CN1249026C - N－胍基烷基酰胺、其制备、其应用、和含有它们的药物制剂 - Google Patents

N－胍基烷基酰胺、其制备、其应用、和含有它们的药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中A、L、Y和k具有在权利要求中给出的含义。式(I)化合物是有价值的药理活性化合物。它们表现出强的抗血栓形成作用，并且适于治疗和预防心血管疾病例如血栓栓塞疾病或再狭窄。它们是血液凝固酶因子Xa和/或因子VIIa的可逆抑制剂，并且通常可用于治疗其中存在不需要的因子Xa和/或因子VIIa活性的病症，或者治疗或预防需要抑制因子Xa和/或因子VIIa的病症。本发明还涉及制备式I化合物的方法，其应用，特别是作为活性组分在药物中的应用，以及含有它们的药物制剂。

Description

N-胍基烷基酰胺、其制备、其应用、和含有它们的药物制剂
本发明涉及式I化合物
Figure C0081514000051
其中A、L、Y和k具有下文所述含义。式I化合物是有价值的制药活性化合物。它们表现出强的抗血栓形成作用，并且适于例如治疗和预防心血管疾病例如血栓栓塞疾病或再狭窄。它们是血液凝固酶因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的可逆抑制剂，并且通常可用于其中存在不需要的因子Xa和/或因子VIIa活性的病症，或者可用于治疗或预防需要抑制因子Xa和/或因子VIIa的病症。本发明还涉及制备式I化合物的方法，其应用、特别是在药物中作为活性组分的应用，和含有它们的药物制剂。
形成血液凝块的能力是生存所必需的。血液凝块或血栓的形成通常是引发血凝级联的组织损伤的结果，并且在伤口愈合期间具有减慢或防止血流的作用。不直接涉及组织损伤例如动脉粥样硬化和炎症的其它因子也可以引发血凝级联。在炎症和血凝级联之间存在着关系。炎性介质调节血凝级联，并且血凝成分影响炎性介质的生成和活性。
然而，在一些病症中，循环系统内的血液凝块形成达到了不需要的程度，并且自身是可能导致病理后果的发病原因。然而，在这样的病症中不需要完全抑制血凝系统，因为这样会发生危及生命的出血。在这样的疾病的治疗中，需要在血凝系统中有良好平衡的干预，并且还需要表现出合适的药理活性谱的物质来实现这样的结果。
血液凝固是复杂的过程，其涉及逐步放大的系列酶激活反应，在这些反应中血浆酶原依次被有限的蛋白酶解激活。血凝级联已被机械地分成在因子X激活时集合的内在和外在途径。随后经由一个单独的共有途径产生凝血酶(参见反应方案1)。该证据表明，内在途径在血纤蛋白形成的维持和生长中起重要作用，而外在途径在引发血液凝固期中是至关重要的。通常为人们所接受的是，血液凝固是通过形成因子VIIa/组织因子(TF)复合物而物理引发的。一旦形成，该复合物通过激活因子IX和X而迅速地开始凝固。然后新生成的活化因子X，即因子Xa与因子Va和磷脂形成一对一的复合物，以形成凝血活酶复合物，该复合物通过将凝血酶从其前体凝血酶原激活而引起可溶性血纤蛋白原转化成不溶性血纤蛋白。
Figure C0081514000061
反应方案1：血液凝固级联
随着时间的延长，因子VIIa/组织因子复合物(外在途径)可由Kunitz-型蛋白酶抑制剂蛋白TFPI抑制，当与因子Xa复合时，可直接抑制因子VIIa/组织因子的蛋白酶解活性。为了在抑制的外在系统存在下保持血凝过程，通过凝血酶介导的内在途径活性产生另外的因子Xa。因此，凝血酶起着双重自动催化作用，介导其自身生成和将血纤蛋白原转化成血纤蛋白。凝血酶生成的自动催化性质是抗失控出血的重要保护手段，并且其保证了，一旦存在给定阈水平的凝血酶原酶，血液凝固将进行完全。因此，非常需要开发出不通过直接抑制凝血酶，而是通过抑制血凝级联例如因子Xa和/或因子VIIa活性中的其它步骤来抑制血液凝固的活性剂。
在很多临床应用中，非常需要预防血管内血液形成凝块，或者需要某些抗凝血治疗。例如，对于进行过髋部复位的患者，有将近50％发展成了深度静脉血栓形成(DVT)。当前可使用的药物例如肝素及其衍生物在很多具体临床应用中不令人满意。目前批准的治疗包括固定剂量的低分子量肝素(LMWH)和可变剂量的肝素。既使用这些给药方案治疗，也有10％-20％患者发展成DVT，以及有5％-10％患者发展成出血并发症。
需要更好的抗凝剂的另一临床病症涉及进行过透照冠状血管成形术的个体和有心肌梗塞危险或患有渐强性心绞痛的个体。由施用肝素和阿司匹林构成的目前通常接受的治疗在24小时内会带来6％-8％突发的血管闭塞比例。由于使用肝素而导致的需要输血治疗的出血并发症的比例大约为7％。此外，尽管延迟的闭塞很显著，终止治疗后施用肝素的价值很小，并且可能是有害的。
广泛使用的血液凝固抑制剂例如肝素和相关硫酸化多糖例如LMWH和肝素硫酸盐通过促进血凝过程的天然调质—抗凝血酶III与凝血酶和因子Xa结合而施加其抗凝作用。肝素的抑制活性主要是指向凝血酶，凝血酶失活的速度比因子Xa快大约100倍。水蛭素和hirulog是另外两种凝血酶特异性抗凝剂。然而，抑制凝血酶的这些抗凝剂还与出血并发症有关。在狒狒和狗中进行的临床前实验已表明，以涉及血凝级联早期步骤的酶例如因子Xa或因子VIIa为目标将能预防血凝块形成，同时不产生由于直接抑制凝血酶所观察到的出血副作用。
已经报道了几种特异性的因子Xa抑制剂。已确定了因子Xa的合成和蛋白抑制剂，它们包括例如antistasin(″ATS″)和蜱抗凝血肽(″TAP″)。ATS是从水蛭—Haementerin officinalis中分离出来的，含有119个氨基酸，并且对于因子Xa的ki为0.05nM。TAP是从蜱—毛白钝缘蜱中分离出来的，含有60个氨基酸，并且对于因子Xa的Ki为约0.5nM。
已经在大量动物模型系统中研究了重组生成的ATS与TAP的有效性。与其它抗凝剂相比，这两种抑制剂都降低了出血时间，并且在深度静脉血栓形成的凝血激酶诱导的、结扎的颈静脉模型中预防了血液凝固。在该模型中获得的结果与使用所选的常规药物肝素所获得的结果相关。
还已发现，皮下施用ATS能有效地治疗凝血激酶诱导的散播性血管内凝固(DIC)模型。在产生临床可接受的激活部分凝血激酶时间(aPTT)的延迟，即低于约2倍延迟的水平下，TAP能有效地预防由手术放置聚酯(″DACRON″)移植物引起的“高剪切”动脉血栓形成和“减小的血流”。作为比较，即使在引起aPTT增加5倍的剂量下，标准肝素也不预防移植物内血栓形成和血流减少。aPTT是对凝血酶抑制剂特别敏感的临床血凝测定。
ATS和TAP未在临床上开发使用。二者的一个主要缺点是施用必需重复的剂量会引起产生中和抗体，由此限制了其可能的临床应用。此外，TAP和ATS的尺寸使得不可能口服施用，这进一步限制了很多患者不能受益于这些活性剂。具有有利特性谱的因子Xa的抑制剂在医疗实施中将有实质价值。特别是，当现有药物选择例如肝素和相关的硫酸化多糖无效或者仅稍微有效时，因子Xa抑制剂是有效的。
有效且不引起不需要的副作用的低分子量因子Xa特异性血液凝固抑制剂描述在例如WO-A-95/29189中。作为低分子量因子Xa特异性血液凝固抑制剂的吲哚衍生物描述在WO-A-99/33800中。然而，除了是有效的因子Xa特异性血液凝固抑制剂以外，还需要这样的抑制剂具有另外的优点，例如在血浆和肝脏中具有高稳定性，相对于不希望抑制的其它丝氨酸蛋白酶例如凝血酶具有高选择性，或者抗希望抑制的丝氨酸蛋白酶例如因子VIIa的抑制活性。现在不断地需要不但有效而且还具有上述优点的更多的低分子量因子Xa特异性血液凝固抑制剂。
使用单克隆抗体(WO-A-92/06711)或蛋白例如氯甲基酮失活的因子VIIa(WO-A-96/12800，WO-A-97/47651)来特异性地抑制因子VIIa/组织因子催化复合物是非常有效的控制由急性动脉损伤或与细菌败血症有关的血栓形成并发症引起的血栓形成的手段。还有实验证据表明，抑制因子VIIa/组织因子活性可抑制气囊血管成形术后的再狭窄。已经在狒狒中进行了出血研究，并且表明抑制因子VIIa/组织因子复合物对于包括抑制凝血酶、血小板和因子Xa试验的任何抗凝剂途径的治疗有效性和出血危险性具有最普遍的安全性。已经描述了一些因子VIIa抑制剂。例如，WO-A-00/15658(相当于EP-A-987274(申请号98117506.0))公开了抑制因子VIIa的含有三肽单位的化合物。然而，这些化合物的性质仍然不理想，并且不断地需要更多的低分子量因子VIIa抑制性血液凝固抑制剂。
本发明通过提供了表现出因子Xa和/或因子VIIa抑制活性，并且是抑制不需要的血液凝固和血栓形成的有益治疗剂的式I新化合物而满足了上述需要。
本发明提供了所有立体异构形式的式I化合物和其任意比例的混合物及其生理可接受盐
Figure C0081514000091
其中
一个或两个基团Y是携带式II基团的碳原子
          R0-(CH2)n-O-      II
并且有0、1、2或3个基团Y是氮原子，余下的Y是携带R1的碳原子，其中基团Y是彼此独立的，并且可相同或不同；
L选自氢、(C1-C8)-烷基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基和(C6-C14)-芳氧基羰基，其中存在于L中的芳基未取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R13取代，基团L彼此是独立的，并且可相同或不同；
A选自R3O-和R4R5N-；
k是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
R0选自苯基和含有一个或两个氮原子作为环杂原子的单环6-元杂芳基，其中基团R0未取代或者被一个或多个相同或不同的基团R2取代；
R1选自氢、卤素、硝基、羟基、(C1-C8)-烷氧基-、(C6-C14)-芳基、(C1-C8)-烷基、羟基羰基-(C1-C8)-烷基脲基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C8)-烷基脲基-、(C1-C8)-烷基磺酰基-和R11R12N-，其中基团R1彼此是独立的，并且可相同或不同，存在于R1中的烷基和芳基未取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R13取代，
或者
两个基团R1与相邻环碳原子键合，并且与它们所键合的碳原子一起形成与式I中的环稠合的芳环，其中两个R1形成的环未取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R13取代；
R2选自卤素、硝基、(C1-C8)-烷基、氰基、羟基、氨基和(C1-C8)-烷氧基-，其中存在于R2中的烷基未取代或者被一个或多个相同或不同的卤素原子取代；
R3、R4和R5选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-，其中R4和R5彼此是独立的，并且可相同或不同，存在于R3、R4和R5中的烷基、芳基和Het未取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R13取代，
或者
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成饱和3-元-8-元单环杂环，除了携带R4和R5的氮原子以外，所述杂环还含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子；
R11和R12彼此是独立的，并且可相同或不同，它们选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-(C1-C4)-烷基-、羟基羰基-(C1-C8)-烷基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C8)-烷基-、羟基羰基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C8)-烷基羰基-和(C1-C8)-烷基羰基-，存在于R11和R12中的烷基和芳基未取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R13取代，
