드(DIC)], 카보닐디아졸[예: 카보닐디이미다졸], 우로늄 염[예: O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)], 클로로포름산 에스테르[예: 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트], 토실 클로라이드, 프로필포스폰산 무수물 등을 사용하여, 바람직하게는 동일반응계 내에서 활성화시킨 후, 활성화 카복실산 유도체를 화학식 VI 또는 VII의 아미노 화합물 또는 하이드록시 화합물과 반응시켜 수행할 수 있다. 또한, 아미드 결합은 아미노 화합물을, 특히 별도의 단계에서 또는 동일반응계 내에서 카복실산으로부터 제조할 수 있는 카복실산 할라이드, 특히 카복실산 클로라이드 및, 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 또는 카복실산 에스테르 또는 티오에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 메틸티오 에스테르, 페닐티오 에스테르 또는 피리딘-2-일티오 에스테르, 즉 화학식 V 또는 VI의 화합물과 반응시키거나, Z1또는 Z2와 같은 그룹이 염소, 메톡시, 에톡시, 임의로 치환된 페닐옥시, 메틸티오, 페닐티오 또는 피리딘-2-일티오인 중간체 커플링 생성물과 반응시켜 형성시킬 수 있다.
활성화 반응 및 커플링 반응은 일반적으로 불활성 용매(또는 희석제), 예를들면, 비양성자성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 헥사메틸 인산 트리아미드(HMPT), 1,2-디메톡시에탄(DME), 디옥산 등 또는 이들 용매의 혼합물의 존재하에 수행한다. 구체적인 방법에 따라, 반응 온도는 광범위한 범위, 예를 들면, 약 -20℃ 내지 용매 또는 희석제의 비점에 걸쳐서 변할 수 있다. 또한, 구체적인 방법에 따라, 적당량의 하나 이상의 보조제, 예를 들면, 3급 아민과 같은 염기, 예를 들면, 트리에틸 아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 알칼리 금속 알콜레이트, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드를 가하여 pH를 조정하거나 형성된 산을 중화시키거나 산 부가 염 형태로 사용되는 아미노 화합물의 유리 염기, 1-하이드록시벤조트리아졸과 같은 N-하이드록시아졸 또는 4-메틸아미노피리딘과 같은 촉매를 분리시키는 것이 필수적이거나 유리할 수 있다. 활성화 카복실산 유도체 제조방법 및 아미드 결합 및 에스테르 결합의 형성방법에 대한 세부사항 뿐만 아니라, 참조 문헌은 각종 기본 문헌에 기재되어 있다[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(Methods of Oraganic Chemistry), Georg Thieme Verlag].
E 및 G 그룹의 축합에 의한 화학식 IV 및 V의 화합물의 구조 블록들 사이의 에테르 결합은 당해 분야의 숙련가들에게 잘 알려진 본래 공지된 각종 방법에 의해 형성시킬 수 있다. n이 0이 아닌 화학식 IV의 화합물에서 E 그룹이 할로겐, 설포닐옥시 또는 다른 친핵성 치환가능한 이탈 그룹이고, G 그룹이 하이드록시인 경우,치환된 알킬 할라이드 등과 방향족, 즉 페놀성, 또는 헤테로방향족 하이드록시 그룹 사이에 반응이 일어나며, 이 반응은 익히 공지된 윌리암슨 반응(Williamson reaction)에 상응한다. E가 하이드록시이고 G가 할로겐 또는 다른 친핵성 치환가능한 이탈 그룹인 경우, 알콜 또는 페닐과 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 등 사이에 반응이 일어나며, 이는 방향족 친핵성 치환 반응이다. 후자의 반응은, 화학식 V의 화합물 중의 방향족 환이 니트로와 같은 전자 구인성 치환체에 의해 또는 환 질소원자에 의해 활성화되는 경우 수행될 수 있다. 예를 들면, 용매 또는 염기 첨가에 관한, 이들 반응을 수행하기 위한 세부사항은 위에 언급된 문헌[참조: J. March, loc. cit., Houben-Weyl. loc. cit.]에 기재되어 있다. 에테르 결합을 형성하는 데 유리하게 사용할 수 있는 유용한 방법은, E와 G 둘 다 하이드록시인 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건하에 축합시키는 것이다. 당해 반응에서, 하이드록시 화합물은 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)와 같은 아조디카복실산 에스테르와 트리페닐포스판 또는 트리부틸포스판과 같은 포스판을 반응시킴으로써 활성화되며, 예를 들면, 또 다른 하이드록시 화합물에 의해 친핵성 치환 반응이 일어난다. 일반적으로, 당해 반응은 약 0℃ 내지 약 실온에서 에테르와 같은 비양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 속에서 온화한 조건하에 수행할 수 있다. 미츠노부 반응에 대한 세부사항은 문헌[참조: O. Mitsunobu, Synthesis(1981) 1-28] 또는 아래의 실시예에 기재되어 있다.
