NO328016B1 - N-guanidinoalkylamider, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoytiske preparater omfattende disse - Google Patents

N-guanidinoalkylamider, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoytiske preparater omfattende disse Download PDF

Info

Publication number
NO328016B1
NO328016B1 NO20022022A NO20022022A NO328016B1 NO 328016 B1 NO328016 B1 NO 328016B1 NO 20022022 A NO20022022 A NO 20022022A NO 20022022 A NO20022022 A NO 20022022A NO 328016 B1 NO328016 B1 NO 328016B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
groups
group
compound
compounds
Prior art date
Application number
NO20022022A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022022L (no
NO20022022D0 (no
Inventor
Elisabeth Defossa
Fahad Al-Obeidi
James A Ostrem
Armin Walser
Otmar Klingler
Gerhard Zoller
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of NO20022022L publication Critical patent/NO20022022L/no
Publication of NO20022022D0 publication Critical patent/NO20022022D0/no
Publication of NO328016B1 publication Critical patent/NO328016B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser av formel
hvori A, L, Y og k har betydningen angitt nedenfor. Forbindelsene av formel I er verdifulle farmakologisk aktive forbindelser. De viser en sterk antitrombotisk effekt og er egnede for eksempel for behandling og profylakse av kardiovaskulære lidelser som tromboemboliske sykdommer eller restenoser. De er reversible inhibitorer av blod-koaguelingsenzymene faktor Xa (FXa) og/eller faktor Vila (VFIIa) og kan generelt anvendes i lidelser hvori en uønsket aktivitet av faktor Xa og/eller faktor Vila er tilstede, eller for helbredelse eller forebyggelse, hvorved en inhibering av faktor Xa og/eller faktor Vila er tilsiktet. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelser av formel I, deres anvendelse, spesielt for fremstilling av farmasøytiske preparater og farmasøytiske preparater omfattende disse.
Evnen til å danne blodkoagulater er vital for overlevelse. Dannelse av et blodkoagulat eller en trombe er normalt resultatet av vevsskade som initierer koaguleringskaskaden og har effekten av å retardere eller forhindre blodstrøm ved sårheling. Andre faktorer som ikke er direkte relatert til vevsskade som arterosklerose og inflammasjon kan også initiere koaguleringskaskaden. Generelt eksisterer det en relasjon mellom inflammasjon og koaguleringskaskaden. Inflammasjonsmediatorer regulerer koaguleringskaskaden og koaguleringskomponenter påvirker produksjonen og aktiviteten av inflammasjonsmediatorer.
I visse sykdomstilstander når imidlertid dannelsen av blodkoagulater i kretsløpssystemet et uønsket omfang og er selv kilden for morbiditet som potensielt fører til patologiske følger. Det er ikke desto mindre uønsket i slike sykdomstilstander å fullstendig inhibere blodkoagularingssystemet fordi livstruende blødning ville følge. Ved behandlingen av slike tilstander er en velbalansert inngripen i blodkoaguleirngssystemet påkrevet, og det foreligger fremdeles et behov for stoffer som viser en egnet farmakologisk aktivitets-profil for å oppnå et slikt resultat.
Blodkoagulering er en kompleks prosess som involverer en progressivt forsterket serie av enzymaktiveringsreaksjoner hvori plasmazymogener aktiveres trinnvis ved begrenset proteolyse. Mekanistiske blodkoaguleirngskaskader er oppdelt i intrinsikke og ekstrinsikke veier, som konvergerer ved aktiveringen av faktor X. Etterfølgende generering av trombin forløper gjennom en enkelt fellesvei (se Skjema 1). Nåværende bevismateriale antyder at den intrinsikke veien spiller en viktig rolle i opprettholdelse og vekst av fibrindannelse, mens den ekstrinsikke veien er kritisk ved initieringsfasen av blodkoagulering. Det er generelt akseptert at blodkoagulering initieres fysisk ved dannelse av et faktor Vlla/vevsfaktor (TF) kompleks. Når det er dannet initierer dette komplekset raskt koagulering ved aktiveringsfaktorer DC og X. Den nylig genererte aktiverte faktor X, dvs. faktor Xa, danner da et en-til-en kompleks med faktor Va og fosfolipider for å danne et protrombinasekompleks som er ansvarlig for omdanning av oppløselig fibrinogen til uoppløselig fibrin via aktiveringen av trombin fra forstadiet protrombin.
Etter som tiden går undertrykkes aktiviteten av faktor VTIa/vevsfaktorkompleks (ekstrinsikk vei) ved et Knuitz-type proteaseinhibitorprotein, TFPI, som når det komplekseres til faktor Xa, direkte kan inhibere den proteolyttiske aktiviteten av faktor Vlla/vevsfaktor. For å opprettholde koaguleringsprosessen i nærvær av et inhibert ekstrinsikt system, produseres ytterligere faktor Xa via den trombinmedierte aktiviteten av den intrinsikke veien. Følgelig spiller trombin en dobbelt autokatalyttisk rolle idet den medierer sin egen produksjon og omdanningen av fibrinogen til fibrin. Den auto-katalyttiske naturen av trombingenerering er en viktig sikkerhetsfaktor mot ukontrollert blødning og den sikrer at, når et gitt terskelnivå av protrombinase er tilstede, blodkoagulering vil forløpe til fullførelse. Følgelig er det høyst ønskelig å utvikle midler som inhiberer koaguleringen, uten direkte å inhibere trombin, men ved å inhibere andre trinn i koaguleringskaskaden, som faktor Xa og/eller faktor Vila aktivitet.
I mange kliniske anvendelser foreligger det et stort behov for forebyggelse av intravaskulære blodkoagulater eller for en anti-koaguleringsmiddelbehandling. For eksempel utvikler tilnærmet 50% av pasienter som har gjennomgått en fullstendig hofteerstatning dypvenetrombose (DVT). De i dag tilgjengelige legemidlene som heparin og derivater derav er ikke tilfredsstillende i mange spesifikke, kliniske anvendelser. De i dag god-kjente behandlingene omfatter fastsatt dose av lavmolekylvekts heparin (LMWH) og variabeldoseheparin. Selv med disse legemiddelkurene utvikler 10% til 20% av pasientene DVT, og 5% til 10% utvikler blødningskomplikasjoner.
En annen klinisk situasjon hvor bedre anti-koaguleringsmidler er påkrevet vedrører pasienter som undergår transluminal koronar angioplasti og behandlingsobj ekter som er i risikosonen for myokardialt infarkt eller som lider av cresendo angina. Den nåværende konvensjonelt aksepterte behandlingen som består av administrering av heparin og aspirin er forbundet med en 6% til 8% brå karluknigsrate i løpet av 24 timer av prosedyren. Raten for blødningskomplikasjoner som krever transfusjonsterapi pga. anvendelsen av heparin, er også ca. 7%. Selv om forsinket lukning er signifikant, er videre administrering av heparin etter terminering av prosedyrene av liten verdi og kan være uheldig.
De omfattende anvendte blodkoaguleringsinhibitorene som heparin og beslektede sulfaterte polysakkarider som LMWH og heparinsulfat utøver sine anti-koagulerende effekter ved å fremme bindingen av en naturlig regulator av koaguleringsprosessen,
antitrombin III til trombin og faktor Xa. Inhibitoraktiviteten av heparin er primært rettet mot trombin som inaktiveres ca. 100 ganger hurtigere enn faktor Xa. Hirudin og hirulog er to ytterligere trombinspesifikke antikoaguleringsmidler. Imidlertid er disse koaguler-ingsmidlene som inhiberer trombin også forbundet med blødningskomplikasjoner.
Prekliniske undersøkelser i bavianer og hunder har vist at målrettede enzymer involvert ved tidlige trinn av koaguleringsfasen, så som faktor Xa eller faktor Vila, forhindrer koagulatdannelse uten å fremkalle blødningsbivirkningene som observeres med direkte trombininhibering.
Flere spesifikke inhibitorer av faktor Xa er rapportert. Både syntetiske og proteininhi-bitorer av faktor Xa er identifisert, disse omfatter for eksempel antistasin ("ATS") og flåttanti-koaguleirngsmiddelpeptid ('TAP"). ATS, som isoleres fra iglen Haementerin officinalis, inneholder 119 aminosyrer og har en Ki for faktor Xa på 0,05 nM. TAP, som isoleres fra flåtten Ornithodoros moubata, inneholder 60 aminosyrer og har en Ki for faktor Xa på ca. 0,5 nM.
Effektiviteten av rekombinant fremstilt ATS og TAP er undersøkt i et antall dyre-modellsystemer. Begge inhibitorer reduserer blødningstid sammenlignet med andre anti-koaguleringsmidler og forhindrer koagulering i en tromboplastinindusert, ligert, jugulær venemodell av dypvenetrombose. Resultatene oppnådd i denne modellen korrelerer med resultater oppnådd ved anvendelse av det nå anvendte legemiddelet heparin.
Subkutant ATS ble også funnet å være en effektiv behandling i en tromboplastinindusert modell av disseminert intravaskulær koagulering (DIC). TAP forhindrer effektivt høy skjæreffekts-arteriell trombose og "redusert strøm" forårsaket ved den kirurgiske plasseringen av et polyester ("DACRON") transplantat ved nivåer som produserte en klinisk akseptabel forlengelse av den aktiverte partielle tromboplastin-tiden (aPTT), dvs. mindre enn ca. 2 gangers forlengelse. Sammenlignet forhindret standardheparin, selv i doser som forårsaker en 5 gangers økning i aPTT ikke trombose og redusert strøm i transplantatet. aPTT er en klinisk analyse for koagulering som er spesielt følsom ovenfor trombininhibitorer.
ATS og TAP er ikke utviklet klinisk. En hovedulempe ved disse to inhibitorene er at administrering av de påkrevede gjentatte dosene forårsaker genereringen av nøytrali-serende antistoffer, som derved begrenser deres potensielle kliniske anvendelse. Videre gjør størrelsen av TAP og ATS oral administrering umulig, hvilket ytterligere begrenser antallet pasienter som kan dra fordel av disse midlene. En inhibitor av faktor Xa med en fordelaktig egenskapsprofil, ville ha vesentlig praktisk verdi i medisinsk praksis. Spesielt ville en faktor Xa inhibitor være effektiv under forhold hvor legemidlene som nå anvendes, som heparin og beslektede sulfaterte polysakkarider, er ineffektive eller bare marginalt effektive.
Faktor Xa-spesifikke blodkoaguleringsinhibitorer av lav molekylvekt som er effektive, men som ikke forårsaker uønskede bivirkninger er beskrevet f.eks. i WO-A-95/29189. Indolderivater som faktor Xa spesifikke blodkoaguleringsinhibitorer av lav molekylvekt er beskrevet i WO-A-99/33800. Ved siden av å være en effektiv faktor Xa-spesifikk blodkoaguleringsinhibitor, er det imidlertid ønskelig at slike inhibitorer også har ytterligere fordelaktige egenskaper, for eksempel høy stabilitet i plasma og lever, høy selektivitet overfor andre serinproteaser hvis inhibering ikke er tilsiktet, så som trombin eller inhibitoraktivitet mot serinproteaser hvis inhibering er ønsket, slik som faktor Vila. Det foreligger et bestående behov for ytterligere faktor Xa-spesifikke blodkoaguleringsinhibitorer med lav molekylvekt som er effektive og som også har de ovenfor angitte fordelene.
Spesifikk inhibering av det faktor Vlla/vevsfaktor katalyttiske komplekset ved anvendelse av monoklonale antistoffer (WO-A-92/06711) eller et protein slik som klormetyl-keton inaktivert faktor Vila (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) er en uhyre effektiv fremgangsmåte for å kontrollere trombedannelse forårsaket ved akutt arteriell skade, eller de trombotiske komplikasjonene forbundet med bakteriell septicemi. Det foreligger også eksperimentelt bevismateriale som antyder at inhibering av faktor Vlla/vevsfaktor-aktivitet inhiberer restenose etter ballongangioplasti. Blødningsundersøkelser har vært gjennomført i bavianer og indikerer at inhibering av faktor Vlla/vevsfaktorkomplekset har det største sikkerhetsvinduet med hensyn til terapeutisk effektivitet og blødnings-risiko av noen anti-koaguleringsmiddeltilnærmelse som er testet innbefattende trombin, plate- og faktor Xa-inhibeirng. Visse inhibitorer av faktor Vila er allerede beskrevet. For eksempel beskriver WO-A-00/15658 (svarende til EP-A-987274 forbindelser inneholdende en tripeptidenhet som inhiberer faktor Vila. Imidlertid er egenskapsprofilen for disse forbindelsene fremdeles ikke ideell, og det foreligger et bestående behov for ytterligere faktor Vila inhibitoriske blodkoaguleringsinhibitorer med lav molekylvekt.
Foreliggende oppfinnelsen tilfredsstiller de ovenfor nevnte behovene ved å tilveiebringe nye forbindelser med formel I som viser faktor Xa og/eller Vlla-inhibitoraktivitet og er fordelaktige midler for inhibering av uønsket blodkoagulering og trombedannelse.