或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成饱和或不饱和5-元-8-元单环杂环，除了携带R11和R13的氮原子以外，所述杂环还含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子；并且其中的一个或两个环碳原子可被氧代基取代以形成C＝O基团；
R13选自卤素、硝基、氰基、羟基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、三氟甲基和氨基；
Het是饱和、部分不饱和或芳族单环或二环3-元-10-元杂环环系的残基，所述环系包含1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。
一般情况下，可在式I化合物中出现一次以上的任何基团、残基、杂原子、数字等的含义与任何其它出现的该基团、残基、杂原子、数字等的含义是独立的。可在式I化合物中出现一次以上的任何基团、残基、杂原子、数字等可相同或不同。例如，当式I化合物含有两个式II基团时，它们在数字n和/或基团R0方面是相同或不同的。
本文所用术语烷基应当作最广义的理解，其是指烃基，可以是直链或支链，可以是开链或环状基团，或者包含开链和环状亚单位的任意组合。此外，本文所用术语烷基清楚地包括饱和基团以及不饱和基团，后者含有一个或多个例如1、2或3个双键和/或三键，条件是双键不以形成芳族系统的方式位于环烷基内。如果烷基作为另一基团上的取代基，例如在烷氧基、烷氧基羰基或芳基烷基中出现时，所有这些陈述也都适用。含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、所有这些基团的n-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、2，3，4-三甲基甲基或异癸基。
不饱和烷基是例如链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基，或炔基例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。当它们被取代时，烷基还可以是不饱和的。
环烷基的实例是含有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，这些基团也可以是取代和/或未取代的。不饱和环状烷基和不饱和环烷基例如环戊烯基或环己烯基可经由任何碳原子键合。本文所用术语烷基还包括环烷基取代的烷基例如环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、1-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环丙基乙基-、2-环丁基乙基-、2-环戊基乙基-、2-环己基乙基-、3-环丙基丙基-、3-环丁基丙基-、3-环戊基丙基等，其中的环烷基以及开链基团可未取代和/或被取代。
当然，环烷基必须含有至少3个碳原子，不饱和烷基必须含有至少2个碳原子。因此，如同(C1-C8)-烷基的基团应当理解为包括饱和开链(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基，环烷基-烷基例如(C3-C7)-环烷基-(C1-C3)-烷基-，其中碳原子的总数可以为4-8，和不饱和的(C2-C8)-烷基例如(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-炔基。类似地，如同(C1-C4)-烷基的基团应当理解为包括饱和开链(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-环烷基、环丙基-甲基-、和不饱和的(C2-C4)-烷基例如(C2-C4)-链烯基或(C2-C4)-链炔基。
除非另有说明，否则术语烷基优选包括可以为直链或支链、并且更优选具有1-6个碳原子的开链饱和烃基。特别的饱和开链烷基是(C1-C4)-烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有说明，以及和结合在式I化合物的定义中指出的烷基上的任何具体取代基无关，烷基一般可以是未取代的或者被一个或多个例如1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代。存在于取代的烷基中的任何种类的取代基可以在任何所需位置存在，只要取代不导致不稳定的分子即可。取代的烷基的实例是其中一个或多个例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子、特别是氟原子代替的烷基。
术语芳基是指单环或多环烃基，其中至少一个碳环具有共轭pi电子系统。在(C6-C14)-芳基中，具有6-14个环碳原子。(C6-C14)-芳基的实例有苯基、萘基、联苯基、芴基或蒽基。(C6-C10)-芳基的实例是苯基或萘基。除非另有说明，以及和结合在式I化合物的定义中指出的芳基上的任何具体取代基无关，芳基例如苯基、萘基或芴基一般可未取代或者被一个或多个例如1、2、3或4个相同或不同的取代基取代。芳基可经由任何所需位置键合，并且取代基可位于任何所需位置。
除非另有说明，以及和结合在式I化合物的定义中指出的芳基上的任何具体取代基无关，可存在于取代的芳基中的取代基是例如(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基，例如甲基、乙基或叔丁基，羟基，(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，亚甲二氧基、亚乙二氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基甲基、甲酰基、乙酰基、氨基、一-或二-(C1-C4)-烷基氨基、((C1-C4)-烷基)羰基氨基例如乙酰基氨基、羟基羰基、((C1-C4)-烷氧基)羰基、氨基甲酰基、任选取代的苯基、在苯基中任选取代的苄基、任选取代的苯氧基、或在苯基中任选取代的苄氧基。可存在于式I化合物特定位置的取代的芳基与被选自任何所需上述和/或在该基团具体定义中所述的取代基的基团取代的其它芳基可以是独立的。取代的芳基可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基的取代基取代。一般情况下，在式I化合物中优选存在不超过2个硝基。
在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位，其中3-位和4-位是优选的。如果苯基携带2个取代基，取代基可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在携带三个取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位、或3，4，5-位。萘基可以是1-萘基和2-萘基。在取代的萘基中，取代基可位于任何位置，例如在单取代的1-萘基中，取代基位于2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-位，在单取代的2-萘基中，取代基可位于1-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-位。联苯基可以是2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基。芴基可以是1-、2-、3-、4-或9-芴基。在经由9-位键合的单取代的芴基中，取代基优选位于1-、2-、3-或4-位。
上述关于芳基的陈述相应地适用于芳基烷基-中的芳基。也可以未取代或者在芳基或烷基中被取代的芳基烷基-的实例有苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-甲基-3-苯基-丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、或9-芴基甲基。
基团Het在母单环或二环杂环系中含有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子。在单环基团Het中，杂环优选为3-元、4-元、5-元、6-元或7-元环，特别优选为5-元或6-元环。在二环基团Het中，优选存在两个稠合环，其中一个是5-元环或6-元杂环，另一个是5-元或6-元杂环或碳环，即二环Het优选含有8、9或10个环原子，特别优选9或10个环原子。
Het包括在环内不含有任何双键的饱和杂环系，以及在环内含有一个或多个例如1、2、3、4或5个双键的单不饱和与多不饱和杂环系，条件是所形成的环系是稳定的。不饱和环可以是非芳族或芳族环，即在基团Het环内的双键可以以形成共轭π电子系统的方式排列。基团Het中的芳环可以是5-元或6-元环，即基团Het中的芳基含有5-10个环原子。由此基团Het中的芳环包括5-元和6-元单环杂环，和由两个5-元环、一个5-元环和一个6-元环、或者两个6-元环构成的二环杂环。在基团Het内的二环芳基中，一个或两个环可含有杂原子。常用术语还将芳基Het称为杂芳基，上下文中关于Het的所有定义和解释都相应地适用于杂芳基。
除非另有说明，否则在基团Het和其它其它杂环基中，优选存在1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。在这些基团中，特别优选存在一个或两个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。环杂原子可以以任何所需数目存在于任何彼此相对的位置，只要所形成的杂环系是本领域已知的，并且是药物中稳定且合适的基团即可。可衍生出基团Het的杂环母结构的实例有环乙亚胺、环氧乙烷、氮杂环丁烷、吡咯、呋喃、噻吩、二氧杂环戊烯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、并噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、氮杂1、1，2-二氮杂1、1，3-二氮杂1、1，4-二氮杂1、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、1，3-苯并二氧杂环戊烯、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、色满、异色满、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、吡啶并咪唑、吡啶并吡啶。吡啶并嘧啶、嘌呤、蝶啶等，以及通过与碳环稠合(或缩合)而得自上述碳环的环系，例如苯并稠合、环戊烷稠合、环己烷稠合或环庚烷稠合的这些杂环的衍生物。
许多上述杂环的名称是不饱和或芳族环系的化学名称的事实并不意味着基团Het只能从各自的不饱和环系中衍生出来。上文所列的名称仅是为了描述关于环大小以及杂原子数目及其相对位置的环系。如上所述，基团Het可以是饱和或部分不饱和或芳族基团，因此不仅可衍生自上述杂环自身，而且还可以衍生自所有其部分或完全氢化的类似物以及其更高程度的不饱和类似物(如果合适的话)。作为可衍生出基团Het的完全或部分氢化的上述杂环类似物的实例，可提及的是下述杂环：吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，3-二氧杂环戊烷、2-咪唑啉、咪唑烷、4，5-二氢-1，3-噁唑、1，3-噁唑烷、4，5-二氢-1，3-噻唑、1，3-噻唑烷、全氢化-1，4-二氧杂环己烷、哌嗪、全氢化-1，4-噁嗪(＝吗啉)、全氢化-1，4-噻嗪(＝硫代吗啉)、全氢化氮杂、二氢吲哚、异二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢并喹啉等。