이어서, 위의 반응에서 수득된 생성물에 여전히 존재할 수 있는 보호 그룹을표준 방법으로 제거한다. 예를 들면, 3급-부틸 보호 그룹, 특히 COOH 그룹의 보호 형태인 3급-부틸 에스테르 그룹을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호, 즉 3급-부틸 에스테르의 경우 카복실산 그룹으로 전환시킬 수 있다. 벤질 그룹은 수소화시켜 제거할 수 있다. 플루오레닐메톡시카보닐 그룹은 피페리딘과 같은 2급 아민에 의해 제거할 수 있다. 이미 설명한 바와 같이, 커플링 반응 후, 또한 관능성 그룹을 적합한 전구체 그룹으로부터 생성시킬 수 있거나, 경우에 따라, 표준 방법, 예를 들면, 아실화 반응 또는 에스테르화 반응에 의해 커플링 생성물을 추가로 반응시킬 수 있다. 또한, 이어서 화학식 I의 화합물을 공지된 방법으로 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭으로 전환시킬 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 합성을 수행하는 본원에 기재된 반응은 통상적인 용액 상 화학 방법 뿐만 아니라, 예를 들면, 펩타이드 합성으로부터 익히 공지된 고체 상 화학 방법에 따라 수행할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 고체 상 화학 방법에 따라,
Z2가 하이드록시이고 아미노 그룹이 Fmoc 그룹에 의해 보호되어 있고 L-치환된 구아니디노 그룹이 보호된 구아니디노 그룹인 화학식 IV의 화합물을, 수지 또는 일반적으로 고체 지지체에 부착된 산 민감성 결합제(linker)에 커플링시킨 후, 보호 그룹 Fmoc를 분리제거하는 단계(a),
Z1이 하이드록시인 화학식 V의 화합물을 유리 아미노 그룹에 커플링시키는 단계(b),
E 및 G 그룹을 반응시켜 에테르 결합을 수득함으로써 화학식 IV의 화합물을 수지에 부착된 중간체에 커플링시키는 단계, 예를 들면, 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스판의 존재하 미츠노부 조건하에 E가 하이드록시인 화학식 IV의 화합물을 G가 하이드록시인 중간체에 커플링시키는 단계(c) 및
트리플루오로아세트산을 사용하여 수지로부터 단계 (a) 내지 (c)에 따라 수득된 화합물을 분리제거하는 단계(d)를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
당해 방법에 사용된 수지 또는 결합제는, 당해 수지 또는 결합제에 커플링되는 화학식 VI의 화합물 중의 카복시 그룹이 각각 아미드 그룹 C(=O)-NH2로 전환되도록 하는 유형, 예를 들면, 크노르 링커(Knorr Linker) 또는 링크 아미드 수지(Rink amide resin)일 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 최종 화합물 또는 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 후처리한 후, 경우에 따라, 생성물을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 방법으로 정제한다. 예를 들면, 결정화, 크로마토그래피 또는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)와 같은 익히 공지된 방법 또는, 예를 들면, 화합물의 크기, 전하 또는 소수성을 기준으로 한 다른 분리방법을 사용하여 합성 화합물을 정제할 수 있다. 이와 유사하게, NMR, IR 및 질량 분석(MS)과 같은 익히 공지된 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 특정화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈액 응고 효소 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 활성을 억제하는 세린 프로테아제 억제제이다. 특히, 이들은 인자 Xa의 매우 강력한 억제제이다. 이들은 억제하지 않는 것이 바람직한, 혈액 응고 및/또는 피브린 용해 경로와 관련된 다른 프로테아제, 예를 들면, 플라스민 및 트롬빈, 특히 트롬빈의 활성을 (동일 농도의 억제제를 사용하는 경우) 실질적으로 억제하지는 않으므로, 특이적 세린 프로테아제 억제제이다. 화학식 I의 화합물의 활성은, 예를 들면, 아래에 기재된 검정 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다른 검정으로 측정할 수 있다. 인자 Xa 억제와 관련하여, 본 발명의 바람직한 양태는 동시에 인자 VIIa를 억제하거나 억제하지 않은 상태에서, 아래에 기재된 검정법으로 측정한 결과, 인자 Xa 억제에 대한 Ki 값이 1μM 이하, 특히 바람직하게는 0.1μM 이하이고, 바람직하게는, 억제하지 않는 것이 바람직한 응고 및 피브린 용해와 관련된 다른 프로테아제 활성을 (동일 농도의 억제제를 사용하는 경우) 실질적으로 억제하지는 않는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 인자 Xa 촉매 활성을, 프로트롬비나제 복합체 내에서 또는 가용성 서브 단위로서 직접적으로 억제하거나, 인자 Xa가 프로트롬비나제 복합체 속으로 합체됨을 억제하여 간접적으로 억제한다. 인자 VIIa 억제와 관련하여, 본 발명의 바람직한 양태는 동시에 인자 Xa를 억제하거나 억제하지 않은 상태에서, 아래에 기재된 검정법으로 측정한 결과, 인자 VIIa 억제에 대한 Ki 값이 10μM 이하이고, 바람직하게는, 억제하지 않는 것이 바람직한 응고 및 피브린 용해와 관련된 다른 프로테아제 활성을 (동일 농도의 억제제를 사용하는 경우) 실질적으로 억제하지는 않는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 억제 활성을 가지므로, 예를 들면, 혈액 응고(또는 혈액 응혈) 및 피브린 용해에 영향을 미치거나, 예를 들면, 심혈관 질환, 혈전색전성 질환 또는 재협착증을 치료하고 예방하는 데 적합한 유용한 약리학적 활성 화합물이다. 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭은 동물, 바람직하게는 포유 동물, 특히 사람에게 치료 또는 예방용 약제로서 투여할 수 있다. 이들은 그 자체로 투여하거나 서로 혼합하여 투여하거나, 활성 성분으로서 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭 뿐만 아니라, 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 물질 및/또는 첨가제를 함유하는, 장내 또는 비경구 투여가 허용되는 약제학적 조성물 형태로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 약제(또는 의약)로서 유용한 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭 및, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제하거나 혈액 응고 또는 피브린 용해에 영향을 미치거나 본원에 기재된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제, 예를 들면, 심혈관 질환, 혈전색전성 질환 또는 재협착증 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 억제하거나 혈액 응고 또는 피브린 용해에 영향을 미치거나 본원에 기재된 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 예를 들면, 심혈관 질환, 혈전색전성 질환 또는 재협착증을 치료 및 예방하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 용도, 및 이러한 치료 및 예방 방법을 포함하는 당해 목적을 달성하기 위한 치료방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭 뿐만 아니라, 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질 또는 부형제 및/또는 보조 물질 또는 첨가제를 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
당해 약제는, 예를 들면, 환제, 정제, 락커화 정제(lacquered tablet), 제피정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 액제, 시럽제, 에멀젠제, 현탁제 또는 에어로졸 혼합물 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 예를 들면, 좌제 형태로 직장내 투여하거나, 비경구 투여, 예를 들면, 주사 액제 또는 흡입 액제, 미세 캡슐제, 삽입물 또는 봉(rod) 형태로 정맥내, 근육내 또는 피하 투여하거나, 예를 들면, 연고제, 액제 또는 팅크제 형태로 경피 또는 국소 투여하거나, 다른 방식으로, 예를 들면, 에어로졸 또는 비강 분무 형태로 투여할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물(들) 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의(이들의) 염 및/또는 이의(이들의) 프로드럭 뿐만 아니라, 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체를 사용하여, 본래 공지되고 당해 분야의 숙련가들에게 잘 알려진 방법으로 제조한다. 환제, 정제, 제피정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하는 경우, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제용 담체 물질은, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 액제, 예를 들면, 주사 액제, 에멀젼제 또는 시럽제를 제조하는 데 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 염수, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코스, 식물성 오일 등이다. 미세 캡슐제, 삽입물 또는 봉을 제조하는 데 적합한 담체 물질은 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다. 약제학적 조성물은 보통 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭을 약 0.5 내지 약 90중량% 함유한다. 약제학적 조성물 중의 활성 성분인 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 양은 보통 약 0.5 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500mg이다.