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I
hvori
en eller to av gruppene Y er karbonatomer som bærer en gruppe av formel II,
og null, en, to eller tre av gruppene Y er nitrogenatomer, og de gjenværende gruppene Y er karbonatomer som bærer en gruppe R<1>, hvor gruppene Y uavhengig av hverandre kan være like eller forskjellige;
L er hydrogen,
A er valgt fra R<3>0- og R<4>R<5>N-;
k er 1,2,3 eller 4;
nerO, 1,2,3 eller 4;
R° er valgt fra fenyl eller pyridyl, hvor gruppen R° er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige grupper R ;
R<1> er valgt fra hydrogen, halogen, nitro, hydroksy, (Ci-C8)-alkyloksy-, (Ci-Cs)-alkyl, eller R<n>R<12>N-, hvor gruppen R<1> er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige,
eller
to grupper R<1> bundet til nabostilte ringkarbonatomer sammen med karbonatomene som de er bundet til danner en benzenring kondensert til ringen angitt i formel I,
R<2> er valgt fra halogen, nitro, (Ci-C8)-alkyl, cyano, hydroksy, amino og (Ci-Cs)-alkyloksy-, hvor alkylgrupper tilstede i R<2> er usubstituerte eller substituerte med et eller flere like eller forskjellige halogenatomer;
R<3>, R<4> og R5 er valgt fra hydrogen, (Ci-Ci2)-alkyl, fenyl-(CrC4)-alkyl-, og pyridyl-(Ci-C4)-alkyl-, hvor R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige, og hvor gruppene fenyl eller pyridyl tilstede i R<3>, R<4> og R<5> er usubstituerte eller er substituerte med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<13>,
R<1>1 og R1<2> som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er valgt fra hydrogen, hydroksykarbonyl-(Ci-Cg)-alkyl, (Ci-C8)-alkyloksykarbonyl-(Ci-Cg)-alkylkarbonyl og (Ci-C8)-alkylkarbonyl,
R<13> er valgt fra halogen, (Ci-C<g>)-alkyl eller (d-CgValkyloksy, trifluormetyl og amino;
i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
Generelt er betydningen av en hvilken som helst gruppe, rest, heteroatom, tall osv. som kan opptre mer enn en gang i forbindelsen av formel I, uavhengig av betydningen av denne gruppen, resten, heteroatomet, antallet osv. i en annen forekomst. Alle grupper, rester, heteroatomer, tall osv. som kan opptre mer enn en gang i forbindelsen av formel I, kan være like eller forskjellige. For eksempel i tilfellet at en forbindelse av formel I inneholder to grupper av formel II, kan de være like eller forskjellige med hensyn til tallet n og/eller gruppen R°.
Slik den her anvendes skal betegnelsen alkyl forstås i den bredeste forstand, som hydrokarbonrester som kan være lineære, dvs. rettkjedede eller forgrenede og som kan være asykliske eller sykliske rester, eller innbefatte enhver kombinasjon av asykliske og sykliske underenheter. Videre omfatter betegnelsen alkyl som anvendt her, uttrykkelig mettede grupper så vel som umettede grupper, hvilke sistnevnte grupper inneholder en eller flere, f.eks. 1, 2 eller 3 dobbeltbindinger og/eller trippelbindinger, forutsatt at dobbeltbindingene ikke er lokalisert inne i en syklisk alkylgruppe på en slik måte at det resulterer i et aromatisk system. Alt dette gjelder også dersom en alkylgruppe opptrer som en substituent på en annen rest, f.eks. i en alkyloksyrest, en alkyloksykarbonylrest eller en arylalkylrest. Eksempler på alkylrester inneholdende 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11 eller 12 karbonatomer er metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, n-isomerene av alle disse restene, isopropyl, isobutyl, 1-metylbutyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, isoheksyl, sek-butyl, tert-butyl, tert-pentyl, 2,3,4-trimetylheksyl eller isodecyl.
Umettede alkylrester er for eksempel alkenylrester så som vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (=allyl), 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 5-heksenyl eller 1,3-pentadienyl eller alkynylrester så som etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (=propargyl) eller 2-butynyl. Alkylrester kan også være umettede når de er substituert.
Eksempler på sykliske alkylrester er cykloalkylrester inneholdende 3,4, 5,6, 7 eller 8 ringkarbonatomer som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl som også kan være substituerte og/eller umettede. Umettede sykliske alkylgrupper og umettede cykloalkylgrupper som for eksempel cyklopentenyl eller cykloheksenyl kan være bundet via et hvilket som helst karbonatom. Betegnelsen alkyl slik den her anvendes omfatter også cykloalkylsubstituerte alkylgrupper som cyklo-propylmetyl-, cyklobutylmetyl-, cyklopentylmetyl-, cykloheksylmetyl-, cykloheptyl-metyl-, 1-cyklopropyletyl-, 1-cyklobutyletyl-, 1-cyklopentyletyl-, 1-cykloheksyletyl-, 2-cyklopropyletyl-, 2-cyklobutyletyl-, 2-cyklopentyletyl-, 2-cykloheksyletyl-, 3-cyklo-propylpropyl-, 3-cyklobutylpropyl-, 3-cyklopentylpropyl osv. i hvilke grupper cyklo-alkylundergruppen så vel som asyklisk undergruppe kan være umettet og/eller substituert.
Naturligvis må en syklisk alkylgruppe inneholde minst 3 karbonatomer, og en umettet alkylgruppe må inneholde minst 2 karbonatomer. Følgelig er en gruppe som (Ci-Cs)-alkyl å forstås som omfattende, blant annet, mettede asykliske (Ci-CgJ-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, cykloalkyl-alkylgrupper som (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci-Cs)-alkyl- hvor det samlede antallet karbonatomer kan variere fra 4 til 8, og mettet (C2-Cs)-alkyl som (C2-Cg)-alkenyl eller (C2-C8)-alkynyl. Tilsvarende er en gruppe som (Ci-C4)-alkyl å forstå som omfattende, blant annet, mettet asyklisk (Ci-C4)-alkyl, (C3-C4)-cykloalkyl, cyklo-propylmetyl- og umettet (C2-C4)-alkyl som (C2-C4)-alkenyl eller (C2-C4)-alkynyl.
Med mindre annet er angitt omfatter betegnelsen alkyl fortrinnsvis acyklisk mettede hydrokarbonrester som kan være lineære eller forgrenede og som mer foretrukket inneholder fra et til seks karbonatomer. En spesiell gruppe av mettede acykliske alkylrester utgjøres av (Ci-C4)-alkylrester som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl.
Med mindre annet er angitt, og uansett eventuelle spesifikke substituenter bundet til alkylgrupper som er indikert i definisjonen av forbindelsen av formel I, kan alkylgrupper generelt være usubstituerte eller substituerte med en eller flere, for eksempel 1, 2,3,4 eller 5 like eller forskjellige substituenter. En hvilken som helst type av substituenter tilstede i substituerte alkylrester kan være tilstede i en hvilken som helst ønsket posisjon, forutsatt at substitusjonen ikke fører til et ustabilt molekyl. Eksempler på substituerte alkylrester er alkylrester hvori et eller flere, for eksempel 1,2,3,4 eller 5 hydrogenatomer er erstattet med halogenatomer, spesielt fluoratomer.
Halogen er fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor, klor eller brom, spesielt foretrukket klor eller brom.
Optisk aktive karbonatomer tilstede i forbindelsen av formel I kan uavhengig av hverandre ha R-konfigurasjon eller S-konfigurasjon. Forbindelsen av formel I kan være tilstede i form av rene eller i det vesentlige rene enantiomerer eller rene eller i det vesentlige rene diastereomerer eller i form av blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer, for eksempel i form av racemater. Foreliggende oppfinnelse vedrører rene enantiomerer og blandinger av enantiomerer, så vel som rene diastereomerer og blandinger av diastereomerer. Oppfinnelsen omfatter blandinger av to eller flere enn to stereoisomerer av formel I og den omfatter alle forhold mellom stereoisomerer i bland-ingene. I tilfelle forbindelsen av formel I kan være tilstede som E-isomerer eller Z-isomerer (eller cis-isomerer eller trans-isomerer) vedrører oppfinnelsen både rene E-isomerer og rene Z-isomerer og E/Z-blandinger i alle forhold. Oppfinnelsen omfatter også alle tautomere former av forbindelsene av formel I.
Diastereomerer, innbefattende E/Z-isomerer kan separeres i de individuelle isomerene ved for eksempel kromatografi. Racemater kan separeres i de to enantiomerene ved vanlige fremgangsmåter, for eksempel ved kromatografi på kirale faser eller ved opp-løsning, for eksempel ved rekrystallisasjon av diastereomere salter oppnådd med optisk aktive syrer eller baser. Stereokjemisk uniforme forbindelser av formel I kan også oppnås ved å anvende stereokjemisk uniforme utgangsmaterialer eller ved å anvende stereoselektive reaksjoner.
Valget av inkorporering i en forbindelse av formel I en byggeblokk med R- eller S-konfigurasjon, eller i tilfellet en aminosyreenhet tilstede i en forbindelse av formel I av inkorporering av en byggeblokk betegnet som D-aminosyre eller L-aminosyre, kan for eksempel avhenge av de ønskede egenskapene av forbindelsene av formel I. For eksempel kan inkorporeringen av en D-aminosyre byggeblokk gi forøket stabilitet in vitro eller in vivo. Inkorporeringen av en D-aminosyrebyggeblokk kan også oppnå en ønsket økning eller reduksjon i den farmakologiske aktiviteten av forbindelsen. I noen tilfeller kan det være ønskelig å tillate forbindelsen å forbli aktiv i bare et kort tidsrom. I slike tilfeller kan inkorporeringen av en L-aminosyrebyggeblokk i forbindelsen tillate endogene peptidaser i et individ å nedbryte forbindelsen in vivo, og derved begrense individets eksponering mot den aktive forbindelsen. En tilsvarende effekt kan også observeres i forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved å endre konfigurasjonen i en annen byggeblokk fra S-konfigurasjon til R-konfigurasjon eller vice versa. Ved å ta i betrakt-ning de medisinske behovene kan en fagmann bestemme de ønskelige egenskapene, for eksempel en fordelaktig stereokjemi av den krevede forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene av formel I er ikke-toksiske salter som er fysiologisk akseptable, spesielt farmasøytisk anvendbare salter. Slike salter av forbindelser av formel I inneholdende sure grupper, for eksempel en karboksygruppe COOH, er for eksempel alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter så som natriumsalter, kalium-salter, magnesiumsalter og kalsiumsalter, og også salter med fysiologisk godtagbare kvarternære ammoniumioner, så som tetrametylammonium eller tetraetylammonium, og syreaddisjonssalter med ammoniakk og fysiologisk godtagbare organiske aminer, så som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylamin, trietylamin, etanolamin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin. Basiske grupper inneholdt i forbindelsen av formel I, for eksempel aminogrupper eller guanidinogrupper, danner syreaddisjonssalter, for eksempel med uorganiske syrer, så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpeter-syre eller fosforsyre, eller med organiske karboksylsyrer og sulfonsyrer så som maur-syre, eddiksyre, oksalsyre, sitronsyre, eplesyre, ravsyre, malonsyre, benzosyre, malein-syre, fumarsyre, vinsyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Forbindelser av formel I som samtidig inneholder en basisk gruppe og en sur gruppe, for eksempel en guanidinogruppe og en karboksygruppe, kan også være tilstede som dobbeltioner (betainer) som likeledes er innbefattet i foreliggende oppfinnelse.
Salter av forbindelser av formel I kan oppnås ved vanlige fremgangsmåter kjente for fagmannen, for eksempel ved å kombinere en forbindelse av formel I med en uorganisk eller organisk syre eller base i et oppløsningsmiddel eller dispersjonsmiddel, eller fra andre salter ved kationbytting eller anionbytting. Foreliggende oppfinnelse omfatter også alle salter av forbindelsene av formel I som, på grunn av lav fysiologisk tålbarhet, ikke er direkte egnet for anvendelse i farmasøytiske preparater, men er egnet som for eksempel mellomprodukter for utførelse av ytterligere kjemiske modifikasjoner av forbindelsene av formel I, eller som utgangsmaterialer for fremstillingen av fysiologisk godtagbare salter. Foreliggende oppfinnelse omfatter videre alle solvater av forbindelser av formel I, for eksempel hydrater eller addukter med alkoholer. Oppfinnelsen omfatter også derivater og modifikasjoner av forbindelsen av formel I, for eksempel beskyttede former og andre fysiologisk godtagbare derivater innbefattende estere og amider, så vel som aktive metabolitter av forbindelsene av formel I. Slike estere og amider er for eksempel (Ci-C4)-alkylestere, usubstituerte amider eller (Ci-CgJ-alkylamider. Oppfinnelsen vedrører spesielt beskyttede former av forbindelsen av formel I som kan omdannes til forbindelser av formel I under fysiologiske betingelser. Egnede kjemisk modifiserte derivater av forbindelsene av formel I som har egenskaper som er forbedret på en ønsket måte, for eksempel med hensyn til oppløselighet, biotilgjengelighet eller virkningsvarighet er kjente for fagmannen. Mer detaljert informasjon finnes i standard-litteratur som for eksempel Design of Prodrugs, H. Bundgaard (red.), Elsevier, 1985; D. Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; eller H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443. Egnede er spesielt estere og amider av karboksylsyregrupper, og også acyl og karbamat av acylerbare nitrogenholdige grupper, så som aminogrupper og guanidinogruppen. I acylderivatene og karbamatderivatene er et eller flere, for eksempel et eller to, hydrogenatomer på nitrogenatomer i slike grupper erstattet med en acylgruppe eller karbamatgruppe. Egnede acylgrupper og karbamat-grupper er for eksempel gruppene R<pl->CO- og R<p2>0-CO-, hvori R<pl> er hydrogen, (Ci-Ci8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl-, (C6-Ci4)-aryl, Het-, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl- eller Het-(Ci-C4)-alkyl- og hvori R<p2> har betydningene angitt for R<pl>, med unntak av hydrogen.
En spesifikk undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse utgjøres av forbindelser hvori A er R<4>R<5>N-, og en annen spesifikk undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse utgjøres av forbindelser hvori A er R<3>0-.
Tallet k er fortrinnsvis 2,3 eller 4, mer foretrukket 3. Det optisk aktive karbonatomet angitt i formel I som bærer gruppene -C(=0)-A og -C(CH2)k-N(L)-C(-N-L)-NHL er fortrinnsvis tilstede i en uniform konfigurasjon eller i det vensentlige uniform konfigurasjon, spesielt i S-konfigurasjon eller i det vesentlige i S-konfigurasjon.