基团Het可经由任何环碳原子键合，并且对于氮杂环，可经由合适的环氮原子键合。因此，例如，吡咯基可以是1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基可以是吡咯烷-1-基(＝吡咯烷子基)、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，吡啶基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，哌啶基可以是哌啶-1-基(＝哌啶子基)、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基。呋喃基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，咪唑基可以是咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基，1，3-噁唑基可以是1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基或1，3-噁唑-5-基，1，3-噻唑基可以是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基，嘧啶基可以是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基(＝6-嘧啶基)或5-嘧啶基，哌嗪基可以是哌嗪-1-基(＝哌嗪-4-基＝哌嗪子基)或哌嗪-2-基。吲哚基可以是吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。类似地，苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基可以经由2-位和经由任意4、5、6、和7位键合。喹啉基可以是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基，异喹啉可以是异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、并喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或异喹啉-8-基。除了经由对于喹啉基和异喹啉基所指出的任何位置键合以外，1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基也可以分别在1-位和2-位经由氮原子键合。
除非另有说明，以及和在式I化合物的定义中指出的键合在基团Het或任何其它杂环基上的任何具体取代基无关，基团Het可未取代或者在环碳原子上被一个或多个例如1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代，所述取代基是例如(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷硫基、卤素、硝基、氨基、((C1-C4)-烷基)羰基氨基例如氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氧代基，羟基-(C1-C4)-烷基例如羟基甲基或1-羟基乙基或2-羟基乙基，亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、甲基磺酰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、任选在苯基中被取代的苄基、任选在苯基中被取代的苄氧基等。取代基可存在于任意所需位置，只要形成稳定的分子即可。当然在芳环中不能存在氧代基。在基团Het中，每个合适的环氮原子可彼此独立地未取代，即携带氢原子，或者可以被取代，即携带取代基例如(C1-C8)-烷基，例如(C1-C4)-烷基如甲基或乙基，任选取代的苯基、苯基-(C1-C4)-烷基，例如任选在苯基中被取代的苄基，羟基-(C2-C4)-烷基例如2-羟基乙基，乙酰基或其它酰基，甲基磺酰基或其它磺酰基，氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基等。一般情况下，在式I化合物中，氮杂环还可以作为N-氧化物或季铵盐存在。可将环硫原子氧化成亚砜或砜。因此，例如四氢噻吩基可以作为S，S-二氧代四氢噻吩基存在，硫代吗啉基例如硫代吗啉-4-基可作为1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代硫代吗啉-4-基存在。可存在于式I化合物特定位置上的取代的Het与其它Het是独立的，可以被选自任何所需上述和/或在该基团具体定义中所述的取代基的基团取代。
上文关于Het的陈述也相应地适用于在基团Het-烷基-中的Het。也可以未取代或者在Het以及烷基中被取代的Het-烷基-的实例有(吡啶-2-基)-甲基、(吡啶-3-基)-甲基、(吡啶-4-基)-甲基、2-(吡啶-2-基)-乙基、2-(吡啶-3-基)-乙基或2-(吡啶-4-基)-乙基。只要是适用的，上文关于Het的陈述也适用于可代表基团R0的杂芳基以及由两个基团与它们所键合的氮原子一起形成的杂环。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别优选氯或溴。
存在于式I化合物中的旋光碳原子可彼此独立地具有R构型或S构型。式I化合物可以以纯对映体或纯非对映体的形式或对映体和/或非对映体混合物的形式、例如外消旋体形式存在。本发明涉及纯对映体和对映体混合物以及纯非对映体和非对映体混合物的形式存在。本发明包括两种或两种以上式I立体异构体的混合物，并包括所有比例的立体并构体混合物。当式I化合物可作为E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)存在时，本发明涉及纯E异构体和纯Z异构体，以及所有比例的E/Z混合物。本发明还涉及所有互变异构形式的式I化合物。
可通过例如色谱法将非对映体，包括E/Z异构体分离成单独的异构体。可通过常规方法将外消旋体分离成两种对映体，所述常规方法有例如手性相色谱法或拆分，例如将用旋光酸或碱获得的非对映盐结晶。立体化学均一的式I化合物还可以通过使用立体化学均一的原料或者通过使用立体有择反应来获得。
引入式I化合物具有R或S构型的构建单位的选择，或者当式I化合物中存在氨基酸单位时，引入称为D-氨基酸或L-氨基酸的构建单位可取决于例如式I化合物的所需特征。例如，引入D-氨基酸构建单位可提高体内或体外的稳定性。引入D-氨基酸构建单位还可以实现化合物的药理活性的提高或降低。在某些情况下，可能希望让化合物仅在很短的时间内保持活性。在这的情况下，向化合物中引入L-氨基酸构建单位可使得个体中的内源性肽酶在体内消化化合物，由此限制了个体本领域该活性化合物。通过将另一构建单位中的构型从S构型改变成R构型，可在本发明化合物中观察到类似作用，反之亦然。通过考虑医药需要，本领域技术人员可确定所需的本发明化合物的可取特征，例如有利的立体化学。
式I化合物的生理可接受盐是生理可接受的无毒盐，特别是可药用盐。含有酸性基团例如羧基COOH的生理可接受盐是例如碱金属盐或碱土金属盐例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，以及与生理可接受季铵离子例如四甲基铵或四乙基铵形成的盐，和与氨以及生理可接受有机胺例如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺形成的酸加成盐。包含式I化合物中的碱性基团例如氨基或胍基可以与无机酸或有机羧酸形成酸加成盐，所述无机酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，有机羧酸是例如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。同时含有碱性和酸性基团例如胍基和羧基的式I化合物也可以作为两性离子(内铵盐)存在，这也包括在本发明范围内。
式I化合物的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如将式I化合物与无机酸或有机酸或碱在溶剂或分散剂中混合，或者通过阳离子交换或阴离子交换由其它盐制得。本发明还包括这样的式I化合物的盐，它们由于低的生理耐受性不能直接适用于药物，但是可用作进行式I化合物的进一步化学修饰的中间体，或者用作制备生理可耐受盐的原料。本发明还包括式I化合物的所有溶剂化物，例如水合物或醇加合物。本发明还包括式I化合物的衍生物和修饰物，例如前药、保护形式和其它生理可接受衍生物，包括酯和酰胺，以及式I化合物的活性代谢物。这样的酯和酰胺是例如(C1-C4)-烷基酯、未取代的酰胺或(C1-C8)-烷基酰胺。本发明特别涉及在生理条件下可转化成式I化合物的前药和保护形式的式I化合物。式I化合物的合适的前药，即具有以所需方式改善的特征例如溶解度、生物利用度或作用持续时间的化学修饰的式I化合物是本领域技术人员已知的。关于前药的更详细信息可参见标准文献例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985，，Fleisher等人，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115-130；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443，这些文献引入本发明以作参考。合适的式I化合物的前药尤其是羧酸基团的酯前药和酰胺药物，以及可酰化含氮基团例如氨基和胍基的酰基前药和氨基甲酸酯前药。在酰基前药和氨基甲酸酯前药中，在这样的基团中的氮原子上的一个或多个例如1或2个氢原子被酰基或氨基甲酸酯基代替。酰基前药和氨基甲酸酯前药的合适的酰基和氨基甲酸酯基是例如基团Rp1-CO-和Rp2O-CO-，其中Rp1是氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基、Het-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-或Het-(C1-C4)-烷基-，其中Rp2具有除氢以外的Rp1的含义。
一小组特定的发明化合物是其中A为R4R5N-的化合物，另一小组特定的本发明化合物是其中A是R3O-的化合物。独立地，一小组特定的发明化合物是其中L是氢的化合物，另一小组特定的发明化合物是其中一个或多个L是酰基例如在上文L的定义中所列出的酰基或所述酰基的任意组合的化合物。如果存在于L中的芳基被取代，其优选被1、2、3或4个、更优选1或2个相同或不同的取代基取代。如果式I化合物中的基团L不同于氢，则优选只有一个或两个L不同于氢。
数字k优选为2、3或4，更优选为3。在式I中描述的携带基团-C(＝O)-A和-(CH2)k-N(L)-C(＝N-L)-NHL的旋光碳原子优选以均一构型或者基本上均一的构型存在，特别是呈S构型或基本上S构型。
在式I中描述的由5个基团Y形成、并且环碳原子携带酰氨基的芳族环系中，携带式II基团的一个或两个环碳原子和任意环氮原子可以以任意组合存在于任意位点，只要所形成的系统是稳定的并且适于用作药物中的基团即可。优选地，在芳族环系中，有0、1或2个基团Y是氮原子。可衍生出芳族环系的母结构的实例是苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪。芳族环系优选衍生自苯、吡啶或嘧啶，特别优选衍生自苯。
如果在式I中所示的芳环中存在0个环氮原子，式I化合物特定地含有式IIIa苯甲酰胺来代替CY5-C(＝O)-NH-
其中一个或两个R是相同或不同的式II基团，并且其余的R是相同或不同的基团R1。
如果在式I中所示的芳族环系中存在一个环氮原子，相对于在式I中所示的携带酰氨基C(＝O)-NH的环碳原子，其可以存在于2-位或3-位或4-位中。即，如果存在一个环氮原子，式I化合物特定地含有式IIIb吡啶-2-甲酰胺、式IIIc吡啶-3-甲酰胺或式IIId吡啶-4-甲酰胺来代替CY5-C(＝O)-NH-，
其中一个或两个R是相同或不同的式II基团，并且其余的R是相同或不同的基团R1。当存在一个环氮原子时，CY5-C(＝O)-NH-优选为式IIIb吡啶-2-甲酰胺或式IIId吡啶-4-甲酰胺。
如果在式I中所示的芳族环系中存在两个环氮原子，相对于在式I中所示的携带酰氨基C(＝O)-NH的环碳原子，它们可存在于2会位、或2和4位、或2和5位、或2和6位、或3和4位、或3和5位。即，如果存在两个环氮原子，式I化合物特定地含有式IIIe哒嗪-3-甲酰胺、式IIIf哒嗪-4-甲酰胺、式IIIg嘧啶-2-甲酰胺、式IIIh嘧啶-4-甲酰胺、式IIIi嘧啶-5-甲酰胺、或式IIIj吡嗪-2-甲酰胺代替CY5-C(＝O)-NH-