활성 성분인 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭 및 담체 물질 뿐만 아니라, 약제학적 조성물은 첨가제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제(binder), 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 보존제, 감미료, 착색제, 조미료, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 저장 효과를 얻기 위한 제제, 삼투압 조절용 염, 피복제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 둘 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물이 둘 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 경우, 각각의 화합물은 약제학적 조성물의 특이적이고 전반적인 약물학적 프로파일을 달성하도록 선택할 수 있다. 예를 들면, 작용 기간이 보다 짧은 매우 효능있는 화합물을 작용 기간이 긴 효능이 낮은 화합물과 배합할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 치환체는 융통성 있게 선택할 수 있으므로, 화합물의 생물학적 및 물리화학적 특성을 상당히 조절할 수 있고, 따라서 당해 목적하는 화합물을 선택할 수 있다. 추가로, 당해 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭 뿐만 아니라, 하나 이상의 다른 치료학적 또는 예방학적 활성 성분도 함유할 수 있다.
인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 억제제로서, 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭은 일반적으로, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 활성이 어떤 역할을 하거나 바람직하지 않은 정도이거나 유리하게는 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제 또는 이들 활성의 감소에 의해 영향을 받을 수 있는 상태의 치료 및 예방, 또는 의사가 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제 또는 이들 활성의 감소를 원하는 예방, 완화 또는 치료에 적합하다. 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제는 혈액 응고 및 피브린 용해에 영향을 미치기 때문에, 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭은 일반적으로 혈액 응고 감소, 혈액 응고 시스템의 활성이 어떤 역할을 하거나 바람직하지 않은 정도이거나 유리하게는 혈액 응고 감소에 의해 영향을 받을 수 있는 상태의 치료 및 예방, 또는 의사가 혈액 응고 시스템의 활성 감소를 원하는 예방, 완화 또는 치료에 적합하다. 따라서, 본 발명의 특정 논제는 유효량의 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 투여하여, 특히 개인의 바람직하지 않은 혈액 응고를 감소 또는 억제시키는 것 뿐만 아니라, 이를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물이 유리하게 사용될 수 있는 상태는, 예를 들면, 심혈관 질환, 혈전색전성 질환 또는, 예를 들면, 감염 또는 수술과 관련된 합병증을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물을 사용하여 염증성 반응을 감소시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 특정 질환의 예는 관상동맥심질환, 심근경색증, 협심증, 혈관 재협착증, 예를 들면, PTCA와 같은 혈관성형술 후의 재협착증, 성인 호흡 곤란 증후군(adult respiratory disstress syndrome), 다중-기관 부전(multi-organ failure), 발작 및 파종성 혈관내 응고 질환이다. 수술과 관련된 합병증의 예는 수술 후 나타날 수 있는 심정맥 및 근위 정맥 혈전증과 같은 혈전증이다. 약리학적 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 헤파린과 같은 다른 항응고제를 대체하거나 보완할 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하는 경우, 예를 들면, 다른 항응고제보다 비용을 절감할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 투여량은 광범위한 범위 내에서 변할 수 있고, 통상적이고 의사들에게 공지된 바와 같이, 각 개인에 따라 개인 상태에 적합하도록 한다. 투여량은, 예를 들면, 사용된 특정 화합물, 치료할 질환의 특성 및 중증도, 투여 방식 및 계획, 또는 치료할 상태가 급성인지 만성인지의 여부, 예방 수행 여부에 따라 달라진다. 적합한 투여량은 의약 분야에 익히 공지된 임상 방법을 사용하여 설정할 수 있다. 일반적으로, 체중이 약 75kg인 성인에게서 목적하는 결과를 얻기 위한 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 100mg/체중kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg/체중kg, 특히 약 0.1 내지 약 10mg/체중kg이다. 1일 투여량은 특히 비교적 다량 투여하는 경우, 수회, 예를 들면, 2, 3 또는 4회 투여량으로 분할할 수 있다. 일반적으로, 개인 행태에 따라, 지정된 1일 투여량으로부터 가감하는 것이 필요할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 유리하게는 개체 외부에서 항응고제로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 유효량의 화학식 I의 화합물을 새로 채혈된 혈액 샘플과 접촉시켜 혈액 샘플의 응고를 방지할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 진단용, 예를 들면, 시험관내 진단용으로 사용하고 생화학적 연구시 보조제로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 존재를 확인하거나 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa를 실질적으로 정제된 형태로 분리하는 검정에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을, 예를 들면, 방사선 동위원소로 표지시킨 후, 특정 표지를 검출하는 데 사용되는 통상적인 방법을 사용하여 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa에 결합된 표지된 화합물을 검출할 수 있다. 따라서, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 활성의 위치 또는 양을 생체내, 시험관내 또는 생체외에서 검출하기 위한 프로브로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 유리하게 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물로부터, 예를 들면, 치환체를 도입하거나 관능성 그룹을 개질시켜 수득할 수 있는, 다른 화합물, 특히 약제학적 활성 성분을 제조하기 위한 합성 중간체로서 사용할 수 있다.