I det aromatiske ringsystemet angitt i formel I som dannes ved de fem gruppene Y og ringkarbonatomet som bærer amidgruppen, kan det ene eller de to ringkarbonatomene som bærer gruppene av formel II og hvilke som helst ringnitrogenatomer være tilstede i en hvilken som helst kombinasjon og i hvilke som helst stillinger, forutsatt at det resulterende systemet er stabilt og egnet som en undergruppe i et legemiddelstoff. Fortrinnsvis i det aromatiske ringsystemet er 0,1 eller 2 av gruppene Y nitrogenatomer. Eksempler på utgangsstrukturer hvorfra det aromatiske ringsystemet kan avledes, er benzen, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin og 1,3,5-triazin. Fortrinnsvis er det aromatiske ringsystemet avledet fra benzen, pyridin eller pyrimidin, spesielt foretrukket fra benzen.
Dersom 0 ringnitrogenatomer er tilstede i den aromatiske ringen angitt i formel I, inneholder forbindelsene av formel I istedenfor CY5-C(=0)-NH-enheten, spesifikt en benzamidenhet av formel Illa.
hvori en eller to av gruppene R er like eller forskjellige grupper av formel II og de gjenværende av gruppene R er like eller forskjellige grupper R<1>.
Dersom et ringnitrogenatom er tilstede i det aromatiske ringsystemet angitt i formel I, kan det være tilstede i en 2-stilling eller 3-stilling eller i 4-stillingen med hensyn til ringkarbonatomet som bærer amidgruppen C(=0)-NH angitt i formel I. Dvs. at dersom et ringnitrogenatom er tilstede, inneholder forbindelsene av formel I istedenfor CY5-C(=0)-NH-enheten spesifikt en pyridin-2-karboksamidenhet av formel Illb, en pyridin-3-karboksamidenhet av formel Ille eller en pyridin-4-karboksamidenhet av formel Uld, hvori i alle en eller to av gruppene R er like eller forskjellige grupper av formel II, hvor de gjenværende av gruppene R er like eller forskjellige grupper R<1>.1 tilfelle et ringnitrogenatom er tilstede, er CY5-C(=0)-NH-enheten fortrinnsvis en pyridin-2-karboksamidenhet av formel Illb, eller en pyridin-4-karboksamidenhet av formel Uld.
Dersom to ringnitrogenatomer er tilstede i det aromatiske ringsystemet angitt i formel I, kan de være tilstede i stillinger 2 og 3, eller i stillinger 2 og 4, eller i stillinger 2 og 5, eller i stillinger 2 og 6, eller i stillinger 3 og 4, eller i stillinger 3 og 5 med hensyn til ringkarbonatomet som bærer amidgruppen C(=0)-NH angitt i formel I. Dersom for eksempel to ringnitrogenatomer er tilstede, inneholder forbindelsene av formel I istedenfor CYs-C(=0)-NH-enheten spesifikt en pyridazin-3-karboksamidenhet av formel Ille, en pyridazin-4-karboksamidenhet av formel Ulf, en pyrimidin-2-karboksamidenhet av formel Hig, en pyrimidin-4-karboksamidenhet av formel fflh, en pyrimidin-5-karboksamidenhet av formel Uli eller en pyrazin-2-karboksamidenhet av formel IHj, hvori i alle en eller to av gruppe R er like eller forskjellige grupper av formel II og de gjenværende av gruppene R er like eller forskjellige grupper R<1>.1 tilfellet to ringnitrogenatomer er tilstede er CYs-C(=0)-NH-enheten fortrinnsvis en pyrimidinkarboks-amidenhet av formel Hig, Illh eller Uli, spesielt en pyrimidin-4-karboksamidenhet av formel IIHi. De foregående forklaringene gjelder tilsvarende på aromatiske ringsystemer hvori tre ringnitrogenatomer er tilstede.
Generelt kan hvilke som helst en eller to av gruppene Y i den aromatiske ringen angitt i formel I, som ikke er nitrogenatomer være karbonatomer som bærer en gruppe av formel II. Dersom følgelig en gruppe Y er et karbonatom som bærer en gruppe av formel II, kan gruppen av formel II være tilstede i en 2-stilling eller i en 3-stilling, eller i 4-stillingen med hensyn til ringkarbonatomet som bærer amidgruppen C(=0)-NH angitt i formel I. Fortrinnsvis, dersom bare en gruppe Y er et karbonatom som bærer en gruppe av formel II, er gruppen av formel II tilstede i 3-stillingen eller i 4-stillingen med hensyn til karbonatomet som bærer amidgruppen C(=0)-NH angitt i formel I, spesielt foretrukket i 3-stillingen med hensyn til nevnte karbonatom. Dersom to grupper Y er karbonatomer som bærer en gruppe av formel II, kan gruppene av formel II være tilstede i stillinger 2 og 3, stillinger 2 og 4, stillinger 2 og 5, stillinger 2 og 6, stillinger 3 og 4 eller stillinger 3 og 5, med hensyn til ringkarbonatomet som bærer amidgruppen C(=0)-NH angitt i formel I. Dersom to grupper Y er karbonatomer som bærer en gruppe av formel II, er fortrinnsvis en eller begge av gruppene av formel II tilstede i stillinger 3,4 og 5 med hensyn til karbonatomet som bærer amidgruppen C(=0)-NH angitt i formel I, og spesielt foretrukket er de to gruppene av formel II tilstede i stillinger 3 og 4, eller stillinger 3 og 5 med hensyn til det nevnte karbonatomet.
Dersom for eksempel forbindelsen av formel I inneholder en benzamidenhet av formel Illa og bare en gruppe Y er et karbonatom som bærer en gruppe av formel II, kan forbindelsen av formel I inneholde en benzamidenhet av formel Illa-1 eller en benzamidenhet av formel IIIa-2 eller en benzamidenhet av formel IIIa-3, hvori i alle R°, R<1> og n er som definert ovenfor, og hvorav benzamidenhetene av formlene IIIa-2 og IIIa-3 er foretrukket og den av formel IIIa-2 er spesielt foretrukket.
Dersom følgelig forbindelsen av formel I inneholder en pyridinkarboksamidenhet og bare en gruppeY er et karbonatom som bærer en gruppe av formel II, i tilfelle en pyridin-2-karboksamidenhet av formel Illb, kan gruppen av formel II være tilstede i 3-stillingen eller 4-stillingen eller 5-stillingen eller 6-stillingen med hensyn til ringnitrogenatomet i 1-stillingen, 4-stillingen, 5-stillingen og 6-stillingen er foretrukket, og 4-stillingen og 6-stillingen er spesielt foretrukket. I tilfelle en pyridin-3-karboksamidenhet av formel Ille, kan gruppen av formel II være tilstede i 2-stillingen, 4-stillingen, 5-stillingen eller 6-stillingen med hensyn til nitrogenatomet i 2-stillingen, 5-stillingen og 6-stillingen er foretrukket og 5-stillingen er spesielt foretrukket. I tilfelle en pyridin-4-karboksamidenhet av formel Uld kan gruppen av formel II være tilstede i en 2-stilling eller en 3-stilling med hensyn til ringnitrogenatomet i 1-stillingen, 2-stillingen er foretrukket. På samme måte i alle forbindelser er formel I inneholdende en diaza-aren-karboksamidenhet av formler Ille til IHj og inneholdende en gruppe Y som er et karbonatom som bærer en gruppe av formel II, kan gruppen av formel II være tilstede i en hvilken som helst stilling. I en forbindelse av formel I inneholdende en pyrimidin-4-karboksamidenhet av formel Illh, kan gruppen av formel II være tilstede i 2-stillingen (formel IIIh-1) eller 5-stillingen (formel IIIh-2) eller 6-stillingen (formel IIIh-3) med hensyn til ringnitrogenatomene i stillinger 1 og 3, og karboksamidgruppen i stilling 4, idet 2-stillingen og 6-stillingen er foretrukket og 6-stillingen er spesielt foretrukket. Som i formlene IIIh-1 til IIIh-3 bærer i pyridinkarboksamidenhetene og diaza-aren-karboksamidenhetene nevnt ovenfor alle ringposisjoner som ikke er opptatt ved gruppen av formel II eller er nitrogenatomer, like eller forskjellige grupper R<1>.
Fortrinnsvis er bare en av gruppene Y i det aromatiske ringsystemet CY5 angitt i formel I et karbonatom som bærer en gruppe av formel II, og de andre av gruppene Y er nitrogenatomer eller karbonatomer som bærer en gruppe R<1> som angitt ovenfor.
Tallet n er fortrinnsvis 1,2, 3 eller 4, mer foretrukket 1,2 eller 3, spesielt foretrukket 2.
Gruppen R° tilstede i gruppen av formel II er fenyl eller pyridinyl innbefattende pyridin-2- yl, pyridin-3-yl og pyridin-4-yl, pyridazinyl innbefattende pyridazin-3-yl og pyridazin-4-yl. Fenyl er foretrukket. En pyridinylgruppe som representerer R° er fortrinnsvis pyridin-2-yl eller pyridin-4-yl. Gruppene R° kan være usubstituerte eller substituerte med 1,2, 3, 4 eller 5 like eller forskjellige substituenter. Fortrinnsvis er de usubstituerte eller substituerte med 1,2 eller 3 like eller forskjellige substituenter, spesielt foretrukket er de usubstituerte eller substiuerte med en eller to like eller forskjellige substituenter. Substituenter i en gruppe R°kan være tilstede i hvilke som helst stillinger. Følgelig kan for eksempel en monosubstituert fenylgruppe som representerer R° være 2-substituert, 3- substituert eller 4-substituert. Fortrinnsvis er en monosubstituert fenylgruppe som representerer R° 2-substituert eller 4- substituert. En disubstituert fenylgruppe som representerer R° kan være 2,3-substituert, 2,4-substituert, 2,5-substituert, 2,6-substituert, 3,4-substituert eller 3,5-substituert med like eller forskjellige substituenter. Fortrinnsvis er en disubstituert fenylgruppe som representerer R° 2,4-substituert. Følgelig er i en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse R° fenyl som er usubstituert eller substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter R<2>, hvor substituentene spesielt foretrukket er tilstede i stillinger 2 og/eller 4.
Gruppene R<1> er fortrinnsvis valgt fra hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, R<n>R1<2>N- og (Ci-C8)-alkyloksy, hvor en (Ci-Cg)-alkyloksygruppe som representerer R<1> fortrinnsvis er (Ci-C4)-alkyloksy og spesielt foretrukket metoksy, og hvor en foretrukket gruppe RnR1<2>N- som representerer R<1> fortrinnsvis er aminogruppen NH2.
Antallet av gruppene R<1> som kan være tilstede i det aromatiske ringsystemet CY5 avhenger av antallet grupper av formel II og antallet ringnitrogenatomer som er tilstede, og kan være 0,1,2, 3 eller 4. Fortrinnsvis har 1,2 eller 3 av gruppene R<1> som er tilstede en hvilken som helst av betydningene av R<1> angitt ovenfor omfattende hydrogen, og en fjerde gruppe R<1> som kan være tilstede er hydrogen. Mer foretrukket har en eller to av gruppene R<1> som er tilstede en hvilken som helst av betydningene av R<1> angitt ovenfor omfattende hydrogen, og en 3. og 4. gruppe R<1> som kan være tilstede er hydrogen. I forbindelser av formel I som inneholder en benzamidenhet av formel Illa og bare en gruppe av formel II, er for eksempel fortrinnvis 1,2 eller 3 av de fire gruppene R<1> som er tilstede hydrogen, og en gruppe forskjellig fra hydrogen, og den fjerde gruppen R<1 >betegner hydrogen. I forbindelser av formel I som inneholder en benzamidenhet av formel Illa og bare en gruppe av formel II betegnet med foretrukket en eller to av de fire gruppene R<1> som er tilstede hydrogen eller en annen gruppe som er forskjellig fra hydrogen, og den 3. og 4. gruppen R<1> betegner hydrogen. I tilfelle av forbindelser av formel I som inneholder en benzamidenhet av formel Illa og bare en grupppe av formel II, er videre en foretrukket utførelseform av foreliggende oppfinnelse en eller to grupper R<1> forskjellige fra hydrogen og tre eller to grupper R<1> er hydrogen. I tilfelle av forbindelser av formel I som inneholder en pyridinkarboksamid eller en diaza-arenkarboks-amidenhet av formlene Illb til Illj og bare en gruppe av formel II er i en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse alle grupper R<1> hydrogen og en gruppe R<1> er forskjellig fra hydrogen og de gjenværende grupper R<1> er hydrogen. Hvilke som helst grupper R<1> som er forskjellige fra hydrogen kan være tilstede i en hvilken som helst ønsket stilling av det aromatiske ringsystemet CY5, forutsatt at det oppstår et tilstrekke-lig stabilt molekyl som er egnet for det ønskede formålet. Dersom for eksempel en forbindelse av formel I inneholder en benzamidenhet av formel Illa, og bare en gruppe av formel II, og en eller to grupper R<1> som er forskjellige fra hydrogen, kan de gruppene R<1> som er tilstede i en hvilken som helst av stillingene 2, 3,4, 5 og 6 (med hensyn til amidgruppen C(=0)-NH i 1-stillingen) så fremt de respektive stillingene ikke er besatt av gruppen av formel II. Dersom i tilfelle en forbindelse av formel I som inneholder en benzamidenhet av formel Illa og en enkelt gruppe av formel II i 3-stillingen (med hensyn til amidgruppen C(=0)-NH i 1-stillingen) er det tilstede en enkeltgruppe R<1> som er forskjellig fra hydrogen, denne gruppen R<1> er fortrinnsvis tilstede i 4-stillingen eller 5-stillingen, spesielt foretrukket i 4-stillingen. Dersom i tilfelle av en forbindelse av formel I som inneholder en benzamidenhet av formel Illa og en enkeltgruppe av formel II i 3-stillingen (med hensyn til amidgruppen C(=0)-NH i 1-stillingen) to grupper R<1 >som er forskjellige fra hydrogen er tilstede, er disse gruppene fortrinnsvis tilstede i stillinger 4 og 5.