Figure C0081514000211
其中一个或两个R是相同或不同的式II基团，并且其余的R是相同或不同的基团R1。当存在两个环氮原子时，CY5-C(＝O)-NH-优选为式IIIg、IIIh或IIIi嘧啶甲酰胺，特别是式IIIh嘧啶-4-甲酰胺。上述解释相应地适用于其中存在3个环氮原子的芳族环系。
一般情况下，在式I中所示的芳环中，不是氮原子的任何一个或两个基团Y可以是携带式II基团的碳原子。因此，如果一个基团Y是携带式II基团的碳原子，相对于在式I中所示的携带酰氨基C(＝O)-NH的环碳原子，式II基团可位于2-位或3-位或4-位。优选地，如果一个基团Y是携带式II基团的碳原子，相对于在式I中所示的携带酰氨基C(＝O)-NH的环碳原子，式II基团位于3-位或4-位，特别优选位于相对于所述碳原子的3-位。如果两个基团Y是携带式II基团的碳原子，相对于在式I中所示的携带酰氨基C(＝O)-NH的环碳原子，式II基团可位于2和3位、2和4位、2和5位、2和6位、3和4位、或3和5位。优选地，如果两个基团Y是携带式II基团的碳原子，相对于在式I中所示的携带酰氨基C(＝O)-NH的环碳原子，式II基团位于3、4和5位，相对于所述碳原子，两个式II基团特别优选位于3和4位或3和5位。
例如，如果式I化合物含有式IIIa苯甲酰胺基团，并且只有一个Y是携带式II基团的碳原子，式I化合物可含有式IIIa-1苯甲酰胺基团或IIIa-2苯甲酰胺基团或式IIIa-3苯甲酰胺基团，
Figure C0081514000221
其中R0、R1和n如上所定义，并且式IIIa-2和IIIa-3苯甲酰胺基团是优选的，其中式IIIa-2苯甲酰胺基团是特别优选的。
因此，如果式I化合物含有吡啶甲酰胺部分，并且只有一个基团Y是携带式II基团的碳原子，对于式IIIb吡啶-2-甲酰胺，相对于在1-位的氮原子，式II基团可位于3-位或4-位或5-位或6-位，其中4-位、5-位和6-位是优选的，4-位和6-位是特别优选的。对于式IIIc吡啶-3-甲酰胺，相对于在1-位的氮原子，式II基团可位于2-位或4-位或5-位或6-位，5-位和6-位是优选的，5-位是特别优选的。于式IIId吡啶-4-甲酰胺，相对于在1-位的氮原子，式II基团可位于2-位或3-位，2-位是优选的。正是如此，在含有式IIIe-IIIj二氮杂芳烃甲酰胺并且仅含有一个是携带式II基团的碳原子的Y的所有式I化合物中，式II基团可位于任何位置。例如，在含有式IIIh嘧啶-4-甲酰胺的式I化合物中，相对于在1和3位的环氮原子和在4位的甲酰胺，式II基团可位于2-位(式IIIh-1)或5-位(式IIIh-2)或6-位(式IIIh-3)，2-位和6-位是优选的，6-位是特别优选的。对于式IIIh-1-IIIh-3，在上述吡啶甲酰胺和二氮杂芳烃甲酰胺中，未被式II基团占居或者不是氮原子的所有环位置携带相同或不同的R1。
Figure C0081514000231
在式I中所示的芳族环系中，优选仅有一个Y是携带式II基团的碳原子，其它基团Y是如上所述的氮原子或携带R1的碳原子。
数字n优选为1、2、3或4，更优选为1、2或3，特别优选为2。
在式II基团中的基团R0可以是例如苯基，吡啶基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，哒嗪基，包括哒嗪-3-基和哒嗪-4-基，嘧啶基包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基，或者吡嗪基，包括吡嗪-2-基。R0优选为苯基、吡啶基或嘧啶基，更优选为苯基或吡啶基，特别优选为苯基。代表R0的吡啶基优选为吡啶-2-基或吡啶-4-基，代表R0的嘧啶基优选为嘧啶-4-基。基团R0可以未未取代，或者被1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代。它们优选未取代，或者被1、2或3个相同或不同的取代基取代，它们特别优选未取代或者被1或2个相同或不同的取代基取代。如上文关于芳基和杂芳基的描述，R0中的取代基可以是2-取代的、3-取代的或4-取代的。因此，例如代表R0的单取代的苯基是2-取代的或4-取代的。代表R0的二取代的苯基可以被相同或不同的取代基2，3-取代、2，4-取代、2，5-取代、2，6-取代、3，4-取代或3，5-取代。代表R0的二取代的苯基优选是2，4-取代的。因此，在优选的本发明实施方案中，R0是苯基未取代或者被一个或两个相同或不同的取代基R2取代的苯基，其中取代基特别优选位于2位和/或4位。
基团R1优选选自氢、卤素、羟基、硝基、R11R12N-和(C1-C8)-烷氧基，其中代表R1的(C1-C8)-烷氧基优选为(C1-C4)-烷氧基，特别优选为甲氧基，代表R1的优选的基团R11R12N-优选为氨基NH2。如果存在于R1中的烷基被一个或多个相同或不同的取代基R13取代，其优选被1、2、3、4或5个，特别是1、2或3个相同或不同的取代基R13取代。其中烷基或芳基被R13取代的基团R1的实例是氨基甲基、羟基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、2-甲氧基乙氧基或3，4-二甲氧基苯基。
可存在于环系CY5中的R1的数目取决于存在的式II基团的数目和环氮原子的数目，并且可以是0、1、2、3或4。优选地，有1、2或3个存在的基团R1具有包括氢在内的上文给出的R1的任一含义，并且可存在的第四个R1是氢。更优选地，有1或2存在的基团R1具有包括氢在内的上文给出的R1的任一含义，并且可存在的第三个和第四个R1是氢。例如，在含有式IIIa苯甲酰胺基团和只有一个式II基团的式I化合物中，存在的4个R1当中优选有1、2或3个是代表氢或不同于氢的基团，并且第四个R1是代表氢。更优选地，在含有式IIIa苯甲酰胺基团和只有一个式II基团的式I化合物中，存在的4个R1当中有1或2个是代表氢或不同于氢的基团，并且第三个和第四个R1是代表氢。此外，对于含有式IIIa苯甲酰胺基团和只有一个式II基团的式I化合物，在优选的本发明实施方案中，有一个或两个R1不同于氢，有3或2个R1是氢。对于含有IIIb-IIIIj吡啶甲酰胺或二氮杂芳烃甲酰胺和只有一个式II基团的式I化合物，在优选的本发明实施方案中，所有基团R1都是氢，或者一个R1不同于氢，余下的R1是氢。不同于氢的任何R1可以存在于芳族环系CY5的任何所需位置，只要能形成足够稳定的适于预定目的的分子即可。例如，如果式I化合物含有式IIIa苯甲酰胺基团和只有一个式II基团，并且一个或两个不是氢的R1，则这些R1可存在于2、3、4、5和6位(相对于在1-位的酰氨基C(＝O)-NH)，只有各位置未被式II基团占居即可。如果式I化合物含有式IIIa苯甲酰胺基团和一个在3-位(相对于在1-位的酰氨基C(＝O)-NH)的式II基团，并且存在一个不同于氢的R1，则该R1优选位于4-位或5-位，特别优选位于4-位。如果式I化合物含有式IIIa苯甲酰胺基团和一个在3-位(相对于在1-位的酰氨基C(＝O)-NH)的式II基团，并且存在两个不同于氢的R1，则这两个R1优选位于4-位和5-位。
除了具有上述优选的陈述以外，在进一步优选的本发明实施方案中，环系CY5与取代基R1一起形成多环芳族环系。如果键合到相邻环碳原子上的两个R1与它们所键合的碳原子一起形成与式I中所示的环CY5稠合的芳环，则所形成的二环芳族环系优选包含两个稠合的6-元环。这两个稠合的6-元环的其中一个环，即在式I中所示的携带式II基团的环CY5含有0、1、或2个环氮原子，第二个环，即由两个R1形成的附加环优选为仅包含一个碳原子作为环原子的苯环。因此，在本发明的后一实施方案中，键合到相邻碳原子上、并与它们所键合的碳原子一起形成稠合的苯环的两个-R1可视为形成了式-C(R15)＝C(R15)-C(R15)＝C(R15)-，其末端碳原子与环系CY5中的相邻碳原子键合，并且基团R15相同或不同，并选自氢和R13。可衍生出这样的稠合芳族环系的母结构的实例是萘、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉和酞嗪。酰氨基C(＝O)-NH-和式II基团可位于相当于在式I中所示的环CY5的环中的任何位置。因此，式I化合物可特别含有例如式IIIk萘-1-甲酰胺、式IIIm萘-2-甲酰胺、式IIIn喹啉-2-甲酰胺、式IIIo喹啉-3-甲酰胺、式IIIp喹啉-4-甲酰胺、式IIIq异喹啉-1-甲酰胺、式IIIr异喹啉-3-甲酰胺或式IIIs喹唑啉-2-甲酰胺，
Figure C0081514000261
其中一个或多个R是相同或不同的式II基团，并且余下的基团R是相同或不同的R1，基团R15相同或不同，并选自氢和R13。当环系CY5是单环时，代表式II基团的R可位于任何位置。例如，如果式I化合物含有式IIIk萘-1-甲酰胺和只有一个式II基团，其可位于萘环系的2、3和4位，其中3-位是优选的。如果式I化合物含有式IIIm萘-2-甲酰胺和只有一个式II基团，其可位于萘环系的1、3和4位，其中4-位是优选的。如果式I化合物含有式IIIn喹啉-2-甲酰胺和只有一个式II基团，其可位于喹啉环系的3和4位，其中4-位是优选的。
可存在于R0中的R2优选选自卤素和(C1-C4)-烷基，其中代表R2的烷基未取代或者被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。特别优选的取代基R2是相同或不同的卤素原子，特别是选自氟、氯和溴的卤素原子。如果存在于R2中的烷基被一个或多个相同或不同的卤素原子取代，其优选被1、2、3、4或5个，特别是1、2或3个相同或不同的卤素原子取代。其中烷基被卤素原子取代的R2的实例有三氟甲基、三氟甲氧基或2，2，3，3，3-五氟丙氧基。
如果存在于R3、R4和R5中的烷基、芳基和Het被一个或多个相同或不同的取代基R13取代，它们优选被1、2、3、4或5个，特别是1、2或3个相同或不同的取代基R13取代，所述取代基可位于任何位置，条件是形成适用于预期目的的稳定的分子。R3优选为氢或(C1-C6)-烷基，其中代表R3的烷基未取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R13取代。优选地，一个基团R4和R5为氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢，并且另一个R4和R5选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-G4)-烷基-、(C6-C14)-芳基-、Het-和Het-(C1-C4)-烷基-，其中存在于R4和R5中的烷基、芳基和Het未取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R13取代，或者R4和R5与它们所键合的氮原子形成饱和3-元-8-元杂环，除了携带R4和R5的氮原子以外，所述杂环还含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫化和氮的环杂原子。由R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成的杂环优选不含有任何另外的环杂原子或者含有一个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子。这样的杂环的实例有环乙亚胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、1，2-噁唑烷、1，3-噁唑烷、1，2-噻唑烷、1，3-噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、全氢氮杂或全氢吖辛因，所有这些杂环都是经由环氮原于键合的，并且可如上所述被取代。由R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成的优选杂环是环乙亚胺、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶。