본 발명의 다양한 양태의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변경사항은 본원에 기재된 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 따라서, 아래의 실시예는 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
실시예
사용된 약어:
아르기닌 Arg
3급-부틸tBu
디클로로메탄DCM
디에틸 아조디카복실레이트DEAD
디이소프로필 아조디카복실레이트DIAD
N,N'-디이소프로필카보디이미드DIC
N,N-디이소프로필-N-에틸아민DIEA
N,N-디메틸포름아미드DMF
디메틸설폭사이드DMSO
N-에틸모르폴린NEM
9-플루오레닐메틸옥시카보닐Fmoc
N-하이드록시벤조트리아졸HOBt
메탄올MeOH
2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로-
벤조푸란-5-설포닐PBF
테트라하이드로푸란THF
트리플루오로아세트산TFA
O-((시안(에톡시카보닐)메틸렌)아미노)-
1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 TOTU
화합물 합성의 최종 단계에서 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산을 사용할 때, 예를 들면, 3급-부틸 그룹을 제거하기 위해 트리플루오로아세트산을 사용할 때 또는 이러한 산을 함유하는 용출제를 사용하여 크로마토그래피에 의해 화합물을 정제할 때, 특정 경우, 후처리 공정, 예를 들면, 동결건조 공정의 세부사항에 따라, 화합물은 부분적으로 또는 완전히, 사용된 산의 염 형태로, 예를 들면, 아세트산 염, 트리플루오로아세트산 염 또는 염산 염 형태로 수득된다.
실시예 1: (S)-4-니트로-N-(1-카바모일-4-구아니디노부틸)-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]벤즈아미드
반응 바이얼 속에서, 링크 결합제로 관능화된 텐타겔(TentagelR) 수지 300mg(적재량 0.28mmol/g)을 무수 DMF 3㎖ 중의 HOBt 151mg 및 DIC 172mg의 존재하에 Fmoc-Arg(Boc)2600mg으로 커플링시킨다. 밤새 실온에서 계속 커플링시키고 추가로 2시간 동안 커플링을 반복한다. 관능화된 수지를 15분 동안 DMF 중의 50% 피페리딘과 반응시켜 Fmoc-탈보호시킨다. 탈보호된 수지를 세척하고 3시간 동안 실온에서 무수 DMF 3㎖ 중의 HOBt 152mg 및 DIC 176mg의 존재하에 3-하이드록시-4-니트로벤조산 183mg으로 커플링시킨다. 수지를 DMF, MeOH 및 DCM으로 세척하고 3시간 동안 진공 건조시킨다. 건조된 수지를 무수 THF로 세척하고 무수 2㎖ 중의 트리페닐포스판 267mg 및 2-(2,4-디클로로페닐)에탄올 201mg과 혼합한다. 현탁된 수지를 20분 동안 냉각장치 속에서 냉각시키고 THF 1㎖에 용해된 DEAD 180㎕와 혼합한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 커플링시킨다. 수지를 THF, DMF, MeOH 및 DCM으로 세척하고 2시간 동안 실온에서 TFA/물(95/5)로 분리시킨다. 최종 생성물 용액을 여과제거하고 여액을 증발시켜 건조시킨다. 잔류 생성물을 아세토니트릴과 물의 혼합물로부터 동결건조시킨다. 동결건조된 고체를 HPLC로 정제하고 최종 생성물을 전자-분무 질량(ES-MS) 분석에 의해 특정화한다.
MS: 511 (M+H+)
실시예 2: (S)-4-아미노-N-(1-카바모일-4-구아니디노부틸)-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]벤즈아미드
당해 화합물을 실시에 1에 약술된 바와 같이 제조한다. 수지를 DMF 2.5㎖ 중의 염화주석 210mg 및 아세트산 300㎕와 혼합한 후, 수지로부터 최종 화합물을 분리한다. 현탁된 수지를 8시간 동안 실온에서 교반한다. 수지를 세척 및 건조시키고 3부분으로 분할한다. 제1 부분을 실시예 1에 약술된 바와 같이 분리 및 가공하여 표제 화합물을 수득하다. 제2 부분과 제3 부분은 실시예 3 및 실시예 4에서 사용한다.
MS: 481 (M+H+)
실시예 3: (S)-4-아세틸아미노-N-(1-카바모일-4-구아니디노부틸)-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]벤즈아미드
실시예 2에서 수득한 수지의 제2 부분(105mg)을 10% DIEA를 함유하는 DCM으로 세척하고 15시간 동안 실온에서 DCM과 아세트산 무수물의 혼합물(1/1)로 커플링시킨다. 실시예 1에서와 같이, 수지를 세척하고 건조시킨 후, 최종 생성물을 분리제거 및 가공한다.
MS: 523 (M+H+)
실시예 4: (S)-N-{4-(1-카바모일-4-구아니디노부틸카바모일)-2-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]페닐}석신남산
실시예 2에서 수득한 수지의 제3 부분(116mg)을 실시예 3에 기재된 바와 유사하게 석신산 무수물 160mg으로 커플링시킨다. 실시예 1에서와 같이, 수지를 세척하고 건조시킨 후, 최종 생성물을 실시예 1에서와 같이 분리제거 및 가공한다.
MS: 580.9 (M+H+)
실시예 5: (S)-4-브로모-N-(1-카바모일-4-구아니디노부틸)-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-5-하이드록시벤즈아미드
Arg(Boc)2로 관능화된 링크 수지(500mg, 적재량 0.3mmol/g)를 DMF 중의 HOBt(78mg) 및 DIC(110mg)의 존재하에 3,5-디하이드록시-4-브로모벤조산 176mg으로 커플링시킨다. 이어서, 수지를 세척하고 1시간 동안 DMF 중의 30% 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리한다. 수지를 DMF, DMF 중의 10% 아세트산,DMF 및 DCM으로 세척하고 3시간 동안 진공 건조시킨다. 건조된 수지를 무수 THF로 세척하고 무수 THF 2㎖ 중의 트리페닐포스판 0.2mmol 및 2-(2,4-디클로로페닐)에탄올 0.2mmol과 혼합한다. 수지 현탁액을 16분 동안 냉각장치 속에서 냉각시키고 무수 THF 0.5㎖ 중의 DIAD 50㎕(0.2mmol)를 가한다. 밤새 실온에서 계속 커플링시킨다. 수지를 무수 THF로 세척하고 추가로 8시간 동안 커플링을 반복한다. 실시예 1에 약술된 바와 같이, 수지를 세척하고 건조시킨 후, 최종 생성물을 분리제거 및 가공한다.
MS: 561.8 (M+H+)
실시예 6: (S)-N-(1-카바모일-4-구아니디노부틸)-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-5-하이드록시-4-메틸벤즈아미드
Arg(Boc)2로 관능화된 링크 수지(239mg, 적재량 0.43mmol/g)를 DMF(1.5㎖) 중의 HOBt(90mg) 및 DIC(85mg)의 존재하에 3,5-디하이드록시-4-메틸벤조산 106mg으로 커플링시킨다. 이어서, 수지를 세척하고 45분 동안 DMF 중의 15% 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리한다. 수지를 DMF, DMF 중의 10% 아세트산, DMF 및 DCM으로 세척하고 4시간 동안 진공 건조시킨다. 건조된 수지를 무수 THF로세척하고 THF 중의 트리페닐포스판 145mg(0.5mmol) 및 비스트리메틸실릴아세트아미드 25㎕와 혼합하고, 1시간 동안 실온에서 유지한다. 별도의 용기에서, 무수 THF 중의 2-(2,4-디클로로페닐)에탄올 100mg(0.2mmol) 및 DIAD 100㎕의 혼합물을 제조한다. 10분 동안 냉각장치 속에서 미리 냉각시킨 수지에 당해 반응 혼합물을 가한다. 밤새 실온에서 계속 커플링시킨다. 실시예 1에 약술된 바와 같이, 수지를 세척 및 건조시키고 최종 생성물을 분리제거 및 가공한다.
MS: 496.1 (M+H+)
실시예 7: (S)-2-아미노-N-(1-카바모일-4-구아니디노부틸)-5-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]벤즈아미드
Arg(Boc)2로 관능화된 링크 수지(306mg, 적재량 0.43mmol/g)를 실온에서 3시간 동안 DMF(2㎖) 중의 HOBt(140mg) 및 DIC(136mg)의 존재하에 5-하이드록시-2-니트로벤조산 146mg으로 커플링시킨다. 이어서, 수지를 세척하고 60분 동안 DMF 중의 15% 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리한다. 수지를 DMF, DMF 중의 10% 아세트산, DMF 및 DCM으로 세척하고 4시간 동안 진공 건조시킨다. 건조된 수지를 무수 THF로 세척하고 무수 THF 중의 트리페닐포스판 534mg(2mmol), 2-(2,4-디클로로페닐)에탄올 422mg(2mmol) 및 DIAD 400㎕(2mmol)과 혼합한다. 혼합물을 밤새 실온에서 유지한다. 수지를 세척하고 DMF 2㎖ 및 트리플루오로에탄올 0.5㎖ 중의 이염화주석 1수화물 415mg으로 처리한다. 밤새 실온에서 계속 환원시킨다. 실시예 1에 약술된 바와 같이, 수지를 세척 및 건조시키고 최종 생성물을 분리제거 및 가공한다.
MS: 481 (M+H+)
위의 실시예와 유사하게 아래의 실시예 화합물을 제조한다.
화학식 Ia의 실시예 화합물:
RaMS (M+H+)
실시예 8H432.2
실시예 9CH3446
실시예 10CH3O462.3
실시예 11NO2477
화학식 Ib의 실시예 화합물:
RbMS (M+H+)
실시예 12H399.2
실시예 13CH3413.2
실시예 14CH3O429.2
실시예 15NO2444.3
화학식 Ic의 실시예 화합물:
RcMS (M+H+)
실시예 16H412.2
실시예 17CH3426.2
실시예 18CH3O442.3
실시예 19NO2457.3
실시예 20NH2427.2
화학식 Id의 실시예 화합물:
RdMS (M+H+)
실시예 21H443.3
실시예 22CH3457.3
실시예 23CH3O473.3
실시예 24NO2488.3
실시예 25NH2458.3
화학식 Ie의 실시예 화합물:
ReMS (M+H+)
실시예 26H466.3
실시예 27CH3480.3
실시예 28CH3O496.3
실시예 29NO2511.3
실시예 30NH2481.3
화학식 If의 실시예 화합물:
RfMS (M+H+)
실시예 314-니트로페닐494.3
실시예 322,4,6-트리메틸페닐491.3
실시예 334-시아노페닐474.3
실시예 342,4-디클로로페닐517.3
화학식 Ig의 실시예 화합물:
RgMS (M+H+)
실시예 352,4-디클로로페닐468.3
실시예 362,4-디메톡시페닐474.3
실시예 372,4,6-트리메틸페닐442.3
실시예 38: (S)-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-N-{4-구아니디노-1-[(2-페닐에틸)카바모일]부틸}-4-메톡시벤즈아미드
(a) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-4-메톡시벤조산 에틸 에스테르
DEAD 6.7g(3.83mmol)을 실온에서 5분 이내에 THF 100㎖ 중의 트리페닐포스판 10g(38.3mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 30분 후, 3-하이드록시-4-메톡시벤조산 에틸 에스테르 5g(25.5mmol) 및 2-(2,4-디클로로페닐)에탄올 4.87g(25.5mmol)을 가하고 당해 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 크로마토그래피에 의해 잔사를 분리하여 표제 화합물 3.6g(38%)을 수득한다.
(b) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-4-메톡시벤조산
에탄올 30㎖ 중의 3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-4-메톡시벤조산 에틸 에스테르 3.6g(9.8mmol)의 용액 및 5.4㎖의 2N 수산화나트륨 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 침전물을 여과제거한다. 수득된 고체를 2N HCl 5㎖와 교반한 후 여과하여 표제 화합물 2.44g(73%)을 수득한다.
(c) (S)-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-N-{4-구아니디노-1-[(2-페닐에틸)카바모일]부틸}-4-메톡시벤즈아미드
DMF 1.5㎖ 중의 Arg-(2-페닐에틸)아미드 78mg(0.23mmol), 3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-4-메톡시벤조산 100mg(0.23mmol), TOTU 99mg(0.3mmol) 및 DIEA 78mg(0.6mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반한다. DCM 10㎖를 용액에 가한 후, 이를 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디에틸 에테르 및 메탄올을 사용하여 침전시켜 표제 화합물 32mg(22%)을 수득한다.
MS: 600.3 (M+H+)
실시예 39: (S)-4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-N-{4-구아니디노-1-[(피리딘-3-일메틸)카바모일]부틸}-5-하이드록시벤즈아미드
(a) 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-5-하이드록시벤조산 에틸 에스테르
THF 40㎖ 중의 DEAD 10.6㎖(67.9mmol)의 용액을 6 내지 18℃에서 45분 이내에 THF 25㎖ 중의 트리페닐포스판 17.8g(67.9mmol), 2-(2,4-디클로로페닐)에탄올8.8㎖(67.9mmol) 및 4-브로모-3,5-디하이드록시벤조산 에틸 에스테르 16g(61.3mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 16시간 후, 용매를 제거하고 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1/1)와 교반한 후 여과한다. 고체 잔사를 사이클로헥산과 함께 교반하고 여과한다. 고체 잔사를 크로마토그래피[사이클로헥산/에틸 아세테이트(1/1)]에 의해 분리하여 표제 화합물 25.6g(96%)을 수득한다.
(b) 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-5-하이드록시벤조산
에탄올 300㎖ 중의 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-5-하이드록시벤조산 에틸 에스테르 25.6g(59mmol)의 용액 및 물 15㎖ 중의 수산화나트륨 2.36g(65mmol)을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 수용액을 1N HCl로 산성화하고 침전물을 여과하여 표제 화합물 4.35g(31%)을 수득한다.
MS: 407.2 (M+H+)
(c) (S)-4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-N-{4-구아니디노-1-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]부틸}-5-하이드록시벤즈아미드
디사이클로헥실카보디이미드 25mg(0.11mmol)을 4-브로모-3-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-5-하이드록시벤조산 40mg(0.1mmol), Arg(PBF)-(피리딘-3-일메틸)아미드 74mg(0.1mmol), HOBt 14mg(0.1mmol) 및 NEM 25㎕의 용액에 가한다. 실온에서12시간 후, 용매를 제거하고 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 제거한다. TFA 1㎖를 잔사에 가하고 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물 및 에틸 아세테이트를 가하여 생성물을 침전시킨 후 여과제거하여, 표제 화합물 43mg(49%)을 수득한다.
MS: 653.3 (M+H+)
위의 실시예와 유사하게 아래의 실시예 화합물을 제조한다.
화학식 Ih의 실시예 화합물:
AMS (M+H+)
실시예 40(피리딘-4-일메틸)아미노653.3
실시예 41벤질아미노652.2
실시예 423-메톡시벤질아미노682.2
실시예 434-클로로벤질아미노686.2
실시예 444-메톡시벤질아미노682.3
실시예 45디메틸아미노590.2
실시예 46하이드록시563.2
실시예 47n-프로필옥시605.2
화학식 Ii의 실시예 화합물:
AMS (M+H+)
실시예 48디메틸아미노524.3
실시예 49하이드록시497.3
실시예 50n-프로필옥시539.3
약리학적 시험
인자 Xa, 인자 VIIa 또는 다른 효소, 예를 들면, 트롬빈, 플라스민 또는 트립신을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은 억제 상수 Ki와 관련된, 효소 활성을 50% 억제하는 화학식 I의 화합물의 농도, 즉 IC50값을 측정함으로써 평가할 수 있다. 정제 효소를 발색 검정에 사용한다. 기질 가수분해 속도를 50% 감소시키는 억제제 농도는 (억제되지 않은 대조군에 대한) 상대적인 가수분해 속도 대 화학식 I의 화합물의 농도의 로그값을 도시한 후 선형회귀법에 의해 측정한다. 수학식 Ki = IC50/{1+(기질 농도/Km)}[여기서, Km은 미하엘리스-멘텐 상수(Michaelis-Menten constant)이다]을 사용하여 기재와의 경쟁에 대하여 IC50값을 보정하여 억제 상수 Ki를 계산한다[참조: Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley Sons, New York, 100-125 (본원에 참고로 인용되어 있다)].
(a) 인자 Xa 검정
인자 Xa 활성 억제를 측정하기 위한 검정에서, TBS-PEG 완충액(Tris-Cl 50mM, pH 7.8, NaCl 200mM, PEG-8000 0.05%(w/v), NaN30.02%(w/v))을 사용한다. 코스타(Costar) 절반-영역 마이크로타이터 플레이트의 적합한 웰 속에서 TBS-PEG 중의 사람 인자 Xa [엔자임 리서치 래버러토리즈, 인코포레이티드(Enzyme Research Laboratories, Inc.); 미국 인디아나주 사우쓰 벤드 소재] 25㎕; TBS-PEG 중의 10%(v/v) DMSO 40㎕(억제되지 않은 대조군) 또는 TBS-PEG 중의 10%(v/v) DMSO에 용해시킨 각종 농도의 시험 화합물; 및 TBS-PEG 중의 기질 S-2765[N(α)-벤질옥시카보닐-D-Arg-Gly-L-Arg-p-니트로아닐리드; 카비 파마시아, 인코포레이티드(Kabi Pharmacia, Inc.); 미국 오하이오주 프랭클린 소재]를 조합하여 IC50을 측정한다.
검정은 10분 동안 화학식 I의 화합물을 효소와 함께 예비 배양하여 수행한다. 이어서, 최종 용적 100㎕를 수득하도록 기질을 가하여 검정을 개시한다. 경과 시간의 직선 부분 동안(보통 기질 첨가 후 15분) 25℃에서 바이오-텍 인스트루먼츠의 동력학적 플레이트 판독기(Bio-tek Instruments kinetic plate reader)(Ceres UV900HDi)를 사용하여 405nm에서 흡광도 변화를 기준으로 발색성 기질 가수분해의 초기 속도를 측정한다. 효소 농도는 0.5nM이고 기질 농도는 140μM이다.
(b) 인자 VIIa 검정
인자 VIIa/조직 인자 활성에 대한 억제 활성을 필수적으로, 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059]에 기재된 바와 같이, 발색 검정을 사용하여 측정한다. 동력학적 플레이트 판독기[몰리큘러 디바이시즈 스펙트라맥스 250(Molecular Devices Spectramax 250)]를 사용하여 절반-영역 마이크로타이터 플레이트[코스타 코포레이션(Costar Corp.), 미국 메사츄세츠주 캠브리지 소재] 속에서 25℃에서 동력학적 검정을 수행한다. 전형적인 검정은, 10% DMSO/TBS-PEG 완충액(Tris 50mM, NaCl 15mM, CaCl25mM, PEG-8000 0.05%, pH 8.15) 중의 억제제 희석액 40㎕와 배합된 25㎕의 사람 인자 VIIa 및 TF(5nM 및 10nM, 각각 최종 농도임)로 구성된다. 15분 동안 예비배양한 후, 발색성 기질 S-2288[D-Ile-Pro-Arg-p-니트로아닐리드, 파마시아 헤파르인코포레이티드(Pharmacia Hepar Inc.), 최종 농도 500μM] 35㎕를 가하여 검정을 개시한다.
아래의 시험 결과가 수득된다[인자 Xa에 대한 억제 상수 Ki(FXa) 및 인자 VIIa에 대한 억제 상수 Ki(FVIIa)].
실시예 화합물 Ki(FXa)(μM) Ki(FVIIa)(μM)
실시예 1실시예 2실시예 3실시예 4실시예 5실시예 6실시예 8실시예 11실시예 16실시예 32실시예 34실시예 39실시예 45실시예 46실시예 47실시예 48실시예 50 0.0480.0760.670.3540.0180.0381.10.1926.15130.750.4450.0310.0590.0210.560.729 18842587.5139.8>200>200>200>200>200>200
아래의 시험은 화학식 I의 화합물에 의한, 선택된 다른 응고 효소 및 다른 세린 프로테아제의 억제를 연구하여 이들의 특이성을 측정하는 데 사용할 수 있다.
(c) 트롬빈 검정
당해 검정을 위해 TBS-PEG 완충액을 사용한다. 인자 Xa에 대한 IC50을 위와 같이 측정하되, 단 기질은 S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-니트로아닐리드; 카비)이고 효소는 사람 트롬빈(엔자임 리서티 래버러토리즈, 인코포레이티드; 미국 인디아나주 사우쓰 벤드 소재)이다. 효소 농도는 175μM이다.
(d) 플라스민 검정
당해 검정을 위해 TBS-PEG 완충액을 사용한다. 인자 Xa에 대한 IC50을 위와 같이 측정하되, 단 기질은 S-2251(D-Val-L-Leu-L-Lys-p-니트로아닐리드; 카비)이고 효소는 사람 플라스민(카비)이다. 효소 농도는 5nM이고 기질 농도는 300μM이다.
(e) 트립신 검정
당해 검정을 위해 CaCl210mM을 함유하는 TBS-PEG 완충액을 사용한다. 인자 Xa 검정에서 위에 기재한 바와 같이 IC50을 측정하되, 단 기질은 BAPNA[벤조일-L-Arg-p-니트로아닐리드; 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.); 미국 미주리주 세인트 루이스 소재]이고 효소는 소 췌장 트립신(유형 XIII, TPCK 처리됨; 시그마)이다. 효소 농도는 50nM이고 기질 농도는 300μM이다.
혈전증의 래트 동정맥 단락(shunt) 모델
래트의 체외 동정맥(AV; extracorporeal arteriovenous) 단락을 사용하여 본 발명의 화합물의 항혈전성 효율을 평가할 수 있다. AV 단락 회로는 우측 경동맥으로 삽입되는 길이 20cm의 폴리에틸렌(PE) 관, 길이 6.5cm의 머서 가공(mercerizing)된 면실(혈류에 5cm 노출됨)이 담긴 길이 6cm의 PE 160 관, 및좌측 경정맥 속의 회로를 완성하는 또 다른 길이의 PE 60 관(20cm)으로 구성된다. 전체 회로는 주입하기 전에 일반적인 염수로 충전시킨다.
시험 화합물을 주사 펌프와 버터플라이 카테터를 사용하여 꼬리 정맥에 연속 주입함으로써 투입한다. 화합물을 30분 동안 투여한 후, 단락을 개방시키고 15분 동안 혈류를 흐르게 한다(총 45분 주입). 15분 종료시, 단락을 클램핑하고 실을 조심스럽게 제거한 후, 분석용 저울로 무게를 잰다. 염수를 주입한 대조군 래트로부터 얻은 혈전 중량을 사용하여 혈전 형성 억제율(%)을 계산한다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Y는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, Y 그룹 중 1개 또는 2개는 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자이고, Y 그룹 중 0 내지 3개는 질소원자이고, 나머지 Y 그룹은 R1그룹을 갖는 탄소원자이고,
    L은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (C1-C8)-알킬카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C1-C8)-알킬옥시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬옥시카보닐 및 (C6-C14)-알킬옥시카보닐(여기서, L에 존재하는 아릴 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환된다)로부터 선택되고,
    A는 R3O- 및 R4R5N-으로부터 선택되고,
    k는 1, 2, 3 또는 4이고,
    R1은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시, (C1-C8)-알킬옥시-, (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알킬, 하이드록시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-(C1-C8)-알킬우레이도-, (C1-C8)-알킬설포닐- 및 R11R12N-(여기서, R1에 존재하는 알킬 그룹 및 아릴 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환된다)으로부터 선택되거나, 인접한 환 탄소원자에 결합되어 있는 두 개의 R1그룹은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 화학식 I에 도시된 환에 축합된 방향족 환을 형성하고, 두 개의 R1그룹에 의해 형성된 환은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환되고,
    R3, R4및 R5는 수소, (C1-C12)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, (C6-C14)-아릴-, Het- 및 Het-(C1-C4)-알킬-(여기서, R3, R4및 R5에 존재하는 알킬 그룹, 아릴 그룹 및 Het 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환된다)로부터 선택되고, R4와 R5는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수있거나, R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, R4및 R5를 갖는 질소원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 3원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R11및 R12는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, Het-(C1-C4)-알킬-, 하이드록시카보닐-(C1-C8)-알킬-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-(C1-C8)-알킬-, 하이드록시카보닐-(C1-C8)-알킬카보닐-, (C1-C8)-알킬옥시카보닐-(C1-C8)-알킬카보닐- 및 (C1-C8)-알킬카보닐-(여기서, R11및 R12에 존재하는 알킬 그룹 및 아릴 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R13에 의해 치환된다)로부터 선택되거나, R11및 R12는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, R11및 R12를 갖는 질소원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 1개 또는 2개의 환 탄소원자는 옥소에 의해 치환되어 C=O 그룹(들)을 형성할 수 있고,
    R13은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알킬옥시,트리플루오로메틸 및 아미노로부터 선택되고,
    Het는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템으로 이루어진 잔기이다.
    화학식 II
    R0-(CH2)n-O-
    위의 화학식 II에서,
    R0은 페닐 및 환 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 R2그룹에 의해 치환되고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R2는 할로겐, 니트로, (C1-C8)-알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노 및 (C1-C8)-알킬옥시-(여기서, R2에 존재하는 알킬 그룹은 치환되지 않거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된다)로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Y 그룹 중 1개가 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y 그룹 중 0개, 1개 또는 2개가 질소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, R11R12N- 및 (C1-C8)-알킬옥시로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 R4R5N-인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Y 그룹이 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고 Y 그룹 중 1개가 화학식 II의 그룹을 갖는 탄소원자이고 Y 그룹 중 0개, 1개 또는 2개가 질소원자이고, A가 R4R5N-이고, k가 3인 화학식 I의화합물, 이의 모든 입체이성체 형태, 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    R0-(CH2)n-O-
    위의 화학식 II에서,
    R0은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이고,
    n은 2이다.
  7. 화학식 IV, V, VI 및 VII의 화합물을 결합시킴을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    R0-(CH2)n-E
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    H-A
    위의 화학식 IV 내지 VII에서,
    R0, A, L, k 및 n은 제1항 내지 제6항에서 정의한 바와 같되, R0, A 및 L 중의 관능성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있고,
    화학식 V의 화합물에서, Y 그룹 중 1개 또는 2개는 G 그룹이 결합되어 있는 탄소원자이고, Y 그룹 중 0 내지 3개는 질소원자이며, 나머지 Y 그룹은 R1그룹을 갖는 탄소원자(여기서, R1그룹은 제1항 내지 제6항에서 정의한 바와 같되, R1중의 관능성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다)이고,
    E 및 G 중 하나는 하이드록시 그룹이고 나머지 하나는 하이드록시 또는 친핵성 치환가능한 이탈 그룹이고,
    g는 1 또는 2이고,
    Z1및 Z2는 하이드록시 또는 친핵성 치환가능한 이탈 그룹이다.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 I의 화합물 하나 이상 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 혈액 응고 또는 염증성 반응을 억제 또는 감소시키거나, 심혈관 질환, 혈전색전성 질환 또는 재협착증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE501164T1 (de) * 2003-07-04 2011-03-15 Lonza Ag Verbessertes verfahren für festphasensynthese
PL3078743T3 (pl) 2007-09-28 2020-11-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotum dla inhibitorów czynnika XA i sposoby ich stosowania
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
JP5709316B2 (ja) 2008-11-14 2015-04-30 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害剤のための解毒剤および血液凝固剤と組み合わせて該解毒剤を使用する方法
EP3604510A1 (en) 2009-03-30 2020-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same
US9056106B2 (en) 2009-07-15 2015-06-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulation of antidotes for factor Xa inhibitors and methods of using the same
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CA3028718A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN110357800B (zh) * 2018-04-09 2022-07-26 青岛海生洋润生物科技有限公司 脯氨酸衍生物及其在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
CN115317474A (zh) * 2021-05-10 2022-11-11 中国海洋大学 一种苯酰胍衍生物在用于制备预防和治疗神经系统疾病或心血管系统疾病的药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506134A (en) 1990-10-22 1996-04-09 Corvas International, Inc. Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex
US5833982A (en) 1991-02-28 1998-11-10 Zymogenetics, Inc. Modified factor VII
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
JPH08506225A (ja) 1993-01-20 1996-07-02 ジョン アリグザンドロビクス，ピーター ラインモニタシステム
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
CA2186497C (en) 1994-04-26 2008-06-17 Fahad Al-Obeidi Factor xa inhibitors
MX9704059A (es) * 1994-12-02 1997-08-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de amidinonaftilo novedoso o sal del mismo.
US6342504B1 (en) * 1994-12-13 2002-01-29 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
WO1999010316A1 (fr) * 1997-08-27 1999-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 3-amidinoaniline, inhibiteurs du facteur x de coagulation sanguine activee, et intermediaires de production de ces derives et de ces inhibiteurs
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
KR100608472B1 (ko) 1997-12-24 2006-08-09 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인자 Ｘａ의 억제제로서의 인돌 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
WO1999037643A1 (fr) * 1998-01-26 1999-07-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques a fusion benzenique ou sels de ceux-ci
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
ES2226839T3 (es) * 1999-05-05 2005-04-01 MERCK & CO., INC. Nuevos catecoles como agentes antimicrobianos.

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