I tillegg til å ha de ovenfor nevnte foretrukne betydningene, danner i ytterligere foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, ringsystemet CY5 og substituenter R<1> sammen et polycyklisk aromatisk ringsystem. Dersom to grupper R<1> bundet til nabo-stående ringkarbonatomer sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en aromatisk ring kondensert til ringen CY5 angitt i formel I, omfatter det resulterende
bisykliske, aromatiske ringsystemet, fortrinnsvis 2 kondenserte 6-leddede ringer. En av de to kondenserte 6-leddede ringene, dvs. ringen CY5, som er angitt i formel I, og som
bærer gruppene av formel II, inneholder 0,1 eller 2 ringnitrogenatomer, og den andre ringen, dvs. den ytterligere ringen som utgjøres av de to gruppene R<1>, er fortrinnsvis en benzenring omfattende bare karbonatomer som ringatomer. I den sistnevnte utførelses-formen av oppfinnelsen er følgelig de to restene R<1-> som er bundet til nabostilte karbonatomer, og som sammen med karbonatomene som de er bundet til danner en kondensert benzenring, å anse som dannende en to verdig rest av formelen -C(R15)=C(R15)-C(R15)=C(R<15>)- hvis terminale karbonatom er bundet til to nabostilte karbonatomer i ringsystemet CY5, og hvori gruppene R<15>, som er like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen og R<13>. Eksempler på utgangsstrukturer hvorfra et slikt kondensert, aromatisk ringsystem kan avledes, er naftalen, kinolin, isokinolin, cinnolin, kinazolin, kinoksalin og ftalazin. Amidgruppen C(=0)-NH- og gruppene av formel II, kan være lokalisert i en hvilken som helst stilling i ringen som tilsvarer ringen CY5 angitt i formel I. Følgelig kan forbindelsene av formel I blant annet inneholde for eksempel en naftalen-1-karboksamidenhet av formel IIDc, en naftalen-2-karboksamidenhet av formel Ulm, en kinolin-2-karboksamidenhet av formel Uln, en kinolin-3-karboksamidenhet av formel IIIo, en kinolin-4-karboksamidenhet av formel IIIp, en isokinolin- 1-karboksamidenhet av formel Illq, en isokinolin-3-karboksamidenhet av formel Hir eller en kinazolin-2-karboksamidenhet av formel Uls,
hvori en eller to av gruppene R er like eller forskjellige grupper av formel II og de gjenværende av gruppene R er like eller forskjellige grupper R<1>, og gruppene R15 er hydrogen. Som i tilfellet hvor ringsystemet CY5 er en monocyklisk ring, kan grupper R som representerer grupper av formel II være tilstede i en hvilken som helst stilling. Dersom for eksempel en forbindelse av formel I inneholder en naftalen-1-karboksamidenhet av formel IIDc og bare en gruppe av formel II er tilstede, kan den være tilstede i stillinger 2, 3 og 4 av naftalensystemet, hvorav 3-stillingen er foretrukket. Dersom en forbindelse av formel I inneholder en naftalen-2-karboksamidenhet av formel Ulm, og bare en gruppe av formel II, kan den være tilstede i stillinger 1, 3 og 4 av naftalensystemet, hvorav 4-stillingen er foretrukket. Dersom en forbindelse av formel I inneholder en kinolin-2-karboksamidenhet av formel Mn, og bare en gruppe av formel II er tilstede, kan den være tilstede i stillinger 3 og 4 av kinolinsystemet, hvorav 4-stillingen er foretrukket.
Gruppene R<2> som kan være tilstede i gruppen R° er fortrinnsvis valgt fra halogen og (Ci-C4)-alkyl, hvor alkylgrupper som representerer R er usubstituerte eller substituerte med en eller flere like eller forskjellige halogenatomer. Spesielt foretrukne substituenter R<2> er like eller forskjellige halogenatomer, spesielt halogenatomer valgt fra fluor, klor og brom. Dersom en alkylgruppe tilstede i en gruppe R<2> er substituert med et eller flere like eller forskjellige halogenatomer, er den fortrinnsvis substituert med 1,2,3,4 eller 5, spesielt 1,2 eller 3 like eller forskjellige halogenatomer. Eksempler på grupper R<2>, hvori en alkylgruppe er substituert med halogenatomer er trifluormetyl, trifluormetoksy eller 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy.
Dersom gruppene alkyl, aryl og Het tilstede i R<3>, R<4> og R<5> er substituerte med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<13>, er de fortrinnsvis substituert med 1,2, 3,4 eller 5, spesielt 1,2 eller 3 like eller forskjellige substituenter R , hvilke substituenter kan være tilstede i hvilke som helst stillinger, forutsatt at det oppstår et stabilt molekyl som er egnet for det ønskede formålet. R<3> er fortrinnsvis hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl, hvor alkylgruppen som representerer R<3> er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<13>. Fortrinnsvis er en av gruppen R<4> og R<5> hydrogen eller (Ci-C4)-alkyl, spesielt hydrogen, og de andre gruppene R<4> og R<5> er valgt fra hydrogen, (Ci-Ci2)-alkyl, fenyl-(Ci-C4)-alkyl-, og pyridyl-(Ci-C4)-alkyl-, hvor gruppene fenyl og pyridyl tilstede i R<4> og R<5> er usubstituerte eller substituerte med en eller flere like eller forskjellige substituenter R .
Foretrukne forbindelser av formel I er de forbindelsene hvori en eller flere av gruppene eller restene eller tallene har de foretrukne betydningene eller har en eller flere spesifikke betydninger av betydningene angitt i de respektive definisjonene og de generelle forklaringene vedrørende de respektive gruppene og restene. Alle kombinasjoner av slike foretrukne betydninger og spesifikke betydninger er gjenstand for foreliggende oppfinnelsen. Som forbindelsene av formel I generelt er på samme måte alle foretrukne forbindelser av formel I en gjenstand for foreliggende oppfinnelse i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i hvilke som helst forhold, og i form av fysiologisk godtagbare salter.
For eksempel er foretrukne forbindelser av formel I forbindelser hvori en av gruppene Y er et karbonatom som bærer en gruppe av formel II,
og 0,1 eller 2 av gruppene av Y er nitrogenatomer, de gjenværende gruppene Y er karbonatomer som bærer en gruppe R<1>, hvor gruppene Y er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige;
A er R4R5N-;
ker3;
ner 2;
R° er fenyl som er usubstituert eller substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter;
i alle deres stereoisomere fonner og blandinger derav i hvilke som helst forhold og deres fysiologisk godtagbare salter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremgangsmåter for fremstilling, hvorved forbindelsen av formel I er oppnåelige. Forbindelsene av formel I kan generelt fremstilles ved å forbinde to eller flere fragmenter (eller byggeblokker) som kan avledes retrosyntetisk fra formel I. Ved fremstillingen av forbindelser av formel I, kan det generelt være fordelaktig eller nødvendig under forløpet av syntesen å innføre funksjonelle grupper som kan føre til uønskede reaksjoner eller bireaksjoner i et syntesetrinn i form av forstadier som senere omdannes til de ønskede funksjonelle gruppene, eller til temporært blokkerte funksjonelle grupper ved hjelp av en beskyttelsesgruppestrategi egnet for synteseproblemet. Slike strategier er velkjente for fagmannen (se for eksempel Greene og Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991). Som eksempler på forstadiegrupper kan nitrogrupper nevnes som senere kan omdannes ved reduksjon, for eksempel ved katalyttisk hydrogenering, til amingrupper. Beskyttende grupper (eller blokkerende grupper) som kan være tilstede på funksjonelle grupper omfatter allyl, tert-butyl, benzyl, tert-butyloksykarbonyl (Boe), benzyloksykarbonyl (Z) og 9-fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc) som beskyttende grupper for hydroksy, karboksylsyre, amino og guanidinogruper.
Ved fremstillingen av forbindelsene av formel I kan byggeblokker spesielt forbindes ved at det utføres en eller flere kondensasjonsreaksjoner, så som amidkobling eller esterdannelser, dvs. ved å danne amidbindinger eller esterbindinger mellom en karboksylsyregruppe av en byggeblokk og en aminogruppe eller hydroksygruppe av en annen byggeblokk, eller ved å etablere et eterbindeledd mellom en hydroksygruppe eller et halogenatom på en byggeblokk og en hydroksygruppe av en annen byggeblokk. For eksempel kan forbindelser av formel I fremstilles ved forbinde byggeblokker av formlene IV, V, VI og VII
ved hjelp av at det på kjent måte per se dannes en amidbinding mellom karboksylsyre-derivatgruppen CO-Z<1> angitt i formel V og NH2-gruppen angitt i formel VI, ved på i og for seg kjent måte å danne en eller to eterbindinger mellom byggeblokker av formlene IV og V, hvori grupper E og/eller grupper G er hydroksygrupper, og ved eventuelt å danne en amidbinding eller esterbinding på i og for seg kjent måte mellom karboksyl-syrederivatgruppen CO-Z<2> og amino- eller oksygruppen hvortil hydrogenatomet angitt i formel VII er bundet.
Følgelig vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I som omtalt ovenfor, omfattende sammenbinding av forbindelser av formlene IV, V, VI og VII hvori R°, A, L, k og n er definert som i krav 1 til 6, en eller to av gruppene Y i forbindelsene av formel V er karbonatomer til hvilke gruppene G er bundet, 0,1,2 eller 3 av gruppene Y er nitrogenatomer, og de gjenværende gruppene Y er karbonatomer som bærer en gruppe R<1>, hvor R<1> er definert som i krav 1 til 6, men hvori R°, R<1>, A og L funksjonelle grupper også kan være tilstede i beskyttet form eller i form av deres forstadiegrupper, og hvori en av de to gruppene E og G er hydroksy og den andre er hydroksy eller en nukleofilt substituerbar avspaltbar gruppe, g er 1 eller 2, Z<1> og Z<2> er hydroksy eller nukleofilt substituerbare avspaltbare grupper.
I forbindelsene av formlene IV, V, VI og VII er gruppene A, L og R° og n og k som definert ovenfor, men funksjonelle grupper i disse forbindelsene kan også være tilstede i form av forstadiegrupper som senere omdannes til gruppene tilstede i forbindelsene av formel I, eller funksjonelle grupper kan være tilstede i beskyttet form. En eller to av gruppene Y i forbindelsene av formel V er karbonatomer hvortil gruppene G er bundet, 0,1,2 eller 3 av gruppene Y er nitrogenatomer, og de gjenværende gruppene Y er karbonatomer som bærer en gruppe R<1>, hvor R<1> er definert som ovenfor, men hvor funksjonelle grupper i R<1> også kan være tilstede i form av forstadiegrupper som senere omdannes til gruppene tilstede i forbindelsene av formel I, eller funksjonelle grupper kan være tilstede i beskyttet form. Dersom forbindelser av formel I skal fremstilles, hvori en gruppe av formel II er tilstede, er antallet g av gruppene G som er tilstede i forbindelser av formel V 1. Dersom forbindelser av formel I skal fremstilles, hvori to grupper av formel II er tilstede, er antallet g 2. Gruppene G som kan være like eller forskjellige er hydroksygrupper eller nukleofilt substituerbare avspaltbaregrupper, for eksempel halogen som fluor, klor, brom eller jod. Gruppen E i forbindelsene av formel IV er følgelig en hydroksygruppe eller en nukleofilt substituerbar avspaltbar gruppe, for eksempel halogen som klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe som tosyloksy, metylsulfonyloksy eller trifluormetylsulfonyloksy. Minst en av de to gruppene E og G som omsettes for å etablere et eterbindeledd via hvilket gruppen R°-(CH2)n er festet, må være en hydroksygruppe. Gruppene Z<1> og Z<2>, som kan være like eller forskjellige, er hydroksy eller nukleofilt substituerbare avspaltbare grupper, dvs. gruppene COZ<1> og COZ<2> i forbindelsene av formlene V og VI er karboksylsyregrupper COOH eller aktiverte derivater av karboksylsyrer som syreklorider, estere som (Ci-C4)-alkylestere eller aktiverte estere, eller blandede anhydrider.
Utgangsforbindelsene av formlene IV, V, VI og VII og andre forbindelser som anvendes ved syntesen av forbindelsen av formel I for innføring av visse strukturelle enheter, er kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles fra kommersielt tilgjengelige forbindelser ved eller analogt med fremgangsmåter beskrevet nedenfor eller i litteraturen som er lett tilgjengelig for fagmannen.
For fremstillingen av forbindelsene av formel I kan først forbindelsene av formlene IV og V forbindes og det resulterende mellomproduktet kan deretter kondenseres med en forbindelse av formel VI for å gi et mellomprodukt som endelig kondenseres med en forbindelse av formel VII for å gi en forbindelse av formel I. Tilsvarende kan først forbindelsene av formlene VI og VII kondenseres, og det resulterende mellomproduktet deretter kondenseres med en forbindelse av formel V for å gi et mellomprodukt som endelig forbindes til en forbindelse av formel IV for å gi en forbindelse av formel I. Mellomproduktet oppnådd fra forbindelsen av formel VI og VII kan også kondenseres med et mellomprodukt oppnådd ved kondensasjon av forbindelsene av formelene IV og V. Det finnes forskjellige andre muligheter for hvorledes forbindelsene av formlene IV, V, VI og VII kan kobles for å gi forbindelser av formel I. Etter et hvilket som helst slik reaksjonstrinn under forløpet av slike syntesebeskyttende og avbeskyttende trinn, og omdanninger av forstadiegrupper til de ønskede endelige gruppene kan utføres og videre modifikasjoner kan gjøres. For eksempel kan en gruppe som R<1> som er forskjellig fra hydrogen som allerede er tilstede i forbindelsene av formel V som anvendes i koblingsreaksjonen med forbindelsene av formel VI, eller med mellomproduktet oppnådd fra forbindelsene av formelen VI og VII, men en slik gruppe R<1> kan også innføres først etter utførelse av en koblingsreaksjon eller begge koblingsreaksjoner. Syntese-strategien for fremstillingen av en forbindelse av formel I kan følgelig varieres innenfor vide grenser, og det avhenger av det spesifikke tilfellet hvilken syntesefremgangsmåte som foretrekkes.