如果存在于R11和R12中的烷基和芳基被一个或多个相同或不同的取代基R13取代，它们优选被1、2、3、4或5个，特别是1、2或3个相同或不同的取代基R13取代，其中所述取代基可位于任何位置，条件是形成适用于预期目的的稳定的分子。除了携带R11和R12的氮原子以外，由R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成的杂环优选不含有任何另外的环杂原子或者含有一个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子。环杂原子可位于任何所需位置。杂环优选是饱和的。如果其是不饱和的，其优选在环中含有一个或两个双键。杂环优选为5-元或6-元环。这类杂环的实例是环乙亚胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、1，2-噁唑烷、1，3-噁唑烷、2，3-二氢-1，3-噁唑、1，2-噻唑烷、1，3-噻唑烷、2，3-二氢-1，3-噻唑、哌啶、1，2-二氢吡啶、1，4-二氢吡啶、1，2，3，4-四氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、全氢氮杂1或全氢吖辛因，所有这些杂环都是经由环氮原子键合的。由R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成的杂环可以未取代或者如上文关于杂环基所述被取代。在由R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成的杂环中，有一个或两个环碳原子可被氧代基取代，即可以携带双键氧原子，导致一个或两个羰基＞C＝O作为环单元。被氧代基取代的碳原子可以存在于任何位置，包括与环杂原子相邻的位置，特别是在与携带R11和R12的氮原子相邻的位置上。这样的氧代取代的杂环的实例是吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷-2，4-二酮、噁唑烷-2，4-二酮、吡咯烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡唑烷-3，5-二酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2-酮、吗啉-3-酮、哌啶-2，6-二酮等。
优选的式I化合物是其中一个或多个基团或残基或数字具有优选定义或者具有一个或多个在各个定义和各个基团和残基的一般解释中列出的具体定义的化合物。这些优选定义和具体定义的所有组合都是本发明主题。象一般的式I化合物一样，所有立体异构形式及其任意比例的混合物，以及其生理可接受盐形式的所有优选的式I化合物都是本发明主题。此外，其前药以及其它上述衍生物形式，例如其酯或酰胺如未取代酰胺、(C1-C8)-烷基酰胺和其它酰胺，或其酰基前药或氨基甲酸酯前药形式的所有式I化合物也是本发明主题。
例如，优选的式I化合物是定义如下的所有立体异构形式的化合物和其任意比例的混合物及其生理可接受盐：其中一个基团Y是携带式II基团的碳原子，
          R0-(CH2)n-O-     II
并且有0、1或2个基团Y是氮原子，余下的Y是携带R1的碳原子，其中基团Y是彼此独立的，并且可相同或不同；
A是R4R5N-；
k是3；
n是2；
R0是苯基，所述苯基未取代或者被一个或两个相同或不同的取代基取代。
本发明还涉及制备式I化合物的方法。式I化合物一般可通过将两个或更多个片段(或构建单位)连接而制得，所述片段可通过逆合成衍生自式I。在式I化合物的制备中，在合成期间，通常是有利的或者需要以前体的形式引入可能在合成步骤中导致不需要的反应或者副反应的官能团，这样的前体后来转化成所需的官能团，或者通过适于合成问题的保护基方法将官能团暂时保护(参见例如Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991)。作为前体的实例，可提及的是可在随后通过还原例如催化氢化转化成氨基的硝基。可存在于官能团上的保护基(或保护基团)包括作为羟基、羧酸、氨基和胍基的保护基的烯丙基、叔丁基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
特别是，在式I化合物的制备中，可通过下述方式将构建单位连接：进行一个或多个缩合反应，例如酰胺偶联或酯形成，即在一个构建单位的羧酸基团与另一构建单位的氨基或羟基之间形成酰胺键或酯键，或者
在一个构建单位的羟基或卤素原子与另一个构建单位的羟基之间形成醚键。例如，式I化合物可通过将式IV、V、VI和VII构建单位连接而制得，
所述连接可这样实现：通过自身已知的方法在式V中所示的羧酸衍生基团CO-Z1与式VI中所示的NH2之间形成酰胺键，通过自身已知的方法在其中基团E和/或G是羟基的式IV和V构建单位之间形成一个或两个醚键，和通过自身已知的方法在羧酸衍生基团CO-Z2与其中式II中所示的氢原子与之键合的氨基或氧基之间形成酰胺键或酯键。
在式IV、V、VI和VII化合物中，基团A、L和R0以及n和k如上所定义，但是这些化合物中的官能团还可以以随后转化成式I化合物中存在的基团的前体基团形式存在，或者官能团可以以保护形式存在。式V化合物中的一个或两个基团Y是其中G与之键合的碳原子，有0、1、2或3个Y是氮原子，其余的基团Y是携带R1的碳原子，其中R1如上所定义，但是R1中的官能团还可以以随后转化成式I化合物中存在的基团的前体基团形式存在，或者官能团可以以保护形式存在。如果要制备其中存在一个式II基团的式I化合物，则存在于式V化合物中的基团G的数目是一个。如果要制备其中存在两个式II基团的式I化合物，则数字g是2。可相同或不同的基团G是羟基或亲核取代的离去基团例如卤素如氟、氯、溴或碘。式IV化合物中的基团E是羟基或亲核取代的离去基团例如卤素如氯、溴或碘，或磺酰基氧基例如甲苯磺酰基氧基、甲基磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。在进行反应以形成经由其来连接R0-(CH2)n的醚键的两个基团E和G当中，至少有一个必须是羟基。可相同或不同的基团Z1和Z2是羟基或亲核取代的离去基团，即在式VI和VII化合物中的基团COZ1和COZ2是羧酸基团COOH或活化的羧酸衍生物例如酰氯、酯例如(C1-C4)-烷基酯或活化酯、或混合酸酐。
式IV、V、VI和VII原料化合物以及在式I化合物的合成中用于引入一些结构单元的其它化合物可商购获得，或者可通过类似于下述的方法或在本领域技术人员易于获得的文献中描述的方法由市售原料方便地制得。
为了制备式I化合物，首先将式IV和V化合物连接，然后将所得中间产物与式VI化合物缩合，以生产中间产物，最后将其与式VII化合物缩合以生成式I化合物。同样，首先将式VI和VII化合物缩合，然后将所得中间产物与式V化合物缩合，以获得中间产物，最后将其与式IV化合物连接以形成式I化合物。还可以将由式VI和VII化合物获得的中间体与通过将式IV和V化合物缩合而获得的中间体缩合。还有各种其它可能方式将式IV、V、VI和VII化合物偶联以生成式I化合物。在这些合成期间的任何反应步骤之后，可进行保护和脱保护步骤以及将前体基团转化成所需的最终基团，并可以进一步修饰。例如，不是氢的基团例如R1可能已经存在于用于和式VI化合物或者与由式VI和VII化合物获得的中间体进行偶联反应的式V化合物中，但是这样的基团R1还可以只有在进行完一个偶联反应或两个偶联反应之后引入。因此，制备式I化合物的合成方案可能有很大的不同，并且其取决于合成方法是优选的具体情况。
可用于合成式I化合物的各种一般的酰胺键形成法是本领域例如肽化学领域已知的。酰胺偶联或酯偶联步骤可通过下述方法有利地进行：使用游离羧酸，即式V或VI化合物，或者其中在该步骤中反应的基团如COZ1或COZ2是COOH的中间偶联产物，通过常规偶联试剂例如碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，或羰基二唑例如羰基二咪唑，或脲盐例如O-((氰基-(乙氧基羰基)-亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，或氯甲酸酯例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，或甲苯磺酰氯或丙基膦酸酐等将羧酸基团活化、优选在原位活化，然后将该活化的羧酸衍生物与式VI或VII氨基化合物或羟基化合物反应。酰胺键还可以这样形成：将氨基化合物与酰卤、特别是酰氯(所述酰卤可通过在单独的步骤中或者在原位由羧酸与例如亚硫酰氯制得)，或羧酸酯或硫代酯例如甲酯、乙酯、苯酯、硝基苯酯、五氟苯酯、甲硫基酯、苯硫基酯或吡啶-2-硫基酯反应，即与其中基团如Z1或Z2是氯、甲氧基、乙氧基、任选取代的苯氧基、甲硫基、苯硫基或吡啶-2-硫基的式V或VI化合物或中间偶联产物反应。
活化反应和偶联反应通常是在惰性溶剂(或稀释剂)存在下，例如在非质子传递溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷三酰胺(HMPT)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷等存在下，或者在这样的溶剂的混合物中进行。根据具体方法，反应温度可以在宽的范围内改变，例如为约-20℃-溶剂或稀释剂的沸点温度。根据具体方法，可能需要或者是有利的加入适当量的一种或多种辅助剂，例如碱，例如叔胺如三乙胺或二异丙基乙胺，或碱金属醇化物例如甲醇钠或叔丁醇钾以调节pH或中和形成的酸或释放出以酸加成盐形式使用的氨基化合物的游离碱，或N-羟基唑例如1-羟基苯并三唑，或催化剂例如4-二甲基氨基吡啶。关于制备活化的羧酸衍生物和形成酰胺键和酯键的方法的详细描述以及文献来源可参见不同的标准文献，例如J.March，Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley& Sons，1992；或Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg Thieme Verlag。
通过将基团E和G缩合而在式IV和V构建单位之间形成醚键可通过自身已知的且为本领域技术人员所熟知的多种不同方法来进行。如果在其中n不是0的式IV化合物中，基团E是卤素、磺酰基氧基或另一可亲核取代的离去基团，并且基团G是羟基，则该反应是在取代的烷基卤等与芳族羟基、即酚或杂芳族羟基之间进行，并且与已知的Williamson反应非常一致。如果E是羟基，且G是卤素或另一可亲核取代的离去基团，则该反应是在醇或苯酚与芳基卤或杂芳基卤等之间进行，并且是芳族亲核取代反应。当式V化合物中的芳环被拉电子取代基例如硝基或者被环氮原子活化时，可进行后一反应。关于进行这些反应例如关于溶剂或加入碱的详细描述可参见上述文献例如J.March，的文献，和Houben-Weyl的文献。可有利地用于形成醚键的一种常规方法是在Mitsunobu反应条件下将其中E和G都是羟基的式IV和V化合物缩合。在这样的反应中，通过与偶氮二甲酸酯例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和磷例如三苯基膦或三丁基膦反应来将羟基化合物活化，这样羟基化合物变地易于被例如另一个羟基化合物亲核取代。该反应通常可在温和的条件下，在非质子传递溶剂例如醚如四氢呋喃或二氧杂环己烷中于约0℃-约室温进行。关于Mitsunobu反应的详细描述可参见例如0.Mitsunobu，Synthesis(1981)1-28或下述实施例。
然后可通过标准方法除去可能仍然存在于产物中的保护基。例如，可通过用三氟乙酸处理将叔丁基保护基，特别是COOH的保护形式叔丁基酯基脱保护，即对于叔丁基酯，转化成羧酸基团。苄基可通过氢化来除去。芴基甲氧基羰基可通过仲胺例如哌啶来除去。如上所述，偶联反应后，还可以从合适的前体基团生成官能团，或者如果需要的话，通过标准方法例如酰化反应或酯化反应将偶联产物进行进一步的反应。此外，可通过已知方法转化成式I化合物的生理可接受盐或前药。
在上下文中描述的可在式I化合物的合成中进行的反应一般可依据常规溶液相化学方法以及例如肽合成领域众所周知的固相化学方法来进行。例如，式I化合物可依据固相化学法通过包括下列步骤的方法制得：
a)将其中Z2是羟基，氨基被Fmoc保护，并且L-取代的胍基是保护的胍基的式VI化合物与挂接在树脂或一般固体载体上的酸敏感连接物偶联，并裂解掉保护基Fmoc，
b)将其中Z1是羟基的化合物与游离氨基偶联，
c)通过将基团E与G反应来将式IV化合物与挂接在树脂上的中间体偶联，例如在偶氮二甲酸酯和三苯基膦存在下，在Mitsunobu条件下，将其中E是羟基的式IV化合物与其中G是羟基的中间体偶联，和
d)通过使用三氟乙酸将依据步骤a)-c)获得的化合物从树脂上裂解下来。
在该方法中使用的树脂或连接物可以是这样的类型，偶联到树脂或连接物上的式VI化合物中的羧基转化成酰氨基C(＝O)-NH2，例如KnorrLinker或Rink酰胺树脂。
一般情况下，将含有式I终产物或中间体的反应混合物进行后处理，然后如果需要的话，通过本领域技术人员已知的常规方法纯化该产物。例如，可使用众所周知的方法纯化合成的化合物，例如结晶法、色谱法或反相高效液相色谱法(RP-HPLC)，或者基于例如化合物的大小、电荷或疏水性的其它方法。类似地，可使用众所周知的方法例如NMR、IR和质谱(MS)法来确定本发明化合物的特征。
本发明化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂，其抑制血液凝固酶因子Xa和/或因子VIIa的活性。它们特别是因子Xa的高活性化合物。它们是特异性的丝氨酸蛋白酶抑制剂，因为它们基本上不抑制涉及血液凝固和/或纤维蛋白溶解的、不希望将其抑制的其它蛋白酶例如纤溶酶和凝血酶、特别是凝血酶(使用相同的抑制剂浓度)。可在例如下述测定中或者在本领域技术人员已知的其它测定中测定本发明化合物的活性。至于因子Xa抑制，优选的本发明实施方案包括这样的化合物，其对于因子Xa的如在下述分析中测定的Ki≤1μM，特别优选≤0.1μM，具有或不具有共存的因子VIIa抑制，优选基本上不抑制涉及血凝和纤维蛋白溶解的、不希望将其抑制的其它蛋白酶的活性(使用相同的抑制剂浓度)。本发明化合物直接抑制在凝血酶原酶复合物内或者作为可溶性亚单位的因子Xa的催化活性，或者通过抑制因子Xa装配到凝血酶原酶复合物内来间接抑制。至于因子VIIa抑制，优选的本发明实施方案包括这样的化合物，其对于因子VIIa的如在下述分析中测定的Ki≤10μM，具有或不具有共存的因子Xa抑制，优选基本上不抑制涉及血凝和纤维蛋白溶解的、不希望将其抑制的其它蛋白酶的活性(使用相同的抑制剂浓度)。
由于其因子Xa和/或因子VIIa抑制活性，式I化合物是有用的药理活性物质，其适于例如影响血液凝固(或血液凝集)和纤维蛋白溶解以及用于治疗和预防例如心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄。式I化合物及其生理可接受盐及其前药可作为治疗或预防用药物施用给动物，优选哺乳动物，特别是人。它们可以以自身的形式施用，或者在彼此的混合物中施用，或者在能进行经肠或非胃肠道给药，并且含有有效量的至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐和/或其前药作为活性组分和常规可药用载体和/或添加剂的药物制剂中施用。
本发明还涉及用作药物的式I化合物和/或其生理可接受盐和/或其前药，式I化合物和/或其生理可接受盐和/或其前药在制备具有下述作用的药物中的应用：抑制因子Xa和/或因子VIIa或影响血液凝固或纤维蛋白溶解或治疗或预防本发明上下文中提及的疾病，例如在制备用于治疗和预防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄的药物中的应用。本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受盐和/或其前药在抑制因子Xa和/或因子VIIa或影响血液凝固或纤维蛋白溶解或治疗或预防本发明上下文中提及的疾病中的应用，例如在治疗和预防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄中的应用，和目标是这些目的的治疗方法，包括进行所述治疗和预防的方法。本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其中含有有效量的至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐和/或其前药和常规可药用载体，即一种或多种可药用载体物质或赋形剂和/或辅料或添加剂。
药物可口服给药，例如以丸剂、片剂、涂漆片剂、包衣片剂、颗粒、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆剂、乳液、悬浮剂或气雾剂混合物的形式口服给药。然而，还可以进行直肠给药，例如以栓剂形式给药，或者非胃肠道给药，例如静脉内、肌内或皮下给药，例如以注射液或输液、微胶囊、植入物或植入棒的形式非胃肠道给药，或者经皮或局部给药，例如以膏剂、溶液或酊剂的形式给药，或者以其它形式给药，例如以气雾剂或鼻喷雾剂的形式施用。
本发明药物制剂是以自身已知的且为本领域技术人员熟知的已知方法，可药用惰性无机和/或有机载体以及式I化合物和/或其生理可接受盐和/或其前药制得。为了制备丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体是例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适用于制备溶液例如注射液或乳剂或糖浆剂的载体是例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适用于微胶囊、植入物或植入棒的载体是例如乙醇酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5-90％重量的式I化合物和/或其生理可接受盐和/或其前药。式I活性组分和/或其生理可接受盐和/或其前药在药物制剂中的含量通常为约0.5-约1000mg，优选为约1-约500mg。
除了式I活性组分和/或其生理可接受盐和/或其前药和载体物质以外，药物制剂可含有添加剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、润滑剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、香料、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、助溶剂、获得贮存效果的物质、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。药物制剂还可以含有两种或更多种式I活性组分和/或其生理可接受盐和/或其前药。对于含有两种或更多种式I化合物的药物制剂，单一化合物选择的目标可以是药物制剂的特定总体药理特性。例如，可将具有较短作用时间的高效化合物与具有较长作用时间的低效化合物组合在一起。在式I化合物中，取代基的选择使得能够很好地控制化合物的生物和物化特征，由此能够选择所需的化合物。此外，除了至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐和/或其前药以外，药物制剂还可以含有一种或多种其它治疗或预防活性组分。
作为因子Xa和/或因子VIIa的抑制剂，式I化合物及其生理可接受盐和其前药通常适于治疗和预防其中因子Xa和/或因子VIIa起作用或具有不需要程度的病症，或者可通过抑制因子Xa和/或因子VIIa或降低其活性而受到有利影响的病症，或适于预防、减轻或治疗医师需要抑制因子Xa和/或因子VIIa或降低其活性的病症。因子Xa和/或因子VIIa抑制剂影响血液凝固和纤维蛋白溶解，式I化合物及其生理可接受盐和其前药通常适于减轻血液凝固，或治疗和预防其中血液凝固系统的活动起作用或具有不需要程度的病症，或可通过减轻血液凝固得到有利影响的病症，或适于预防、减轻或治疗医师需要降低血液凝固系统活动的病症。由此，本发明特定主题是，通过施用有效量的式I化合物或其生理可接受盐或其前药以及它们的药物制剂来减轻或抑制不需要的血液凝固，特别是在个体中减轻或抑制不需要的血液凝固。
可受益于施用式I化合物的病症包括例如心血管疾病、血栓栓塞疾病或与例如感染或手术相关的并发症。本发明化合物还可以用于减轻炎性反应。可用本发明式I化合物治疗或预防的具体病症的实例有冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄，例如血管成形术如PTCA后的再狭窄，成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭、中风和传播性血管内血凝疾病。与手术有关的相关并发症的实例是血栓形成例如可在手术后发生的深度静脉和邻近静脉血栓形成。从药理活性的角度来看，本发明化合物可代替或补充其它抗凝剂例如肝素。与其它抗凝剂相比，使用本发明化合物可获得例如成本节约。
当使用式I化合物时，剂量可在宽的范围内变化，并且是常规剂量，是医师已知的，在每一具体情况下适于单独的病症。其取决于例如所用的特定化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、给药方式和方案、或者所治疗的是急性还是慢性病症、或者所进行的是否是预防。可用医药领域众所周知的临床方法确定适当剂量。一般情况下，在体重约75kg的成人中，达到预期结果的日剂量为约0.01-约100mg/kg、优选约0.1-约50mg/kg、特别是约0.1-约10mg/kg(分别是mg/kg体重)。当施用较大剂量时，日剂量可特别分成几份，例如2、3或4份给药剂量。根据个体行为，通常可能需要脱离上述日剂量范围的上限和下限。
式I化合物还可以有利地用作个体外的抗凝剂。例如，可将有效量的本发明化合物与新抽取的血液样本接触来防止血样凝固。此外，式I化合物及其盐还可用于诊断，例如体外诊断，以及在生化研究中用作辅助剂。例如，式I化合物可以在测定中使用以确定因子Xa和/或因子VIIa的存在，或者以基本上纯的形式分离出因子Xa和/或因子VIIa。可用例如放射同位素将本发明化合物标记，将标记的化合物与因子Xa和/或因子VIIa结合，然后使用检测特定标记物的常规方法进行检测。因此，式I化合物或其盐可有利地用作探针以在体内、体外或离体探测因子Xa和/或因子VIIa的定位和量。
此外，式I化合物可用作制备其它化合物，特别是可由式I化合物获得的其它药物活性组分(例如通过引入取代基或修饰官能团)的合成中间体。
应当理解，这些改动不实质影响本发明各实施方案的活性，并且包括在本发明内。因此，下述实施例是为了举例说明而不是限制本发明。
实施例
采用的缩略语：
  精氨酸   Arg
  叔丁基   tBu
  二氯甲烷   DCM
  偶氮二甲酸二乙酯   DEAD
  偶氮二甲酸二异丙基酯   DIAD
  N，N’-二异丙基碳二亚胺   DIC
  N，N-二异丙基-N-乙胺   DIEA
  N，N-二甲基甲酰胺   DMF
  二甲亚砜   DMSO
  N-乙基吗啉   NEM
  9-芴基甲基氧羰基   Fmoc
  N-羟基苯并三唑   HOBt
  甲醇   MeOH
  2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基   PBF
  四氢呋喃   THF
  三氟乙酸   TFA
  O-(氰基(乙氧羰基)亚甲基氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐   TOTU
当在化合物合成的最终步骤中使用酸，例如三氟乙酸或乙酸时，例如当使用三氟乙酸除去叔丁基时，或者当化合物通过色谱法用包含这类酸的洗脱剂纯化时，在某些情况下，根据后处理方法，例如具体的冻干过程，可获得部分或全部是所使用酸的盐形式的化合物，例如乙酸盐、三氟乙酸盐或盐酸盐形式的化合物。
实施例1：(S)-4-硝基-N-(1-氨基甲酰基-4-胍基丁基)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]苯甲酰胺
Figure C0081514000391
在151mg HOBt和172mg DIC的存在下，在3ml无水DMF中，将反应瓶中的300mg用Rink连接剂官能化的Tentagel树脂(负载量为0.28mmol/g)与600mg Fmoc-Arg(Boc)2偶联。在室温下持续偶联过夜并再重复偶联2小时。通过与50％哌啶在DMF中反应15分钟，除去官能化树脂的Fmoc-保护基。在室温下，在152mg HOBt和176mg DIC的存在下，在3ml无水DMF中，将脱保护的树脂进行洗涤并与183mg3-羟基-4-硝基苯甲酸偶联3小时。该树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤并真空干燥3小时。该干燥的树脂用无水THF洗涤并与267mg三苯基膦和201mg 2-(2，4-二氯苯基)乙基在2ml无水THF中混合。使该悬浮的树脂在冰箱中冷却20分钟并与溶于1ml THF中的180μl DEAD混合。使该混合物在室温偶联15小时。树脂用THF、DMF、MeOH、DCM洗涤，并在室温下用TFA/水(95/5)裂解2小时。过滤该终产物溶液，将滤液蒸发至干。将残留的产物与乙腈和水的混合物蒸发冻干。该冻干固体经HPLC纯化，该终产物用电喷质谱(ES-MS)测定法鉴定。
MS：511(M+H)+
实施例2：(S)-4-氨基-N-(1-氨基甲酰基-4-胍基丁基)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]苯甲酰胺
如实施例1所述制备该化合物。在将终产物从树脂上裂解下来之前，在2.5ml DMF中将树脂与210mg氯化锡和300μl乙酸混合。将该悬浮的树脂在室温搅拌8小时。将该树脂洗涤、干燥并分为三份。其中一份如实施例1所述进行裂解，得到标题化合物。第二份和第三份将用于
实施例3和4。
MS：481(M+H)+
实施例3：(S)-4-乙酰基氨基-N-(1-氨基甲酰基-4-胍基丁基)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]苯甲酰胺
将实施例2得到的第二份树脂(105mg)用含10％DIEA的DCM洗涤，并在室温下与DCM和乙酸酐(1/1)的混合物偶联15分钟。将该树脂洗涤、干燥，并如实施例1所述裂解和处理该终产物。
MS：523(M+H)+
实施例4：(S)-N-{4-(1-氨基甲酰基-4-胍基丁基氨基甲酰基)-2-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]苯基}琥珀酰胺酸
Figure C0081514000411
类似于实施例3所述，将实施例2得到的第三份树脂(116mg)与160mg琥珀酸酐偶联。将该树脂洗涤、干燥，并如实施例1所述裂解和处理该终产物。
MS：580.9(M+H)+
实施例5：(S)-4-溴-N-(1-氨基甲酰基-4-胍基丁基)-3-[2-(2，4-二氯苯基)-乙氧基]-5-羟基苯甲酰胺
Figure C0081514000412
在DIC(110mg)和HOBt(78mg)的存在下，在DMF中，将用Arg(Boc)2官能化的Rink树脂(500mg；负载量为0.3mmol/g)与176mg 3，5-二羟基-4-溴苯甲酸偶联。然后将树脂洗涤并用30％苄基三甲基氢氧化铵的DMF溶液处理1小时。该树脂用DMF、10％乙酸、DMF和DCM洗涤，并真空干燥3小时。该干燥的树脂用无水THF洗涤并与0.2mmol三苯基膦和0.2mmol 2-(2，4-二氯苯基)乙醇在2ml无水THF中混合。该树脂的悬浮液在冰箱中冷却16分钟后，加入50μl(0.2mmol)DIAD在0.5ml无水THF中的溶液。在室温持续偶联过夜。该树脂用无水THF洗涤并重复偶联8小时。将该树脂洗涤、干燥，并如实施例1所述裂解和处理该终产物。
MS：561.8(M+H)+
实施例6：(S)-N-(1-氨基甲酰基-4-胍基丁基)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-5-羟基-4-甲基苯甲酰胺
在DIC(85mg)和HOBt(90mg)的存在下，在DMF(1.5ml)中，将用Arg(Boc)2官能化的Rink树脂(239mg；负载量为0.43mmol/g)与106mg 3，5-二羟基-4-甲基苯甲酸偶联。然后将树脂洗涤并用15％苄基三甲基氢氧化铵的DMF溶液处理45分钟。该树脂用DMF、DMF和DCM洗涤，并真空干燥4小时。该干燥的树脂用无水THF洗涤，并与145mg(0.5mmol)三苯基膦和25μl二三甲硅烷基乙酰胺的THF中混合，并在室温下保持1小时。在一个单独的小瓶中，制备100mg(0.2mmol)2-(2，4-二氯苯基)乙醇和100μl DIAD在无水THF中的混合物。将该反应混合物加到预先在冰箱中冷却了10分钟的树脂中。在室温持续偶联过夜。将该树脂洗涤、干燥，并如实施例1所述裂解和处理该终产物。
MS：496.1(M+H)+
实施例7：(S)-2-氨基-N-(1-氨基甲酰基-4-胍基丁基)-5-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]苯甲酰胺
Figure C0081514000422
在DIC(136mg)和HOBt(140mg)的存在下，在DMF(2ml)中，将用Arg(Boc)2官能化的Rink树脂(306mg；负载量为0.43mmol/g)与146mg5-羟基-2-硝基苯甲酸偶联。然后将树脂洗涤并用15％苄基三甲基氢氧化铵的DMF溶液处理60分钟。该树脂用DMF、10％乙酸的DMF溶液、DMF和DCM洗涤，并真空干燥4小时。该干燥的树脂用无水THF洗涤并与534mg(2mmol)三苯基膦、422mg(2mmol)2-(2，4二氯苯基)乙醇和400μl(2mmol)DIAD在无水THF中混合。使该混合物在室温下保持过夜。将该树脂洗涤并用415mg二氯化锡一水合物在2ml DMF和0.5ml三氟乙醇中处理。该还原反应在室温进行一夜。将该树脂洗涤、干燥，并如实施例1所述裂解和处理终产物。
MS：481(M+H)+
类似于上述实施例，制备下列化合物实例。
实施例：式Ia化合物
Figure C0081514000431
  Ra   MS(M+H)+
  实施例8   H   432.2
  实施例9   CH3   446
  实施例10   CH3O   462.3
  实施例11   NO2   477
实施例：式Ib化合物
  Rb   MS(M+H)+
  实施例12   H   399.2
  实施例13   CH3   413.2
  实施例14   CH3O   429.2
  实施例15   NO2   444.3
实施例：式Ic化合物
  Rc   MS(M+H)+
  实施例16   H   412.2
  实施例17   CH3   426.2
  实施例18   CH3O   442.3
  实施例19   NO2   457.3
  实施例20   NH2   427.2
实施例：式Id化合物
Figure C0081514000442
  Rd   MS(M+H)+
  实施例21   H   443.3
  实施例22   CH3   457.3
  实施例23   CH3O   473.3
  实施例24   NO2   488.3
  实施例25   NH2   458.3
实施例：式Ie化合物
Figure C0081514000451
  Re   MS(M+H)+
  实施例26   H   466.3
  实施例27   CH3   480.3
  实施例28   CH3O   496.3
  实施例29   NO2   511.3
  实施例30   NH2   481.3
实施例：式If化合物
  Rf   MS(M+H)+
  实施例31   4-硝基苯基   494.3
  实施例32   2，4，6-三甲基苯基   491.3
  实施例33   4-氰基苯基   474.3
  实施例34   2，4-二氯苯基   517.3
实施例：式Ig化合物
  Rg   MS(M+H)+
  实施例35   2，4-二氯苯基   468.3
  实施例36   2，4-二甲氧基苯基   474.3
  实施例37   2，4，6-三甲基苯基   442.3
实施例38：(S)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-N-{4-胍基-1-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]丁基}-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure C0081514000462
a)3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸乙酯
在室温下，在5分钟内，往10g(38.3mmol)三苯基膦在100ml THF中的溶液中加入6.7g(3.83mmol)DEAD。在室温下30分钟后，加入5g(25.5mmol)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和4.87g(25.5mmol)2-(2，4-二氯苯基)乙醇，并将该混合物在室温搅拌12小时。除去溶剂，残余物经色谱分离，得到3.6g(38％)该标题化合物。
b)3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸
在室温下，将3.6g(9.8mmol)3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸乙酯在30ml乙醇和5.4ml 2N氢氧化钠溶液中的溶液搅拌12小时。过滤沉淀。将所得固体与5ml 2N HCl搅拌并过滤，得到2.44g(73％)该标题化合物。
c)(S)-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-N-{4-胍基-1-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]丁基}-4-甲氧基苯甲酰胺
在室温下，将78mg(0.23mmol)Arg-(2-苯基乙基)酰胺、100mg(0.23mmol)3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸、99mg(0.3mmol)TOTU和78mg(0.6mmol)DIEA在1.5ml DMF中搅拌2小时。将10ml DCM加到该溶液中，然后用水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物用乙醚和甲醇沉淀，得到32mg(22％)该标题化合物。
MS：600.3(M+H)+
实施例39：(S)-4-溴-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-N-{4-胍基-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]丁基}-5-羟基苯甲酰胺
a)4-溴-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-5-羟基苯甲酸乙酯
在6-18℃下，在45分钟内，往17.8g(67.9mmol)三苯基膦、8.8ml(67.9mmol)2-(2，4-二氯苯基)乙醇和16g(61.3mmol)4-溴-3，5-二羟基苯甲酸乙酯在25ml THF中的溶液中加入10.6ml(67.9mmol)DEAD在40ml THF中的溶液。在室温16小时后，除去溶剂，并将残余物与环己烷/乙酸乙酯(1/1)搅拌并过滤。将该固体残余物与环己烷搅拌并过滤。残余固体经色谱(环己烷/乙酸乙酯(1/1))分离，得到25.6g(96％)该标题化合物。
MS：433.1(M+H)+
b)4-溴-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-5-羟基苯甲酸
在室温下，将25.6g(59mmol)4-溴-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-5-羟基苯甲酸乙酯在300ml乙醇和2.36g(65mmol)氢氧化钠在15ml水中搅拌12小时。除去溶剂，并将残余物分配到水和乙酸乙酯中。该水溶液用1N HCl酸化，过滤沉淀，得到4.35g(31％)该标题化合物。
MS：407.2(M+H)+
c)(S)-4-溴-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-N-{4-胍基-1-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]丁基}-5-羟基苯甲酰胺
将25mg(0.11mmol)二环己基碳二亚胺加到40mg(0.1mmol)4-溴-3-[2-(2，4-二氯苯基)乙氧基]-5-羟基苯甲酸、74mg(0.1mmol)Arg(PBF)-(吡啶-3-基甲基)酰胺、14mg(0.1mmol)HOBt和25μl NEM中。在室温12小时后，除去溶剂并将残余物分配到水和乙酸乙酯中。有机层用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。将1ml TFA加到该残余物中，并将该混合物在室温搅拌2小时。该产物通过加入水和乙酸乙酯沉淀出来，过滤得到43mg(49％)该标题化合物。
MS：653.3(M+H)+
类似于上述实施例，制备下列实施例化合物。
实施例：式Ih化合物
Figure C0081514000491
  A   MS(M+H)+
  实施例40  (吡啶-4-基甲基)氨基   653.3
  实施例41   苄基氨基   652.2
  实施例42   3-甲氧基苄基氨基   682.2
  实施例43   4-氯苄基氨基   686.2
  实施例44   4-甲氧基苄基氨基   682.3
  实施例45   二甲氨基   590.2
  实施例46   羟基   563.2
  实施例47   正丙氧基   605.2
实施例：式Ii化合物
  A   MS  (M+H)+
  实施例48   二甲氨基   524.3
  实施例49   羟基   497.3
  实施例50   正丙氧基   539.3
药理试验
式I化合物抑制因子Xa、因子VIIa或其它酶，如凝血酶、纤溶酶或胰蛋白酶的能力可通过测定抑制50％酶活性的式I化合物浓度，即IC50值来评价，它与抑制常数Ki有关。在产色分析中使用纯化酶。用相对水解率(与未抑制的对照相比)对式I化合物浓度的对数作图后，通过线性回归测定使底物水解率降低50％的抑制剂浓度。为计算抑制常数Ki，
用下式校正用底物竞争的IC50值：
Ki＝IC50/{1+(底物浓度/Km)}
其中Km是Michaelis-Menten常数(Chen和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22(1973)，3099-3108；I.H.Segal，Enzyme Kinetics，1975，John Wiley & Sons，New York，100-125；这些文献引入本文以供参考)。
a)因子Xa分析
在测定抑制因子Xa活性的分析中，使用TBS-PEG缓冲液(50mMTris-Cl，pH7.8，200mM NaCl，0.05％(w/v)PEG-8000，0.02％(w/v)NaN3)。通过在适合的Costar半面微滴板的孔中混合下列物质来测定IC50：25μl人因子Xa(Enzyme Research Laboratories，Inc.；SouthBend，Indiana)在TBS-PEG中的混合液；40μl 10％(v/v)DMSO在TBS-PEG(未抑制的对照)或各种浓度的试验化合物在10％(v/v)DMSO的BS-PEG溶液中的稀释液；以及底物S-2765(N(α)-苄氧基糖基-D-Arg-Gly-L-Arg-对-硝基酰基苯胺；Kabi Pharmacia，Inc.；Franklin，Ohio)在TBS-PEG中的混合液。
该分析通过将式I化合物加酶预培养10分钟。然后通过加入底物使终体积达到100μl，引发反应，以进行分析。在25℃下，用Bio-tekInstruments动力学平板阅读器(Ceres UV900HDi)，通过观察在405nm下的吸收随时间的变化(通常在加入底物后1.5min)，测定产色底物水解的初速度。所述酶的浓度为0.5nM，底物浓度为140μM。
b)因子VIIa分析
基本上采用如先前所述(J.A.Ostrem等，Biochemistry 37(1998)1053-1059，该文献引入本文以供参考)的产色分析方法，测定对因子VIIa/组织因子活性的抑制活性。在半面微滴板(Costar Corp.，Cambridge，Massachusetts)中，用动力学平板阅读器(MolecularDevices Spectramax 250)在25℃下进行动力学分析。典型的分析方法包括将25μl人因子VIIa和TF(终浓度分别为5nM和10nM)与40μl抑制剂在10％DMSO/TBS-PEG缓冲液(50mM Tris，15mM NaCl，5mM CaCl2，0.05％PEG 8000，pH8.15)中的稀释液合并。预培养15分钟后，通过加入35μl产色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-对硝基酰基苯胺，Pharmacia Hepar Inc.，终浓度为500μM)引发反应，以进行分析。
获得下列试验结果(抑制因子Xa的抑制常数Ki(FXa)和抑制因子VIIa的抑制常数Ki(FVIIa))。
  实施例化合物 Ki(FXa)(μM)   Ki(FVIIa)(μM)
  实施例1   0.048   188
  实施例2   0.076
  实施例3   0.67
  实施例4   0.354   42
  实施例5   0.018   58
  实施例6   0.038   7.5
  实施例8   1.1
  实施例11   0.192
  实施例16   6.15
  实施例32   13   13
  实施例34   0.75   9.8
  实施例39   0.445   ＞200
  实施例45   0.031   ＞200
  实施例46   0.059   ＞200
  实施例47   0.021   ＞200
  实施例48   0.56   ＞200
  实施例50   0.729   ＞200
下列试验可用于研究式I化合物对选定的其它凝血酶和其它丝氨酸蛋白酶的抑制，由此测定它们的特异性。
c)凝血酶分析
用TBS-PEG缓冲液进行分析。如上所述，测定用因子Xa进行分析的IC50，不同的是底物为S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-对硝基酰基苯胺；Kabi)，酶是人凝血酶(Enzyme Research Laboratories，Inc.；South Bend，Indiana)。该酶的浓度为175μM。
d)纤溶酶分析
用TBS-PEG缓冲液进行分析。如上所述，测定用因子Xa进行分析的IC50，不同的是底物为S-2251(D-Val-L-Leu-L-Lys-对硝基酰基苯胺；Kabi)，酶是人凝血酶(Enzyme Research Laboratories，Inc.；SouthBend，Indiana)。该酶的浓度为5nM，底物浓度为300μM。
e)胰蛋白酶分析
用含10mM CaCl2的TBS-PEG缓冲液进行分析。如上面分析中所述测定IC50，不同的是底物是BAPNA(苯甲酰基-L-Arg-对硝基酰基苯胺；Sigma Chemical Co.；St.Louis，Missouri)，酶是牛胰腺胰蛋白酶(Type XIII，TPCK处理的；Sigma)。该酶的浓度是50nM，底物浓度是300μM。
大鼠动静脉分流的血栓形成模型
可使用大鼠体外动静脉(AV)分流术评价本发明化合物的抗血栓形成效力。该AV分流回路包括一根插入右颈动脉的20cm长的聚乙烯(PE)管、一根包含6.5cm长丝光棉线(其中5cm与血液接触)的6cm长的PE 160管和完成该回路进入左颈静脉的第二根PE 160管(20cm)。该回路在插入前填充普通生理盐水。
用注射泵和蝶式导管，将试验化合物通过连续输注到尾静脉中给药。连续给予试验化合物30分钟，然后打开回路并使血液流动15分钟(共输注45分钟)。在达到15分钟时，夹住该回路并小心地取出棉线并分析重量差。用由对照大鼠得到的血栓重量计算血栓形成的百分抑制，对照大鼠输注盐水。

Claims (10)

1.所有其立体异构形式的式I化合物或其任意比例的混合物或其生理可接受盐
Figure C008151400002C1
其中
一个基团Y是携带式II基团的碳原子
             R0-(CH2)n-O-     II
并且有0、1或2个基团Y是氮原子，余下的Y是携带R1的碳原子，
其中基团Y是彼此独立的，并且可相同或不同；
L选自氢；
A选自R3O-和R4R5N-；
k是1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
R0选自苯基和吡啶基，其中基团R0未取代或者被一个或多个相同或不同的基团R2取代；
R1选自氢、卤素、硝基、羟基、(C1-C8)-烷氧基-、(C1-C8)-烷基和R11R12N-，其中基团R1彼此是独立的，并且可相同或不同，
或者
两个基团R1与相邻环碳原子键合，并且与它们所键合的碳原子一起形成与式I中的环稠合的芳环，其中两个R1形成的环未取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R13取代；
R2选自卤素、硝基、(C1-C8)-烷基、氰基、(C1-C8)-烷氧基-和三氟甲基；
R3选自氢和(C1-C12)-烷基；
R4选自氢和(C1-C12)-烷基；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-和吡啶基-(C1-C4)-烷基，其中存在于R5中的苯基未取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R13取代，
R11是氢，
R12选自氢、(C1-C8)-烷基、羟基羰基-(C1-C8)-烷基羰基-和(C1-C8)-烷基羰基-；
R13选自卤素、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基和三氟甲基。
2.权利要求1的所有其立体异构形式的式I化合物或其任意比例的混合物或其生理可接受盐，其中有0个基团Y是氮原子。
3.权利要求1的所有其立体异构形式的式I化合物和其任意比例的混合物或其生理可接受盐，其中有1或2个基团Y是氮原子。
4.权利要求1-3任一项的所有其立体异构形式的式I化合物或其任意比例的混合物或其生理可接受盐，其中R1选自氢、卤素、羟基、硝基、R11R12N-和(C1-C8)-烷氧基。
5.权利要求1-3任一项的所有其立体异构形式的式I化合物或其任意比例的混合物或其生理可接受盐，其中A是R4R5N-。
6.权利要求1-3任一项的所有其立体异构形式的式I化合物或其任意比例的混合物或其生理可接受盐，其中
A是R4R5N-；
k是3；
n是2；
R0是苯基，所述苯基未取代或者被一个或两个相同或不同的取代基取代。
7.制备权利要求1-6任一项的式I化合物的方法，包括将式IV、V、VI和VII化合物连接
Figure C008151400004C1
其中R0、A、L、k和n如权利要求1-6任一项所定义，在式V化合物中的一个基团Y是与基团G键合的碳原子，有0、1或2个基团Y是氮原子，并且其余的基团Y是携带R1的碳原子，其中R1如权利要求1-6任一项所定义，但是R0、R1、A和L中可以以保护形式或前体基团形式存在官能团，并且两个基团E和G当中有一个是羟基，另一个是羟基或可亲核取代的离去基团，g是1，且Z1和Z2是羟基或可亲核取代的离去基团。
8.含有至少一种权利要求1-6任一项的式I化合物和/或其生理可接受盐和可药用载体的药物制剂。
9.权利要求1-6任一项的式I化合物和/或其生理可接受盐用于制备因子Xa和/或因子VIIa抑制剂的用途。
10.权利要求1-6任一项的式I化合物和/或其生理可接受盐用于制备用于抑制或减轻血液凝固或炎性反应或用于治疗或预防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄的药物的用途。
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