Forskjellige generelle fremgangsmåter for fremstillingen av en amidbinding som kan anvendes i syntesen av forbindelsen av formel I er kjente for fagmannen, for eksempel fra peptidkjemi. Et amidkoblings- eller esterkoblingstrinn kan fortrinnsvis utføres ved å anvende en fri karboksylsyre, dvs. en forbindelse av formel V eller VI eller et mellom-koblende produkt hvori en gruppe som COZ eller COZ som reagerer i dette trinnet er en COOH-gruppe. Aktivering av denne karboksylsyregruppe, fortrinnsvis in situ ved hjelp av vanlig koblingsreagens, så som et karbodiimid som dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller diisopropylkarbodiimid (DIC), eller et karbonyldiazol som karbonyldiimi-dazol eller et uroniumsalt som 0-((cyano-(etoksykarbonyl)metylen)amino)l,1,3,3-tetrametyluronijmtetrafluorborat (TOTU) eller 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU) eller en klormaursyreester som etylkloro-format eller isobutylkloroformat, eller tosylklorid, propylfosfonsyreanhydrid eller andre, og deretter omsetning av det aktiverte karboksylsyrederivatet med en aminoforbindelse eller hydroksyforbindelse av formelen V eller V. En amidbinding kan også dannes ved omsetning av en aminoforbindelse med et karboksylsyrehalogenid, spesielt et karboksylsyreklorid som kan fremstilles i et separat trinn eller in situ fra en karboksylsyre og for eksempel tionylklorid, eller en karboksylsyreester eller tioester, for eksempel en metylester, etylester, fenylester, nitrofenylester, pentafluorfenylester, metyltioester, fenyltioester eller pyridin-2-yltioester, dvs. med en forbindelse av formel V eller VI, eller med et mellomkoblingsprodukt hvori en gruppe som Z 1 eller Z 9 er klor, metoksy, etoksy, eventuelt substituert fenyloksy, metyltio, fenyltio eller pyridin-2-yltio.
Aktiveringsreaksjonene og koblingsreaksjonene utføres vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel (eller fortynningsmiddel), for eksempel i nærvær av et aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimetylsulfoksid (DMSO), heksametylfosforsyretriamid (HMPT), 1,2-dimetoksyetan (DME), . dioksan eller andre, eller i en blanding av slike oppløsningmider. Avhengig av den spesifikke prosessen, kan reaksjonstemperaturen varieres over et vidt område, og kan for eksempel være fra ca. -20°C til koketemperaturen for oppløsningsmiddelet eller fortynningsmiddelet. Også avhengig av den spesifikke prosessen kan det være nød-vendig eller fordelaktig å tilsette, i en egnet mengde, et eller flere hjelpemidler, for eksempel en base som et tertiært amin så som trietylamin eller diisopropyletylamin, eller et alkalimetallalkoholat, så som natriummetoksid eller kaliumtert-butoksid, for å justere pH eller nøytralisere en syre som dannes, eller for å frigjøre den frie basen av en aminoforbindelse som anvendes i form av et syreaddisjonssalt, eller en N-hydrazol som 1-hydroksybenzotriazol eller en katalysator som 4-dimetylaminopyridin. Detaljer ved-rørende fremgangsmåter for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater og dannelsen av amidbindinger og esterbindinger, så vel som kildelitteratur, er angitt i forskjellige standardreferanser som for eksempel J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. utg.,. John Wiley & Sons, 1992; eller Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag.
Dannelsen av eterbindeleddet mellom byggeblokkene av formlene IV og V ved kondensasjon av gruppene E og G kan utføres ved forskjellig fremgangsmåter som er kjente per se og som er velkjente for fagmannen. Dersom i en forbindelse av formel IV, hvor n er forskjellig 0, gruppen E er halogen, sulfonyloksy eller en annen nukleofilt substituerbar avspaltbar gruppe, og gruppen G er hydroksy, er reaksjonen mellom et substituert alkylhalogenid osv. og en aromatisk, for eksempel fenolisk eller en hetero-aromatisk hydroksygruppe, og tilsvarer den velkjente Williamson reaksjonen. Dersom E er hydroksy og G er halogen eller en annen nukleofilt substituerbar avspaltbar gruppe, er reaksjonen mellom en alkohol eller fenol og et aryl eller heteroaryl halogenid osv., og er en aromatisk nukleofil substitusjon. Den sistnevnte reaksjonen kan utføres i tilfelle den aromatiske ringen i forbindelsen av formel V aktiveres ved elektrontiltrekkende substituenter som nitro, eller ved hjelp av ringnitrogenatomer. Detaljer for utførelse av disse reaksjonene, for eksempel med hensyn til oppløsningsmiddelet eller tilsetningen av baser, kan finnes i de ovenfor nevnte referansene som J. March, loe. eit. Og Houben-Weyl loe. eit. En anvendelig metode som fordelaktig kan anvendes for å danne eterbindeleddet er kondensasjonen av forbindelser av formlene IV og V hvor både E og G er hydroksy, under betingelsene for Mitsunobu-reaksjonen. I en slik reaksjon aktiveres en hydroksygruppe ved reaksjon med en azodikarboksylsyreester som dietylazodikarboksylat (DEAD) eller diisopropylazodikarboksylat (DIAD) eller et fosfan som trifenylfosfan eller tributylfosfan, og blir mottagelig for nukleofil substitusjon ved for eksempel en andre hydroksyforbindelse. Reaksjonen kan vanligvis utføres under milde betingelser i et aprotisk oppløsningsmiddel som en eter, for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer fra ca. 0°C til rundt romtemperatur. Detaljer vedrørende Mitsunobu-reaksjonen er for eksempel gitt i O. Mitsunobu, Synthesis (1981) 1-28 eller i eksemplene nedenfor.
Beskyttende grupper som fremdeles kan være tilstede i produktene oppnådd i de ovenfor angitte reaksjonene fjernes deretter ved standard fremgangsmåter. For eksempel kan tert-butylbeskyttende grupper, spesielt en tert-butylestergruppe som er en beskyttet form av en COOH-gruppe avbeskyttes, dvs. omdannes til karboksylsyregruppen i tilfellet av en tert-butylester ved behandling med trifluoreddiksyre. Benzylgrupper kan fjernes ved hydrogenering. Fluorenylmetoksykarbonylgrupper kan fjernes ved hjelp av sekundære aminer som piperidin. Som allerede forklart kan, etter koblingsreaksjonen, også funksjonelle grupper genereres fra egnede forstadiegrupper eller, om ønsket, kan ytterligere reaksjoner utføres på koblingsproduktene ved standard fremgangsmåter, for eksempel acyleringsreaksjoner eller forestringsreaksjoner. I tillegg kan en omdanning til et fysiologisk godtagbart salt eller et promedikament av en forbindelsen av formel I, deretter utføres ved kjente fremgangsmåter.
Reaksjonene beskrevet ovenfor og i det følgende som utføres i syntesen av forbindelsene av formel I, kan generelt utføres i henhold til fremgangsmåtene for konven-sjonelle oppløsningsfasekjemi, så vel som i henhold til fremgangsmåtene for fastfasekjemi som er velkjente, for eksempel fra peptidsyntese. Forbindelsene av formel I kan for eksempel fremstilles i henhold til fremgangsmåtene for fastfasekjemi ved en fremgangsmåte som omfatter
a) kobling av en forbindelse av formel VI, hvor Z er hydroksy og aminogruppen er beskyttet ved hjelp av Fmoc-gruppen og den L-substituterte guanidinogruppen er
en beskyttet guanidinogruppe til et syresensitivt bindeledd festet til en harpisk,
eller generelt til en fast bærer, og avspaltning av den beskyttende gruppen Fmoc, b) kobling av en forbindelse av formel V, hvori Z<1> er hydroksy til den frie aminogruppen, c) kobling av en forbindelse av formel IV til mellomproduktet festet til harpiksen ved reaksjon av gruppene E og G for å gi et eterbindeledd, for eksempel kobling
av en forbindelse av formel IV, hvori E er hydroksy til mellomproduktet hvori G er hydroksy under Mitsunobu-betingelser i nærvær av et azodikarboksylat og
trifenylfosfan, og
d) avspaltning av forbindelsen oppnådd i henhold til trinn a) til og med c) fra harpiksen ved hjelp av trifluoreddiksyre.
Harpiksen eller bindeleddet anvendt i denne fremgangsmåten kan være av en type slik at karboksygruppen i forbindelsen av formel VI som er koblet til henholdsvis harpiksen eller bindeleddet, overføres til en amidgruppe C(=0)-NH2, for eksempel et Knorr-bindeledd eller en Rink amidharpiks.
Generelt opparbeides en reaksjonsblanding inneholdende en sluttforbindelsen av formel I eller et mellomprodukt og, om ønsket, renses produktet deretter ved vanlige fremgangsmåter som er kjente for fagmannen. For eksempel kan en syntetisert forbindelse renses ved anvendelse av velkjente fremgangsmåter så som krystallisasjon, kromatografi eller reversfase høy-ytelsesvæskekromatografi (RP-HPLC) eller andre fremgangsmåter for separasjon basert for eksempel på størrelse, ladning eller hydrofobisitet av forbindelsen. Tilsvarende kan velkjente fremgangsmåter så som NMR, ER og masse-spektrometri (MS) anvendes for å karakterisere en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er serinproteaseinhibitorer som inhiberer aktiviteten av blodkoaguleringsenzym faktor Xa og/eller faktor Vila. Spesielt er de meget aktive inhibitorer av faktor Xa. De er spesifikke serinproteaseinhibitorer i den forstand at de ikke i vesentlig grad inhiberer aktiviteten av andre proteaser involvert i blodkoaguleringen og/eller fibrinolyseveien hvis inhibering ikke er ønsket, så som plasmin og trombin, spesielt trombin (ved anvendelse av den samme konsentrasjonen av inhibitoren). Aktiviteten av forbindelsene av formel I kan for eksempel bestemmes i analysene beskrevet nedenfor eller i andre analyser som er kjente for fagmannen. Med hensyn til faktor Xa inhibering omfatter en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen forbindelser som har en Ki < 1 uM, spesielt foretrukket < 0,1 uM, for faktor Xa-inhibering som bestemt i analysen beskrevet nedenfor, med eller uten samtidig faktor Vlla-inhibering, og som fortrinnsvis ikke i vesentlig grad inhiberer aktiveteten av andre proteaser involvert i koagulering og fibrinolyse hvis inhibering ikke er ønsket (ved anvendelse av den samme konsentrasjonen av inhibitoren). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer faktor Xa katalyttisk aktivitet enten direkte, innenfor protrombinasekomplekset eller som en oppløselig underenhet, eller indirekte ved inhibering av sammensetningen av faktor Xa i protrombinasekomplekset. Med hensyn til faktor Vila inhibering omfatter en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen forbindelser som har en Ki < 10 uM for faktor Vila inhibering som bestemt i analysen beskrevet nedenfor, med eller uten samtidig faktor Xa inhibering, og som fortrinnsvis ikke inhiberer aktiviteten av andre proteaser involvert i koagulering og fibrinolyse i betydelig grad, hvis inhibering ikke er ønsket (ved anvendelse av den samme konsentrasjonen av inhibitorene).
På grunn av deres faktor Xa og/eller faktor Vila inhibitoraktivitet er forbindelsen av formel I nyttige farmakologisk aktive forbindelser som er egnede for eksempel for å påvirke blodkoagulering (eller blood clotting) og fibrinolyse for behandling av profylakse av for eksempel kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske lidelser eller restenoser. Forbindelsene av formel I og deres fysiologisk godtagbare salter og deres promedikamenter kan administreres til dyr, fortrinnsvis til pattedyr, og spesielt til mennesker som farmasøytiske midler for behandling eller profylakse. De kan administreres alene eller i blandinger med andre eller i form av farmasøytiske preparater som tillater enteral eller parenteral administrering og som, som aktiv bestanddel, inneholder en effektiv mengde av minst en forbindelse av formel I og/eller dens fysiologisk godtagbare salter og/eller dens promedikamenter i tillegg til vanlige farmasøytisk akseptable bærestoffer og/eller additiver.
Foreliggende oppfinnelse vedrører derfor også forbindelsene av formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for anvendelse som farmasøytiske midler (eller medika-menter), anvendelsen av forbindelsen av formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og/eller deres promedikamenter for fremstilling av farmasøytiske midler for inhiberingen av faktor Xa og/eller faktor Vila for å påvirke blodkoagulering eller fibrinolyse eller for behandling eller profylakse av sykdommene nevnt ovenfor og i det følgende, for eksempel for fremstillingen av farmasøytiske midler for terapi og profylakse av kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske lidelser eller restenoser. Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsen av formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og/eller deres promedikamenter for inhiberingen av faktor Xa og/eller faktor Vila, eller for å påvirke blodkoagulering eller fibrinolyse eller for terapi eller profylakse av sykdommene nevnt ovenfor eller nedenfor, for eksempel for anvendelse i terapi og profylakse av kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske lidelser eller restenoser, og kan anvendes i fremgangsmåter for behandling rettet mot slike formål omfattende fremgangsmåter for nevnte terapier og profylakser. Foreliggende oppfinnelse ved-rører videre farmasøytiske preparater (eller farmasøytiske sammensetninger) som inneholder en effektiv mengde av minst en forbindelse av formel I og/eller dens fysiologisk godtagbare salter og/eller dens promedikamenter i tillegg til en vanlig farmasøytisk akseptabel bærer, dvs. et eller flere farmasøytisk akseptable bærestoffer eller hjelpestoffer, og/eller hjelpestoffer eller additiver.
De farmasøytiske midlene kan administreres oralt, for eksempel i form av piller,
tabletter, lakkerte tabletter, belagte tabletter, korn, hårde og myke gelatinkapsler, oppløsninger, siruper, emulsjoner, suspensjoner eller aerosol-bladinger. Administrering kan imidlertid også utføres rektalt, for eksempel i form av suppositorier eller parenteralt, for eksempel intravenøst, intramuskulært eller subkutant i form av injeksjonsoppløs-ninger eller infusjonsoppløsninger, mikrokapsler, implantater eller staver, eller perku-tant eller topisk, for eksempel i form av salver, oppløsninger eller tinkturer, eller på andre måter, for eksempel i form av aerosoler eller nesesprayer.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved en fremgangsmåte som er kjent per se og vanlig for fagmannen, idet farmasøytisk akseptable inerte uorganiske og/eller organiske bærere anvendes i tillegg til forbindelsen(e) av formel I og/eller dens (deres) fysiologisk akseptable salter og/eller promedikamenter. For fremstillingen av piller, tabletter, belagte tabletter og hårdgelatinkapsler er det mulig å anvende for eksempel laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter osv. Bærerstoffer for mykgelatinkapsler og suppositorier er for eksempel fett, voks, halvfaste og flytende polyoler, naturlige eller herdede oljer osv. Egnede bærerstoffer for fremstillingen av oppløsninger, for eksempel injeksjonsoppløsninger, eller av emulsjoner eller siruper er for eksempel vann, saltvann, alkoholer, glyserol, polyoler, sukrose, invertsukker, glukose, vegetabilske oljer osv. Egnede bærerstoffer for mikrokapsler, implantater eller staver er for eksempel kopolymerer av glykolsyre og melkesyre. De farmasøytiske preparatene inneholder normalt ca. 0,5 til ca. 90 vekt% av forbindelsene av formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og/eller deres promedikamenter. Mengden av den aktive bestanddelen av formel I og/eller dens fysiologisk godtagbare salter og/eller dens promedikamenter i de farmasøytiske preparatene er normalt fra ca. 0,5 til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 500 mg.
I tillegg til de aktive bestanddelene av formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter og/eller promedikamenter og bærestoffer kan de farmasøytiske preparatene inneholde additiver så som for eksempel fyllstoffer, sprengmidler, bindemidler, smøre-midler, fuktemidler, stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, søtningsstoffer, fargestoffer, smaksstoffer, aromatiseringsmidler, fortykningsmidler, fortynningsmidler, bufferstoffer, oppløsningsmidler, oppløseliggjørende midler, midler for å oppnå en depoteffekt, salter for å endre det osmotiske trykket, beleggingsmidler eller antioksidanter. De kan også inneholde to eller flere forbindelser av formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og/eller deres promedikamenter. I det tilfellet et farmasøytisk preparat inneholder to eller flere forbindelser av formel I, kan valget av de individuelle forbindelsene være rettet mot en spesifikk samlet farmakologisk profil av det farmasøytiske preparatet. For eksempel kan en meget virkesterk forbindelse med en kortere virkningsvarighet kombineres med en lengre virkende forbindelse av lavere virkstyrke. Fleksibiliteten som tillates med hensyn til valget av substituenter i forbindelsen av formel I tillater en stor grad av kontroll over de biologiske og fysiokjemiske egenskapene av forbindelsene og tillater følgelig valg av slike ønskede forbindelser. I tillegg til minst en forbindelse av formel I og/eller dens fysiologisk godtagbare salter og/eller dens promedikamenter, kan de farmasøytiske preparatene videre også inneholde en eller flere ytterligere terapeutiske eller profyl-aktisk aktive bestanddeler.
Som inhibitorer av faktor Xa og/eller faktor Vila er forbindelsene av formel I og deres fysiologisk godtagbare salter og deres promedikamenter generelt egnet for terapi og profylakse av lidelser, hvori aktiviteten av faktor Xa og/eller faktor Vila spiller en rolle, eller har en uønsket grad, eller som fordelaktig kan påvirkes ved å inhibere faktor Xa og/eller faktor Vila eller redusere deres aktiviteter, eller for forebyggelse, lettelse eller helbredelse, hvorved en inhibering av faktor Xa og/eller faktor Vila, eller en reduksjon i deres aktivitet er ønsket av legen. En inhibering av faktor Xa og/eller faktor Vila påvirker blodkoagulering og fibrinolyse, idet forbindelsene av formel I og deres fysiologisk godtagbare salter og deres promedikamenter generelt er egnede for å redusere blodkoagulering, eller for terapi og profylakse av lidelser hvori aktiviteten av blodkoaguleirngssystemet spiller en rolle eller har et uønsket omfang, eller som fordelaktig kan påvirkes ved å redusere blodkoagulering, eller for forebyggelse, lettelse eller helbredelse, for hvilket en redusert aktivitet av blodkoaguleringssystemet er ønsket av legen. En spesifikk hensikt med foreliggende oppfinnelse er følgelig å kunne oppnå reduksjon eller inhibering av uønsket blodkoagulering, spesielt i et individ, ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse I eller et fysiologisk godtagbart salt eller et promedikament derav, så vel som farmasøytiske preparater derav.
Lidelser hvori en forbindelse av formel I fordelaktig kan anvendes omfatter for eksempel kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske lidelser eller komplikasjoner forbundet for eksempel med infeksjon eller kirurgi. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for å redusere en inflammatorisk respons. Eksempler på spesifikke lidelser for hvis behandling eller profylakse forbindelsene av formel I kan anvendes, er koronar hjertesykdom, myokardialt infarkt, angina pektoris, vaskulær restenose, for eksempel restenose etterfølgende angjoplasti som PTCA, "adult respiratory disstress syndrome", multiorgansvikt, slag og disseminerte intravaskulære koaguleringslidelser. Eksempler på beslektede komplikasjoner forbundet med kirurgi er tromboser som dypvene- og proksimalvenetrombose som opptre etter kirurgi. På grunn av deres farmakologiske aktivitet kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen erstatte eller supplere andre antikoaguleirngsmidler, så som heparin. Anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan for eksempel resultere i en kostnadsbesparelse sammenlignet med andre anti-koaguleirngsmidler.
Når forbindelsene av formel I anvendes kan dosen variere innenfor vide grenser og til-passes, som vanlig og som kjent for legen, for de individuelle lidelsene i hvert enkelt tilfelle. Den avhenger for eksempel av den spesifikke forbindelsen som anvendes, naturen og graden av sykdommen som skal behandles, modus og timeplan for administrering, eller om det behandles en akutt eller kronisk tilstand eller om profylakse utføres. En egnet dosering kan bestemmes ved å anvende kliniske tilnærmelser som er velkjente innen den medisinske teknikken. Generelt er den daglige dosen for å oppnå de ønskede resultatene i en voksen person med vekt ca. 75 kg, fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/kg, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 50 mg/kg, spesielt fra ca. 0,1 til ca. 10 mg/kg, (i hvert tilfelle i mg per kg kroppsvekt). Den daglige dosen kan oppdeles, spesielt i tilfellet administrering av relativt store mengder, i flere, for eksempel 2, 3 eller 4, deladmini-streringer. Som vanlig, avhengig av individuell oppførsel, kan det være nødvendig å avvike oppover eller nedover fra de angitte daglige dosene.
En forbindelse av formel I kan også fordelaktig anvendes som et antikoagulerings-middel utenfor et individ. For eksempel kan en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen bringes i kontakt med en nytatt blodprøve for å forhindre koagulering av blodprøven. Videre kan en forbindelse av formel I og dens salter anvendes for diagnos-tiske formål, for eksempel i in vivo diagnoser og som et hjelpestoff i biokjemiske under-søkelser. For eksempel kan en forbindelse av formel I anvendes i en analyse for å identi-fisere nærværet av faktor Xa og/eller faktor Vila, eller for å isolere faktor Xa og/eller faktor Vila i en i det vesentlige renset form. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan merkes med for eksempel en radioisotop, og den merkede forbindelsen bindes til faktor Xa og/eller faktor Vila, detekteres deretter ved å anvende en rutinefremgangsmåte som er nyttig for detektering av det spesielle merket. Følgelig kan en forbindelse av formel I eller et salt derav fordelaktig anvendes som en probe for å detektere lokaliseringen eller mengden av faktor Xa- og/eller faktor Vlla-aktivitet in vivo, in vitro eller ex vivo.
Videre kan forbindelsen av formel I anvendes som syntesemellomprodukter for fremstillingen av andre forbindelser, spesielt av andre farmasøytisk aktive bestanddeler som er oppnåelige fra forbindelsen av formel I, for eksempel ved innføring av substituenter eller modifikasjon av funksjonelle grupper.
Det skal understrekes at modifikasjoner som ikke i vesentlig grad påvirker aktiviteten av de forskjellige utførelsesformene av foreliggende oppfinnelse er innbefattet innenfor oppfinnelsen. De etterfølgende eksemplene er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
Anvendte forkortelser:
Arginin Arg
tert-butyl tBu
diklormetan DCM dietylazodikarboksylat DEAD diisopropylazodikarboksylat DIAD N,N'-diisopropylkarbodiimid DIC N,N-diisopropyl-N-etylamin DIEA N,N-dimetylformamid DMF
Dimetylsulfoksid DMSO
N-etylmorfolin NEM 9-fluorenylmetyloksykarbonyl Fmoc N-hydroksybenzotriazol HOBt
Metanol MeOH 2,2,4,6,7-pentametyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl PBF
tetrahydrofuran THF
trifluoreddiksyre TFA 0-((cyan(etoksykarbonyl)metylen)amino)-1,1,3,3,3-
tetrametyluroniumtetrafluorborat TOTU
Når i sluttrinnet av syntesen av en forbindelse en syre, så som trifluoreddiksyre eller eddiksyre, blir anvendt, når for eksempel trifluoreddiksyre ble anvendt for å fjerne en tert-butylgruppe eller når en forbindelse blir renset ved kromatografi ved anvendelse av et elueringsmiddel som inneholdt en slik syre, var, i visse tilfeller, avhengig av opp-arbeidelsesprosedyren, for eksempel detaljene ved en frysetørkeprosess, forbindelsen som ble oppnådd delvis eller fullstendig i form av et salt av den anvendte syren, for eksempel i form av eddiksyresaltet eller trifluoreddiksyresaltet eller saltsyresaltet.
Eksempel 1: (S)-4-nitro-N-(l-karbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-diklorfenyl)-etoksy]benzamid
I en reaksjonsflaske ble 300 mg Tentagelharpiks funksjonalisert med Rink-bindelegg (belegging 0,28 mmol/g) koblet med 600 mg Fmoc-Arg(Boc)2 i nærvær av 151 mg HOBt og 172 mg DIC i 3 ml tørr DMF. Kobling ble fortsatt over natten ved romtempe-råtur og ble gjentatt i ytterligere 2 timer. Den funksjonaliserte harpiksen ble Fmoc-avbeskyttet ved reaksjon med 50% piperidin i DMF i 15 minutter. Den ubeskyttede harpiksen ble vasket og ble koblet med 183 mg 3-hydroksy-4-nitrobenzosyre i nærvær av 152 mg HOBt og 176 mg DIC i 3 ml tørr DMF i 3 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble vasket med DMF, MeOH og DCM og tørket i vakuum i 3 timer. Den tørkede harpiksen ble vasket med vannfri THF og blandet med 267 mg trifenylfosfan og 201 mg 2-(2,4-diklorfenyl)etanol i 2 ml vannfri THF. Den suspenderte harpiksen ble avkjølt i et kjøleskap i 20 minutter og blandet med 180 ul DEAD oppløst i 1 ml THF. Blandingen ble koblet i 15 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble vasket med THF, DMF, MeOH, CDM og spaltet med TFA/vann (95/5) i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningen av sluttproduktet ble frafiltrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Restproduktet ble lyofilisert fra en blanding av acetontril og vann. Det lyofiliserte faststoffet ble renset ved HPLC og sluttproduktet ble karakterisert ved elektrospray masse (ES-MS) spektrometri.
MS: 511 (M+H)+.
Eksempel 2: (S)-4-amino-N-(l-karbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy] benzamid
Forbindelsen ble fremstilt som angitt i Eksempel 1. Før spaltning av sluttforbindelsen fra harpiksen, ble harpiksen blandet med 210 mg tinnklorid og 300 ul eddiksyre i 2,5 ml DMF. Den suspenderte harpiksen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Harpiksen ble vasket, tørket og delt i tre deler. En del ble spaltet og bearbeidet som angitt i Eksempel 1 for å gi forbindelsen i overskriften. Den andre og tredje delen ble anvendt i Eksempler 3 og 4.
MS: 481 (M+H)<+>.
Eksempel 3: (S)-4-acetylamino-N-(l-karbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy ] benzamid
Den andre delen av harpiksen oppnådd i Eksempel 2 (105 mg) ble vasket med DCM inneholdende 10% DIEA og koblet med en blanding av DCM og eddiksyreanhydrid (1/1) ved romtemperatur i 15 timer. Harpiksen ble vasket, tørket, sluttproduktet ble avspaltet og bearbeidet som i Eksempel 1.
MS: 523 (M+H)<+>.
Eksempel 4: (S)-N-{4-(l-karbamoyl-4-guanidinobutylkarbamoyl)-2-[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy]fenyl}suksinaminsyre
Den tredje delen av harpiksen oppnådd i Eksempel 2 (116 mg) ble koblet med 160 mg ravsyreanhydrid analogt med det som er beskrevet i Eksempel 3. Harpiksen ble vasket, tørket og sluttproduktet avspaltet og bearbeidet som i Eksempel 1.
MS: 580,9 (M+H)<+>.
Eksempel 5: (S)-4-brom-N-(l-karbamoy 1-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-diklor-feny l)-etoksy ] -5-hy droksy benzamid
Rink-harpiks (500 mg; belegging 0,3 mmol/g) funksjonalisert med Arg(Boc)2 ble koblet med 176 mg 3,5-dihydroksy-4-brombenzosyre i nærvær av DIC (110 mg) og HOBt (78 mg) i DMF. Harpiksen ble deretter vasket og behandlet med en 30% oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksid i DMF i 1 time. Harpiksen ble vasket med DMF, 10% eddiksyre i DMF, DMF og DCM og tørket i vakuum i 3 timer. Den tørkede harpiksen ble vasket med vannfri THF og blandet med 0,2 mmol trifenylfosfan og 0,2 mmol 2-(2,4-diklorfenyl)etanol i 2 ml tørr THF. Suspensjonen av harpiksen ble avkjølt i et kjøleskap i 16 minutter og 50 ul (0,2 mmol) DIAD i 0,5 ml tørr THF ble tilsatt. Kobling ble fortsatt over natten ved romtemperatur. Harpiksen ble vasket med tørr THF og koblingen ble gjentatt i ytterligere 8 timer. Harpiksen ble vasket, tørket og sluttproduktet avspaltet og bearbeidet som angitt i Eksempel 1.
MS: 561,8 (M+H)<+>.
Eksempel 6: (S)-N-(l-karbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy]-5-hydroksy-4-metylbenzamid
Rink-harpiks (239 mg; belegging 0,43 mmol/g) funksjonalisert med Arg(Boc)2 ble koblet med 106 mg 3,5-dihydroksy-4-metylbenzosyre i nærvær av DIC (85 mg) og HOBt (90 mg) i DMF (1,5 ml). Harpiksen ble deretter vasket og behandlet med en 15% oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksid i DMF i 45 minutter. Harpiksen ble vasket med DMF, 10% eddiksyre i DMF, DMF og DCM og tørket i vakuum i 4 timer. Den tørkede harpiksen ble vasket med vannfri THF og blandet med 145 mg (0,5 mmol) trifenylfosfan og 25 pl bistrimetylsilylacetamid i THF og holdt ved romtemperatur i 1 time. I en separat flaske ble det fremstilt en blanding av 100 mg (0,2 mmol) av 2-(2,4-diklorfenyl)etanol og 100 ul av DIAD i tørr THF. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til harpiksen som på forhånd var avkjølt i et kjøleskap i 10 minutter. Kobling ble fortsatt ved romtemperatur over natten. Harpiksen ble vasket, tørket og sluttproduktet avspaltet og bearbeidet som beskrevet i Eksempel 1.
MS: 496,1 (M+H)<+>.
Eksempel 7: (S)-2-amino-N-(l-karbamoyl-4-guanidinobutyl)-5-[2-(2,4-diklor-fenyl)etoksy] benzamid
Rink-harpiks (306 mg; belegging 0,43 mmol/g) funksjonalisert med Arg(Boc)2 ble koblet med 146 mg 5-hydroksy-2-nitrobenzosyre i nærvær av DIC (136 mg) og HOBt (140 mg) i DMF (2 ml) i 3 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble deretter vasket og behandlet med en 15% oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksid i DMF i 60 minutter. Harpiksen ble vasket med DMF, 10% eddiksyre i DMF, DMF og DCM og tørket i vakuum i 4 timer. Den tørkede harpiksen ble vasket med vannfri THF og blandet med 534 mg (2 mmol) trifenylfosfan, 422 mg (2 mmol) 2-(2,4-diklorfenyl)-etanol og 400 ul (2 mmol) DIAD i tørr THF. Blandingen ble holdt over natten ved romtemperatur. Harpiksen ble vasket og behandlet med 415 mg tinndikloridmonohydrat i 2 ml DMF og 0,5 ml trifluoretanol. Reduksjonen ble fortsatt over natten ved romtemperatur. Harpiksen ble vasket, tørket og sluttproduktet avspaltet og bearbeidet som angitt i Eksempel 1.
MS: 481 (M+H)<+>.
Analogt med eksemplene ovenfor ble følgende eksempelforbindelser fremstilt.
Eksempelforbindelser av formel Ia:
Eksempelforbindelser av formel Ib:
Eksempelforbindelser av formel Ic:
Eksempelforbindelser av formel Id:
Eksempelforbindelser av formel le:
Eksempelforbindelser av formel If:
Eksempelforbindelser av formel lg:
Eksempel 38: (S)-3-[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy]-N-{4-guanidino-l-[(2-fenyletyl)-karbamoyl]butyl}-4-metoksybenzamid
a) 3-[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy]-4-metoksybenzosyreetylester
Til en oppløsning av 10 g (38,3 mmol) trifenylfosfan i 100 ml THF ble det tilsatt
6,7 g (3,83 mmol) DEAD i løpet av 5 minutter ved romtemperatur. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt 5 g (25,5 mmol) 3-hydroksy-4-metoksybenzosyreetylester og 4,87 g (25,5 mmol) 2-(2,4-diklorfenyl)etanol og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og resten ble separert ved kromatografi for å gi 3,6 g (38%) av tittelforbindelsen.
b) 3 -[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy] -4-metoksybenzosyre
Til en oppløsning av 3,6 g (9,8 mmol) 3-[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy]-4-metoksy-benzosyreetylester i 30 ml etanol og 5,4 ml 2N natriumhydroksidoppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Utfellingen ble filtrert fra. Det oppnådde faste stoffet ble omrørt med 5 ml 2N HC1 og filtrert for å gi 2,44 g (73%) av
tittelforbindelsen.
c) (S)-3-[2-(2,4-dildofrenyl)etoksy]-N-{4-guanidino-l-[(2-fenyletyl)karbamoyl]-butyl} -4-metoksybenzamid
En oppløsning av 78 mg (0,23 mmol) Arg-(2-fenyletyl)amid, 100 mg (0,23 mmol) 3-[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy]-4-metoksybenzosyre, 99 mg (0,3 mmol) TOTU og 78 mg (0,6 mmol) DIEA i 1,5 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 10 ml DCM ble tilsatt til oppløsningen som deretter ble vasket med vann og tørket med natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og resten ble utfelt med dietyleter og metanol for å gi 32 mg (22%) av tittelforbindelsen. MS: 600,3 (M+H)<+>.
Eksempel 39: (S)-4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy]-N-{4-guanidino-l-[(pyridin-3-ylmetyl)karbamoyl]butyl}-5-hydroksybenzamid
a) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy]-5-hydroksybenzosyreetylester
Til en oppløsning av 17,8 g (67,9 mmol) trifenylfosfan, 8,8 ml (67,9 mmol) 2-(2,4-diklorfenyl)etanol og 16 g (61,3 mmol) 4-brom-3,5-dihydroksybenzo-syreetylester i 25 ml THF ble det tilsatt en oppløsning av 10,6 ml (67,9 mmol) DEAD i 40 ml THF i løpet av 45 minutter mellom 6°C og 18°C. Etter 16 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet og resten ble omrørt med cykloheksan/etylacetat (1/1) og filtrert. Den faste resten ble omrørt med cyklo-heksan og filtrert. De gjenværende faste stoffet ble separert ved kromatografi (cykloheksan/etylacetat (1/1)) for å gi 25,6 g (96%) av tittelforbindelsen. MS: 433,1 (M+H)<+>.
b) 4-brom-3 - [2-(2,4-diklorfenyl)etoksy] -5 -hydroksybenzosyre
En oppløsning av 25,6 g (59 mmol) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenyi)etoksy]-5-hydroksybenzosyreetylester i 300 ml etanol og 2,36 g (65 mmol) natrium-hydroksid i 15 ml vann ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Oppløsnings-middelet ble fjernet og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den vandige oppløsningen ble surgjort med IN HC1 og utfellingen ble filtrert for å gi 4,35 g (31%) av tittelforbindelsen.
MS: 407,2 (M+H)<+>.
c) (S)-4-brom-3 - [2-(2,4-diklorfenyl)etoksy] -N-(4-guanidino-1 -[(pyridin-3 - ylmetyl)-karbamoyl]butyl}-5-hydroksybenzamid
25 mg (0,11 mmol) dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til en oppløsning av 40
mg (0,1 mmol) 4-brom-3-[2-(2,4-diklorfenyl)etoksy-5-hydroksybenzosyre, 74 mg (0,1 mmol) Arg(PBF)-(pyridin-3-ylmetyl)amid, 14 mg (0,1 mmol) HOBt og 25 ul NEM. Etter 12 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet
og resten fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske laget ble tørket med natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmiddelet ble fjernet. 1 ml TFA ble tilsatt til resten og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Produktet ble utfelt ved tilsetning av vann og etylacetat og frafiltrert for å gi 43 mg (49%) av tittelforbindelsen.
MS: 653,3 (M+H)<+>.
Analogt eksemplene ovenfor ble de følgende eksempelforbindelsene fremstilt.
Eksempelforbindelser av formel Di:
Eksempelforbindelser av formel li:
FARMAKOLOGISK TESTING
Evnen av forbindelsene av formel I til å inhibere faktor Xa eller faktor Vila eller andre enzymer som trombin, plasmin eller trypsin, kan bedømmes ved å bestemme konsentrasjonen av forbindelsene av formel I som inhiberer enzymaktivitet med 50%, dvs. IC50-verdien som er forbundet med inhiberingskonstanten Ki. Rensede enzymer anvendes i kromogeniske analyser. Konsentrasjonen av inhibitor som forårsaker en 50% reduksjon i hastigheten for substrathydrolyse bestemmes ved lineær regresjon etter avsetning av de relative ratene for hydrolyse (sammenlignet med den uinhiberte kontrollen) som funk-sjon av log-konsentrasjonen av forbindelsene av formel I. For å beregne inhiberingskonstanten Ki korrigeres IC50-verdien for kompetisjon med substrat ved anvendelse av formelen
hvori Km er Michaelis-Menten konstanten (Chen og Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22
(1973), 3099-3108; I. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125).
a) Faktor Xa-analyse
I analysen for å bestemme inhiberingen av faktor Xa-aktivitet ble det anvendt
TBS-PEG-buffer (50 mM Tris-Cl, pH 7,8,200 mM NaCl, 0,05% (vekt/volum) PEG-8000, 0,02% (vekt/volum) NaN3). IC50 ble bestemt ved å kombinere i egnede brønner av en Costar halvareal mikrotiterplater 25 ul human faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) i TBS-PEG; 40 ul 10% (volum/volum) DMSO i TBS-PEG (uinhibert kontroll) eller forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen som skal undersøkes fortynnet i 10% (volum/- volum) DMSO i TBS-PEG; og substrat S-2765 (N(a)-benzyloksykarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-P-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) i TBS-PEG.
Analysen ble utført ved forinkubering av forbindelsen av formel I pluss enzym i 10 minutter. Deretter ble analysen initiert ved tilsetning av substrat for å oppnå et endelig volum på 100 ul. Den innledende hastigheten for kromogen substrathydrolyse ble målt ved endringen i absorbans ved 405 nm ved anvendelse av en Bio-tek Instruments kinetisk plateleser (Ceres UV900Hdi) ved 25°C under den lineære delen av tidsforløpet (vanligvis 1,5 minutter etter tilsetning av substrat). Enzymkonsentrasjonen var 0,5 nM og substratkonsentrasjonen var 140 uM.
b) Faktor Vlla-analyse
Den inhibitoriske aktiviteten mot faktor Vlla/vevsfaktoraktivitet ble bestemt ved
å anvende en kromogen analyse i det vesentlige som beskrevet i J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059. Kinetiske analyser ble gjennomført ved 25°C i halvareal mikrotiterplater (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) ved anvendelse av en kinetisk plateleser (Molecular Devices Spectramax 250). En typisk analyse besto av 25 uM human faktor Vila og TF (5 nM og 10 nM, respektiv sluttkonsentrasjon) kombinert med 40 ul inhibitorfortynninger i 10% DMSO/TBS-PEG-buffer (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCl2,0,05% PEG 8000, pH 8,15). Etter en 15-minutters forinkubeirngsperiode ble analysen initiert ved tilsetningen av 35 ul av det kromogene substratet S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc. 500 uM sluttkonsentrasjon).
De følgende forsøksresultatene (inhiberingskonstanter Ki (FXa) for inhibering av faktor Xa og Ki (FVIIa) for inhibering av faktor Vila) ble oppnådd. De følgende testene kan tjene til å undersøke inhiberingen av valgte andre koaguleringsenzymer og andre serinproteaser ved hjelp av forbindelsen med formel I og følgelig bestemme deres spesifisitet.
c) Trombinanalyse
TBS-PEG-buffer ble anvendt for denne analysen. IC50 bestemmes som beskrevet
ovenfor for faktor Xa-analysen, bortsett fra at substratet er S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi) og enzymet er humant trombin (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana). Enzymkonsentrasjonen er 175 uM.
d) Plasminanalyse
TBS-PEG-buffer anvendes for denne analysen. IC50 bestemmes som beskrevet
ovenfor for faktor Xa-analysen, bortsett fra at substratet er S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilid; Kabi) og enzymet er humant plasmin (Kabi). Enzymkonsentrasjonen er 5 nM og substratkonsentrasjonen er 300 uM.
e) Trypsinanalyse
TBS-PEG-buffer inneholdende 10 mM CaCtø anvendes for denne analysen. IC50
bestemmes som beskrevet ovenfor i faktor Xa-analysen, bortsett fra at substratet er BAPNA (benzoyl-L-Arg-p-nitroanilid; Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri) og enzymet er bovint pankreatisk trypsin (type XIII, TPCK-behandlet;
Sigma). Enzymkonsentrasjonen er 50 nM og substratkonsentrasjonen er 300 uM.
Rotte arteriovenøs shuntmodell for trombose
Den antitrombotiske virkningsfullheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved å anvende rotte ekstrakorporeal arteriovenøs (AV) shunt. AV shunt-kretsen består av en 20 cm lengde av polyetylen (PE) 60 rør innført i den høyre karotid-arterien, en 6 cm lengde av PE 160-rør inneholdende en 6,5 cm lengde av mercerisert bomullstråd (5 cm eksponert mot blodstrøm) og en andre lengde av PE 60-rør (20 cm) som fullfører kretsen inn i jugularvenen. Hele kretsen fylles med normalt saltvann før innføring.
Testforbindelsen administreres ved kontinuerlig infusjon i halevenen ved anvendelse av en sprøytepumpe og et sommerfuglkateter. Forbindelsen administreres i 30 minutter, deretter åpnes shunten og blod tillates å flyte i et tidsrom på 15 minutter (totalt 45 minutters infusjon). Ved avslutningen av 15 minuttersperioden avklemmes shunten og tråden fjernes forsiktig og veies på en analysevekt. Prosent inhibering av trombus-dannelse beregnes ved anvendelse av trombusvekten oppnådd fra kontrollrotter, som infuseres med saltvannsoppløsning.

Claims (10)

1. Forbindelse av formel I hvori en eller to av gruppene Y er karbonatomer som bærer en gruppe av formel II, og null, en, to eller tre av gruppene Y er nitrogenatomer, og de gjenværende gruppene Y er karbonatomer som bærer en gruppe R<1>, hvor gruppene Y uavhengig av hverandre kan være like eller forskjellige; L er hydrogen, A er valgt fra R<3>0- og R<4>R<5>N-; k er 1,2, 3 eller 4; ner 0,1, 2, 3 eller 4; R° er valgt fra fenyl eller pyridyl, hvor gruppen R° er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige grupper R ; R<1> er valgt fra hydrogen, halogen, nitro, hydroksy, (Ci-Cg)-alkyloksy-, (Ci-C8)-alkyl, eller R<U>R<12>N-, hvor gruppen R<1> er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige, eller to grupper R<1> bundet til nabostilte ringkarbonatomer sammen med karbonatomene som de er bundet til danner en benzenring kondensert til ringen angitt i formel I, R<2> er valgt fra halogen, nitro, (Ci-Cg)-alkyl, cyano, hydroksy, amino og (Ci-Cg)-alkyloksy-, hvor alkylgrupper tilstede i R<2> er usubstituerte eller substituerte med et eller flere like eller forskjellige halogenatomer; R<3>, R<4> og R<5> er valgt fra hydrogen, (Ci-Ci2)-alkyl, fenyl-(Ci-C4)-alkyl-, og pyridyl-(Ci-C4)-alkyl-, hvor R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige, og hvor gruppene fenyl eller pyridyl tilstede i R<3>, R<4> og R<5> er usubstituerte eller er substituerte med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<13>, R11 og R<12> som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er valgt fra hydrogen, hydroksykarbonyl-(Ci-C8)-alkyl, (Ci-Cg)-alkyloksykarbonyl-(Ci-Cg)-alkylkarbonyl og (Ci-Cg)-alkylkarbonyl, R<13> er valgt fra halogen, (Ci-C<g>)-alkyl eller (Ci-C<g>)-alkyloksy, trifluormetyl og amino; i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
2. Forbindelser av formel I ifølge krav 1, hvori en av gruppene Y er et karbonatom som bærer en gruppe av formel II, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i hvilke som helst forhold, og dens fysiologisk godtagbare salter.
3. Forbindelse av formel I ifølge krav 1 og/eller 2, hvori 0,1 eller 2 av gruppene Y er nitrogenatomer, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i hvilke som helst forhold, og dens fysiologisk godtagbare salter.
4. Forbindelse av formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, hvori R<1> er valgt fra hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, R<U>R<12>N- og (Ci-Cg)-alkyloksy, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i hvilke som helst forhold, og dens fysiologisk godtagbare salter.
5. Forbindelse av formel I ifølge et eller flere av krav 1 til 4, hvori A er R<4>!*<5>]^-, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i hvilke som helst forhold, og dens fysiologisk godtagbare salter.
6. Forbindelse av formel I ifølge et eller flere av krav 1 til 5, hvori en av gruppene Y er et karbonatom som bærer en gruppe av formel II, og 0,1 eller 2 av gruppene Y er nitrogenatomer, og de gjenværende gruppene Y er karbonatomer som bærer en gruppe R<1>, hvor gruppene Y er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige, A er R4R5N-; ker 3; n er 2; R° er fenyl som er usubstituert eller substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter; i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i hvilket som helst forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 6, omfattende sammenbinding av forbindelser av formlene IV, V, VI og VII, hvori R°, A, L, k og n er definert som i krav 1 til 6, en eller to av gruppene Y i forbindelsene av formel V er karbonatomer til hvilke gruppene G er bundet, 0,1,2 eller 3 av gruppene Y er nitrogenatomer, og de gjenværende gruppene Y er karbonatomer som bærer en gruppe R<1>, hvor R<1> er definert som i krav 1 til 6, men hvori R°, R<1>, A og L funksjonelle grupper også kan være tilstede i beskyttet form eller i form av deres forstadiegrupper, og hvori en av de to gruppene E og G er hydroksy og den andre er hydroksy eller en nukleofilt substituerbar avspaltbar gruppe, g er 1 eller 2, Z<l> og Z<2> er hydroksy eller nukleofilt substituerbare avspaltbare grupper.
8. Farmasøytisk preparat, omfattende minst en forbindelse av formel I ifølge et eller flere av krav 1 til 6 og/eller dens fysiologisk godtagbare salter og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Forbindelse av formel I ifølge et eller flere av krav 1 til 6 og/eller dens fysiologisk godtagbare salter for anvendelse som en inhibitor av faktor Xa og/eller faktor Vila.
10. Anvendelse av en forbindelse av formel I ifølge et eller flere av krav 1 til 6 og/eller dens fysiologisk godtagbare salter for fremstilling av et preparat for å inhibere eller redusere blodkoagulering eller inflammatorisk respons, eller for anvendelse innen terapi eller profylakse av kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske lidelser eller restenoser.
NO20022022A 1999-10-30 2002-04-29 N-guanidinoalkylamider, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoytiske preparater omfattende disse NO328016B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99121623A EP1095933A1 (en) 1999-10-30 1999-10-30 Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
PCT/EP2000/010395 WO2001032611A1 (en) 1999-10-30 2000-10-21 N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022022L NO20022022L (no) 2002-04-29
NO20022022D0 NO20022022D0 (no) 2002-04-29
NO328016B1 true NO328016B1 (no) 2009-11-09

Family

ID=8239305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022022A NO328016B1 (no) 1999-10-30 2002-04-29 N-guanidinoalkylamider, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoytiske preparater omfattende disse

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6472562B1 (no)
EP (2) EP1095933A1 (no)
JP (1) JP4658430B2 (no)
KR (1) KR100981593B1 (no)
CN (1) CN1249026C (no)
AR (1) AR026257A1 (no)
AT (1) ATE264837T1 (no)
AU (1) AU776797B2 (no)
BR (1) BR0015186A (no)
CA (1) CA2389412C (no)
CZ (1) CZ301855B6 (no)
DE (1) DE60010113T2 (no)
DK (1) DK1228039T3 (no)
EE (1) EE05168B1 (no)
ES (1) ES2220553T3 (no)
HK (1) HK1050673A1 (no)
HR (1) HRP20020372B1 (no)
HU (1) HUP0203627A3 (no)
IL (2) IL149209A0 (no)
ME (1) MEP54708A (no)
MX (1) MXPA02003805A (no)
NO (1) NO328016B1 (no)
NZ (1) NZ518607A (no)
PL (1) PL203859B1 (no)
PT (1) PT1228039E (no)
RS (1) RS50471B (no)
RU (1) RU2253651C2 (no)
SI (1) SI1228039T1 (no)
SK (1) SK286856B6 (no)
TR (1) TR200201181T2 (no)
WO (1) WO2001032611A1 (no)
ZA (1) ZA200203294B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE501164T1 (de) * 2003-07-04 2011-03-15 Lonza Ag Verbessertes verfahren für festphasensynthese
PL3078743T3 (pl) 2007-09-28 2020-11-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotum dla inhibitorów czynnika XA i sposoby ich stosowania
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
JP5709316B2 (ja) 2008-11-14 2015-04-30 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害剤のための解毒剤および血液凝固剤と組み合わせて該解毒剤を使用する方法
EP3604510A1 (en) 2009-03-30 2020-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same
US9056106B2 (en) 2009-07-15 2015-06-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulation of antidotes for factor Xa inhibitors and methods of using the same
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CA3028718A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN110357800B (zh) * 2018-04-09 2022-07-26 青岛海生洋润生物科技有限公司 脯氨酸衍生物及其在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
CN115317474A (zh) * 2021-05-10 2022-11-11 中国海洋大学 一种苯酰胍衍生物在用于制备预防和治疗神经系统疾病或心血管系统疾病的药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506134A (en) 1990-10-22 1996-04-09 Corvas International, Inc. Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex
US5833982A (en) 1991-02-28 1998-11-10 Zymogenetics, Inc. Modified factor VII
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
JPH08506225A (ja) 1993-01-20 1996-07-02 ジョン アリグザンドロビクス，ピーター ラインモニタシステム
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
CA2186497C (en) 1994-04-26 2008-06-17 Fahad Al-Obeidi Factor xa inhibitors
MX9704059A (es) * 1994-12-02 1997-08-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de amidinonaftilo novedoso o sal del mismo.
US6342504B1 (en) * 1994-12-13 2002-01-29 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
WO1999010316A1 (fr) * 1997-08-27 1999-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 3-amidinoaniline, inhibiteurs du facteur x de coagulation sanguine activee, et intermediaires de production de ces derives et de ces inhibiteurs
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
KR100608472B1 (ko) 1997-12-24 2006-08-09 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인자 Ｘａ의 억제제로서의 인돌 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
WO1999037643A1 (fr) * 1998-01-26 1999-07-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques a fusion benzenique ou sels de ceux-ci
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
ES2226839T3 (es) * 1999-05-05 2005-04-01 MERCK &amp; CO., INC. Nuevos catecoles como agentes antimicrobianos.

Also Published As

Publication number Publication date
US20030162967A1 (en) 2003-08-28
EE05168B1 (et) 2009-06-15
KR20020047310A (ko) 2002-06-21
EP1228039B1 (en) 2004-04-21
IL149209A0 (en) 2002-11-10
NZ518607A (en) 2003-10-31
CA2389412A1 (en) 2001-05-10
KR100981593B1 (ko) 2010-09-13
NO20022022L (no) 2002-04-29
RS50471B (sr) 2010-03-02
AR026257A1 (es) 2003-02-05
JP2003513066A (ja) 2003-04-08
MEP54708A (en) 2011-05-10
RU2253651C2 (ru) 2005-06-10
AU1026501A (en) 2001-05-14
NO20022022D0 (no) 2002-04-29
HUP0203627A3 (en) 2004-12-28
EP1228039A1 (en) 2002-08-07
SI1228039T1 (en) 2004-10-31
DK1228039T3 (da) 2004-08-16
ATE264837T1 (de) 2004-05-15
HK1050673A1 (en) 2003-07-04
RU2002114041A (ru) 2004-01-20
SK286856B6 (sk) 2009-06-05
HRP20020372A2 (en) 2004-08-31
US6472562B1 (en) 2002-10-29
CN1387508A (zh) 2002-12-25
MXPA02003805A (es) 2004-10-15
HRP20020372B1 (en) 2011-01-31
HUP0203627A2 (hu) 2003-03-28
SK5782002A3 (en) 2002-10-08
TR200201181T2 (tr) 2002-09-23
CA2389412C (en) 2009-12-01
IL149209A (en) 2007-06-03
AU776797B2 (en) 2004-09-23
BR0015186A (pt) 2002-07-23
EP1095933A1 (en) 2001-05-02
DE60010113D1 (de) 2004-05-27
ES2220553T3 (es) 2004-12-16
PL354808A1 (en) 2004-02-23
CZ20021489A3 (cs) 2002-07-17
EE200200199A (et) 2003-06-16
PT1228039E (pt) 2004-09-30
YU29702A (sh) 2005-06-10
ZA200203294B (en) 2003-01-29
JP4658430B2 (ja) 2011-03-23
CN1249026C (zh) 2006-04-05
CZ301855B6 (cs) 2010-07-14
DE60010113T2 (de) 2005-05-04
PL203859B1 (pl) 2009-11-30
WO2001032611A1 (en) 2001-05-10
US6664393B2 (en) 2003-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6008351A (en) Aromatic hetherocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US5656645A (en) Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
EP1265867B1 (en) Malonic acid derivates, processes for their preparation, their use as inhibitor of factor xa activity and pharmaceutical compositions containing them
WO1998016547A1 (en) SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
NO328151B1 (no) Benzamider og relaterte inhibitorer for faktor Xa
WO1996018644A9 (en) Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
NO328016B1 (no) N-guanidinoalkylamider, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoytiske preparater omfattende disse
NO328546B1 (no) Faktor VIIA-inhibitoriske (tio)ureaderivater, deres fremstilling og farmasoytiske preparater omfattende slike.
NO317096B1 (no) Nye forbindelser, farmasoytisk formulering inneholdende slike forbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, og anvendelse derav
JP4546683B2 (ja) ファクターＶＩＩａ阻害剤
NZ526269A (en) Guanidine and amidine derivatives as factor Xa inhibitors having antithrombotic effect
EP1628971B1 (en) TRIAZOLE-DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS
EP1150946A1 (en) Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6369080B2 (en) Selective factor Xa inhibitors
AU743614B2 (en) Heterocyclic derivatives as factor Xa inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees