MXPA04011910A - Combinacion farmaceutica. - Google Patents

Combinacion farmaceutica.

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MXPA04011910A
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MXPA04011910A
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Rothrosendahl Ann-Charlotte
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Astrazeneca Ab
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Abstract

Se proporciona un producto de combinacion que comprende: 1) un compuesto como se describe en la clausula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la clausula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo), o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo; y (1) un compuesto como se define en la clausula 1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la clausula 34 o WO 01/28992 , o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos) para uso en el tratamiento de arritmia o una complicacion controlada por coagulacion del mismo.

Description

- - COMBINACIÓN FARMACÉUTICA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con una combinación nueva de compuestos farmacéuticamente activos. En particular, la invención se relaciona con una combinación de inhibidor de trombina de una clase particular o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y ciertas oxabispidinas antiarrítmicas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La fibrilación auricular (AF) está caracterizada por actividad eléctrica auricular fuertemente desorganizada que es irregular respecto tanto- a la frecuencia como al ritmo. Los pacientes con AF no tienen un patrón de sincronización discernible visualmente en la actividad eléctrica auricular cuando se mide con un SG superficial, o en secuencias de electrograma graduadas por electrodos de catéter . Durante la AF, la acción regular de bombeo de la aurícula se sustituye por espasmos irregulares, desorganizados y temblorosos del tejido auricular. Estos espasmos se pueden experimentar como frecuencia cardíaca irregular, palpitaciones, incomodidad, mareo y dolor en el pecho (angina péctoris) . Además, la acción de bombeo ineficaz del corazón tiende a generar morbilidad significativa relacionada con un flujo sanguíneo reducido. Lo que resulta más grave, el gasto cardíaco reducido puede generar acumulación de sangre en la aurícula izquierda y formación de coágulos sanguíneos. Los coágulos sanguíneos, que se originan principalmente en la aurícula izquierda pueden desprenderse . y viajar a través de la corriente sanguínea a los órganos por ejemplo al cerebro, bazo, ríñones, etcétera. Si el coágulo se desplaza al cerebro, esto puede resultar en apoplejía cerebral e incluso muerte. Únicamente en los Estados Unidos, la AF afecta a un calculado de dos millones de personas, con aproximadamente 160,000 casos nuevos diagnosticados cada año. Se ha calculado que la AF es responsable de más de 70,000 apoplejías cada año en los Estados Unidos y que el costo de tratamiento de estos pacientes es mayor de $3.6 miles de millones (millardos) de dólares anualmente. El costo de tratamiento con medicamentos para AF solo se ha calculado que excede de $400 millones de dólares mundialmente cada año.
La AF se puede clasificar en dos grupos definidos ampliamente: AF "valvular" y AF "no valvular" ( VAF) . En la AF valvular, la arritmia se experimenta debido a un desorden de una o más de las válvulas cardíacas (por ejemplo, enfermedad valvular) o la presencia de válvulas cardíacas mecánicas (prostética) . Inversamente, la NVAF es una AF experimentada en el caso en donde existe una ausencia de enfermedad valvular significativa o próstesis. Los compuestos de oxabispidina de la solicitud de patente internacional WO 01/28992 están indicados como útiles en el tratamiento de arritmias cardíacas. El documento WO 01/28992 se incorpora en la presente como referencia. La cláusula 1 del documento WO 91/28992 menciona lo siguiente : Un compuesto de fórmula I , donde representa alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (grupo alquilo el cual está opcionalmente sustituido o terminado por uno o más grupos que se seleccionan de halo, ciano, nitro, arilo, Het1, -C(0)R5a, -0R5b, -N(R6)R5c, -C(0)XR7, -C(0)N(R8)R5d, y -S(0)2R9), o R1 representa -C(0)XR7, -C (0) N (R8) R5d o -S(0)2R9; R5a a R5d representan, cada vez que se presentan, H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (último grupo el cual está opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OH, halo, ciano, nitro, arilo y Het2), arilo o Het3, o R5d, junto con R8, representa alquileno de 3 a 6 átomos de carbono (grupo alquileno el cual está opcionalmente interrumpido por un átomo de 0 u opcionalmente está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OH, halo, nitro y arilo), arilo, -C(O)R10a, -C(O)OR10b o -C (0) N (H) R10c; R10a, R10b y R10c representan independientemente alquilo de l a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OH, halo, ciano, nitro y arilo) , arilo o R10a representa H; R7 representa alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OH, halo, ciano, nitro, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y Het4) . Ra representa H, alquilo de l a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (estos dos últimos grupos los cuales opcionalmente están sustituidos o terminados por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OH, halo., ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , D-arilo, -D-ariloxi, -D-Het5, -D-N (H) C (0) Rlla, -D-S (0)2R12 , -D-C(0)Rllb, -D-C(0)0R12b, -D-C(0)N(Rllc)Rlld, o R8, junto con Rd, representa alquileno de 3 a 6 átomos de carbono (grupo alquileno el cual está opcionalmente interrumpido por un átomo de O u opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; Rlla a Rlld representan independientemente H, alquilo de l a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OH, halo, ciano, nitro y arilo) , arilo o Rllc y Rlld juntos representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono; R9, R12a y R12b representan independientemente alquilo de l a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OH, halo, ciano, nitro y arilo) , o arilo; D representa un enlace directo o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; X representa 0 o S; R2 representa H, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0R13, -E- (R14) R15 o, junto con R3, representa =0; R3 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o junto con R2, representa =0; R13 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -E-arilo, -E-Het6, -C(0)R16a, -C(0)0R16b o -C(0)N(R17a)R17b; R14 representa H, alquilo de l a 6 átomos de carbono, -E-arilo, -E-Het6, -C(0)R16a, -C(0)ORlsb, -S(0)2R16c, - [C (0) ] p (R17a) R17b O -C(NH)NH2; R15 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -E-arilo o -C(0)R16d; Rlga a R16d representan independientemente, cada vez que se presentan, cuando se utilizan en la presente, alquilo de l a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, arilo y Het7) , arilo, Het8 o R16a y Rlsd representan independientemente H; R1 a a R16d representan independientemente, cada vez que se presentan, cuando se utilizan en la presente, H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, arilo y Het9) , arilo, Het10 o juntos representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, ópcionalmente interrumpidos por un átomo de O; E representa, cada vez que se presenta, cuando se utiliza en la presente, un enlace directo o alquileno de 1 a 4. átomos de carbono; p representa 1 ó 2 ; Het1 a Het10 representan independientemente grupos heterocíclicos de 5 a 12 miembros que contienen 1 o más heteroátomos que se seleccionan de oxigeno, nitrógeno o azufre, grupos los cuales están ópcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi, -N(R18a)R18b, -C(0)R18c, -C(0)OR18d, -C (O) N (R18e) R18f) , -N(R18g)C(0)R18h y -N(R18i)S(0)2R18j; R18a a R18 representan independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o R18a a R181 representan independientemente H; A representa un enlace directo, -J-, -J-N- (R19) - o -J-0- (dos últimos grupos en los cuales N(R19)- u 0- está unido al átomo de carbono que tiene R2 y R3) ; B representa -Z-, -Z-N(R20)-, -N (R20) -Z- , -Z-S(0)n-, -Z-0- (en los dos últimos grupos los cuales Z está unido al átomo de carbono que tiene R2 y R3) , -N (R20) C (O) 0-Z- , (último grupo en el cual, -N-(R20) está unido al átomo de carbono que tiene R2 y R3) o -C(0)N(R20)- (en el último grupo el cual -C(0) está unido al átomo de carbono que tiene R2 y R3) ; J representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OH, halo y amino; Z representa un enlace directo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; r representa 0, 1 ó 2; R19 .y R20 representan independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; G representa CH o N; R4 representa uno o más sustituyentes opcionales que se seleccionan de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo de l a 6 átomos de carbono (opcionalmente terminado por -N (H) C (O) OR21a) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R2aR22 ) , -C(0)R22C, -C(0)OR22d, -C (O) N (R22e) R22f, -N(R22g)C(0)R22h, -N (R2 m) S (O) 2R21b, -s(0)2R21c, u -os(o)2R21d; R1a a R21d representan independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R22a y R22b representan independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o juntos representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono que resulta en un anillo que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros; R22c a R22m representan independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R41 a R4S representan independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; en donde cada grupo arilo y ariloxi, a menos que se especifique de otra manera, está opcionalmente sustituido; con la condición de que: (a) el compuesto no sea: 3 , 7-dibenzoil-9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1]-nonano; (b) cuando A representa -J-N(R19)- o -J-0-, entonces : (i) J no representa alquileno de 1 átomo de carbono; y (ii) B no representa -N (R20) - , -N(R20)-Z- (en el último grupo el cual N(R20) está unido al átomo de carbono que tiene R2 y R3) , -S(0) n -0- o -N (R20) C (0) 0-Z- cuando R2 y R3 juntos no representan =0; y (c) Cuando R2 representa -0R13 o -N(R14)R15), entonces : (i) A no representa -J-N(R19)- o -J-0- : y (ii) B no representa -N(R20)-, -N(R20)-Z- (en el último grupo el cual N(R20) está unido al átomo de carbono que tiene R2 y R3) , -S(0)n, -0- o -N (R20) C (0) 0-Z- ; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo . Esta definición a la que se hará referencia en lo siguiente como un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992. La definición de "un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo" es la que se utiliza en WO 01/28992, la cual ahora se repite. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen sales y solvatos. Las sales que se pueden mencionar incluyen sales de adición de ácido. Las sales específicas que se pueden mencionar incluyen sales de arilsulfonato tales como toluensulfonato y especialmente sales de benzensulfonato . Los solvatos que se pueden mencionar incluyen hidratos, tales como monohidratos de los compuestos de la invención. Los derivados farmacéuticamente aceptables también incluyen en la oxabispidina o (cuando G representa N) nitrógenos de piridilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sales de amonio cuaternario y N-óxidos con la condición de que cuando está presente un N-óxido: ningún grupo Het (Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, y Het10) contiene un átomo de S-no oxidado ; o n no representa 0 cuando B representa -Z-S(0)n-- Los compuestos de la invención pueden mostrar tautomerismo . Todas las formas tautoméricas y mezclas de las mismas se incluyen dentro del alcance de la invención. La cláusula 34 del documento WO 01/28992 proporciona una lista de compuestos como sigue: Un compuesto el cual es : 4- {2 - [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] etil }benzonitrilo; 7- [4- (4-cianofenil) -4- (3 , 4-dimetoxifenoxi) butil] -N-etil-9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-carboxamida; 4- ({3- [7- (3,3-dimetil-2-oxobutíl) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] propil) amino) benzonitrilo; 4- (3- [7- (4-fluorobencil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] -2 -hidroxipropoxi }benzonitrilo; 4-(2-{7-[2- (4-metoxifenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3-il}etoxi) benzonitrilo; 4- [ ( (2S) -2-amino-3-{7- [2- (lH-pirrol-l-il) etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3-il ) propil) oxi] benzonitrilo; 2- {7- [3- (4-cianoanilino)propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] -non-3 -il) etilcarbamato de terbutilo; 2- {7- [4 - (4-cianofenil) butil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3 -il }etilcarbamato de terbutilo; 2- (7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo (3.3.1] non-3 -il } etilcarbamato de terbutilo; 4-(2-{7-[4- (4-piridinil) butil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il } -etoxi ) benzonitrilo; 2- {7 - [4- (4-piridinil) -butil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il Jetilcarbamato de terbutilo; 4- {3 - [7- (3 , 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] -2-hidroxipropoxi }benzonitrilo 4-{3- [7- (3,4-dimetoxifenetil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] -2 -hidroxipropoxi }benzonitrilo ; 4-{2- [7- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] -etoxi}benzonitrilo; 4- ({3- [7- (butilsulfonil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] ropil} -amino) benzonitrilo; 4- ({3- [7- (3,4-dimetoxifenetil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] propil) amino) benzonitrilo; 4- [4- [7- (butilsulfonil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il] -1- (3 , 4-dimetoxifenoxi) butil] benzonitrilo; 4-{l- (3 , 4-dimetoxifenoxi) -4- [7- (3 , 3 -dimetil-2 -oxobutil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-Sil] butil }benzonitrilo; 4- [4- [7- (3,4-dimetoxifenetil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il) -1- (3 , 4 -dimetoxifenoxi) butil] benzonitrilo; 2- (4-acetil-l-piperazinil) etil 7- [3. (4-. cianofenoxi) -2-hidroxipropil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo-[3.3.1] nonano- 3 -carboxi1ato ; 7- [3- (4 -cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N-etil-9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1) nonano-3 -carboxamida; 4- {3- [7- (butilsulfonil) -9 -oxa-3 , 7 -diazabiciclo-[3.3.1] ???-3-il] -2-hidroxipropoxi}benzonitrilo; 2- (4-acetil-l-piperazinil) etil 7- [2- (4-cianofenoxi) etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano-3-carboxilato; 7- [2- (4-cianofenoxi) etil) -N-etil - 9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] -nonano- 3-carboxamida; 4- {2- [7- (butilsulfonil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1) ???-3-il] etoxi} -benzonitrilo; 4- {2- [7- (3 , 4-dimetoxifenetil) -9 -oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] etoxi) benzonitrilo; 2- (4-acetil-l-piperazinil) etil 7- [3- (4-cianoanilino) propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano-3-carboxilato; 7- [3- (4-cianoanilino) propil) -N-etil-9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -nonano-3 -carboxamida; 2- (4-acetil-l-piperazinil) etil 7- [4- (4-cianofenil) -4- (3 , -dimetoxifenoxi) butil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1 }nonano- 3 -carboxilato; 4-{3- [7- (ciclopropilmetil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo-[3.3.1] ???-3-il] -2 -hidroxipropoxi }benzonitrilo; 4- (3- {7- [2- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -2-oxoetil] - 9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } -2 -hidroxipropoxi) -benzonitrilo; 4- (3- {7- [3- (4-acetil-l-piperazinil) propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3 -il } -2 -hidroxipropoxi) -benzonitrilo; 2- {7- [3- (4 -cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il } -N-isopropilacetamida; 4- (3-{7- [3- (etilsulfonil)propil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il} -2 -hidroxipropoxi) -benzonitrilo; 4- (2-hidroxi-3- (7- [2- (2-metoxietoxi) etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il Jpropoxi) benzonitrilo; 4- (2-hidroxi-3- (7- [2- (4-metoxifenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3.7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il }propoxi) benzonitrilo; 4- ({3- [7- (ciclopropilmetil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.l]non-3-il] -propil}araino) benzonitrilo; 4-[(3-{7-[2- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -2-oxoetil] -9-oxa-3.7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il }propil) -amino] benzonitrilo; 4-[(3-{7-[2- (4-metil-1.3-tiazol-5-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3-il}propil) amino] benzonitrilo; 4- [ (3- (7- [3- (4-acetil-l-piperazinil) propil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3-il}propil) amino] -benzonitrilo; 2 - (7- [3- (4 -cianoanili.no) propil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il } -N-isopropilacetamida; 4- [(3-{7- [3- (etilsulfonil) ropil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } -propil) amino] benzonitrilo; 4-[(3-{7-[2- (2-metoxietoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3-il}propil) amino] benzonitrilo; 4 - ( {3 - [7- (4-fluorobencil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -???-3-il] ropil } -amino}benzonitrilo,· 4- [(3-{7- [2- (4-metoxifenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7 diazabiciclo [3.3.1] -???-3-il Jpropil) amino] benzonitrilo; 4- (2- [7- (ciclopropilmetil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] -etoxi) benzonitrilo; 4- (2-{7- [2- (2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-6-il) -2-oxoetil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il } etoxi) -benzonitrilo; 4-(2-{7-[2- (4-metil-l, 3-tiazol-5-il) etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3 -il}etoxi) benzonitrilo ; 4- (2- {7- [3- (4-acetil-l-piperazinil) propil] -9-oxa 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3-il}etoxi)benzonitrilo; 2- {7- [2- (4-cianofenoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il} -N-isopropilacetamida; 4- (2-{7- [3- (etilsulfonil) propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il} -etoxi) benzonitrilo; 4-(2-{7-[2- (2-metoxietoxi) etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3-il}etoxi) benzonitrilo; 4- (2- [7- (4-fluorobencil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo-[3.3.1] ???-3-il] etoxi} -benzonitrilo; 4- ({3- [7- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il] ropil } sulfonil) benzonitrilo; 4- ({3- [7- (-ciclopropilmetil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] -propil} sulfonil) benzonitrilo; 4- [(3-{7- [2- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il) -2-oxoetil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il} ropil) -sulfonil] benzonitrilo; 4- [(3-{7- [2- (4-metil-l,3-tiazol-5-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3-il}propil) sulfonil] -benzonitrilo; 4- [ (3- {7- [3- (4-acetil-l-piperazinil)propil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3-il}propil) sulfonil] -benzonitrilo; 2- (7- {3- [ (4-cianofenil) sulfonil] propil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] -???-3-il) -N-isopropilacetamida; 4- [ (3- (7- [3- (etilsulfonil) propil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } -propil) sulfonil] benzonitrilo; 4- [ (3- {7- [2- (2-metoxietoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il }propil) sulfonil] benzonitrilo; 4- ({3- [7- (4-fluorobencil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo-[3.3.1] ???-3-il] propil} -sulfonil)benzonitrilo; 4- [ (3-{7- [2- (4-raetoxifenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7 diazabiciclo [3.3.1] -???-3-il }propil) sulfonil] benzonitrilo; 4- [ (3-{7- [2- (4-fluorofenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7 diazabiciclo [3.3.1] -non- 3 - il }propil ) amino] benzonitrilo; 4-(2-{7-[2- (4-fluorofenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il }etoxi) benzonitrilo; 4- {2- [7- (tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -???-3-il] etoxijbenzonitrilo; 4- (3- {7- [2- (4-fluorofenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } -2 -hidroxipropoxi) benzonitrilo 4- {2-hidroxi-3- [7- (tetrahidro-2H-piran-2 -ilmetil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il] ropoxi } -benzonitrilo ,- 4- ({3- [7- (2-fluoro-3, 3 -dimetilbutil ) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non- 3 -il] ropil } amino) benzonitrilo; 4- ({3- [7- (2-hidroxi-3, 3 -dimetilbutil ) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il] propil } amino) benzonitrilo; 4- ({3- [7- (3, 3 -dimetilbutil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il] -propil } amino) benzonitrilo; 4-({3-[7- (2-oxopropil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il] ropil} -amino) benzonitrilo; 4- (2-{7- [3- (4 -cianoanilino) propil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il Jetoxi) benzonitrilo ; 4- (2- {7- [2- (4-cianofenoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il }etoxi) benzonitrilo; 4- (2-{7- [2- (4-cianofenoxi) etil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il }etil) benzonitrilo; 4- {4- [7- (3 , 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] ??-3-il] -butil }benzonitrilo; 4- {2- [7- (2-fenoxietil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] etoxi} -benzonitrilo; 2-{7- [2- (4-cianofenoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il} -N,N-dietilacetamida; 4- [ (3-{7- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -???-3-il }propil) amino] benzonitrilo 4- ( {7- [3- (4-cianoanilino)propil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il } -metil) benzonitrilo; 4-{2- [7- (2 , 4-difluorobencil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] -etoxi }benzonitrilo; 4- [ (3-{7- [4- (difluorometoxi) bencil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il }propil) amino] benzonitrilo; 4 - [ (3-{7- [2- (lH-pirrol-l-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il } -propil) amino] benzonitrilo; 4- [ (3-{7- [3- (4-bromofenil) -3-oxopropil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3 -il }propil) amino] benzonitrilo 4-{2- [7- (2,2-difluoroetil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il] etoxi} -benzonitrilo; 4- ( {3- [7- (2-fenoxietil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo-[3.3.1] non-3 -il] ropil } -amino) benzonitrilo; 4- (2-{7- [2- (lH-pirrol-l-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il } -etoxi) benzonitrilo ; 4-[((2S)-3-{7-[(2S) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] - 9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il } -2-hidroxipropil) oxi] -benzonitrilo;. 4- [ ( (2S) -2-hidroxi-3-{7- [2- (lH-pirrol-l-il) etil] 9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il }propil) oxi] -benzonitrilo; 4-{2- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] -etoxi } isoftalonitrilo; 4-(2-{7-[2 - (4-metoxifenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3-il}etoxi) isoftalonitrilo; 4- (2- {7- [2- (lH-pirrol-l-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il } -etoxi) isoftalonitrilo,- 2- {7- [2- (2 , -dicianofenoxi) etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3-il}etilcarbamato de terbutilo; 4- ({ (2S) -2-amino-3- [7- (3 , 3-dimetil-2-oxobutil) -9 oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] propil }oxi) -benzonitrilo; 4- [ ( (2S) -2-amino-3- {7- [2- (4-metoxifenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il} ropil) -oxi] benzonitrilo,· 4- {3- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] -propoxi}benzonitrilo; 4- {3- {7- [2- (4-fluorofenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il }propoxi) benzonitrilo; 4- (3-{7- [2- (lH-pirrol-l-il) etil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il } -propoxi) benzonitrilo; 4- (4- {7- [2- (lH-pirrol-1-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il } -butil) benzonitrilo ; 4-{[(2S)-3-(7-{2-[4- (terbutoxi) fenoxi] etil } -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il) -2-hidroxipropil] -oxi Jbenzonitrilo ; 4-[((2S)-3-{7-[2- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il} -2-hidroxipropil) oxi] benzonitrilo; 4- {3- [7- (imidazo [1 , 2-a] piridin-2-ilmetil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3-il]propoxi}benzonitrilo; 4- {3- [7- (2-fenoxietil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo-[3.3.1] ???-3-il] propoxi} -benzonitrilo; 4- (3-{7- [2- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il }propoxi) benzonitrilo; 4- ({3- [7- (imidazo [1 , 2-a] piridin-2 -ilmetil) -9-oxa 3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il] propil }amino) benzonitrilo 4- ({3- [7- (2,4-difluorobencil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] -propil }amino) benzonitrilo; 4-{ [3- (7-{2- [4-{terbutoxi)fenoxi]etil}-9-oxa-3,7 diazabiciclo [3.3.1] -???-3-il) propil] amino}benzonitrilo; 4- {2- [7- (imidazo [1, 2-a]piridin-2-ilmetil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3 -il] etoxi }benzonitrilo; 2-{7-[2- (4-cianofenoxi) etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] -???-3-il }etilcarbamato de terbutilo 4-{[3-(7-{2-(4- (terbutoxi) fenoxi] etil } -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -???-3-il) propil] sulfonil }benzonitrilo; 4- [ (3-{7- [2- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3-il}propil) sulfonil] -benzonitrilo; 4- ( {3- [7- (2 ,4-difluorobencil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il] -propil } sulfonil) benzonitrilo; 4-{2- [7- (imidazo [1 , 2 -a] piridin-2-ilmetil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -???-3-il] etoxi) isoftalonitrilo; 4- [2- (7- {2- [4- (terbutoxi) fenoxi] etil } -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -???-3-il) etoxi] isoftalonitrilo; 4- (2-{7- [2- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il }etoxi) isoftalonitrilo; 4- (4-{7- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il }butil) benzonitrilo; 4- {4- [7- (imidazo [1, 2-a] piridin-2 -ilmetil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] -???-3-il] butil}benzonitrilo; 4- {4- [7- (2 -fenoxietil ) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo-[3.3.1] ???-3-il] butil } -benzonitrilo; 4- (4-{7- [2- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3-il }butil) benzonitrilo; 4- [3- (7-{2-oxo-2- [4- (1-pirrolidinil) fenil]etil}-9-oxa-3 ; 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il) propoxi] -benzonitrilo; 4- (3-{7- [2- (4-hidroxifenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7 diazabiciclo [3.3.1] -non-3 -il }propoxi) benzonitrilo; 4-(3-{7-[2- (4-metilfenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3-il}propoxi) benzonitrilo; 4- (3-{7- [2- (4-metoxifenil) -2-oxoetil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] -non-3 -il }propoxi) benzonitrilo; 4-(3-{7-[2- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -2-oxoetil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non- 3 -il Jpropoxi) -benzonitrilo; 4-(2-{7-[2-(2 , 6-dimetilfenoxi) -1-metiletil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3-il}etoxi) benzonitrilo; 4- (3- {7- [2-???-2- ( 3-oxo-3,4 -dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il) etil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il Jpropoxi) benzonitrilo; 2- {7- [3- (4-cianofenoxi)propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] -non-3-il}etilcarbamato de terbutilo; N- (terbutil) -N1 - (2- {7- [3- (4-cianofenoxi) propil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il }etil) urea; 2 - ({7- [2 - (4-cianofenoxi) etil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] -non-3-il}metil) -1-pirrolidincarboxilato de terbutilo; 4- { [3 - (7-bencil-9-oxa-3 , 7 -diazabiciclo [3.3.1] non 3 - il.) propil ] amino} -benzonitrilo ; 4- [ (3- {7- [3- (4-cianoanilino) propil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il}propil) amino] benzonitrilo; 2-{7- [2- (4-nitrofenoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] -non-3 -il }etilcarbamato de terbutilo ( /z =437) ; 2 - [7- (2-{4- [ (metilsulfonil) amino] fenoxi}etil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [ .3.1] ???-3-il] etilcarbamato de terbutilo; 2-{7- [2- (4-aminofenoxi) etil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] -???-3-il Jetilcarbamato de terbutilo; 4- ({3- [7- (fenilsulfonil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il] ropil } -amino) benzonitrilo; o 4- ({3- [7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il] ropil }amino) benzamida . La lista de compuestos y los derivados farmacéuticamente aceptables que se incluyen de los compuestos como se definen en WO 01/28992 se denominará en lo siguiente como un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992. El documento PCT/SE02/00724 describe formulaciones de liberación modificada de los siguientes compuestos los cuales se describen en WO 01/28992. (a) 4- ({3- [7- (3 , 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 - il] propil } amino-benzonitrilo : compuesto el cual se denomina en lo siguiente como compuesto A. El compuesto A se describe específicamente en O 01/28922 tanto en forma de su base libre como en forma de una sal de benzensulfonato; (b) 2- {7- [3- (4-cianoanilino) propil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3 -il }etilcarbamato de terbutilo: en forma de la base libre, compuesto el cual denomina en lo siguiente como el compuesto B; (c) 2- {7- [4- (4-cianofenil) butil] -9-oxa-3, diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il }etilcarbamato de terbutilo: en forma de la base libre, compuesto el cual se nomina en lo siguiente como compuesto C; y (d) 2-{7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il }etilcarbamato de terbutilo en forma de la base libre, compuesto el cual se nomina en lo siguiente como compuesto D.
Los tratamientos con medicamentos actuales para AF incluyen medicamentos antiarrítmicos, administrados con el objetivo de reestablecer y mantener un ritmo cardíaco normal o para controlar la frecuencia cardíaca y también medicamentos anticoagulantes o trombolíticos administrados con el objetivo de evitar tromboembolias o apoplejía cerebral . La coagulación es el resultado de una serie completa de reacciones enzimáticas. Una de las etapas finales en esta serie de reacciones es la conversión de la proenzima protrombina a la enzima activa trombina. Se sabe que la trombina juega un papel central en la coagulación. Activa plaquetas lo que genera agregación plaquetaria, convierte fibrinógeno en monómeros de fibrina, los cuales polimerizan espontáneamente en polímeros de fibrina y activa el factor XIII que a su vez se retícula los polímeros para formar fibrina insoluble. Además, la trombina activa al factor V y al factor VIII lo que produce la generación de una "retroalimentación positiva" de trombina a partir de protrombina. La solicitud de patente internacional WO 02/44145 describe compuestos inhibidores de trombina de fórmula: en donde: Ra representa -OH o -CH2OH; R1 representa por lo menos un sustituyente halo opcional; R2 representa uno o dos sustituyentes alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, las partes alquilo de los sustituyentes las cuales en sí mismas están sustituidas con uno o más sustituyentes fluoro (es decir, R2 representa uno o dos grupos fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) ; Y representa -CH2- o -(CH2)2-; Y R3 representa un fragmento estructural de fórmula I (i) o í (ii) ; 100 en donde : R4 representa H o uno o más sustituyentes fluoro; y uno o dos de X1( X2í X3, y 4 representa -N- y los otros representan -CH-, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la cláusula 1. Tales compuestos se denominan en lo siguiente como un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145. La cláusula 20 de WO 02/44145 describe los siguientes compuestos : Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCF3)- (R)CH(0H)C(O) -Aze-Pab; Ph (3-Cl) (5-OCHF2) - (S) CH CH2OH) C (O) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (S)CH(CH20H)C (O) -Aze-Pab; Ph(3-OCHF2) - (R)CH(OH) -CO-Aze-Pab; Ph(3-OCF3HR)CH(OH) -CO-Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCH2CF3) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCH2CHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R)CHfOH)C (O) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F)2) - (R) CH (??) C (O) -Aze-Pab; Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R) CH (??) C (O) -Aze-Pab; Ph (3-Br) (5-OCH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab; Ph(3-Br) (5-OCHF2HR)CHCOH)C(0) -Aze-Pab; Ph(3-Cl,5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Pro-Pab; Ph(3-Cl,5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-NH-CH2- ( (2-amidino) -5-piridinil) ; Ph(3-Cl,5-OCHF2) - (R)CH(OH)C (0) -Aze-NH-CH2 ( (5-amidino) -2-pirimidinil) ; Ph 3 -Cl, 5-OCHF2) - (R)CH(OH) C(O) -Aze-Pab(3-F) ; Ph 3 -Cl, 5-OCHF2) - (R) CH fOH)C(O) -Aze-Pab(2,6-diF) ; Ph 3 -ci, 5-OCHF2) - (R)CHCOH)C(O) -Aze-Pab(2,5-diF) ; Ph 3 -Cl) (5-0CHF2(R)CH(OH)C(O) -Aze-Pab (OMe) ; Ph 3 -Cl) (5-OCHF2(R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OEt) ; Ph 3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (OnPr) ; Ph 3 -Cl) (5-0CHF2) - (R)CH(0H)C(O) -Aze-Pab(OiPr) ; Ph 3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (OcBu) ; Ph '3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH COH) C (0) -Aze-Pab (OH) ; Ph [3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH COH) C (0) -Aze-Pab- (COOcPentil) , Ph [3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (Z) ; Ph Í3 -Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH) C(0) -Aze-Pab(0 Me) ; Ph (3 -Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab(0CH23- (5- Me-isoxazol) } Ph (3 -Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH) C(0) -Aze-Pab(OCH23-piridin) ; Ph (3 -Cl] (5-OCF3) - (R) CH COH) C (0) -Aze-Pab (OiBu) ; Ph (3 -Cl] (5-OCF3) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (OEt) ; Ph (3 -ci: (5-OCF3) - (R) CH fOH) C (0) -Aze-Pab (OBn) ; Ph (3 -ci; (5-OCF3) - (R)CH COH) C(0) -Aze-Pab(OcHexil) ; Ph (3 -Cl (5-OCF3) - (R) CH COH) C (0) -Aze-Pab (OcBu) ; Ph (3 -Cl 1 (5-OCF3) - (R) CH COH) C (0) -Aze-Pab (0CH2CH20Ph (3-CF3) ) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OBn (4 - Cl) ) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3 ) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OBn (3 - MeO) ) Ph(3-Cl) (5-OCF3 ) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OBn (2 - Br) ) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OBn (4 - Me) ) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3 ) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (0-4-heptilo) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3 ) - (S) CH(CH2OH) C (O) -Aze-Pab (OMe) Ph(3-Cl) (5-OCH2CF3) - (R)CHfOH)C(O) -Aze-Pab(OMe) ; Ph(3-Cl) (5-OCH2CHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (oMe) ; Ph(3-Cl) (5-OCH2F) - (R) CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OMe) ; Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OMe) ; Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F)2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OMe) ; Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OMe) ; Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OMe) ; Ph(3-Cl, 5-0CH2CHF2) - (R) CH fOH) C (O) -Aze-Pab(OH) ; Ph(3-Cl,5-OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab(OH) ; Ph(3-Cl,5-0CHF2) - (R) CH fOH) C (O) -Pro-Pab (OMe) ; Ph(3-Cl,5-0CHF2) - (R) CH(0H)C(0) -Aze- H-CH2 ( (2 -metoxiamidino) -5-piridinilo) ; Ph(3-Cl,5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-NH-CH2 ( (5-metoxiamidino) -2 -pirimidinil ) ; Ph(3-Cl,5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (2,6-diF) (OMe) ; o Ph(3-Cl, 5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (2 , 5-diF) (OMe) . Tales compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables de sus compuestos se mencionan en lo siguiente como un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145. Los siguientes compuestos representan un grupo secundario o subgrupo 1 de los compuestos de la cláusula 20 de WO 02/44145: Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) - (S) Aze-Pab (OMe) ; Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) - (S) Aze-Pab (2 , 6-diF) (OMe) ; Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) - (S)Aze- Pab(OMe) ; Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(o - (S)Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-0CHF2) - (R) CH (OH) C (O) - (S) Aze-Pab (OH) ; Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) - (S)Aze-Pab (2 , 6-diF) ; Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R)CH (OH) C (O) - (S) Aze-Pab; o, Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R)CH(OH) C(O) - (S) Aze-Pab (OH) . Los siguientes compuestos representan un conjunto secundario 2 de los compuestos de la cláusula 20 de WO 02/44145: Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) - (S) Aze-Pab (2 , 6-diF) (OMe) ; Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) - (S)Aze-Pab(OMe) ; o Ph(3-CI) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) - (S)Aze-Pab. El siguiente compuesto representa un conjunto secundario 3 de los compuestos de la cláusula 20 de WO 02/44145: Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(0H)C(0) - (S) Aze-Pab (2 , 6-diF) (OMe) . Las combinaciones de un compuesto de cualquiera de los conjuntos secundarios 1, 2 y 3 y un compuesto A, B, C o D son combinaciones particulares de la presente invención. El término "derivados farmacéuticamente aceptables" en WO 02/44145 incluye sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo sales de adición de ácido) . En WO 02/44145 los derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I también incluyen derivados "protegido" o compuestos que actúan como precursores, de compuestos de fórmula I. Los compuestos que pueden actuar como precursores de compuestos de fórmula I que se pueden mencionar incluyen compuestos de fórmula la, - - en donde R representa un fragmento estructural fórmula I(iii) o I(iv): l(iii) l(iv) en donde R representa 0Rb o C(0)OR ) ; R6 representa H, alquilo de l a 10 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquiloxiarilo de 1 a 3 átomos de carbono (las partes alquilo de los dos últimos grupos los cuales están opcionalmente interrumpidas por uno o más átomos de oxígeno, y partes arilo de los dos últimos grupos los cuales están opcionalmente sustituidas por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, fenilo, metilo o metoxi, tres últimos grupos los cuales también están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes halo; R7 representa alquilo de l a 10 átomos de carbono (último grupo el cual está opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno) o alquilarilo de 1 a 3 átomos de carbono o alquiloxiarilo de 1 a 3 átomos de carbono (las partes alquilo de los dos últimos grupos los cuales están opcionalmente interrumpidos por uno o más átomos de oxígeno y las partes arilo de los dos últimos grupos los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, fenilo, metilo o metoxi, últimos tres grupos los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes halo) ; y Ra, R1, R2, Y, R4, Xi, X2/ X3 y X4 son como se definen en lo anterior, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "derivados farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de fórmula la incluye sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo sales de adición de ácido) . Las líneas onduladas en los fragmentos de las fórmulas I(iii) y I (iv) significan las posiciones de unión de los fragmentos. En particular, los compuestos de la invención son inhibidores potentes de trombina a sea como tales o (por ejemplo en el caso de precursores) son metabolizados después de la administración para formar inhibidores potentes de trombina, por ejemplo, como se puede demostrar en las pruebas descritas en lo siguiente. Mediante el término "precursor de un inhibidor de trombina" incluimos compuestos que forman un inhibidor de trombina en una cantidad experimentalmente detectable y dentro de un tiempo predeterminado (por ejemplo aproximadamente 1 hora) , después de la administración oral o parenteral (véase, por ejemplo, la prueba E posterior) o de manera alternativa después de la incubación en presencia de microsomas hepáticos (véase, por ejemplo, la prueba G posterior) . No obstante, se calcula que únicamente 40% de los pacientes con AF debe beneficiar del tratamiento anticoagulante, debido a los riesgos asociados con tratamientos existentes. Esto también incluye a pacientes cuyo tratamiento anticoagulante se combina con cardioversión (eléctrica o química) . En particular, de los anticoagulantes orales disponibles actualmente, la warfarina (un antagonista de vitamina K) presenta el riesgo de hemorragias y la necesidad de control frecuente de laboratorio. Los antagonistas de vitamina K también demuestran un riesgo notable de interacción con otros medicamentos y ciertos alimentos, por ejemplo aquellos que son ricos en vitamina K y su uso requiere vigilar el estado de coagulación sanguínea del paciente. La medicación que contiene ácido acetil salicílico (un agente antiplaquetario) también presenta el riesgo de hemorragia. La coagulación sanguínea es el procedimiento clave involucrado tanto en la hemostasis (es decir, la prevención de pérdida sanguínea de un vaso dañado) y trombosis (es decir, la formación de un coágulo sanguíneo en un vaso sanguíneo, que algunas veces lleva a obstrucción del vaso). Permanece la necesidad de una combinación de un medicamento antiarrítmico y un medicamento anticoagulante que tenga menos efectos secundarios que los tratamientos existentes y que aliente el uso de tal combinación en un porcentaje mayor de pacientes con AF y de esta manera se reduzca la morbilidad y mortalidad en este grupo de pacientes. Ninguno de los documentos mencionados en lo anterior describe o sugiere la administración de un compuesto de la cláusula 1 WO 02/44145 junto con un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 02/28992. Sorprendentemente, la administración de tal combinación da lugar a efectos benéficos inesperados.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (1) un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145; (2) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992. De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende : (1) un compuesto de la cláusula 20 de-WO 02/44145; y (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992. De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (1) un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145; y (2) (a) 4- ( {3- [7- (3 , 3-dimetil-2-oxobutil) -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] ???-3-il] propil }amino) benzonitrilo: compuesto el cual se denomina en lo siguiente como compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) 2- {7- [3- (4-cianoanilino)propil] -9-oxa-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] ???-3-il }etilcarbamato de terbutilo: en forma de la base libre, compuesto el cual se denomina en lo siguiente como compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c) 2- {7- [4- (4-cianofenil)butil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3-il}etilcarbamato de terbutilo: en forma de la base libre, compuesto el cual se denomina en lo siguiente como compuesto C o una sal - - farmacéuticamente aceptable del mismo; o (d) 2-{7-[(2S)-3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-oxa-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] non-3-il }etilcarbamato de terbutilo: en forma de la base libre, compuesto el cual se denomina en lo siguiente como compuesto D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde cada uno de los componentes (1) y (2) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . El producto de combinación de acuerdo con la invención suministrado para la administración de un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 WO 01/44145 junto con (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28922 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables del mismo) y por lo tanto puede presentarse ya sea como formulaciones separadas, en donde por lo menos una de estas formulaciones comprende un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145, o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 y por lo menos uno comprende: (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28922 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o Un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables del mismo) o se puede presentar (es decir, se puede formular) como una preparación combinada (es decir, se presenta como una formulación única que incluye un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145, o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 y (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) . Así, se proporciona adicionalmente : (1) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 en WO 01/28922 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable (formulación la cual en lo siguiente se denominará como una "preparación combinada") ; y (2) un equipo de partes que comprenden componentes : (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 WO 02/44145 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye: (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) , en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, componentes (a) y (b) los cuales se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para administración junto con el otro. De acuerdo con un aspecto adicional de la 'invención, se proporciona un método para producir un equipo de partes como se define en lo anterior, método el cual comprende colocar a un componente (a) , como se define en lo anterior, en asociación con un componente (b) , como se define en lo anterior y de esta manera volver los dos componentes adecuados para administración entre sí. Al colocar los dos componentes "en asociación" entre sí. incluimos a los componentes (a) y (b) del equipo de partes que puede ser: (i) que se proporcionen como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí) , las cuales posteriormente se unen para uso una en relación con la otra en politerapia; o (ii) envasados y presentados juntos como componentes separados de un "paquete de combinación" para uso uno junto con el otro en politerapia. Por lo tanto, se proporciona adicionalmente un equipo de partes que comprende : (I) uno de los componentes (a) y (b) como se define en la presente; junto con (II) instrucciones para utilizar dicho componente junto con el otro de los dos componentes. Los equipos de partes que se describen en la presente pueden comprender más de una formulación que incluye una cantidad/dosis apropiada de un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 o un derivado del mismo, y más de una formulación que incluye una cantidad/dosis apropiada de (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 en WO 01/28922 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables del mismo) , con el fin de proporcionar dosificación repetida. Si está presente más de una formulación (que comprende ya sea compuesto activo) , tales formulaciones pueden ser iguales o pueden ser diferentes e términos de la dosis de un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 o derivado de (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992 o (3) el compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) , en composición química o forma física. Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratamiento de una condición en donde se indica tratamiento anticoagulante, el cual comprende la administración de una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo) , y (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992 o (3) un compuesto A, B, C o D (ó sales farmacéuticamente aceptables del mismo) , en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratamiento de una condición en donde se indica terapia anticoagulante (mediante lo cual queremos significar cuando se requiere anticoagulación) , el cual comprende la administración de : (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable junto con (b) una formulación farmacéutica que incluye: (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la cláusula 34 en WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) , en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para un paciente que padece de, o que es susceptible de tal condición. Para evitar dudas, como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" incluye tratamiento tanto terapéutico como profiláctico. Con respecto a los equipos de partes como se describen en la presente, mediante el término "administración junto con" incluimos que las formulaciones respectivas que comprenden un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) y (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28922, o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) , se administran secuencialmente , por separado o simultáneamente durante el curso de tratamiento de la condición pertinente, condición la cual puede ser aguda o crónica. Así, con respecto al producto de combinación de acuerdo con la invención, el término "administración junto con" incluye al caso en que los dos componentes del producto de combinación (un compuesto de la cláusula 1 de WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 de WO 02/44145 y (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28922, o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) , se administran (opcionalmente de manera repetida) , ya sea (en el caso de una preparación combinada) juntos o (en el caso de un equipo de partes) suficientemente cercanos en el tiempo para habilitar el efecto benéfico para el paciente, que es mayor, con respecto al curso de tratamiento de la condición pertinente, ya sea si cualquiera de las formulaciones comprende un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 o una formulación que comprende (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28922, o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables del mismos) , que se administran (de manera opcional repetidamente) solas, en ausencia de los otros componentes, durante el mismo curso de tratamiento. La determinación de si una combinación proporciona un mayor efecto benéfico con respecto, y durante el curso de tratamiento en comparación con una condición particular dependerá de la condición que va a ser tratada o evitada, pero se puede obtener de manera sistemática por una persona experta en la técnica. Además, en el contexto de un equipo de partes de acuerdo con la invención, el término "en conjunción con" incluye que una u otra de las dos formulaciones se puede administrar (de manera opcional repetidamente) antes, después o al mismo tiempo que la administración con otro componente. Cuando se utiliza en este contexto, los términos "administrada simultáneamente" y "administrada al mismo tiempo que" incluye a todas las dosis individuales de un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) y: (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 en WO 01/28922 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) que se administran dentro de un período de 48 horas (por ejemplo 24 horas) entre sí. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de un compuesto de la cláusula 1 WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) en el tratamiento terapéutico de humanos es de aproximadamente 0.001-100 mg/kg de peso corporal en administración peroral y 0.001-50 mg/kg de peso corporal en administración parenteral . Las dosis adecuadas de: (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en el tratamiento terapéutico y profiláctico de pacientes mamíferos, especialmente humanos, se puede determinar de manera sistemática por el médico que atienda o por otra persona experta en la técnica y que incluyen la dosis respectiva discutida en WO 01/28992 la cual se incorpora en la presente como referencia. En caso de oxabispidinas antiarrítmicas, las dosis diarias típicas de: (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) están en el intervalo de 10 a 2000 mg, por ejemplo 25, tal como 30 a 1200 mg de base libre (es decir, en el caso de una sal, exclüyendo cualquier peso que resulte de la presencia de un contraión) , sin importar el número de composiciones (por ejemplo tabletas) que se administra durante el curso de ese día. Las dosis diarias preferidas están en el intervalo de 50 a 1000 mg, por ejemplo de 100 a 500 mg, por ejemplo 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, o 450 mg. Las dosis típicas en composiciones individuales de la invención (por ejemplo tabletas) por lo tanto están en el intervalo de 15 a 500 mg, por ejemplo, de 40 a 400 mg, por ejemplo 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg. Se reivindican de manera específica en la presente las combinaciones de dosis fija específica en donde cualquier dosis iniciada para un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) se combina con cualquier dosis establecida para la oxabispidina antiarrítmica que incluye las dosis establecidas como límites para los intervalos descritos . En cualquier caso, el médico, o la persona experta en la técnica será capaz de determinar la dosificación real la cual será la más adecuada para un paciente individual, el cual es probable que varía con la condición que va a ser tratada, así como la edad, peso, sexo y respuesta del paciente particular que va a ser tratado. Las dosificaciones mencionadas antes son ejemplares del caso promedio; por supuesto, pueden tratarse de casos individuales en donde se ameriten intervalos de dosificación mayores o menores y tales están dentro del alcance de esta invención. Cuando se administran formulaciones separadas, la secuencia en las cuales se pueden administrar las formulaciones que comprenden un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) y la oxabispidina antiarrítmica (o un derivado de la misma) (es decir, en cual punto, secuencia, separado o simultáneo de administración se lleve a cabo) se puede determinar por el médico o la persona experta en la técnica. Por ejemplo, la secuencia puede depender de muchos factores que serán evidentes para una persona experta en la técnica tales como por ejemplo si en cualquier momento durante el curso del período de tratamiento, una u otra de las formulaciones no puede ser administrada al paciente por razones prácticas (es decir, el paciente está inconsciente y por lo tanto es incapaz de ingerir una formulación oral que comprende cualquiera de los compuestos de la cláusula en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) o la oxabispidina antiarrítmica) . El método que se describe en la presente puede tener la ventaja de que, en el tratamiento de condiciones en donde se indica tratamiento anticoagulante, puede ser más conveniente para el médico o el paciente que, para que sea más eficaz y menos tóxica, que tenga un intervalo más amplio de actividad en comparación con una más potente o que produzca menos efectos secundarios o que pueda tener otras propiedades farmacológicas útiles, de los métodos similares conocidos en la técnica anterior para el tratamiento de tales condiciones. Un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) y los derivados del mismo se pueden administrar para administración sistémica utilizando un medio apropiado para administración que son conocidos por las personas expertas en la técnica. Por lo tanto, de acuerdo con la invención, un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) y derivados del mismo se pueden administrar por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, tópica, por cualquier otra ruta parenteral o por medio de inhalación, en forma de una preparación farmacéutica que comprende el ingrediente activo en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. En base en el desorden y en el paciente que se va a tratar, así como la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables. Los modos preferidos de administración son sistémicos. Para un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en O 02/44145 (o un derivado del mismo) , los modos preferidos de administración son por vía oral, parenteral y de manera más preferible intravenosa, y especialmente subcutánea. Los modos de administración preferidos es por vía oral. En el tratamiento terapéuticos de mamíferos, y especialmente humanos, un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán como una formulación farmacéutica en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable el cual se puede seleccionar con la consideración debida a la vía de administración propuesta y la práctica farmacéutica estándar. La preparación de las formulaciones adecuadas se puede llevar a cabo de manera no inventiva por una persona experta en la técnica utilizando técnicas sistemáticas. Las combinaciones de la presente invención son útiles tanto en la profilaxis como en el tratamiento de arritmias cardíacas, en particular arritmias auriculares y ventriculares (tales como fibrilación auricular (por ejemplo taquisistolia auricular) ) y NVAF. Las combinaciones de la invención por lo tanto están indicadas en el tratamiento o profilaxis de enfermedades cardíacas, o en indicaciones relacionadas con enfermedades cardíacas, en las cuales se considera que las arritmias juegan un papel principal, que incluyen trastornos cardíacos isquémicos, ataque cardíaco súbito, infarto al miocardio, fallo cardíaco, cirugía cardíaca y sucesos tromboembólicos . El término "desórdenes isquémicos" se entenderá por aquellos expertos en la técnica que incluye cualquier condición, cuyo resultado incluye una limitación en el flujo sanguíneo en una parte del cuerpo. En este contexto, el término también se entenderá que incluye trombosis e hipercoagulabilidad en sangre u órganos, tejidos, etcétera. El término "trombosis" se comprenderá por aquellos expertos en la técnica que incluye la formación, desarrollo o presencia de un trombo en animales que incluye al hombre, y el cuerpo y el cual puede resultar en embolia o isquemia. De esta manera, el término puede incluir condiciones tales como trombosis atrófica, trombosis arterial, trombosis cardíaca, trombosis coronaria, trombosis creeping, trombosis infectiva, trombosis mesentérica, trombosis placentaria, trombosis propagante, trombosis traumática y trombosis venosa. El término "hipercoagulabilidad" incluye cualquier estado en el cual la sangre se coagula más fácilmente que lo habitual . El término " VAF" se debe entender por aquellos expertos en la técnica que significa actividad eléctrica auricular muy desorganizada la cual es irregular con respecto tanto a frecuencia como al ritmo, lo que lleva a un estado hipercoagulable y un riesgo aumentado de trombosis que se origina de las cámaras cardíaca izquierda y particularmente la aurícula izquierda. El término de esta manera debe entenderse que incluye AF (crónica, persistente, permanente o intermitente (paroxísmica) ) en ausencia de enfermedad valvular cardíaca (principalmente enfermedad valvular cardíaca reumática, por ejemplo estenosis mitral) , o prótesis, y que excluye a pacientes con estenosis mitral reumática. Los estados de enfermedad particulares que se pueden mencionar incluyen la prevención/tratamiento de enfermedad cardíaca/isquémica, infarto al miocardio, sucesos embólicos sistémicos por ejemplo en ríñones, bazo, etcétera y más particularmente de isquemia cerebral que incluye trombosis cerebral, embolia cerebral o isquemia - cerebral asociado con trombosis no cerebral o embolia (en otras palabras, el tratamiento/profilaxis de sucesos trombóticos o isquémicos, apoplejía o un ataque isquémico transitorio (TIA)) en pacientes con, o en riesgo de NVAF. Las personas expertas en la técnica apreciarán que los pacientes con NVAF quienes se encuentra en riesgo de apoplejía incluyen pacientes viejos generalmente (por ejemplo aquellos con una edad mayor de 75 años) ; pacientes con factores de salud complicantes tales como hipertensión, disfunción ventricular izquierda (por ejemplo fracción de expulsión ventricular izquierda (LVEF) de menos de 40%) , fallo cardíaco congestivo sintomático, diabetes mellitus (especialmente en aquellos pacientes de 65 años de edad o mayores) o enfermedad cardíaca coronaria o arterial (especialmente en aquellos pacientes de 65 años de edad o mayores) ; pacientes con antecedentes de apoplejía, TIA o embolia sistémica, todos estos factores los cuales pueden predisponer a tales pacientes a sucesos de apoplej ía o tromboembólicos . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de una arritmia, método el cual comprende la administración de una combinación de la invención a una persona que padece o que es susceptible de tal condición. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de fibrilación auricular, método el cual comprende la administración de una combinación de la invención a una persona que padece de, o que es susceptible de tal condición. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de taquisistolia auricular, método el cual comprende la administración de una combinación de la invención a una persona que padece o que es susceptible de tal condición. Para evitar dudas, mediante el término "tratamiento" incluimos el tratamiento terapéutico así como la profilaxis de una condición. Se espera que las combinaciones de la presente invención puedan proporcionar una o más de las siguientes ventajas. Sinergia entre los componentes en términos de: - velocidad de respuesta - tasa de supervivencia de pacientes - tiempo para progreso de la enfermedad - efectos de dosis/respuesta a dosis menores, con la misma eficacia. De manera alternativa, se espera que la combinaciones de la presente invención puedan proporcionar una o más de las siguientes ventajas: Toxicidad menor/efectos secundarios reducidos con eficacia similar/mejorada; propiedades físicas mejoradas, por ejemplo estabilidad de almacenamiento, propiedades de flujo, etcétera; facilidad de formulación, por ejemplo, programas reducidos de incompatibilidad entre un medicamento y otro; problemas reducidos de interacción entre un medicamento y otro cuando se administran, por ejemplo posibles cambios en el metabolismo de un medicamento causados por el efecto del otro medicamento; mejor cumplimiento por parte del paciente; mejoramiento de la calidad de vida; regímenes de dosificación convenientes; o carencia de efectos de disminución de un medicamento causado por la presencia del otro medicamento. Se espera que la combinación de la presente invención genera una incidencia reducida de apoplejías en pacientes susceptibles a apoplej ías mediante el tratamiento y prevención de la fibrilación auricular. El cumplimiento mejorado por parte del paciente se puede demostrar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo al suministrar a los pacientes paquetes tipo ampolla que contienen la combinación de la presente invención en donde se registra la fecha y tiempo de extracción de un medicamento de dicho paquete.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un producto de combinación como se describe anteriormente, que comprende formular: (1) un compuesto de la cláusula 1 de WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y después formular (1) un compuesto como se define en la cláusula 1, de un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en una dosis como se describe previamente, con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y después combinar estas formulaciones para proporcionar un producto de combinación como se describe previamente en la presente . El producto de combinación de la invención se puede utilizar en la conversión de AF en un ritmo sinusoidal normal como en el mantenimiento de dicho ritmo sinusoidal. El producto de combinación de la presente invención se puede utilizar para tratar fibrilación auricular sintomática y asintomática . El producto de combinación de la presente invención se puede utilizar para tratar AF paroxísmica, AF persistente y AF permanente. Las proporciones del compuesto activo en el producto de combinación de la presente invención pueden estar en el intervalo de 100:1, 50:1, 20:1, 10:1, 5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:5, 1:10, 1:50 ó 1:100. Por lo tanto, la presente invención proporciona la ventaja adicional de que permite la adecuación del tratamiento a las necesidades de una población particular de pacientes. Los ejemplos de tales poblaciones particulares de pacientes son: 1) pacientes ancianos, especialmente mayores de 60 años de edad, preferiblemente mayores de 70 años de edad, y de manera más preferible mayores de 80 años de edad; 2) pacientes del género femenino; 3) pacientes que padecen de cualquiera de las siguientes condiciones: hipertensión, fallo cardíaco y diabetes . El producto de combinación de la presente invención es de efecto antiaditivo o sinergístico en el tratamiento de AF, en particular AF paroxísmica, AF persistente y AF permanente de una población de pacientes particular. Los ejemplos de tal población de pacientes son: 1) pacientes viejos, especialmente de más de 60 años de edad, preferiblemente mayores de 70 años de edad y de manera más preferible mayores de 80 años de edad; 2) pacientes del género femenino; 3) pacientes quienes padecen de cualquiera de las siguientes condiciones; hipertensión, fallo cardíaco y diabetes. Los compuestos de WO 01/28992 se pueden preparar como se describe en la presente . Los compuestos de WO 02/44145 se pueden preparar como se describe a continuación y métodos análogos al mismo.
Detalles Experimentales Generales La CCD se realiza sobre gel de sílice. El análisis de CLAR quiral se realiza utilizando una columna OD Chiralcel 46 mm x 250 mm con una columna de protección de 5 cm. La temperatura de la columna se mantiene a 35°C. Se utiliza un caudal de 1.0 ml/min. Se utiliza un detector Gilson 115 UV, a 228 nm. La fase móvil consiste de hexanos, etanol y ácido trifluoroacético y las relacionas apropiadas se incluyen para cada compuesto. Típicamente, el producto se disuelve en una cantidad mínima de etanol y se diluye con la fase móvil. Se realiza CL-EM/EM utilizando un instrumento HP-1100 equipado con un inyector CTC-PAL y una columna de 5 pm, 4 x 100 mm ThermoQuest, Hypersil BDS-C18. Se utiliza un detector API-3000 (Sciex) EM . El caudal es de 1.2 ml/min y la fase móvil (gradiente) consiste de 10-90% de acetonitrilo con 90-10% de acetato de amonio acuoso 4 mM, ambos con ácido fórmico 0.2%. Los espectros de RMN XH se registran utilizando tritnetilsilano como el estándar interno. Los espectros de RMN 13C se graban utilizando los solventes deuterados incluidos en la lista, como el estándar interno.
Ejemplo 1 Ph(3Cl) (5-0CHF2j - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OcBu) (i) 3-cloro-5-metoxibenzaldehído Se agrega a gotas 3 , 5-dicloroanisol (74.0 g, 419 mmoles) en 200 mi de THF a magnesio metálico (14.2 g, 585 mmoles, lavado previamente con HCl 0.5 N) en 100 mi de THF a 25°C. Después de la adición, se agrega a gotas 1 , 2-dibromoetano (3.9 g, 20.8 mmoles). La mezcla café oscuro resultante se calienta a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría a 0°C y se agregan en una porción 60 mi de ?,?-dimetilformamida. La mezcla se divide con dietiléter (3 x 400 mi) y 500 mi de HCl 6N. Los extractos orgánicos combinados se lavan con 300 mi de salmuera, se secan con Na2S0, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía instantánea (2x) sobre gel de sílice eluyendo con Hex:EtOAc (4:1) proporciona el compuesto de subtítulo (38.9 g, 54%) como un aceite amarillo. RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) ? 9.90 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) . (ii) 3 -cloro-5-hidroxibenzaldehído Una solución de 3-cloro-5-metoxibenzaldehído (22.8 g, 134 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 250 mi de CH2C12 se enfría a 0°C. Se agrega a gotas durante 15 minutos tribromuro de boro (15.8 mi, 167 mmoles). Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 h, se agregan lentamente 50 mi de H20. La solución después se extrae con Et20 (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinan, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con HexrEtOAc (4:1) proporciona el compuesto del subtítulo (5.2 g, 25%) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 9.85 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 3.68 (s, 1H) . (iii) 3 -cloro-5-difluorometoxibenzaldehído Se calienta a reflujo una solución de 3-cloro-hidroxibenzaldehído (7.5 g, 48 mmoles; véase etapa (ii) anterior) en 250 mi de 2 -propanol y 100 mi de KOH 30%. Mientras se agita, se burbujea CHC1F2 dentro de la mezcla de reacción durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría, se acidifica con HCl 1N y se extrae con EtOAc (2 x 100 mi) . Las fracciones orgánicas se lavan con 100 mi de salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con Hex: EtOAc (4:1) proporciona el compuesto del subtítulo (4.6 g, 46%) . RMN ¾ (300 MHz , CDCl3) d 9.95 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 6.60 (t, JH-P=71.1 Hz, 1H) . (iv) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R,S)CH(OTMS)CN Una solución de 3-cloro-5-difluorometoxibenzaldehído (4.6 g, 22.3. mmoles; véase etapa (iii) anterior) en 200 mi de CH2C12 se enfría a 0°C. Se agregan Znl2 (1.8 g, 5.6 mmoles) y cianuro de trimetilsililo (2.8 g, 27.9 mmoles) y se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 15 h. La mezcla se concentra parcialmente al vacío lo que proporciona el compuesto del subtítulo como un líquido el cual se utiliza directamente en la etapa (V) siguiente sin purificación o caracterización adicionales. (v) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R,S)CH(OH)C(NH)OEt Se agrega a gotas Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R, S) CH (OTMS) CN (6.82 g, suponiendo 22.3 mmoles; véase etapa (iv) anterior) a 500 mi de HCl/EtOH. La mezcla de reacción se agita 15 h, después se concentra parcialmente al vacío lo que proporciona el compuesto del subtítulo como un líquido el cual se utiliza en la etapa (vi) sin purificación o caracterización adicionales. (vi) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R,S) CH(OH) C(0)OEt Se disuelve Ph (3 -Cl) (5-OCHF2) - (R, S) CH (OH) C (NH) OEt (6.24 g, suponiendo 22.3 mmoles; véase etapa (v) anterior) en 250 mi de THF, se agregan 400 mi de H2S0 0.5M y la reacción se agita a 40°C durante 65 h, se enfría y después se concentra parcialmente al vacío para separar la mayor parte del THF. La mezcla de reacción después se extrae con Et20 (3 x 100 mi) , se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido el cual se utiliza en la siguiente etapa (vii) sin purificación o caracterización adicionales. (vii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R, S) CH (OH) C (O) OH Una solución de Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R, S) CH (OH) C (O) OEt (6.25 g, suponiendo 22.3 mmoles; véase etapa (vi) anterior) en 175 mi de 2-propanol y 350 mi de KOH 20% se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción después se concentra parcialmente al vacío para separar la mayor parte del 2-propanol. La mezcla remanente se acidifica con H2S04 1 , se extrae con Et20 (3 x 100 mi) , se seca con Na2S04, y se concentra al vacío para proporcionar un sólido. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con HCH13 :MeOH:NH4OH concentrado (6:3:1) proporciona la sal de amonio del compuesto del subtítulo. La sal de amonio después se disuelve en una mezcla de 75 mi de EtOAc y 75 mi de H20 y se acidifica con. HC1 2N. La capa orgánica se separa y se lava con 50 mi de salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (3.2 g, 57% de las etapas (iv) a (vii) ) . RMN ??' (300 Hz, CD3OD) d 7.38 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.89 (t, JH-F=71.1 Hz, 1H) , 5.16 (s, 1H) . (viii) -Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH) C(0)OH (a) y Ph(3-Cl)(5-OCHF2) - (S) CH (OAc) C (O) OH (b) Una mezcla de Ph (3 -Cl) (5-OCHF2) - (R, S) CH (OH) C (O) OH (3.2 g, 12.7 mmoles; véase la etapa (vii) anterior) y Lipasa PS "Amano" (~2.0 g) en 125 mi de acetato de vinilo y 125 mi de MTBE se calienta a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfría, se filtra a través de CeliteMR y la torta de filtro se lava con EtOAc . El filtrado se concentra al vacío y se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHC13 :MeOH:NHOH concentrado (6:3:1) para proporcionar las sales de amonio de los compuestos del subtítulo (a) y (b) . El compuesto (a) como una sal se disuelve en H20, se acidifica con HCl 2N y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (a) (1.2 g, 37%). Para el compuesto del subtítulo (a) RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 7.38 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.89 (t, JH-F=71.1 Hz, 1H) , 5.17 (s, 1H) (ix) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) A una solución de Ph(3-Cl) (5-OCHF2) -(R) CH (OH) C (O) OH (1.1 g, 4.4 mmoles; véase la etapa (viii) anterior) y H-Aze-Pab (Teoc) (véase la solicitud de patente internacional WO 00/42059, 2.6,g 5.7 mmoles en 50 mi de DMF a 0°C se agrega PyBOP (2.8 g, 5.3 mmoles) y colidina (1.3 g, 10.6 mmoles) . La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 15 h adicionales. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (3 x) eluyendo primero con CHCl3:EtOH (9:1) y después con EtOAc : EtOH (20.1) y finalmente eluyendo con CH2C12:CH30H (95:5) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.0 g, 37%) como un sólido blanco. RMN XH (300 MHz, CD30D, mezcla de rotámeros) d 7.79-7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.15-7.48 (m, 5H) , 6.89 y 6.91 (t, JH.F= 71.1 Hz, 1H) , 5.12 y 5.20 /s, 1H) , 4.75-4.85 (m, 1H) , 3.97-4.55 (m, 6H) , 2.10-2.75 (m, 2H) , 1.05-1.15 (m, 2H) , 0.09 (s, 9H) . EM (m/z) 611 (M+l)+. (x) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OcBu, Teoc) Se disuelve Ph (3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-pab (Teoc) (0.051 g, 0.08 mmoles; véase la etapa (ix) anterior) en 3 mi de acetonitrilo y se agregan 0.062 g (0.5 mmoles) de clorhidrato de O-ciclobutilhidroxilamina . La mezcla se calienta a 70°C durante 4.5 h. El solvente se evapora y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces más con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lava con agua, salmuera, se seca con Na2S0 , se filtra y se evapora. Rendimiento: 0.054 g (95%). RM ¾ (400 MHz, CD30D) : d 8.66-8.50 (m, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.29 (m, 3H) , 7.15 (m, 2H) , 6.88 (t, 1H rotámero mayor), 6.85 (t, 1H rotámero menor), 5.18 (s, 1H rotámero mayor), 5.12 (s, 1H rotámero menor), 5.16 (m, 1H rotámero menor), 4.78 (m, 1H rotámero mayor), 4.70 (m, 1H) , 4.50-4.30 (m, 3H) , 4.19-3.93 (m, 3H) , 2.71-2.44 (m, 1H) , 2.34-2.11 (m, 5H) , 1.78 (m, 1H) , 1.62 (m, 1H) , 0.96 (m, 2H) , 0.01 (s, 9H) . (xi) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OcBu) Se disuelve Ph (3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab(OcBu, Teoc) (0.054 g, 0.08 mmoles; véase la etapa (x) anterior) en 0.5 mi de CH2C12 y 3 mi de TFA. Se permite que la reacción proceda durante 60 minutos. Se evapora TFA y el residuo se purifica utilizando CLAR preparativa. Las fracciones de interés se acumulan y liofilizan (2x) , lo que proporciona 23 mg (54%) del compuesto del título. EM (m/z) 536 (M - 1)"; 538 (M + 1)+ RMN ¾ (400 MHz, CD30D) : d 7.56 (d, 2H) , 7.33 (m, 3H) , 7.15 (m, 2H) , 6.89 (t, 1H rotámero mayor), 6.86 (t, 1H rotámero menor), 5.18 (s, 1H rotámero mayor; y m, 1H rotámero menor), 5.11 (s, 1H rotámero menor), 4.77 (m, 1H rotámero mayor), 4.58 (m, 1H) , 4.42 (m, 2H) , 4.34 (m, 1H rotámero mayor), 4.15 (m, 1H rotámero mayor), 4.06 (m, 1H rotámero menor), 3.97 (m, 1H rotámero menor), 2.66 (ra, 1H rotámero menor), 2.52 (m, 1H rotámero mayor), 2.33-2.25 (m, 3H) , 2.01-2.20 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.59 (m, 1H) RM 13C (100 MHz; CD30D) (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 172.4, 172.3, 171.9, 171.4, 152.3 Ejemplo 2 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH(OH)C(0) -Aze-Pab(OH) (i) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(0H)C(0) -Aze-Pab(OH, Teoc) Se disuelve Ph (3-C1) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-pab(Teoc) (0.148 g, 0.24 mmoles; véase ejemplo 1 (ix) anterior) en 9 mi de acetonitrilo y se agregan 0.101 g (1.45 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina. La mezcla se calienta a 70°C durante 2.5 h, se filtra a través de Celite" y se evapora. El producto crudo (0.145 g; 75% puro) se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. (ii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(0H)C(0) -Aze-Pab(OH) Se disuelve Ph (3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-pab(0H, Teoc) (0.145 g, 0.23 mmoles; véase etapa 1 (i) anterior) en 0.5 mi de CH2C12 y 9 mi de TFA. Se permite que la reacción proceda durante 60 minutos . Se evapora TFA y el residuo se purifica utilizando CLAR preparativa. Las fracciones de interés se acumulan y liofilizan (2x) , lo que proporciona 72 mg (rendimiento de dos etapas, 62%) del compuesto del título. EM (m/z) 482 (M - 1)"; 484 (M + 1)+ RMN E (400 MHz, CD3OD) : d 7.58 (d, 2H) , 7.33 (m, 3H) , 7.15 (m, 2H) , 6.89 (t, 1H rotámero mayor) , 6.86 (t, 1H rotámero menor), 5.18 (s, 1H rotámero mayor; y m, 1H rotámero menor), 5.12 (s, 1H rotámero menor), 4.77 (ra, 1H rotámero mayor), 4.42 (m, 2H) , 4.34 (m, 1H rotámero mayor), 4.14 (m, 1H rotámero mayor), 4.06 (m, 1H rotámero menor), 3.95 (m, 1H rotámero menor), 2.66 (m, 1H rotámero menor), 2.50 (m, 1H rotámero mayor), 2.27 (m, 1H rotámero mayor), 2.14 (m, 1H rotámero menor) RMN 13C (100 MHz; CD3OD) (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 172.4, 172.3, 171.4, 152.3, 152.1 Ejemplo 3 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) -(R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab Se disuelve Ph (3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-pab(Teoc) (0.045 g, 0.074 mmoles; véase ejemplo 1 (ix) anterior) en 3 mi de TFA y se permite que reaccione durante 1 h. Se evapora TFA y el residuo se liofiliza a partir de agua/acetonitrilo para proporcionar 0.043 g (100%) del compuesto del subtítulo como su sal TFA. RMM H (400 MHz , CD3OD) rotámeros : d 7.8-7.75 (tn, 2H) , 7.55-7.5 (m, 2H) , 7.35 (m, 1H, rotámero mayor), 7.31 (m, 1H. rotámero menor), 7.19 (m, 1H rotámero mayor), 7.15 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H rotámero menor), 6.89 (t, 1H rotámero mayor), 6.87 (t, 1H rotámero menor), 5.22 (m, 1H rotámero menor), 5.20 (s, 1H rotámero mayor), 5.13 (s, 1H rotámero menor), 4.80 (m, 1H rotámero mayor), 4.6-4.4 (m, 2H) , 4.37 (m, 1H, rotámero mayor), 4.19 (m, 1H rotámero mayor), 4.07 (m, 1H, rotámero menor), 3.98 (m, 1H, rotámero menor), 2.70 (m, 1H, rotámero menor), 2.55 (m, 1H, rotámero mayor), 2.29 (m, 1H, rotámero mayor), 2.15 (m, 1H, rotámero menor) RMN 13C (100 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 172.6, 172.5, 172.0, 171.7, 167.0 EM (m/z) 465 (M + 1)", 467 (M + 1)+ E emplo 4 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (COOcPentil) A una solución de Ph (3-Cl) (5-OCHF2) -(R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab x TFA (74 mg, 0.13 mmoles; véase ejemplo 3 anterior) y cloroformiato de ciclopentilo (44 mg, 0.30 mmoles) en 5 mi de cloruro de metileno se agrega NaOH acuoso (0.5 mi, 2M, 1 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente y la reacción se vigila con CLAR. Después de 2.5 horas se agrega agua y las fases líquidas se separan. La fase acuosa se extrae dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secan con gS0 y se purifican sobre gel de sílice (primero cloruro de metileno, después EtOAc) . Después de la separación de los solventes al vacío el residuo sólido se disuelve en agua/acetonitrilo y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 33 mg (44%) . EM (m/z) 579 (M + 1)+ RMN XH (400 MHz, CD30D) : ? 7.79 (d, 2H) , 7.43-7.30 (m, 5H) , 7.20-7.11 (m, 2H) , 6.90 (t, 1H, rotámero mayor), 6.87 (t, 1H rotámero menor), 5.19 (dd, 1H rotámero menor), 5.18 (s, 1H rotámero mayor), 5.13 (m, 1H) , 5.11 (s, 1H, rotámero menor), 4.78 (dd, 1H, rotámero mayor), 4.45 (m, 2H) , 4.35 (m, 1H, rotámero mayor), 4.16 (s, 1H rotámero mayor), 4.06 (s, 1H, rotámero menor), 3.97 (s, 1H) , rotámero menor), 2.68 (m, 1H, rotámero menor), 2.52 (s, 1H, rotámero mayor), 2.28 (s, 1H, rotámero mayor), 2.16 (s, 1H, rotámero menor), 1.90 (m, 2H) , 1.77 (m, 4H) , 1.61 (m, 2H) RMN 13C (protones de carbonilo o amidina; 100 MHz): ? 173.6, 173.1, 172.6, 170.3, 165.6 Ej emplo 5 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab(Z) Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe en el ejemplo 4 anterior, a partir de Ph (3-C1) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab x TFA (73 mg, 0.13 mmoles; véase ejemplo 3 anterior) y cloroformiato de bencilo (35 mg, 0.21 mmoles). Es necesaria purificación adicional por CLAR en fase inversa (acetato de amonio O.lM/ eCN; 40/60). Las fracciones apropiadas se concentran al vacío y se extraen con EtOAc. Rendimiento: 24 mg (32%) . EM (m/z) 602 ( + 1)+ RMN ¾ (400 MHz; CD3OD) : ? 7.80 (d, 2H) , 7.43-7.25 (m, 8H) , 7.20-7.10 (m, 2H) , 6.90 (t, 1H, rotámero mayor), 6.88 (t, 1H, rotámero menor), 5.18(dd, 1H, rotámero menor), 5.18 (s, 2H) , 5.17 (s, 1H, rotámero), 5.11 (s, 1H, rotámero), 4.78 (dd, 1H, rotámero mayor), 4.45 (m, 2H) , 4.34 (m, 1 H, rotámero mayor), 4.15 (s, 1 H, rotámero mayor), 4.06 (s, 1 H, rotámero menor), 3.97 (s, 1H, rotámero menor), 2.66 (m, 1H, rotámero menor), 2.51 (s, 1H, rotámero mayor), 2.27 (s, 1H, rotámero mayor), 2.15 (s, 1H, rotámero menor) RMN 13C (protones de carbonilo o amidina; 100 MHz) : ? 173.6, 173.1, 172.6, 170.5, 164.9 Ejemplo 6 Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R) CH(OH)C(0) -Aze-Pab x TFA (i) ácido 2 -nitro-5-trifluorometoxibenzoico A una solución de ácido 3 -trifluorometoxibenzoico (49.0 g, 0.24 moles) en 500 mi de ácido sulfúrico, a menos de 0°C (baño de hielo MeOH) se agrega una solución de nitrato de potasio (31.3 g, 0.31 moles) en 200 mi de ácido sulfúrico, durante 20 minutos. La solución resultante se agita a 0°C durante 2 horas y después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La reacción se vierte en hielo y la solución ácido resultante se extrae con EtOAc (5x) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con H20 (lx) , salmuera (2x) , H20 (lx) y salmuera (lx) y se seca con Na2S04 se filtra y se concentra al vacío para proporcionar 65.7 g del compuesto del subtítulo crudo como un sólido contaminado con HOAc. El compuesto del subtítulo crudo se disuelve en EtOAc y tolueno y se concentra al vacío para proporcionar un sólido libre de HOAc (58.4 g, 97%) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional . RMN *H (300 MHz, CDCl3) : ? 10.10 (s amplio, 1H) , 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.69 (d, 1H, J = 2 Hz) , 7.54 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz) (ii) ácido 2-amino-5-trifluorometoxibenzoico A una solución de ácido 2 -nitro-5-trifluorometoxibenzoico (56.8 g, 0.23 moles; véase etapa (i) anterior) en 1000 mi de EtOH se agrega 5.7 g de Pd 10%/C. La solución resultante se purga con H2 durante 5 h, se filtra a través de CeliteMR y se concentra al vacío para proporcionar el producto del título crudo (49.7 g, 98%) como un sólido que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN XH (300 MHz, CD3OD) : ? 7.66 (m, 1H) , 7.17 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6.77 (d, 1H, J = 8 Hz) (iii) ácido 2 -amino-3-cloro-5-1rifluorometoxibenzoico A una solución de 2 -amino-5-trifluorometoxibenzoico (49.0 g, 0.22 moles,- véase etapa (ii) anterior) en 1200 mi de HOAc se agrega lentamente cloruro de sulfurilo (41.8 g, 0.31 moles). Se observa producción de gas. La mezcla heterogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregan 300 mi adicionales de HOAc para ayudar en la agitación, seguido por cloruro de sulfurilo en porciones de 5 mi hasta que se consume el material inicial en base en el análisis de CCD. La reacción se concentra al vacío para proporcionar sólidos que se purgan en un evaporador giratorio con EtOAc (2x) seguido por Et20 (lx) para separar HOAc. Los sólidos resultantes se secan adicionalmente para proporcionar la sal HCl del compuesto del subtítulo crudo (60.5 g, 94%), el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional . RMN XH (300 MHz, CD30D) : ? 7.72 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.22 (s, intercambiables) (iv) ácido 3-cloro-5-trifluorometoxibenzoico A una solución de ácido 2-amino-3-cloro-5-trifluorometoxibenzoico (60.5 g, suponiendo 0.22 moles; véase etapa (iii) anterior) en 1000 mi de 1,4-dioxano se agrega 750 mi de HCl 6N. Algunas sustancias orgánicas oleosas se separan de la solución. La solución de dioxano se enfría a menos de 0°C (baño de hielo MeOH) . Se agrega durante 15 minutos una solución de nitrito de sodio (18.2 g, 0.26 moles) en 250 mi de H20 vía un embudo de adición. La solución resultante se agita durante 45 min. Se agrega lentamente ácido hipofosforoso (221.5 mi de 50% en peso en H20, 291.2 g, 2.20 moles) vía un embudo de adición. La solución se agita a 0°C durante 1.5 horas, y después se calienta a temperatura ambiente (se observa producción de gas) y se agita durante 18 horas. La solución cruda se transfiere a un embudo de separación y se extrae con Et20 (4x) . Las fracciones orgánicas combinadas se extraen con NaHC03 acuoso (3x) . La capa acuosa básica se acidifica con precaución, con HCl 6N y se extrae con CH2C12 (3x) . Los extractos de CH2C12 se secan con Na2S0/ se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo crudo (26.5 g, 46% a partir de ácido 3 -trifluorometoxibenzoico) como un sólido que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional . RM ¾ (300 MHz, CD3OD) : ? 7.98 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) (v) alcohol 3 -cloro-5-trifluorometoxibencílico A una solución de ácido 3-cloro-5-trifluorometoxibenzoico (22.5 g, 93.5 mmoles véase etapa (iv) anterior) en 1200 mi de THF anhidro bajo una atmósfera de N2 a temperatura ambiente se le agrega una solución de complejo de BH3»THF (140 mi de 1M en THF; 140.3 mmoles). La solución se somete a reflujo durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas, se suspende con precaución con H20 y se concentra al vacío para separar la mayor parte del THF. El residuo se diluye con EtOAc y las fracciones orgánicas se lavan con salmuera (3x) , se secan con Na2S04í se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título crudo (21.2 g, 100%) como un aceite que se utiliza sin purificación adicional. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) : ? 7.33 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) . 4.72 (s, 2H) , 2.05 (s amplio, 1H) (vi) 3-cloro-5-trifluorometoxibenzaldehído Una solución de . DMSO (16.1 g, 205.9 mmoles) en 300 mi de CH2C12 anhidro se enfría a -78°C. Se agrega lentamente cloruro de oxalilo (13.1 g, 103.0 mmoles) por medio de una jeringa (se observa producción de gas) . La solución resultante se agita a -78°C durante 15 minutos. Se agrega una solución de alcohol 3-cloro-5-trifluorometoxibencílico (21.2 g, 93.6 mmol; véase etapa (v) anterior) en 200 mi de CH2C12 vía un embudo de adición durante un período de 15 minutos. La solución turbia se agita a -78°C durante 40 minutos y se agrega DIPEA (60.5 g, 468.0 mmoles) por medio de un embudo de adición, durante 10 minutos. La solución homogénea resultante se agita a -78°C durante 1.5 horas y después se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La solución cruda se concentra al vacío, el residuo se diluye con EtOAc y se lava con H20 (lx) , HC1 2N (lx) , salmuera (lx) , NaHC03 acuoso (lx) y salmuera (lx) . Las fracciones orgánicas se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo crudo (19.9 g, 95%) el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN XH (300 MHz, CDCl3) : ? 10.00 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) (vii) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R,S) CH(OTMS)C A una solución de 3-cloro-5-trifluorometoxibenzaldehído (19.9 g, 88.6 mmoles; véase etapa (vi) anterior) en 600 mi de CH2C12 a 0°C se agrega Znl2 (1.4 g, 4.4 mmoles) y cianuro de trimetilsililo (9.7 g, 97.5 mmoles) . Después de agitar a 0°C durante 1.5 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas, el análisis por CCD muestra únicamente el material inicial. Se agreg en porciones Znl2 hasta que la reacción se lleva a cabo (se agregan más de 30.0 g de Znl2 en total) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la reacción se suspende con agua y las fracciones orgánicas se separan. Las fracciones orgánicas se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo crudo (27.7 g, 96%) como un líquido que se utiliza sin purificación adicional. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) : ? 7.43 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 0.38 (s, 9H) (viii) Ph(3-Cl) (5-0CF3) - (R,S)CH(OH)C(0)OH Una suspensión de Ph (3 -Cl) (5-0CF3) - (R,S)CH(OTMS)CN (27.7 g, 85.6 mmoles; véase etapa (vii) anterior) en 300 mi de HCl concentrado se somete a reflujo durante 3 horas. La mezcla heterogénea café resultante se enfría a temperatura ambiente y se extrae con Et20 (2x) . Las fracciones orgánicas iniciales se extraen con NaOH 2N (2x) y después la capa básica se acidifica con HCl 2N y se extrae con Et20. El Et20 se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo crudo (4.9 g, 21%). El análisis por CCD de las fracciones orgánicas iniciales muestra que el compuesto del subtítulo aún está presente de manera que se repite la extracción básica/acidificación utilizando NaOH 6N para proporcionar compuesto adicional del subtítulo crudo (2.8 g 12%) . El análisis CCD de las fracciones orgánicas iniciales muestra que el compuesto del subtítulo aún está presente de manera que las fracciones orgánicas se secan con Na2S04 y se concentran al vacío para proporcionar 18.3 g de la sal de sodio del compuesto del subtítulo como un aceite. La sal después se vuelve a disolver en Et20 y las fracciones orgánicas se acidifican con HC1 2N y se lavan con salmuera. Las fracciones orgánicas resultantes se secan con Na2S0 , se tratan con carbón activado, se filtran a través de Celite" y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo crudo (14.3 g, 62%) como un sólido que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. RM XH (300 MHz, CD30D) : ? 7.53 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 5.23 (s, 1H) (ix) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0)OH (a) y Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (S)CH(OAc)C(0)OH (b) Una mezcla de Ph (3-Cl) (5-OCF3) - (R, S) CH (OH) C (O) OH (7.7 g, 28.5 mmoles; véase etapa (viii) anterior) y Lipase PS "Amano" (3.8 g) en 100 mi de MTBE y 50 mi de acetato de vinilo, a 60°C durante 26 horas. La reacción se enfría y se filtra a través de CeliteMR y la torta de filtro se lava con EtOAc . Las fracciones orgánicas combinadas se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHC13 : eOH:NH40H concentrado (6:3:1) proporciona una mezcla de las sales de amonio del compuesto (a) del subtítulo y 6.7 g del compuesto (b) del subtítulo y 1.2 g de una muestra pura de la sal de amonio del compuesto (a) del subtítulo con menos de 95% e.e. Las fracciones respectivas se disuelven en Et20 y se lavan con HCl 2N (lx) y salmuera (lx) , se secan con Na2S04/ se filtran y se concentran para proporcionar los ácidos carboxílicos correspondientes (6.7 g y 1.1 g respectivamente). Estas fracciones después se vuelven a enviar por separado a las condiciones de separación y se vuelven a purificar según se necesite por medio de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3:MeOH:NA2OH concentrado (6:3:1 ó 75:20:5 ó 145:45:10), según se necesite. El compuesto (a) del subtítulo purificado se acidifica con HCl acuoso o ácido cítrico acuoso antes de uso posterior. La sal de amonio del compuesto (b) del subtítulo se utiliza sin caracterización. Para el compuesto (a) del subtítulo RMN XH (300 MHz, CD3OD) : ? 7.53 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 5.23 (s, 1H) RMN 13C (75 MHz , CD30D) : ? 174.9, 150.9, 145.4, 136.3, 126.8, 122.0, 120.6, 118.9, 72.9 EM (m/z) 269 (M - 1)" (X) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (Teoc) Una solución de Ph (3 -Cl) (5-OCF3) - (R) CH (OH) C (O) OH (0.73 g, 2.70 mmol; véase etapa (ix) anterior) en 40 mi de DMF bajo una atmósfera de nitrógeno se enfría a 0°C. A la solución se agrega H-Aze-Pab (Teoc) (1.46 g. 3.24 mmoles) , colidina (0.82 g, 6.75 mmoles) y PyBOP (1.83 g, 3.51 mmoles). La solución se agita a 0°C durante 2 h, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas, se suspende con agua y se concentra al vacío. El residuo se diluye con EtOAc y se lava con H20 (lx) , NaHC03 acuoso (lx) , ácido cítrico acuoso (lx) y salmuera (lx) , se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo crudo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2x) eluyendo con EtOAc :MeOH (30:1) y después con CH2Cl2:Me0H (93:7) proporciona el compuesto del subtítulo (0.73 g, 43%) como una espuma triturable. RMN 1H (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) : ? 7.78-7.82 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,25-7.54 (m, 5H) , 5.25 y 5.16 (s, 1H) , 5.22 y 4.79 (m, 1H) , 3.92-4.58 (m, 6H) , 2.20-2.76 (m, 2H) , 1.04-1.13 (m, 2H) , 0.08 (s, 9H) EM (m/z) 629 (M + 1)+ (xi) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab Se agrega 1.0 mi de ácido trifluoroacético a una solución agitada enfriada con hielo/agua de Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R) CH(OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) (101 mg; 160 µ??????; véase etapa (x) anterior) en 10 mi de cloruro de metileno. Se separa el baño de enfriamiento después de 1 hora. Después de 1.5 horas a temperatura ambiente se agregan 30 mi de acetonitrilo y los solventes se separan cuidadosamente bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua y se liofiliza para proporcionar 90 mg (92%) del compuesto del título como su sal TFA. EM (m/z) 483 (M - 1)" 485 (M + 1) + RMN XH (300 Hz; CD3OD) : (complejo, debido a los diastereoisómeros/rotámeros): ? 7.70-7.80 (m, 2H) , 7.45-7.58 (m, 3H) , 7.24-7.38 (m, 2H) , 5.26 (s, 1H) , 5.17 (m, 1H, rotámero menor), 4.82 (m, 1H, rotámero mayor), 4.35-4.6 (m, 3H) , 4.22 (m, 1H, rotámero mayor), 3.92-4.12 (m, 2H, rotámero menor), 2.70 (m, 1H, rotámero menor), 2.55 (m, 1H, rotámero mayor), 2.30 (m, 1H, rotámero mayor), 2.16 (m, 1H, rotámero menor) RMN 13C (100 MHz; CD30D) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) : ? 173.7, 173.4, 173.0, 172.8, 168.1 Ejemplo 7 Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(0H)C(0) -Aze-Pab (OMe) Se agrega HATU (71 mg; 0.19 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo/agua de Ph(3-Cl)(5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0)OH (39 mg; 0.14 mmol ; véase ejemplo 6(ix) anterior) en 3 mi de DMF. Después de 30 minutos se agrega una solución de H-Aze-Pa (OMe) x 2HC1 (69 mg; 0.21 mmoles; véase la solicitud de patente internacional WO 00/42059) y 2 , 4 , 6-colidina (0.080 mi; 0.58 mmoles) en 1.5 mi de DMF. La mezcla de reacción se deja durante la noche y se permite que la temperatura se incremente lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. Los solventes se separan al vacío y el producto crudo se purifica utilizando CLAR en fase inversa (acetonitrilo: acetato de amonio acuoso 0.1M) para proporcionar, después de liofilización de las fracciones apropiadas, el compuesto del título (61 mg, 97%) como un sólido incoloro. EM (m/z) 513 (M - 1)", 515 ( + 1)+ RMN XC (500 MHz; CD3OD) : ? 7.97 (t amplio, 1H) , 7.53 (d, 2H) , 7.27 (t, 1H) , 7.22 (d, 2H) , 7.19 (t, 1H) , 7.11 (t, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 4.9 (amplio, 3H) , 4.81 (m, 2H) , 4.40 (m, 2H) , 4.09 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 2.58 (m, 1H) , 2.37 (m, 1H) RMN 13H (125 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina) : ? 171.8, 169.9, 156.8 Ejemplo 8 Síntesis en Paralelo de Aicoxiamidinas Esta síntesis se realiza en bloque Robbins de 96 pozos. A los pozos que contienen una cantidad apropiada de hiroxilamina O-sustituida (específica en lo siguiente; la totalidad de la cual está disponible comercialmente o se prepara utilizando procedimientos bien conocidos en la literatura) se agrega una solución de Ph(3-Cl) (5-OCF3)-(R)CH(0H)C(O) -Aze-Pab(Teoc) (10 mg; 17 pmoles; véase ejemplo 6 (x) anterior) en 1.0 mi de acetonitrilo . El bloque se sella y la mezcla de reacción se hace girar durante la noche en un horno a 60°C. Después de enfriamiento y filtración, los sólidos se lavan en acetonitrilo (3 x 0.3 mi). Las fracciones líquidas combinadas se concentran en una centrífuga al vacío. El residuo se divide entre 0.4 mi de agua y 0.4 mi de acetato de etilo. Después de que finaliza la extracción líquido-líquido, todo se filtra a través de una columna Hydromatrix"1*. Después de lavar tres veces con acetato de etilo, los filtrados combinados se concentran en una centrífuga al vacío. La desprotección se realiza por adición de 0.1 mi de cloruro de metileno y 0.3 mi de ácido trifluoroacético . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, los solventes se separan al vacío. El residuo se divide entre 0.5 mi de carbonato ácido de sodio saturado acuoso y 0.5 mi de acetato de etilo. Después de la extracción, filtración a través de HydromatrixMR y concentración (véase abajo), el residuo se disuelve en 1 mi de isopropanol/agua (7/3) . Se separa aproximadamente 2% de esta solución y se diluye con 1 mi de isopropanol/agua (7/3) para análisis de CL-EM. Después de separación de los solventes al vacío, el residuo sólido se transfiere a una placa de 96 pozos utilizando acetonitrilo y acetato de etilo para disolver el compuesto. Los solventes se evaporan en una centrífuga al vacío para proporcionar los siguientes compuestos del título: Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(0H)C(0) -Aze-Pab (OCH2-3 - (5-Me-isoxazol) ) (a partir de 3- [ (aminooxi) metil] -5-metilisoxazol x HC1(18 mg; 0.11 mmoles) ) . Rendimiento: 3.64 mg (35%) (EM (m/z) 596 (M + 1) +) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(0H)C(0) -Aze-Pab (OCH2-3 -piridina) , (a partir de 3- [ (amnooxi) metil] piridina x 2 HC1 (19 mg; 96 pmoles) . Rendimiento: 5.14 mg (50%) (EM (m/z) 592 (M + 1)+) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3J - (R)CH(0H)C(0) -Aze-Pab (OiBu) (a partir de O-isobutilhidroxilamina x HCl (17 mg; 140 moles) . Rendimiento: 4.4 mg (45%). EM (m/z) 557 (M + D+) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OEt) (a partir de O-etilhidroxilamina x HCl (14 mg; 140 µp?????) . Rendimiento: 4.04 mg (42%). EM (m/z) 529 (M + 1)+); Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OBn) (a partir de O-bencilhidroxilamina x HCl (17 mg; 110 moles) . Rendimiento: 3.22 mg (29%). EM (m/z) 591 (M + D+); Ph(3-Cl) (5-OCF3 ) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OcHexil) (a partir de O-ciclohexilhidroxilamina x HCl (15 mg; 99 pmoles) . Rendimiento: 2.9 mg (26%). EM (m/z) 583 (M + D+); Ph(3-Cl) (5-OCF3 ) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OcBu) (a partir de O-ciclobutilhidroxilamina x HCl (17 mg; 140 moles) . Rendimiento: 3.3 mg (30%). EM (m/z) 555 (M + D+) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab-(OCH2CH2OPh(3-CF3) ) (a partir de O- (2- (3- (trifluorometil) -fenoxi] etil] hidroxilamina x HCl (24 mg; 93 pmoles) . Rendimiento: 6.52 mg (46%). EM (m/z) 689 (M + 1)+); Ph(3-Cl) (5-OCF3 ) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OBn (4-Cl) ) (a partir de O- (4-clorobencil) hidroxilamina x HCl (16 mg; 82 µp???ße) . Rendimiento: 3.47 mg (29%). EM (m/z) 625 (M + 1)+) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OBn (3-MeO) ) (a partir de O- (3 -metoxibencil) hidroxilamina x HCl (18. mg; 94 pmoles) . Rendimiento: 4.33 mg (36%). EM (m/z) 621 (M + 1)+) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3)- ( )CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OBn (2-Br) ) (a partir de O- (2-bromobencil ) hiroxilamina x HCl (23 mg; 96 moles) . Rendimiento: 3.87 mg (30%). EM (m/z) 671 (M + 1) +) ; Ph(3-Cl) (5-OCP3)- (R)CH(0H)C(0) -Aze-Pab (OBn (4-Me) ) (a partir de O- (4 -metilbencil ) hidroxilamina x HCl (14 mg; 81 µ????ßß). Rendimiento: 2.91 mg (25%). EM (m/z) 605 (M + 1) +) ; y Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)CÍO) -Aze-Pab (0-4 -heptil) (a partir de O- (4-heptil) hidroxilamina x HCl (15 mg; 89 pmoles) . Rendimiento: 17 mg (100%) . EM (m/z) 599 (M + 1)+) - Ejemplo 9 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (S)CH(CH2OH)C (O) -Aze-Pab x HOAc (i) ácido 3-cloro-5-metoxibenzoico Se tratan previamente virutas de magnesio (Fluka purum de reacciones de Grignard) de la siguiente manera: las virutas se colocan en un embudo sinterizado de vidrio y se vierte sobre ellas ácido clorhídrico 0.1 M. Las virutas se agitan con una varilla de vidrio durante algunos segundos y después se elimina por lavado el ácido con 3 porciones de agua. Finalmente, las virutas se lavan con 2 porciones de acetona y se embotellan. Se seca tetrahidrofurano (100 mi, 99.95%) al agregar RedAl (1 g, 70% en peso en tolueno) . Las virutas de magnesio pretratadas (5 g, 200 mmoles) se colocan en un matraz de fondo redondo y se purgan con nitrógeno 3 veces. Se disuelve dicloroanisol (26 g, 146 mmoles) en THF (100 ral, secado con RedAl) y se agrega dibromoetano (1.8 g, 10 mmoles) . La mezcla de reacción se purga con nitrógeno y después se somete a reflujo durante 2 horas. Se interrumpe el calentamiento con 10 g de hielo seco, se agrega en porciones durante 2 minutos. Cuando la totalidad del hielo seco se ha disuelto, la mezcla de reacción se vierte en ácido clorhídrico que contiene hielo (400 mi, 2M) . El tratamiento de extracción (éter, 300 mi) proporciona 11.2 g, 60.2 mmoles (rendimiento: 41%) del compuesto del subtítulo. RMN XH (500 MHz; acetona-d6) : ? 7.57 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) (ii) ácido 3 -cloro-5-hidroxibenzoico Se someten a reflujo alúmina (1.65 g, 60 mmoles) y yodo (21 g, 82 mmoles) en 200 mi de tolueno durante 2 horas. Después se agrega ácido 3-cloro-5-metoxibenzoico (11.2 g, 60.2 mmoles; véase etapa (i) anterior) disuelto en 50 mi de tolueno, junto con yoduro de tetrabutilamonio (1.5 g, 4 mmoles) y la mezcla se somete a reflujo durante otras 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el tratamiento de extracción proporciona 8.7 g, 50 mmoles (rendimiento; 83%) del compuesto del subtítulo. RMN 1H (300 MHz; acetona-ds) : ? 9.27 (s, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.11 (ra, 1H) (iii) ácido 3-cloro-5-hidroxibenzoico Se transfiere ácido 3 -cloro-5-hidroxibenzoico (6.4 g, 37.2 mmoles; véase etapa (ii) anterior) disuelto en 200 mi de cloroformo a un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mi al que se le coloca un condensador de hielo seco y un tubo de entrada de gas. Se agrega hidróxido de sodio (100 mi, 5M) y se somete a agitación vigorosa. Se agrega en porciones clorodifluorometano (Freon 22; 25 g, 290 mmoles) en porciones, a través del tubo de entrada de gas, a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción finaliza. El tratamiento de extracción proporciona 6.2 g, 28 mmoles (rendimiento: 75%) del compuesto del subtítulo. RMN LH (500 MHz, acetona-d6) : ? 7.87 (m, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.19 (t, 1H, JH-F 73 Hz) . (iv) 3-cloro-5-difluorometoxi-N-metoxi-N-metilbenzamida Se disuelve ácido 3-cloro-5-difluorometoxibenzoico (1.8 g, 8 mmoles; véase la etapa (iii) anterior) y cloruro de oxalilo (1.5 g, 11.8 mmoles) en 50 mi de cloruro de metileno. Se agregan 2 gotas de DMF y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregan N, O-dimetilhidroxilamina (1 g, 10.2 mmoles) y trietilamina (3 g, 30 mmoles) y se agita otros 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se capta en 100 mi de éter y 50 mi de agua. Después de la separación, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Este residuo se somete a cromatografía sobre sílice (hexano/acetato de etilo 2:1) lo que proporciona 2 g, 7.5 mmoles (93%) del compuesto del subtítulo. RMN XH (400 MHz; CDC13) : ? 7.54 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 6.53 (t, 1H, JH-F 73 Hz) . (v) 3 -cloro-5-difluorometoxiacetofenona Se disuelve 3-cloro-5-difluorometoxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (2 g, 7.5 mmoles; véase etapa (iv) anterior) en 100 mi de éter y se enfría bajo nitrógeno a -70°C. Se agrega a gotas metil-litio (7 mi, 11 mmoles, 1.6 M en éter) con una jeringa a la mezcla de reacción agitada, durante 1 minuto. Se separa el baño de hielo seco y se permite que la mezcla alcance la temperatura ambiente antes de que la reacción se suspenda con una solución de cloruro de amonio (50 mi, NH4C1 5% en agua) . La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre sílice (hexano: acetato de etilo, 2:1) lo que proporciona 1.5 g, 6.8 mmoles (rendimiento: 90%) del compuesto del subtítulo: RMN XH (600 MHz; CDCI3 ) : ? 7.77 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 6.56 (t, 1H, JH-F 73 Hz) , 2.60 (s, 3H) . (vi) áster metílico del ácido 3-cloro-5-difluorometoxifenilacético Se disuelve 3-cloro-5-difluorometoxiacetofenona (1.5 g, 6.8 mmoles; véase etapa (v) anterior) en 200 mi de cloruro de metileno. Se agrega nitrato de talio(III) x 3MeOH en montmorillonita K-10 (6 g, 10 mmoles (aproximadamente 0.6 mmoles/g; véase J. Am. Chem. Soc, 98, 6750 (1976) ) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se lava con bicarbonato de sodio (100 mi, 0.5 M) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre sílice (hexano/acetato de etilo, 2:1) lo que proporciona 1 g, 4 mmoles (rendimiento: 56%) del compuesto del subtítulo. RMN ½ (500 MHz; CDCI3) : ? 7.14 (m, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 6.96 (m, 1H) , 6.50 (t, 1H, JH-F 73 Hz) , 3.72 (s, 3H) , 3-60 (s, 1H) . (vii) áster metílico del ácido I-formil (3-cloro-5-difluorometoxifenil) acético Se disuelven el áster metílico del ácido 3-cloro-5-difluorometoximetilacético (1 g, 4 inmoles; véase etapa (vi) anterior) y formiato de metilo (1 g, 16 mmoles) en 100 mi de éter y se enfría en un baño con hielo (aproximadamente 2°C) . Después se agregan sodio cortado finamente (180 mg, 7.8 mmoles) y 1 mi de metanol, y la mezcla se deja reposar en un baño con hielo, agitado durante la noche. Se agregan con precaución 100 mi de agua y las fases se separan. La fase que contiene agua se acidifica con ácido clorhídrico 2M hasta pHl y se extrae con éter (2 x 100 mi) . El extracto se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre sílice (hexano : acetato de etilo (1:1)) lo que proporciona 400 mg, 1.4 mmoles (rendimiento: 36%) del compuesto del subtítulo. MN XH (400 MHz) : ? 12.10 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 6.94 (m, 1H) , 6.51 (t, 1H, JF-H 73) , 3.83 (s, 3H) . (viii) ácido 3-cloro-5-difluorometoxitrópico Se disuelve el éster metílico del ácido I-formil (3-cloro-5-difluorometoxifenil) acético (400 mg, 1.4 mmoles; véase etapa (vii) anterior) en THFrmetanol (50 mi, 9.1). Se agrega borohidruro de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega agua y la mezcla se concentra para producir una suspensión acuosa la cual se capta en acetato de etilo y agua. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con cloruro de sodio (15% en agua) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en 30 mi de metanol y se hidroliza con hidróxido de sodio (1 mi, 10 M) a temperatura ambiente durante 10 minutos. El tratamiento de extracción proporciona 180 mg, 0.68 mmoles (rendimiento: 48%) del compuesto del subtítulo . R N XH (500 MHz; CDCl3) ? 7.18 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 6.50 (t, 1H, JF.H 73), 4.11 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H) (ix) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (S)CH(C¾OH)C(0) -Aze-Pab x HOAc Se disuelven ácido 3 -cloro-5-difluorometoxitrópico (180 mg, 0.7 mmoles; véase etapa (viii) anterior), H-Aze-Pab (Teoc) x HCl (450 mg, 1 mmoles) y PyBOP (530 mg, 1 mmol) en 10 mi de DMF, posteriormente se agrega DIPEA (550 mg, 3.9 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se diluya con salmuera (20 mi, NaCl 15%) y se extrae con 40 mi de acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en 5 mi de cloruro de metileno y se agregan 5 mi de ácido trifluoroacético . Después de 1 h a temperatura ambiente, se evapora a sequedad la mezcla de diestereoisómeros y el residuo se somete a cromatografía en una columna de fase inversa (acetonitrilo : agua (30:70), amortiguador: acetato de amonio 0.1 M) . El leofilizado proporciona 36 mg de 0.067 mmoles (rendimiento: 10.4%) del compuesto del título. EM (ES) 481 (M + 1)+ RMN ¾ (400 MHz; CDC13); ? 7.77 (d, 2H) , 7.57 (d, 2H) , 7.30 (m, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 6.87 (t, 1H, JF.H 73 Hz) , 4.76 (m, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.37 (m, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 2.53 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 1.92 (s, 1.5H) . RMN 13C (100 MHz ; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina) : ? 172.3, 171.9, 167.2 Ejemplo 10 Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (S)CH(CH2OH)C(0) -Aze-Pab x TFA (i) mesilato de 3 -cloro-5-trifluorometoxibencilo A una solución de alcohol 3 -cloro-5-trifluorometilbencílico (6.1 g, 26.9 mmoles; véase ejemplo 6 (v) anterior) en 250 mi de CH2C12 a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega DIPEA (4.2 g, 32.3 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (3.4 g, 29.6 mmoles). La solución se agita a 0°C durante 1.5 horas y se suspende con H20. Las fracciones orgánicas se separan y después se lavan con H20 (lx) , HC1 1N (lx), H20 (lx) y NaHC03 acuoso (lx) y después se secan con Na2S04, se filtran y concentran para proporcionar el compuesto del subtítulo (8.2 g, 99%) como un aceite. RMN XH (300 MHz, CDCl3) : ? 7.37 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 3.07 (s, 3H) . (ii) cianuro de 3-cloro-5-trifluorometoxibencilo A una solución de mesilato 3-cloro-5-trifluorometilbencilo (8.2 g, 26.8 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 50 mi de DMSO se agrega cianuro de sodio (2.6 g, 53.6 mmoles). La solución heterogénea resultante se calienta a 50°C y se somete a sonicado durante 1 hora. La reacción se enfría y divide entre Et20 y H20. Las fracciones orgánicas se lavan con H20 (2x) y salmuera (2x) . Las fases acuosas combinadas se extraen con Et20 (lx) . Las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y concentran bajo calor ligero y vacío parcial para proporcionar el compuesto del subtítulo (6.3 g, 100%) como un aceite volátil rojizo el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN XH (300 MHz, CDC13) ? 7.32 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 3.78 (s, 2H) (iii) ácido 3-cloro-5-trifluorometoxifenilacético A una solución de cianuro de 3-cloro-5-trifluorometoxibencílico (6.3 g, 26.7 mmoles; véase etapa (ii) anterior) en 100 mi de 2 -propanol se agregan 200 mi de agua e hidróxido de potasio (7.5 g, 133.5 mmoles). La solución se somete a reflujo durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se separa 2 -propanol al vacío. La fase acuosa se lava con CH2C12 (2x) y los lavados se desechan. La fase acuosa básica se acidifica con HCl 2N y se extrae con CH2C12 (3x) . Los extractos de CH2C12 se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (5.2 g, 76%) como un aceite el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) ? 7.25 (s, 1H9, 7.19 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 3.68 (s, 2H) (iv) 3 -cloro-5-trifluorometoxifenilacetato de etilo A una solución de ácido 3 -cloro-5-trifluorometoxifenilacético (5.2 g, 20.4 mmoles; véase etapa (iii) anterior) en 600 mi de EtOH se agrega varias gotas de ácido sulfúrico. La solución se somete a reflujo durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza con NaHC03 sólido y se separa al vacío EtOH. El residuo se diluye con EtOAc y después se lava con H20 (lx) , NaHC03 acuoso (lx) y salmuera (lx) . Las fracciones orgánicas se secan con Na2S04/ se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (5.5 g, 96%) como un aceite el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) ? 7.24 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H), 4.13-4.22 (c, J = 8 Hz, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 1.24-1.32 (t, J = 8 Hz, 3H) . (v) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R, S)CH(CHO)C(0)OEt A una solución de 3-cloro-5-trifluorometoxifenilacetato de etilo (4.5 g, 15.9 mmoles; véase etapa (iv) anterior) en 400 mi de THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno a menos de 0°C (baño de hielo-MeOH) se agrega etóxido de sodio (4.5 g, 63.6 mmoles). La solución fría se agita durante 40 minutos y se agrega formiato de etilo (8.1 g, 111.3 mmoles). La solución se agita a 0°C durante 30 minutos, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Después se separa al vacío el THF. El residuo se diluye con Et20 y se extrae con H20 (lx) y NaOH 0.5M (3x) . Los extractos acuosos - se acidifican con HC1 2N y se extraen con CH2C12 (3x) . Las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 3.9 g del compuesto del subtítulo crudo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con Hex:EtOAc (4:1) proporciona el compuesto del subtítulo (3.0 g, 61%) como un aceite.
RMN XH (300 MHz , CDCl3, mezcla de isómeros) : ? 12.30 y 12.25 (s, 1H) , 7.39 y 7.34 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 4.27-4.37 (c, J = 8 Hz, 2H) , 1.28-1.38 (t, J = 8 Hz, 3H) (vi) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R,S) CH(CH2OH) C(0)OEt A una solución de Ph (3 -Cl) (5-OCF3) -(R,S)CH(CHO)C(0)OEt (3.0 g, 9.66 mmoles; véase etapa (v) anterior) en 200 mi de MeOH a -10°C (baño de hielo-MeOH) se agrega en porciones durante 5 minutos borohidruro de sodio (0.7 g, 19.32 mmoles). La solución se agita a -10°C durante 45 minutos y se agrega 0.4 g adicionales de borohidruro de sodio. Después de otros 15 minutos, la reacción se suspende con cloruro de amonio acuoso, se vuelve ligeramente ácido con HCl 2N y se separa al vacío MeOH. El residuo se diluye con EtOAc y se lava con H20 (lx) , NaHC03 acuoso (lx) y salmuera (lx) . Las fracciones orgánicas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo crudo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con He : EtOAc (5:1) proporciona el compuesto del subtítulo (2.0 g, 66%) como un aceite . RMN XH (300 MHz, CDCI3) : ? 7.26 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 4.16-4.28 (m, 2H) , 4.04-4.15 (m, 1H) , 3.76-3.94 (m, 2H) , 2.33 (t J = 6 Hz, 1H) , 1.18-1.30 (t, J = 8 Hz, 3H) (vii) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R>S)CH(CH2OH)C(0)OH A una solución de Ph ( -Cl) (5-OCF3) - (R,S)CH(CH2OH)C(0)OEt (2.0 g, 6.24 mmoles; véase etapa (vi) anterior) en 50 mi de THF y 25 mi de H20 se agrega hidróxido de litio monohidratado (0.5 g, 12.48 mmoles) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se separa al vacío en THF. El residuo se diluye con H20 y después se lava con CHC13 (2x) y los lavados se desechan. La capa acuosa básica se vuelve ácido con HCl 2N y se extrae con CHC13 (4x) . Los extractos de CHC13 se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 1.5 g del compuesto del subtítulo crudo como un aceite. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHCI3 : MeOH :NH4OH concentrado (gradiente de 7.0:2.5:0.5 a 6:3:1) proporciona 1.1 g de la sal de amonio del compuesto del subtítulo. La sal de amonio se divide entre HCl 1N y CHC13. Las fracciones orgánicas se secan con Na2S04í se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (también conocido como ácido 3 -cloro- 5 -trifluorometoxitrópico) como un aceite (1.1 g, 62%) . RMN K (300 MHz, CD3OD) : ? 7.41 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.75-3.87 (m, 2H) (viii) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (S)CH(CH20H)C(0) -Aze-Pab (Teoc) (a) y Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(CH2OH)C (O) -Aze-Pab (Teoc) (b) A una solución de Ph (3-C1 (5-OCF3) - (R,S)CH(CH2OH)C(0)OH (0.65 g, 2.28 mmoles; véase etapa (vii) anterior) en DMF, a menos de 0°C (baño de hielo MeOH) se agrega H-Aze-Pab (Teoc) (0.90 g, 2.39 mmoles), colidina (0.71 g, 5.70 mmoles) y PyBOP (1.31 g, 2.51 mmoles). La solución resultante se agita a menos de 0°C durante 1 h, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. El DMF después se separa al vacío. El residuo se diluye con EtOAc y se lava con HCl acuoso diluido (lx) , salmuera (lx) , NaHC03 acuoso (lx) y salmuera (lx) . Las fracciones orgánicas se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 2.1 g del compuesto del subtítulo crudo como una mezcla de diastereoisómeros . La cromatografía instantánea (3x) sobre gel de sílice eluyendo primero con EtOAc : eOH (95:5) y después con CH2Cl2:MeOH (97:3) y finalmente con CH2Cl2:MeOH (95:5) proporciona los compuestos del subtítulo, diastereoisómero (a) (0.51 g, 35%) y diastereoisómero (b) (0.45 g, 31%) como espumas triturables . Para el compuesto del subtítulo, diastereoisómero (a) RMN XH (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) ? 7.79-7.85 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.22-7.49 (m, 5H) , 5.17-4.77 (m, 1H) , 4.53-4.18 (m, 4H) , 3.58-4.11 (m, 5H) , 2.47-2.73 (m, 1H) , 2.11-2.34 (m, 1H) , 1.08-1.12 (m, 2H) , 0.07 (s, 9?) ?? (m/z) 643 (? + 1)+ (ix) Ph(3-Cl (5-OFC3) - (S) CH(CH2OH)C(0) -Aze-Pab x TFA Se disuelve Ph (3-Cl) (5-OCF3) - (S) CH (CH2OH) C (O) -Aze-Pab(Teoc), (78 mg, 0.121 mmoles) ; véase la etapa (viii) anterior - diastereoisómero (a) ) en 5 mi de ácido trifluoroacético . Después de 10 minutos, la reacción ha finalizado y se evapora el solvente. El residuo se liofiliza, se seca de agua y acetonitrilo para proporcionar el producto deseado. Rendimiento: 70 mg (94%) . EM (m/z) 483 (M - 1)"; 485 (M + 1)+ RMN ½ (400 MHz ; D20) rotámeros 1:1: d 8.83 (t amplio, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H, rotámero) , 7.28 (m, 1H, rotámero) , 7.20 (m, 1H, rotámero), 7.05 (m, 1H, rotámero), 5.22 (m, 1H, rotámero), 4.83 (m, 1H, rotámero), 4.57 (m, 2H, rotámero), 4.38 (m, 2H, rotámero), 4.3-3.7 (m, 5H) , 2.77 (m, 1H, rotámero), 2.55 (m, 1H, rotámero), 2.27 (m, 1H) RMN 13C (100 MHz ; D20) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros): d 172.9, 172.2, 172.0, 171.8, 166.9 Ejemplo 11 Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (S)CH(CH2OH)C(0) -Aze-Pab (OMe) (i) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (S)CH(CH20H)C (O) -Aze-Pab (OMe, Teoc) Se disuelve Ph (3 -Cl) (5-OCF3) - (S) CH (CH2OH) C (O) -Aze-Pab(Teoc) (100 mg, 0.155 mmoles; véase ejemplo 10 (viii) anterior) en 12 mi de ' tetrahidrofurano. Se agrega clorhidrato de O-metilhidroxilamina (44 mg, 0.53 mmoles) y la reacción se calienta a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica por CLAR preparativa (CH3CN/01 M NH4OAc (70/30) ) . Las fracciones pertinentes se evaporan y el residuo se disuelve en una cantidad pequeña de acetonitrilo y agua/ y se liofiliza. El liofilizado se repite una vez. Rendimiento: 80 mg (76%) de material puro. RMN E (400 MHz; CD30D) rotámeros : d 7.5-7.4 (m, 3H) , 7.35-7.2 (m, 4H) , 5.15 (m, 1H, rotámero menor), 4.74 (m, 1H, rotámero mayor), 4.5-4.25 (m, 3H) , 4.2-3.95 (m, 4H) , 3.91 (amplio, 3H) , 3.9-3.6 (m, 2H) , 2.63 (m, 1H, rotámero menor), 2-50 (m, 1H, rotámero mayor), 2.3-2.1 (m, 1H) , 0.95 (m, 2H) , 0.02 (s, 9H, rotámero mayor), 0.01 (s, 9H, rotámero menor) (ir) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (S)CH(CH2OH)C(0) -Aze-Pab (OMe) Se disuelve Ph(3-Cl) (5-0CF3) - (S) CH (CH2OH) C (O) -Aze- Pab (OMe, Teoc) (80 mg, 0.12 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 1 mi de cloruro de metileno y se enfría en un baño con hielo. Se agregan 3 mi de ácido trifluoroacético y el matraz de reacción se mantiene en un baño de hielo durante dos horas. La mezcla se evapora y se disuelve en acetato de etilo y se lava tres veces con NaHC03 acuoso y después con agua y salmuera. La fase orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se liofiliza a partir de una cantidad pequeña de acetonitrilo y agua. Rendimiento: 60 mg (95%) del producto del título puro. E (m/z) 528 (M - 1)"; 531 (M + 1)+ R N ? (500 MHz; CD30D) rotámeros : d 7.65-7.55 (m, 3H, rotámeros), 7.45 (m, 1H, rotámero mayor), 7.4-7.2 (m 4H) , 5.15 (m, 1H, rotámero menor), 4.74 (m, 1H, rotámero mayor), 4.5-4.3 (m, 3H) , 4.05-3.95 (m, 2H) , 3.85 (m, 1H, rotámero mayor), 3.82 (s, 3H, rotámero mayor), 3.81 (s, 3H, rotámero menor), 3.73 (m, 1H, rotámero mayor), 3.67 (m, 1H, rotámero menor), 3.62 (m, 1H, rotámero menor) , 2.63 (m, 1H, rotámero menor), 2.50 (m, 1H, rotámero mayor), 2.24 (m, 1H, rotámero mayor), 2.16 (m, 1H, rotámero menor) RMN 13C (125 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros): d 174.0, 173.2, 172.7, 172.6, 155.1 Ejemplo 12 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(0H)C(0) -Aze-Pab (OMe) (i) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH (OH) C(0) -Aze-Pab (OMe, Teoc) Se disuelve Ph (3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) (0.40 mg, 0.65 mmoles; véase ejemplo 1 (ix) anterior) en 20 mi de acetonitrilo y se agregan 0.50 g (6.0 mmoles) de clorhidrato de O-metilhidroxilamina . La mezcla se calienta a 70 °C durante 2 h. El solvente se evapora y el residuo se divide entré agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces más con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lava con agua, salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se evapora. Rendimiento: 0.41 g (91%) . RM XH (400 MHz CDCl3) : 7.83 (t amplio, 1H) , 7.57 (s amplio, 1H) , 7.47 (d, 2H) , 7.30 (d, 2H) , 7.20 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 6.53 (t, lH), 4.89 (s, 1H) , 4.87 (m, 1H) , 4.47 (m, 2H) , 4.4-4.2 (amplio, 1H) , 4.17-4.1 (m, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 3.67 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 0.97 (m, 2H) , 0.01 (s, 9H) . (ii) Ph(3-Cl) (5-0CHF2) - (R) CH(OH) C (O) -Aze-Pab (OMe) Se disuelve Ph (3-C1) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze- Pab(0Me, Teoc) (0.40 g, 0.62 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 5 mi de TFA y se permite que reacciones durante 30 min. Se evapora TFA y el residuo se divide entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso. La fase acuosa se extrae dos veces más con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lava con agua, salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se evapora. El producto se liofiliza a partir de agua/acetonitrilo . No es necesaria purificación. Rendimiento: 0.28 g (85%). RMN XE (600 MHz; CDC13) : d 7.89 (t amplio, 1H) , 7.57 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 6.51 (t, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 4.87 (m, 1H) , 4.80 (s amplio, 2H) , 4.48 (dd, 1H) , 4.43 (dd, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.68 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H) , 2.40 m lH). 5 RMN 13C (125 MHz; CDC13) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) : d 172.9, 170.8, 152.7, 152.6 EM (m/z) 495 (M - 1)"; 497 (M + 1)+ Ejemplo 13 !0 Ph(3-0CHF2) - (R)CH(OH)C(Q) -Aze-Pab x HOAc Se disuelve Ph (3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze- Pab (OMe) (13 mg, 0.026 mmoles; véase ejemplo 12 anterior) en 5 mi de etanol absoluto y se agregan 30 mg de Pd 10%/C. 15 Finalmente se agregan 5 µ? de ácido acético y la mezcla se hidrogena a presión atmosférica durante 20 h. La mezcla se filtra a través de CeliteMR, se evapora y se purifica por CLAR en fase inversa (acetato de amonio acuoso 0.1 M/MeCN) . Las fracciones apropiadas se liofilizan para proporcionar 20 el compuesto del título como un sólido blanco: 8.5 mg (66%) . RMN 1H (400 MHz; CD3OD) rotámeros: d 7.73-7.78 (m, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 7.19-7.43 (m, 3H) , 7.06-7.13 (m, 1H) , 6.83 (t, 1H, JHF = 74 Hz, rotámero mayor), 6.81 (t, 1H, 25 rotámero mayor), 5.20 (s, 1H, rotámero mayor), 5.19 (m, 1H, rotámero menor), 5.15 (s, 1H; rotámero menor), 4.78 (m, 1H, rotámero mayor), 4.4-4.6 (varios picos, 2H) , 4.35 (m, 1H, rotámero mayor), 4.08 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H rotámero menor), 2.70 (m, 1H, rotámero menor) , 2.52 (m, 1H, rotámero mayor), 2.30 (m, 1H, rotámero mayor), 2.15 (m, 1H, rotámero menor), 1.89 (s, 3H) . RMN 13C (100 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) : d 173.7, 172.9, 168.3. EM (m/z) 433 (M + 1)+; 431 (M - 1) " Ejemplo 14 Ph(3-OCF3) - (R)CH(OH) C(0) -Aze-Pab x TFA Se disuelve Ph (3-C1) (5-OCF3) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab x TFA (34 mg, 0.057 mmoles, del ejemplo 6) en 5 mi de etanol y se agregan 20 mg de Pd 10%/C. La mezcla se hidrogena a presión atmosférica durante la noche. La mezcla se filtra a través de Celite" , se evapora y se liofiliza a partir de agua/acetonitrilo. RMN XH (400 MHz; CD3OD) rotámeros: d 7.8-7.7 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.5-7.2 (m, 4H) , 5.24 (s, 1H rotámero mayor), 5.23 (m, 1H rotámero menor), 5.18 (s, 1H rotámero menor), 4.77 (m, 1H rotámero mayor), 4.6-4.45 (m, 2H) , 4.36 (m, 1H rotámero mayor), 4.08 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H, rotámero menor), 2.70 (m, 1H, rotámero menor), 2.52 (m, 1H, rotámero mayor), 2.30 (m, 1H, rotámero mayor), 2.15 (m, 1H, rotámero menor) . R N 13C (100 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 174.1, 173.9, 173.5, 172.9, 168.2. RMN 19-F (282 MHz ; CD3OD) : -59.8 y -59.9 (3F, rotámero menor y mayor respectivamente), -77.4 (3F) indica que la sal es TFA. EM (m/z) 451.3 (M + 1)+ E emplo 15 Ph(3-Cl) (5-OCH2CF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab x TFA (i) 3-cloro-5-tri£luoroetoxibenzaldehído A una solución agitada magnéticamente de 3-cloro-5-hidroxibenzaldehído (2.0 g, 12.8 mmoles; véase ejemplo 1 (ii) anterior) y carbonato de potasio (2.3 g, 16.6 mmoles) en 35 mi de DMF bajo nitrógeno se agrega p-toluensulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (4.2 g, 16.6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 110°C durante 7 h y después se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se enfría a 0°C, se vierte en 100 mi de HCl 2N enfriado con hielo y se extrae con EtOAc (2 x 75 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con HCl 0.5 N (2 x 50 mi) , se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. El aceite café se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con Hex:EtOAc (6:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.9 g, 61%) como un aceite amarillo. RMN XH (300 MHz, CDCl3) ? 9.44 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 4.42 (c, J = 8 Hz, 2H) . (ii) Ph(3-Cl) (5-OCH2CF3) - (R S)CH(OTMS)CN A una solución de 3-cloro-5-trifluoroetoxibenzaldehído (5.2 g, 21.7 mmoles; véase etapa (i) anterior) y yoduro de zinc (1.7 g, 5.4 mmoles) en 200 mi de CH2C12 bajo nitrógeno se agrega cianuro de trimetilsililo (4.3 g, 43.3 mmoles) a gotas por medio de una jeringa, a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 3 h y después se diluye con 150 mi de H20. La capa orgánica se separa, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (6.9 g, 95%) como un aceite amarillo que se utiliza sin purificación adicional. RMN ¾ (300 MHz , CDCl3) ? 7.27 (s, 1H) , 6.98 (s, 2H) , 5.44 (s, 1H) , 4.38 (c, J = 8 Hz, 2H) , 0.30 (s, 9H) . (iii) Ph(3-Cl) (5-0CH2CF3) - (R,S) CH(OH) C (O) OH Se agregan 170 mi de ácido clorhídrico concentrado a Ph (3-Cl) (5-OCH2CF3) - (R, S) CH (OTMS) CN (6.0 g, 20.4 mmoles; véase etapa (ii) anterior) y se agita a 100°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se enfría adicionalmente hasta 0°C y se vuelve básica lentamente con 300 mi de NaOH 3N. Esta mezcla se lava con Et20 (2 x 100 mi) y la capa acuosa se acidifica con 50 mi de HC1 2N. La capa acuosa después se extrae con EtOAc (2 x 100 mi), se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (5.3 g, 92%) como un aceite amarillo claro el cual se utiliza sin purificación adicional. RMN XH (300 MHz, CD3OD) ? 7.18 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 4.58 (c, J = 8 Hz, 2H) . (iv) Ph(3-Cl) (5-0CH2CF3) - (R) CH(OH) C (O) OH (a) y Ph (3-Cl) (5-OCH2CF3) - (S) CH(OAc) C(0)OH (b) Una solución de Ph(3-Cl) (5-OCH2CF3) - (R, S) CH (OH) C (O) OH (7.06 g, 24.8 mmoles; véase etapa (iii) anterior) y 4.30 g de Lipase PS "Amano" en 250 mi de acetato de vinilo y 250 mi de MTBE se calienta a 70°C bajo nitrógeno durante 40 h. La reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se separa la enzima por lavado por filtración con EtOAc y el filtrado se concentra al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3:MeOH:Et3N (92:6:2) proporciona 3.02 g de la sal de trietilamina del compuesto (a) del subtítulo como un aceite amarillo. La sal del compuesto (a) del subtítulo se disuelve en 150 ral de H20, . se acidifica con HC1 2 N y se extrae con EtOAc (2 x 75 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04/ se filtran y se concentran al vacío, para proporcionar 2.18 g del compuesto (a) del subtítulo como un sólido blancuzco. Además, se obtienen 4.73 g de la sal de trietilamina del compuesto (b) del subtítulo a partir de la cromatografía en columna mencionada antes. Datos para el compuesto (a) : p.f. 98-103°C RMN ¾ (300 MHz, CD30D) ? 7.18 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 4.58 (c, J = 8 Hz, 2H) . RMN 13C (75 MHz, CD3OD) ? 175.4, 159.6, 144.6, 136.2, 125.0 (c, J = 277 Hz) , 121.8, 115.9, 113.1, 73.3, 67.0 (C, J = 35 Hz) Análisis de CLAR: 986%, >99% ee, columna Chiralcel OD (fase móvil de Hex : ÉtOH :TFA 97:3:0.5). [I]25D = 81.5° (c = 1.0, MeOH) APCI-EM: (M - 1) = 283 m/z (v) Ph(3-Cl) (5-OCH2CF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (Teoc) A una solución de Ph (3-Cl) (5-OCH2CF3) - (R) -CH(OH)C(0)OH (0.50 g, 1.8 mmoles; véase etapa (iv) anterior (compuesto (a))) en 20 mi de DMF bajo nitrógeno se agrega H-Aze-Pab(Teoc) x HC1 (1.03 g, 2.3 mmoles), PyBOP (1.01 g, 1.9 mmoles) y DIPEA (0.57 g, 4.4 mmoles) a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía dos veces sobre gel de sílice, eluyendo primero con CHCl3:EtOH (10.1) y después con EtOActEtOH (10:1) para proporcionar el compuesto del título (0.55 g, 48%) como una espuma blanca triturable. p.f. 90-95°C Rf = 0.42 (10:1 CHCl3:EtOH) RMN XH (300 Hz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) ? 7.78-7.81 (m, 2H) , 7.38-7.41 (m, 2H) , 7.12-7.16 (m, 1H) , 7.00-7.06 (m, 2H) , 5.09-5.22 y 4.75-4.79 (m, 2H) , 3.94-4.61 (m, 8H) , 2.09-2.75 (ra, 2H) , 1.04-1.11 (m, 2H) , 0.70 (s, 9H) APCI-EM: (M + 1) = 643 m/z (vi) Ph(3-Cl) (5-OCH2CF3) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab x TFA Se disuelve Ph (3-C1) (5-0CH2CF3) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) (0.066 g, 0.103 mmoles; véase etapa (v) anterior) , en 3 mi de TFA y se permite que reaccione durante 30 min. Se evapora TFA y el residuo se liofiliza a partir de agua/acetonitrilo para proporcionar 0.060 g (94%) del compuesto del título como su sal de TFA. RMN ¾ (400 MHz; CD3OD) rotámeros: d 7.8-7.7 (m, 2H) , 7.6-7.5 (m, 2H) , 7.2-7.0 (m, 3H) , 5.21 (m, 1H, rotámero menor), 5.17 (s, 1H, rotámero mayor), 5.11 (s, 1H, rotámero menor), 4.81 (m, 1H, rotámero mayor), 4.6-4.4 (m, 4H) , 4.37 (m, 1H, rotámero mayor), 4.16 (m, 1H, rotámero mayor), 4.06 (m, 1H, rotámero menor), 3.99 (m, 1H, rotámero menor), 2.70 (m, 1H, rotámero menor), 2.54 (ra, 1H, rotámero mayor), 2.29 (m, 1H, rotámero mayor), 2.15 (m, 1H, rotámero menor) RMN 13C (100 MHz ; CD30D) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 172.2, 171.8, 171.7, 167.0. E (m/z) 499.3 (M + 1)+ Ejemplo 16 Ph (3-C1) (5-OCH2CF3- (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (OMe) A una solución de Ph(3-Cl) (5-OCH2CF3) - (R)CH(OH)C(0)OH (0.48 g, 1.7 mmoles; véase ej emplo 15 (iv) anterior (compuesto (a)) en 20 mi de DMF bajo nitrógeno se agrega H-Aze-Pab (OMe) x 2HC1 (0.74 g, 2.2 mmoles), PyBOP (0.97 g, 1.9 mmoles), y DIPEA (0.55 g, 4.2 mmoles) a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía dos veces sobre gel de sílice eluyendo primero con CHCl3:EtOH (10:1) y en segundo lugar con EtOAc :EtOH (10:1) para proporcionar el compuesto del título (0.62 g. 69%) como una espuma blanca triturable . p.f. 75-80°C Rf = 0.43 (10:1 CHCl3:EtOH) RMN XH (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) ? 7.57-7.60 (m, 2H) , 7.32-7.36 (m, 2H) , 7.13-7.17 (m, 1H) , 7.00-7.06 (m, 2H) , 5.09-5.19 y 4.74-4.80 (m, 2H) , 3.93-4.62 (m, 6H) , 3.81 (s, 3H) , 2.10-2.73 (m, 2H) APCI-EM: (M + 1) = 529 m/z Ejemplo 17 Ph(3-Cl) (5-OCH2CHF2) - (R) CH(0H)C(0) -Aze-Pab x TFA (i) áster 2 , 2 -difluoroetílico del ácido metansulfónico A una solución agitada magnéticamente de 2 , 2-difluoroetanol (1.52 g, 18.5 mmoles) en 20 mi de CH2C12 bajo nitrógeno se agrega trietilamina (5.61 g, 55.5 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (2.54 g. 22.2 mmoles) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 1.5 h, se diluye con CH2C12 y se lava con 50 mi de HC1 2N. La capa acuosa se extrae con 30 mi de CH2C12 y los extractos orgánicos combinados se lava con 30 mi de salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.52 g, 85%) como un aceite amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional. RMN ? (300 MHz, CDC13) ? 6.02 (tt, J = 3 Hz, J = 55 Hz, 1H) , 4.39 (dt, J = 3 Hz, J = 13 Hz, 2H) , 3.13 (s, 3H) (ii) 3 -cloro-5 -difluoroetoxibenzaldehído A una solución de 3 -cloro-5-hidroxibenzaldehído (1.50 g, 9.6 mmoles); véase ejemplo 1 (ii) anterior) y carbonato de potasio (1.72 g, 12.5 mmoles) en 10 mi de DMF bajo nitrógeno se agrega una solución de éster 2,2-difluoroetílico del ácido metansulfónico (2.0 g. 12.5 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 10 mi de DMF a gotas, a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 100°C durante 6 h y después se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se enfría a 0°C, se vierte en 100 mi de HCl 2N enfriado con hielo y se extrae con EtOAc (2 x 75 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lava con HCl 0.5 N (2 x 50 mi), se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. El aceite café se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con Hex:EtOAc (5:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.35 g, 64%) como un aceite amarillo. RMN XH (300 MHz, CDCl3) ? 9.92 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.12 (tt, J = 3 Hz, J = 55 Hz, 1H) , 4.26 (dt, J = 3 Hz, J = 15 Hz, 2H) (iii) Ph(3-Cl) (5-0CH2CHF2) - (R, S) CH (OTMS) CN A una solución de 3-cloro-5-difluoroetoxibenzaldehído (1.35 g, 6.1 mmoles; véase etapa (ii) anterior) y yoduro de zinc (0.48 g, 1.5 mmoles) en 50 mi de CHC12 se agrega cianuro de trimetilsililo (1.21 g, 12.2 mmoles) a gotas, 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 0°C durante 3 h, y después se diluye con 50 mi de H20. La capa orgánica se separa, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.85 g, 95%) como un aceite café el cual se utiliza sin purificación adicional. RM XH (300 MHz, CDC13) ? 7.13 (s, 1H) , 6.94 (s, 2H) , 6.10 (tt, J = 3 Hz, J = 55 Hz , 1H) , 5.43 (s, 1H) , 4.20 (dt, J = 3 Hz, J = 15 Hz, 2H) , 0.28 (s, 9H) (iv) Ph(3-Cl) (5-OCH2CHF2) - (R,S) CH(0H)C(O) OH Se agregan 60 mi de ácido clorhídrico concentrado a Ph(3-Cl) (5-OCH2CHF2) - (R,S) CH(OTMS) CN (1.85 g, 5.8 mmoles; véase etapa (iii) anterior) y se agita a 100°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se enfría adicionalmente a 0°C, se vuelve básica lentamente con aproximadamente -180 mi de NaOH 3 N y se lava con Et20 (2 x 75 mi) . La capa acuosa se acidifica con 20 mi de HCl 2 N y se extrae con EtOAc (2 x 75 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S0, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.50 g, 97%) como un sólido amarillo claro el cual se utiliza sin purificación adicional. RMN ¾ (300 MHz, CD30D) ? 7.15 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.19 (tt, J = 4 Hz, J = 55 Hz, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 4.25 (dt, J = 4Hz, J = 17 Hz, 2H) (v) Ph(3-Cl) (5-OCH2CHF2) - (S)CH(OAc)C(0)OH (a) y Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2) - (R) CH (OH) C (0) OH (b) Una solución de Ph (3 -Cl) (5-OCH2CHF2) - (R,S)CH(OH)C(0)OH (3.90 g, 14.6 mraoles; véase etapa (iv) anterior) y 2.50 g de Lipase PS "Amano" en 140 mi de acetato de vinilo y 140 mi de MTBE se calienta a 70°C bajo nitrógeno durante 40 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, la enzima se separa por filtración lavando con EtOAc y el filtrado se concentra al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3:MeOH:Et3N (92:6:2) proporciona la sal de trietilamina del compuesto (a) del subtítulo como un aceite amarillo. Además, se obtienen 1.47 g de la sal de trietilamina del compuesto (b) del subtítulo y la sal se disuelve en 100 mi de H20, se acidifica con HCl 2 N y se extrae con EtOAc (2 x 75 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 1.00 g del compuesto (b) del subtítulo como un sólido blancuzco. Datos para el compuesto (b) del subtítulo: p.f. 103-106°C Rf = 0.39 (90:8:2 CHC13 ;MeOH : Et3N) RMN XK (300 MHz, CD3OD) ? 7.13 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.17 (tt, J = 4 Hz, J = 55 Hz, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 4.24 (dt, J = 4 Hz, J = 8 Hz, 2H) . RMN 13C (75 MHz, CD3OD) ? 175.5, 160.3, 144.5, 136.1, 121.3, 115.7, 115.3, (t, J = 240 Hz) , 112.9, 7304, 68.6 (t, J = 29 Hz) Análisis de CLAR: 96.2%, >95.0% ee, columna ChiralPak AD fase móvil Hex : EtOH : TFA 95:5:0.5) [1]25D = -84.0° (c¦= 0.85 MeOH) APCI-E : (M - 1) = 265 m/z (vi) Ph(3-Cl) (5-0CH2CHF2) - (R) CR (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) A una solución de Ph (3 -Cl) (5-OCH2CHF2) - (R)CH(OH)C(0)OH (0.35 g, 1.3 mmoles; véase etapa (v) anterior (compuesto (b) ) ) en 18 mi de DMF bajo nitrógeno se agrega H-Aze-Pab (Teoc) x HCl (0.76 g, 1.7 mmoles), PyBOP (0.75 g, 1.4 mmoles), y DIPEA (0.43 g, 3.3 mmoles) a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía dos veces sobre gel de sílice eluyendo primero con CHCl3:EtOH (10:1), y después con EtOAc : EtOH (10:1) para proporcionar el compuesto de subtítulo (0.69 g, 84%) como una espuma blanca triturable . p.f. 108-118°C Rf= 0.48 (10:1 CHCl3:EtOH) RMN ? (300 Hz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) ? 7.78-7.81 (m, 2H) , 7.40-7.43 (m, 2H) , 7.09-7.12 (m, 1H) , 6.96-7.02 (m, 2H) , 6.16 (t, J = 57 Hz, 1H) , 5.09-5.20 y 4.75-4.80 (m, 2H) , 3.95-4.55 (m, 8H) , 2.10-2.75 (m, 2H) , 1.04-1.11 (m, 2H) , 0.07 (s, 9H) APCI-EM: (M + 1) = 625 m/z (vii) Ph(3-Cl) (5- OCH2CHF2 ) CH (OH (O) -Aze-Pab x TFA Se disuelve Ph (3-Cl) (5-OCH2CHF2) - (R) CH (OH) C (O) - Aze-Pab (Teoc) (0.086 g, 0.138 mmoles; véase etapa (vi) anterior) , en 3 mi de TFA y se permite que reacciones durante 1 h. Se evapora el TFA y el residuo se liofiliza a partir de agua/acetonitrilo para prdporcionar 0.080 g (98%) del compuesto del título como su sal TFA. RMN XH (300 MHz; CD3OD) rotámeros : d 7.8-7.7 (m, 2H) , 7.6-7.5 (m, 2H) , 7.15-6.95 (m, 3H) , 6.35-5.95 (m, 1H) , 5.20 (m, lH,rotámero menor), 5.14 (s, 1H, rotámero mayor), 5.10 (s, 1H, rotámero menor), 4.80 (m, 1H, rotámero mayor), 4.6-4.0 (m, 6H) , 2.70 (m, 1H, rotámero menor), 2.53 (m, 1H, rotámero mayor), 2.29 (m, 1H, rotámero mayor), 2.15 (m, 1H, rotámero menor) . RMN 13C (100 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 174.0, 173.8, 173.4, 172.9, 168.2 EM (m/z) 481.2 (M + 1)+ Ejemplo 18 Ph(3-Cl) (5-OCH2CHF2 ) - (R) CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OMe) A una solución de Ph (3-Cl) (5-OCH2CHF2) -(R)CH(OH)C(0)OH (0.30 g, 1.7 mmoles; véase ejemplo 17(v) anterior (compuesto (b) ) ) en 15 mi de DMF bajo nitrógeno se agrega H-Aze-Pab (OMe) x 2HC1 (0.49 g, 1.5 mmoles), PyBOP (0.65 g, 1.2 mmoles) , y DIPEA (0.36 g, 2.8 mmoles) a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía tres veces sobre gel de sílice, eluyendo primero con CHCl3:EtOH (10:1), después con EtOAc : EtOH (10:1), y finalmente con CHCl3:MeOH (20:1) para proporcionar el compuesto del título (0.47 g, 81 %) como una espuma blanca triturable. p.f. 65-75°C Rf = 0.37 (10:1 CHCl3:EtOH) R N 1H (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) ? 7.58-7.60 (ra, 2H) , 7.32-7.35 (m, 2H) , 7.09-7.12 (m, 1H) , 6.96-7.02 (m, 2H) , 6.16 (t, J = 55 Hz, 1H) , 5.08-5.18 y 4.74-4.80 (m, 2H) , 3.96-4.50 (m, 6H) , 3.80 (s, 3H) , 2.10-2.75 (m, 2H) APCI-EM: ( + 1) = 511 m/z.
Ejemplo 19 Ph(3-Cl) (5-OCH2F) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab x TFA (i) Ph(3-Cl) (5-TMSO) - (R, S) CH (OTMS) CN A una solución de 3 -cloro-5-hidroxibenzaldehído (9.8 g, 62.6 mmoles; véase ejemplo 1 (ii) anterior) y Znl2 (5.0 g, 15.7 mmoles) en 500 mi de CH2C12 anhidro a 0°C se agrega cianuro de trimetilsililo (13.7 g, 138 mmoles). Se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se agregan 250 mi de agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 300 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran y concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (16.9 g, 83%) como un aceite amarillo que se utiliza sin purificación adicional. Rf = 0.42 (3:1 Hex:EtOAc) RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.06 (s, 1H) , 6.86 (s, 2H) , 5.40 (s, 1H) , 0.30 (s, 9 H) , 0.24 (s, 9 H) . (ii) Ph(3-Cl) (5-OH) - (R/S)CH(OH)C(0)OH Una solución de Ph(3-Cl) (5-OTMS) - (R, S) CH (OTMS) CN (22.6 g, 68.8 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 200 mi de HC1 concentrado se somete a reflujo bajo nitrógeno durante 3 h. La reacción se enfría a 0°C y se vuelve básica lentamente con NaOH 2 N. La mezcla se lava con Et20 (3 x 100 mi) para separar las impurezas orgánicas. La capa acuosa se acidifica con HCl 2 N y se extrae con EtOAc (3 x 200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (9.3 g, 67%) como un aceite café que se utiliza sin purificación adicional. Rf = 0.23 (6:3:1 de CHCI3 : eOH:NH4OH concentrado) RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 7.05 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 5.03 (s, 1H) . (iii) Ph(3-Cl) (5-OH) - (R,S)CH(OH(0)OEt A una solución de Ph (3-Cl) (5-OH) - (R,S)CH(OH)C(0)OH (9.3 g, 46.0 mmoles; véase etapa (ii) anterior) en 200 mi de EtOH absoluto se agregan 0.25 mi de ácido sulfúrico concentrado y la reacción se somete a reflujo bajo nitrógeno durante 4 h. La reacción se enfría a 0°C y se agregan 0.2 g de NaHC03 sólido. La reacción se concentra al vacío y se divide con 100 mi de NaHC03 saturado y Et20 (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04/ se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (6.9 g, 65%) como un aceite amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional. RE = 0.62 (6 : 3 :1 CHCl3 : eOH :NH40H concentrado). RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 6.99 (s, 1H) , 6.81 (s, 2H) , 5.07 (s, 1H) , 4.16-4.32 (m, 2H) , 1.23 (t, J = 7 Hz, 3H) . (iv) Ph(3-Cl) (5-OCH2F) - (R,S)CH(0H(0)0Et A una solución de Ph(3-Cl) (5-OH) - (R, S) CH (OH) C (0) OEt (6.1 g. 26.8 mmoles; véase etapa (iii) anterior) en 100 mi de D F en un matraz de sellado, bajo nitrógeno a 0°C se agrega carbonato de cesio (13.1 g, 40.2 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 15 minutos, seguido por la adición de yoduro de potasio (0.5 - g, 2.7 mmoles) . La reacción se enfría a -78°C y se burbujea dentro del recipiente clorofluorometano (18.4 g, 268 mmoles) . Después se permite que el matraz sellado se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 18 h. La mezcla de reacción se enfría a °C, se ventila cuidadosamente para separar cualquier exceso de clorofluorometano y se divide con 20 mi de ¾0 y Et20 (3 x 50 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 50 mi) , se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vació. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con He : EtOAc (gradiente de 9:1 a 3:1) proporciona el compuesto del subtítulo (2.4 g, 35%) como un aceite amarillo claro. Nota: El compuesto es ligeramente visible a radiación UV cuando se realiza CCD. Puede ser visualizado al teñir la CCD con verde de bromocresol. Rf = 0.46 (2:1 Hex:EtOAc) RMN ¾ (300 Hz, CDCl3) d 7.21 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 5.70 (d, JH-F = 54 Hz, 2H) , 5.12 (d, J = 5 Hz, 1H) , 3.80-4.35 (m, 2H) , 3.50 (d, J = 5 Hz, 1H) , 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H) . (v) Ph(3-Cl) (5-0CH2F) - (R,S)CH(OH)C(0)0H A una solución de Ph (3 -Cl) (5-0CH2F) - (R,S)CH(OH)C(0)OEt (1.8 g, 6.8 mmoles; véase etapa (iv) anterior) en H20 : THF (30 mi, 1:2) a 0°C bajo nitrógeno se agrega hidróxido de litio monohidratado (0.40 g, 10.3 mmoles) . La mezcla se agita a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentran al vacío y se divide con 5 mi de H20 y Et20 (2 x 20 mi) . La capa acuosa se acidifica con precaución, con HCl 0.2 N a 0°C y se extrae con EtOAc (3 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.4 g, 87%) como un aceite incoloro el cual solidifica a un sólido blanco cuando se deja reposar. Rf = 0.43 (6:2:1 CHC13 :MeOH : Et3N) RM ? (300 MHz, CD3OD) d 7.2 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 5.78 (d, JH-F = 54 Hz , 2H) , 5.13 (s, 1H) . (vi) Ph(3-Cl) (5-OCH2F) - (R) CH (OH) C (O) OH (a) y Ph(3-Cl) (5-OC¾F) - (S)CH(OAc)C(0)OH (b) Una mezcla de Ph (5-C1) (S-0CH2F) - (R, S) CH (OH) C (O) OH (3.2 g, 13.9 mmoles ; véase etapa (v) anterior) y 1.9 g de Lipase PS "Amano" en 150 mi de acetato de vinilo y 150 mi de MTBE se calienta a 70°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 d. La mezcla de reacción se enfría, se filtra a través de CeliteMR y la torta de filtro se lava con EtOAc. El filtrado se concentran al vacío y se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHCI3 :MeOH : Et3N (15:1:0.5) para proporcionar la sal de trietilamina del compuesto (a) del subtítulo (0.50 g, 21%) que se utiliza sin neutralización. Además se obtiene la sal de trietilamina del compuesto (b) del subtítulo (0.46 g, 20%) . Datos para el compuesto (a) del subtítulo: Rf = 0.19 (15:1:0.5 CHC13 : MeOH : Et3N) RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 7.26 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 5.74 (d, JH-F = 54 Hz , 2H) , 4.81 (s, 1K) , 3.17 (c, J =7 Hz, 6H) , 1.28 (t, J = 7 Hz, 9H) . Datos para el compuesto (b) del subtítulo Rf = 0.33 (15:1:0.5 CHCI3) :MeOH:Et3N) RMN E (300 MHz , CD3OD) d 7.28 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H), 5.76 (d, JH-F = 54 Hz, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 3.17 (c, J = 7 Hz, 6H) , 2.16 (s, 3H) , 1.28 (t, J = 7 Hz, 9H) . (vii) Ph(3-Cl) (5-0CH2F) (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) A una solución de la sal de trietilamina de Ph(3- Cl) ( 5 -OCH2F) - (R) CH (OH) C (O) OH (0.50 g, 1.50 mmoles; véase etapa (vi) anterior) y HAze-Pab (Teoc) -HCl (0.87 g, 1.90 mmoles) en 15 mi de DMF seco bajo nitrógeno a 0°C se agrega PyBOP (0.85 g, 2.60 mmoles) y DIPEA (0.48 g, 3.70 mmoles) . Se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentran al vacío y se somete a cromatografía instantánea dos veces sobre gel de sílice, eluyendo primero con CHCl3:EtOH (9:1) y en segundo lugar con EtOAc : EtOH (20:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.23 - - g, 26%) como una espuma blanca triturable. p.f. 88-92°C Rf = 0.61 (9:1 CHCl3:EtOH) RMN 1H (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.40-7.42 (m, 2H) , 7.06-7.23 (m, 3H) , 5.76 (d, JH-F = 51 Hz, 2H) , 5.10-5.16 y 4.77-4.83 (m, 2H) , 3.80-4.49 (m, 6H) , 2.30-2.53 (ra, 2H) , 1.08 (t, J = 7 Hz, 2H) , 0.08(s, 9H) . APCI-EM (M + 1) = 593 m/z (viii) Ph(3-Cl) (5-OCH2F) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab x TFA Se disuelve Ph (3-Cl) (5-OCH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) (0.051 g, 0.086 mmoles; véase etapa (vii) anterior) , en 3 mi de TFA y se permite que reaccione durante 20 min. Se evapora el TFA y el residuo se lidfiliza a partir de agua/acetonitrilo. El producto es 95% puro con 5% de material desfluorometilado. Los intentos por purificar mediante CLAR preparativa con CH3CN: H4OAc 0.1 M no tienen éxito y el material, parcialmente como un acetato, se disuelve en 5 mi de TFA, se evapora y liofiliza para proporcionar 26 mg (51%) del compuesto del título como su sal TFA. Pureza: 95%. RMN XH (600 MHz; CD3OD) rotámeros: d 7.8-7.7 (m, 2H) , 7.6-7.5 (m, 2H) , 7.21 (s, 1H, rotámero mayor), 7.17 (s, 1H, rotámero menor), 7.13 (s, 1H, rotámero mayor), 7.09 (s, 1H, rotámero menor), 7.07 (m, 1H, rotámero mayor), 7.04 (ra, 1H, rotámero menor) , 5 •73 (d, 2H) , 5.18 (m, 1H, rotámeremenor) , 5 .16 (s, 1H, rotámero mayor) , 5 , .09 (s, 1H, retámero menor) , 4 .78 (m, 1H, rotámero menor) , 4 , .56 (d, 1H, rotámero mayor) , 4 .50 (d, 1H, rotámero menor) , 4. .46 (d, 1H, rotámeremenor) , 4 .45 (d, 1H, rotámero mayor) , 4. ,35 (m, 1H, re-támero mayor) , 4 .14 (m, 1H, rotámero mayor) , 4. .05 (m, 1H, rotámero menor) , 3 .97 (m, 1H, rotámero menor) , 2. .68 (m, 1H, rotámero menor) , 2 .52 (m. 1H, rotámero mayor) , 2 , .28 (m, 1H, rotámero mayor) , 2 .19 (m, 1 H, rotámero menor) . RMN 13C (150 MHz CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 173.9, 173.3, 172.9, 168.2. ESI-EM+: (M + 1) = 449 (m/z) Ejemplo 20 Ph(3-Cl) (5-OCH2F) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OMe) A una solución de la sal de trietilamina de Ph(3-Cl) (5-OCH2F) - (R) CH(OH) C (O) OH (0.60 g, 1.80 mmoles; véase ejemplo 19(vi)) y HAze-Pab (OMe) «2HC1 (0.79 g, 2.30 mmoles)) en 15 mi de DMF bajo nitrógeno a 0°C se agrega PyBOP (1.04 g, 1.90 mmoles) y DIPEA (0.58 g, 4.50 mmoles)). ,ge permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agite durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se somete a cromatografía instantánea tres veces sobre gel de sílice eluyendo primero con CHCl3:EtOH (9:1) y después dos veces con EtOAc : EtOH (20:1) para proporcionar el compuesto del título (0.22 g, 26%) como una espuma blanca triturable. p.f. 66- 70°C Rf = 0.45 (9:1 CHCl3:EtOH) RMN 1H (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 7 Hz,. 2H) , 7.06-7.23 (m, 3H) , 5.75 (s, JH-F = 54 Hz, 1H) , 5.10-5.16 y 4.78-4.84 (m, 2H) , 4.11-4.45 (m, 4H) , 3.80 (s, 3H) , 2.10-2.75 (m, 2H) . RMN 13C (150 MHz ; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 173.0, 170.8, 170.7, 152.5. APCI-EM: (M + 1) = 479 m/z Ejemplo 21 Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab x TFA (i) metansulfonato de (2-mono.fluoroetilo) A una solución agitada magnéticamente de 2-fluoroetanol (5.0 g, 78.0 mmoles) en 90 mi de CH2C12 bajo nitrógeno a 0°C se agrega trietilamina (23.7 g, 234 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (10.7 g, 93.7 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 1.5 h, se diluye con 100 mi CH2C12 y se lava con 100 mi de HC1 2 N. La capa acuosa se extrae con 50 mi de CH2C12 y los extractos orgánicos combinados se lava con 75 mi de salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (9.7 g, 88%) como un aceite amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional . RM XH (300 MHz, CDCl3) d 4.76 (t, J = 4 Hz, 1H) , 4.64 (t, J = 4 Hz, 1H) , 4.52 (- , J = 4 Hz, 1H) , 4.43 (t, J = 4 Hz, 1H) , 3.09 (s, 3H) . (ii) 3 -cloro-5-monofluoroetoxibenzaldehído A una solución de 3 -cloro-5-hidroxibenzaldehído (8.2 g, 52.5 mmoles; véase ejemplo l(ii) anterior) y carbonato de potasio (9.4 g, 68.2 mmoles) en 10 mi de DMF bajo nitrógeno se agrega una solución de metansulfonato de (2-monofluoroetilo) (9.7 g, 68.2 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 120 mi de DMF a gotas, a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 100°C durante 5 h y después se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se enfría a 0°C, se vierte en HC1 2 N enfriado con hielo y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lava con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. El aceite café se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con Hex:EtOAc (4:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (7.6 g, 71%) como un aceite amarillo. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 9.92 (s, 1H) , 7.48 (s, ÍH) , 7.32 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 4.87 (t, J = 4 Hz, 1H) , 4.71 (t, J = 3 Hz, 1H) , 4.33 (t, J = 3 Hz, 1H) , 4.24 (t, J = 3 Hz, 1H) . (iii) Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R, S) CH (OTMS) CN A una solución de 3 -cloro-5-monofluoroetoxibenzaldehído (7.6 g, 37.5 mmoles; véase etapa (ii) anterior) y yoduro de zinc (3.0 g, 9.38 mmoles) en 310 mi de CH2C12 se agrega cianuro de trimetilsililo (7.4 g, 75.0 mmoles) a gotas, a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 0°C durante 3 h y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con 300 mi de H20, La capa orgánica se separa, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (10.6 g, 94%) como un sólido café que se utiliza sin purificación o caracterización adicionales. (iv) Ph (3-C1) (5-OCH2CH2F) - (Rf S) CH (OH) C (O) OH Se agrega 100 mi de ácido clorhídrico concentrado a Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R, S) CH (OTMS) CN (10.6 g, 5.8 mmoles); véase etapa (iii) anterior) y la solución se agita a 100°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se enfría adicionalmente hasta 0°C, se vuelve básica lentamente con aproximadamente 300 mi de NaOH 3 N y se lava con Et20 (3 x 200 mi) . La capa acuosa se acidifica con 80 mi de HCl 2 N y se extrae con EtOAc (3 x 300 mi) . Los extractos combinados de EtOAc se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (8.6 g, 98%) como un sólido amarillo claro que se utiliza sin purificación adicional. Rf = 0.28 (90:8:2 CHCl3 :MeOH :NH4OH concentrado) RMN H (300 MHz , CD30D) d 7.09 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.93 (S, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.77-4.8 (m, 1H) , 4.62-4.65 (m, 1H) , 4.25-4.28 (m, 1H) , 4.15-4.18 (m; 1H) . (v) Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (S) CH (OAc) C (0) OH (a) y Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R)CH(OH) C(0)OH (b) Una solución de Ph (3 -Cl) (5-OC¾CH2F) - (R,S)CH(OH)C(0)OH (8.6 g, 34:5 mmoles; véase etapa (iv) anterior) y 4.0 g de Lipase PS "Amano" en 250 mi de acetato de vinilo y 250 mi de MTBE se calienta a 70 °C bajo nitrógeno durante 3 d. La reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y la enzima se separa por filtración a través de CeliteMR. La torta de filtro se lava con EtOAc y el filtrado se concentran al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CHCI3 : MeOH : Et3N (90:8:2) proporciona la sal de trietilamina del compuesto (a) del subtítulo como un aceite amarillo. Además, se obtienen 4-0 g de la sal de trietilamina del compuesto (b) del subtítulo. La sal del compuesto (b) del subtítulo se disuelve en 250 mi de H20, se acidifica con HC1 2 N y se extrae con EtOAc (3 x 200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto (b) del subtítulo (2.8 g, 32%) como un aceite amarillo. Datos para el compuesto (b) del subtítulo: Rf = 0.28 (CHCl3:MeOH:NH4OH concentrado 90:8:2) RM XH (300 MHz , CD30D) d 7.09 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.77-4.81 (m, 1 H) , 4.62-4.65 (m, 1 H) , 4.25-4.28 (m, 1 H) , 4.15-4.18 (ra, 1 H) . (vi) Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (Teoc) A una solución de P (3 -Cl ) (5-OCH2CH2F) -(R)CH(0H)C(0)0H (940 mg, 3.78 mmoles; véase etapa (v) anterior) en 30 mi de OMF bajo nitrógeno a 0°C se agrega HAze-Pab(Teoc) -HC1 (2.21 g, 4.91 mmoles) , PyBOP (2.16 g, 4.15 mmoles), y DIPEA (1.22 g, 9.45 mmoles) . La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía dos veces sobre gel de sílice eluyendo primero con CHCl3:EtOH (15:1) y en segundo lugar con EtOAc : EtOH (20:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (450 mg, 20%) como una espuma blanca triturable. p.f. 80-88°C Rf = 0.60 (10:1 CHCl3:EtOH) RMN 1H (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.05-7.08 (m, 1H) , 6.93-6.99 (m, 2H) , 5.08-5.13 (m, 1H) , 4.75-4.80 (m, 2H) , 4.60-4.68 (m, 1H) , 3.95-4.55 (m, 8H) , 2.10-2.75 (m, 2?) , 1.05-1.11 (m, 2?) , 0.08 (s, 9?) . APCI-EM: (M + 1) = 607 m/z. (vii) Ph(3-Cl) (5-OGH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab x TFA Se disuelve Ph (3-C1) (5-OCH2C¾F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) (0.357 g, 0.589 mmoles; véase etapa (vi) anterior) , en 10 mi de TFA y se permite que reaccione durante 40 min. Se evapora TFA y el residuo se liofiliza a partir de agua/acetonitrilo para proporcionar 0.33 g (93%) del compuesto del título como su sal TFA. R XH (600 MHz; CD3OD) rotámeros: d 7.8-7.7 (m, 2H) , 7.54 (d, 2H) , 7.08 (s, 1H, rotámero mayor), 7.04 (s, 1H, rotámero menor), 6.99 (s, 1H, rotámero mayor), 6.95 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H, rotámero menor), 5.18 (m, 1H, rotámero menor), 5.14 (s, 1H, rotámero mayor), 5.08 (s, 1H, rotámero menor), 4.80 (m, 1H, rotámero mayor), 4.73 (m, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 4.6-4.4 (m, 2H) , 4.35 (m, 1H, rotámero mayor), 4.21 (doblete de multipletes, 2H) , 4.12 (m, 1H, rotámero mayor), 4.06 (m, 1H, rotámero menor), 3.99 (m, 1H, rotámero menor), 2.69 (m, 1H, rotámero menor), 2.53 (m, 1H, rotámero mayor), 2.29 (m, 1H, rotámero mayor), 2.14 (m, 1H, rotámero menor) . RMN 13C (150 MHz ,- CD30D) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 172.8, 172.1, 167.4. ESI-EM+: (M + 1) = 463 (m/z) Ejemplo 22 Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OMe) A una solución de Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R)CH(OH)C(0)OH (818 mg, 3.29 mmoles; véase ejemplo 21(v) anterior) en 30 mi de DMF bajo nitrógeno a 0°C se agrega HAze-Pab (OMe) «2HC1 (1.43 g, 4.27 mmoles), PyBOP (1.89 g, 3.68 mmoles)., y DIPEA (1.06 g, 8.23 mmoles). La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía dos veces sobre gel de sílice eluyendo primero con CHCl3:EtOH (15:1) y en segundo lugar con EtOAc:EtOH (20:1) para proporcionar el compuesto del título (880 mg, 54%) como una espuma blanca triturable. p.f. 65- 72°C Rf = 0.60 (10:1 CHCl3:EtOH) RMN ¾ (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.58-7.60 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.05-7.08 (m, 2H) , 6.95-6.99 (m, 1H) , 5.08-5.13 (m, 1H) , 4.77-4.82 (m, 1H) , 4.60-4.68 (m, 1H) , 3.99-4.51 (m, 7H) , 3.82 (s, 3H) , 2.10-2.75 (m, 2H) . RMN 13C (150 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 173.3, 170.8, 152.5. APCI-EM: (M + 1) = 493 m/z.
E emplo 23 Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F)2) - (R)CH(0H)C(O) -Aze-Pab x TFA (i) metansulfonato de 1, 3-difluoroisopropilo A una solución agitada magnéticamente de 1, 3-difluoro-2 -propanol (7.0 g, 72.8 mmoles) en 100 mi de CH2C12 bajo nitrógeno a 0°C se agrega trietilamina (22.1 g, 219 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (10.0 g, 87.4 mmoles) . La mezcla se agita a 0°C durante 3 h. La mezcla se lava con 150 mi de HCl 2 N y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con 200 mi de CH2C12 y los extractos orgánicos combinados se lavan con 100 mi de salmuera, se secan con Na2S04í se filtran y concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (11.5 g, 91 %) como un aceite amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 4.97-5.08 (ra, 1H) , 4.75-4.77 (m, 2H) , 4.59-4.61 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H) . (ii) Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F)2)CHO A una solución de 3 -cloro-5-hidroxibenzaldehído (8.0 g, 50.7 mmoles; véase ejemplo 1 (ii) anterior) y carbonato de potasio (9.1 g, 66.0 mmoles) en 75 mi de DMF, bajo nitrógeno se agrega a solución de metansulfonato de 1, 3-difluoroisopropilo (11.5 g, 66.0 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 75 mi de DMF, a gotas, a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 110°C durante 18 h. La reacción se enfría a 0°C, se vierte en 200 mi de HCl 2 N enfriado con hielo y se extrae con EtOAc (3 x 250 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. El aceite café se somete á cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con Hex: EtOAc (4:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.4 g, 37%) como un aceite amarillo. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 9.92 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 4.70-4.89 (m, 3H) , 4.63-4.68 (m, 2H) . (iii) Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F)2) - (R, S) CH (OTMS) CN A una solución de Ph (3 -Cl) (5-OCH (CH2F) 2) CHO (4.4 g, 18.7 mmoles) ; véase etapa (ii) anterior) y yoduro de zinc (1.5 g, 4.67 mmoles) en 200 mi de CH2C12 a 0°C bajo nitrógeno se agrega a gotas cianuro de timetilsililo (3.7 g, 37.3 mmoles) . La mezcla se agita a 0°C durante 3 h y durante la noche a temperatura ambiente, y después se diluye con 200 mi de H20. La capa orgánica se separa, se seca con Na2S04, se filtra y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (5.5 g, 87%) como un aceite café que se utiliza sin purificación adicional. RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 7.12 (s, 1H) , 7.00 (s, 2H) , 5.42 (s, 1H) , 4.70-4.80 (m, 3H) , 4.59-4.64 (m, 2H) , 0.26 (s, 9H) . (iv) Ph(3-Cl) (5-OCH (CH2F2) 2) - (R, S) CH (OH) C (O) OH Se agregan 50 mi de ácido clorhídrico concentrado a Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F) 2) - (R, S) CH (OTMS) CN (5.5 g, 16.3 mmoles; véase etapa (iii) anterior) y la solución se agita a 100°C durante 1.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se enfría adicionalmente hasta 0°C, se vuelve básica lentamente con aproximadamente ~200 mi de NaOH 3 N y se lava con Et20 (3 x 200 mi) . La capa .acuosa se acidifica con 75 mi de HC1 2 N y se extrae con EtOAc (3 x 200 mi) . Los extractos combinados de EtOAc se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.6 g, 100%) como un aceite café que se .utiliza sin purificación adicional. • RMN ¾ (300 Hz, CD3OD) d 7.14 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 4.70-4.90 (m, 3H) , 4.52-' 4.67 (m, 2H) . (v) Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F)2)-(S)CH(OAc)C(0)OH (a) y Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F)2) -(R)CH(OH)C(0)OH (b) Una solución de Ph (3-C1) ( 5-OCH (CH2F) 2) - (R,S)CH(OH)C(0)OH (4.6 g, 16.4 mmoles ; véase etapa (iv) anterior) y 3.0 g de Lipase PS "Amano" en 150 mi de acetato de vinilo y 150 mi de MTBE se calienta a 70°C bajo nitrógeno durante 2.5 d. La reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, la enzima se separa por filtración a través de CeliteME. La torta de filtro se lava con EtOAc y el filtrado se concentran al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CHC13 :MeOH:Et3N (90:8:2) proporciona la sal de trietilamina del compuesto (a) del subtítulo como un aceite amarillo. Además, se obtienen 2.2 g de la sal de trietilamina del compuesto (b) del subtítulo y la sal de disuelve en 100 mi de H20, se acidifica con HCl 2 N y se extrae con EtOAc (3 x 200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto (b) del subtítulo (1.4 g, 29%) como un aceite amarillo. Datos para el compuesto (b) del subtítulo: RMM aH (300 MHz, CD30D) d 7.14 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 4.70-4.90 (m, 3H) , 4.52-4.67 (m, 2H) . (vi) Ph(3-Cl) (5-OCH(C¾F)2) - (R) CH(OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) A una solución de Ph (3-Cl) (5-OCH (CH2F) 2) -(R)CH(OH)C(0)OH (824 mg, 2.94 mmoles; véase etapa (v) anterior) en 30 mi de DMF bajo nitrógeno a 0°C se agrega HAze-Pab (Teoc) *HC1 (1.71 g, 3.81 mmoles), PyBOP (1.68 g, 3.23 mmoles), y DIPEA (949 mg, 7.34 mmoles). La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía dos veces sobre gel de sílice, eluyendo primero con CHCl3:EtOH (15:1), y en segundo lugar con EtOAc:EtOH (20:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (720 mg, 38%) como una espuma blanca triturable. p.f. 78-84°C Rf = 0.62 (10:1 CHCl3:EtOH) RMN 1H (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.00-7.12 (m, 3H) , 5.08-5.20 (m, 1H) , 3.97-4.80 (m, 12H) , 2.10-2.75 (m, 2H) , 1.05-1.11 (m, 2H) , 0.08 (s, 9H) . APCI-EM: (M + 1) = 639 m/z. (vii) Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F) 2) - (R=CH (OH) C (0) -Aze-Pab x TFA Se disuelve Ph (3 -Cl ) (5 -OCH (CH2F) 2- (R) CH (OH) C (0) - Aze-Pab (Teoc) (0.129 g, 0.202 mmoles; véase etapa (vi) anterior) , en 3 mi de TFA y se permite que reaccione durante 20 min. Se evapora TFA y el residuo se liofiliza a partir de agua/acetonitrilo para proporcionar 0.123 g (100%) del compuesto de título como su sal TFA. RMN 1H (400 MHz; CD3OD) rotámeros: d 7.8-7.7 (m, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 7.2-7.0 (m, 3H) , 5.18 (m, 1H, rotámero menor), 5.15 (s, 1H, rotámero mayor), 5.08 (s, 1H, rotámero menor), 4.80 (m, 1H, rotámero mayor parcialmente oscuro por el pico CD3OH) , 4.75-4.4 (m, 7H) , 4.38 (m, 1H, rotámero mayor), 4.15 (m, 1H, rotámero mayor), 4.1-3.9 (m, 2H, 2 señales de rotámero menor) , 2.70 (m, 1H, rotámero menor), 2.53 (m, 1H, rotámero mayor), 2.30 (m, 1H, rotámero mayor), 2.15 (m, 1H, rotámero menor) . RMN 13C (100 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 172.9, 172.6, 172.2, 171.7, 167.1. ESI-EM+: (? + 1) = 495 (m/z) Ejemplo 24 Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F) 2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OMe) A una solución de Ph (3-C1) (5-OCH(CH2F)2) -(R)CH(OH)C(0)OH (513 mg, 1.83 mmoles; véase ejemplo 23 (v) anterior) en 30 mi de DMF bajo nitrógeno a 0°C se agrega HAze-Pab (OMe) »2HC1 (797 mg, 2.38 mmoles), PyBOP (1.04 g, 2.01 mmoles), y DIPEA (591 mg, 4.57 mmoles) . La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía dos veces sobre gel de sílice, eluyendo primero con CHCl3:EtOH (15:1) y en segundo lugar con EtOAc : EtOH (20:1) para proporcionar el compuesto del título (370 mg, 39%) como una espuma blanca triturable. p.f. 58-63°C Rf = 0.66 (10:1 CHCl3:EtOH) RMN XH (300 MHz , CD30D, mezcla compleja de rotámeros) d 7.58-7.60 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.00-7.12 (m, 3H) , 5.08-5.20 (m, 1H) , 4.65-4.82 (m, 3H) , 4.28-4.65 (m, 5H) , 3.92-4.18 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.10-2.75 (m, 2H) . RMN 13C (150 MHz ; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotáraeros) d 173.2, 170.8, 152.5. APCI-EM: ( + 1) =.525 m/z.
Ejemplo 25 Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab X TFA (i) l-bromo-3-fluoro-5-benciloxibenceno Se agrega en porciones hidruro de sodio dispersión 60% en aceite, 24.0 g, 0.48 moles) a una solución agitada de alcohol bencílico anhidro (64.5 g, 0.60 moles) en 1.0 1 de THF. Después la mezcla se agita durante 1 h, se agrega a gotas durante un período de 1 h una solución de l-bromo-3 , 5-difluorobenceno (76.8 g, 0.40 mmoles) en 100 mi de THF. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregan 400 mi de agua y el THF se separa al vacío. La capa acuosa se extrae con hexano (3 x 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaOH 2 N (2 x 100 mi) y después se secan con Na2S04/ se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (110.7 g, 98%) como un aceite amarillo claro que se utiliza sin purificación adicional . Rf = 0.47 (Hex) RM ¾ (300 MHz, CDC13) d 7.36-7.41 (m, 5H) , 6.94 (s amplio, 1H) , 6.87 (d, JH-F = 8 Hz, 1H) ; 6.63 (d, JH-F = 10 Hz, 1H) , 5.03 (s, 2H) . (ii) 3 -bromo-5 - fluorofenol A una solución de l-bromo-3-fluoro-5-benciloxibenceno (110.0 g, 0.39 moles; véase etapa (i) anterior) y N, N-dimeti1anilina (474.0 g, 3.92 moles) en 1.0 1 de CH2C12 anhidro a 0°C se agrega cloruro de aluminio (156.0 g, 1.17 moles). Después de 10 min, se retira el baño de hielo y se continúa agitando durante 2 h. La reacción se suspende por la adición, con precaución, de 600 mi de HC1. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con 250 mi de HCl 2 N y H20 (3 x 250 mi) . A la capa orgánica se le agregan 500 mi de KOH 15% y las capas se separan. La capa orgánica se extrae adicionalmente con KOH 2 N. (2 x 70 mi) . Las capas acuosas combinadas se lavan con CH2C13 (3 x 100 mi) y después se acidifican con HCl 4 N. La capa acuosa se extrae con Et20 (3 x 125 mi) y después los extractos combinados de Et20 se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacio para proporcionar el compuesto del subtítulo (69.0 g, 92%) como un aceite café que se utiliza sin purificación adicional, p.f. 33-35°C Rf = 0.25 (CHC13) RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 10.38 (s, 1H) , 6.90 (dd, JH-F = 11 Hz, J = 2 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.59 (dt, JH-F = 11 Hz, J = 2 Hz, 1H) . APCI-EM: (M - 1) = 189 m/z (iii) 1-bromo-3 -fluoro-5-difluorometoxibenceno Una mezcla de 3-bromo-5-fluorofenol (6.1 g, 31.0 mmoles; véase etapa (ii) anterior) y clorodifluorometano (13.0 g, 150.0 mmoles) en 100 mi de i-PrOH y 80 mi de KOH 30% se calienta en un matraz sellado durante 18 h a 80-85°C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y las capas se separan. La capa orgánica se concentra al vacío para proporcionar un aceite incoloro. La capa acuosa se extrae con Et20 (3 x 30 mi) . El aceite crudo y los extractos orgánicos combinados se lavan con NaOH 2 N (3 x 30 mi) y H20 (3 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas después se secan con Na2S04, se filtran a través de un tapón pequeño de gel de sílice y se concentran al vació para proporcionar el compuesto del subtítulo (6.1 g, 79%) como un aceite incoloro que se utiliza sin purificación adicional . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.11-7.14 (m, 2H) , 6.84 (dt, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H) , 6.50 (t, JH-F = 72 Hz, 1 H) (iv) 1-fluoro-3 -difluorometoxi-5-vinilbenceno Se agrega tri (butil) vinilestanano (7.0 g, 22.2 mmoles) a una suspensión de l-bromo-3- (fluoro-S-difluorometoxibenceno (4.9 g, 20.2 mmoles; véase etapa (iii) anterior), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II ) (1.42 g, 2.02 mmoles) y cloruro de litio anhidro (0.90 g, 20.2 mmoles) en 40 mi de THF bajo nitrógeno a 65°C y la mezcla se agita durante 5 h. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se agregan 90 mi de NaOH 1 N. La mezcla bifásica se agita vigorosamente durante 1 h y después las capas se separan. La capa acuosa se extrae con Et20 (3 x 70 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaOH 2 N (2 x 40 mi) y 40 mi de H20 y después se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano proporciona el compuesto del subtítulo (2.2 g, 57%) como un aceite incoloro. Rf = 0.47 (Hex) RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 6.93-6.99 (m, 2H) , 6.73-6.78 (m, 1H) , 6.67 (dd, J = 18 Hz, J = 11 Hz, 1H) , 6.51 (t, JH-F = 73 Hz, 1H) , 5.77 (d, J = 18 Hz, 1H) , 5.36 (d, J = 11 Hz, 1H) . (v) Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) CH2OH Se combinan juntos y se enfrían a 0°C 140 mi de 2-metil -2 -propanol, 140 mi de H20 y 39.2 g de AD-mix-ß. Se agregan de una sola vez 1-fluoro-3 -difluorometoxi-5-vinilbenceno (5.0 g, 26.4 mmoles; véase etapa (iv) anterior) disuelto en una cantidad pequeña de 2-metil-2-propanol, y la suspensión heterogénea se agita vigorosamente a 0°C hasta que la CCD muestra la ausencia del material inicial. La reacción se suspende a 0°C por adición de 42.0 g de sulfito de sodio y después se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 60 min. La mezcla de reacción se extrae con Et20 (3 x 120 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3:EtOAc (3:2) proporciona el compuesto del subtítulo (5.8 g, 98%) como un aceite incoloro. Rf= 0.41 (3:2 CHCl3) : EtOAc) RMN 1H (300 MHz , CDCl3) d 6.96-6.99 (m, 2H) , 6.77-6.82 (m, 1H) , 6.51 (t, JH-F = 73 Hz, 1H) , 4.79-4.85 (m, 1H) , 3.76-3.84 (m, 1H) , 3.58-3.66 (m, 1H) , 2.66 (d, J = 3 Hz, 1H) , 2.00 (t, J = 6 Hz, 1H) . Análisis de CLAR: 89.2%, >99% ee, columna ChiralPak AD (fase móvil de Hex: EtOH 95:5) . (vi) Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) CH2OTBS Una solución de Ph (3-F) (5-0CHF2) - (R) CH (OH) CH2OH (5.5 g, 24.7 mmoles véase etapa (v) anterior), 4- (dimetilamino) iridina (121 mg, 1.0 mmoles) y trietilamina (3.0 g, 29.6 mmoles) en 100 mi de CH2C12 anhidro se enfría a 0°C. Se agrega a gotas una solución 1.0 M de cloruro de terbutildimetilsililo en CH2C12 (26.0 mi, 26.0 mmoles) y se permite que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se agregan 60 mi de una solución saturada de cloruro de amonio y las capas se separan. La capa orgánica se lava con 60 mi de una solución saturada de cloruro de amonio y H20 (2 x 35 mi) después se seca con Na2S04) , se filtra y se concentra al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3:Hex (3:1) proporciona el compuesto del subtítulo (7.9 g, 85%) como un aceite amarillo. R£ = 0.47 (3:1 CHCl3:Hex) RM ¾ (300 MHz , CDC13) d 6.95-6.98 (ra, 2H) , 6.76- 6.79 (m, 1H) , 6.51 (t, JH-F = 73 Hz, 1H) , 4.71-4.74 (m, 1H) , 3.75-3.80 (m, 1H) , 3.48-3.54 (m, 1H) , 2.99 (s amplio, 1H) , 0.91 (s, 9H) , 0.05 (s, 3H) , 0.00 (s, 3H) . (vii) Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R)CH(0MEM)CH20TBS A una solución de Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)CH2OTBS (7.9 g, 0.51 mmoles; véase etapa (vi) anterior) y DIPEA (4.9 g, 48.1 mmoles) en 50 mi de CH2C12 anhidro a 0°C bajo nitrógeno se agrega a gotas cloruro de 2-metoxietoximetilo (6.6 g, 48.1 mmoles). La mezcla se agita durante 24 h. Se agregan 70 mi de una solución saturada de cloruro de amonio y las capas se separan. La capa orgánica se lava con 70 mi de una solución saturada de cloruro de amonio y HzO (3 x 60 mi) y después se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (8.8 g, 99%) como un aceite amarillo que se utiliza sin purificación adicional. Rf = 0.41 (4:1 CHCl3:EtOAc) RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 7.20 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.50 (t, JH-F = 73 Hz, 1 H) , 4.79-4.81 (m, 1H) , 4.66-4.68 (m, 2H) , 3.47-3.82 (m, 6H) , 3.36 (s, 3H) , 0.85 (s, 9H) , 0.01 (s, 3H) , 0.00 (s, 3H) . (viii) Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R) CH (OMEM) CH2OH A una solución de Ph (3-F) (5-OCHF2) - (R) CH (OMEM) CH2OTBS (9.3 g, 21.9 mmoles; véase etapa (vli) anterior) en 60 mi de THF a temperatura ambiente se agrega una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M en THF (70.0 mi, 70.0 mmoles) y la mezcla se agita durante la noche bajo nitrógeno. La reacción se concentra al vacío. El residuo amarillo se disuelve en 100 mi de Et20 y 100 mi de hexano y se lava sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio (2 x 150 mi) y H20 (3 x 70 mi) . La capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con Hex:EtOAc (1:1) proporciona el compuesto del subtítulo (4.2 g, 62%) como un aceite amarillo. Rf = 0.42 (1:1 Hex:E OAc) RMN XH (300 MHz, CDC13) d 6.91-6.95 (m, 2H) , 6.75-6.81 (m, 1H) , 6.51 (t, JH-F = 73 Hz, 1H) , 4.80-4.82 (m, 1H) , 4.70-4.74 (m, 2H) , 3.88-3.93 (m, 1H) , 3.67-3.71 (m, 3H) , 3.53-3.56 (m, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 2.96-2.99 (m, 1H) . (ix) Ph (3-F) (5-OCHF2) - ( ) CH(OMEM) C (O) OH Se agrega a Ph (3 -F) (5-0CHF2) - (R) CH (OMEM) CH2OH (4.2 g, 13.4 mmoles; véase etapa · (viii) anterior) en 100 mi de acetona se agrega 35 mi de una solución acuosa de NaHC03 5%. Esta mezcla heterogénea agitada magnéticamente se enfría a 0°C y se agregan bromuro de potasio (159 mg, 1.3 mmoles) y radical libre de 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-l-piperidiniloxi , (2.2 g, 14.1 mmoles) . Después se agrega a gotas durante un período de 20 min hipoclorito de sodio (5.25%, 30 mi), mientras la mezcla se agita vigorosamente y se mantiene a 0°C. Después de 1 h, se agregan 30 mi adicionales de hipoclorito de sodio y 35 mi de una solución de NaHC03 5% y se continúa agitando a 0°C durante 2 h. La acetona se separa al vacío. La capa acuosa se lava con Et20 (4 x 40 mi) . La capa acuosa se acidifica a pH 3.5 con ácido cítrico 10% y se extrae con EtOAc (4 x 50 mi) . Los extractos combinados de EtOAc se lavan sucesivamente con H20 (4 x 30 mi) y 60 mi de salmuera, después se secan con Na2S04/ se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.3 g, 98%) como un aceite incoloro el cual se utiliza sin purificación adicional . Rf = 0.74 (CHCl3:MeOH:Et3N 8.0:1.5:0.5) RMN 1H (300 MHz, acetona-d6) d 7.16-7.18 (m, 2H) , 7.16 (t, JH-F = 89 Hz, 1H) , 7.00-7.03 (m, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.88 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3.54-3.75 (m, 2H) , 3.46-3.49 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) . (x) Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R) CH (OMEM) C (O) -Aze-Pab (Teoc) A una solución de Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R)CH(OME )C(0)OH (1.1 g, 3.4 mmoles; véase etapa (ix) anterior) en 20 mi de DMF bajo nitrógeno a 0°C se agrega HAze-Pab (Teoc) «HC1 (2.0 g, 4.4 mmoles), PyBOP (1.9 g, 3.7 mmoles) y DIPEA (1.1 g, 8.4 mmoles). La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vació y el residuo se somete a cromatografía dos veces sobre gel de sílice, eluyendo primero con CHCl3:EtOH (15:1) y en segundo lugar con EtOAc:EtOH (20:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.3 g, 56%) como una espuma blanca triturable. Rf= 0.65 (15:1 CHCl3:EtOH) RM 1H (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.80-7.84 (m, 2H) , 7.40-7.46 (m, 2H) , 6.95-7.16 (m, 3H) , 6.92 y 6.88 (t, JH-F = 73 Hz, 1H) , 5.28 y 5.08 (s, 1H) , 5.18-5.22 y 4.70-4.78 (m, 1H) , 4.50-4.75 (m, 1H) , 4.30-4.49 (m, 2H) , 4.21-4.26 (m, 3H) , 3.97-4.08 (m, 1H) , 3.35-3.72 (m, 6H) , 3.30 (s, 3H) , 2.10-2.75 (m, 2H) , 1.05-1.11 (m, 2H) , 0.08 (s, 9H) . (xi) Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) Una mezcla de Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R) CH(OMEM) C (O) -Aze-Pab (Teoc) (590 mg, 0.87 mmoles; véase etapa (x) anterior) y tetrabromuro de carbono (287 mg, 0.87 mmoles) en 20 mi de 2 -propanol se somete a reflujo durante 1.5 h. La mezcla se concentra al vacío y después se divide con 50 mi de H20 y EtOAc (3 x 50 mi) . La capa acuosa se extrae con EtOAc adicional (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con 30 mi de salmuera, después se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHC13) :EtOH (15:1) proporciona el compuesto del subtítulo (60 mg, 12%) como una espuma blanca triturable . Rf = 0.46 (15:1 CHCl3:EtOH) RMN XH (300 MHz , CD30D, mezcla compleja de rotámeros) d 7.74 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.35-7.37 (m, 2H) , 6.97-7.07 (m, 2H) , 6.80-6.84 (m, 1H) , 6.82 y 6.80 (t, JH-F = 73 Hz, 1H) , 5.10 y 5.06 (s, 1H) , 4.68-4.70 (m, 1H) , 3.97-4.60 (m, 6H) , 2.10-2.75 (m, 2H) , 1.05-1.11 (m, 2H) , 0.08 (s, 9H) . APCI-EM: (M + 1) = 595 m/z (xii) Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab x TFA Se disuelve Ph (3-F) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze- Pab (Teoc) (0.053 g, 0.089 mmoles; véase etapa (xi) anterior) en 3 mi de TFA y se permite que reaccione durante 80 min mientras se enfría en un baño con hielo. Se evapora TFA y el residuo se liofiliza a partir de agua/acetonitrilo para proporcionar 0.042 g (80%) del compuesto del título como su sal TFA. RM 1H (300 MHz; CD3OD) rotámeros; d 7.7-7.6 (m, 2H) , 7.5-7.4 (m, 2H) , 7.1-6.6 (m, 4H) , 5.2-5.0 (m, 1H más rotámero menor de 1H) , ca 4.8 (rotámero mayor de señal previa oscurecida por la señal CD3OH) , 4.6-4.3 (m, 2H) , 4.26 (m, 1H, rotámero mayor), 4.10 (m, 1H, rotámero mayor), 3.96 (m, 1H, rotámero menor), 3.89 (m, 1H, rotámero menor), 2.60 (m, 1H, rotámero menor) , 2.44 (m, 1H, rotámero mayor), 2.19 (m, 1H, rotámero mayor), 2.05 (m, 1H, rotámero menor) . RMN 13C (100 MHz ; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 172.8, 172.0, 167.0. ESI-EM+: (M + 1) =451 (m/z) Ejemplo 26 Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OMe) (i) Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R) CH (OMEM) C (O) -Aze-Pab (OMe) A una solución de Ph (3-F) (5-OCHF2) - (R)CH(OMEM)C(0)OH (1.0 g, 3.1 mmoles; véase ejemplo 25 (ix) anterior) en 30 mi de DMF bajo nitrógeno a 0°C se agrega HAze-Pab (OMe) »2HC) (1.4 g, 4.1 mmoles), PyBOP (1.8 g, 3.4 mmoles) , y DIPEA (1.0 g, 7.8 mmoles) . La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía dos veces sobre gel de sílice, eluyendo primero con CHCl3:EtOH (15:1) y en segundo lugar con EtOAc para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.5 g, 79%) como una espuma blanca triturable. Rf = 0.24 (EtOAc) RMN XH (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.58-7.62 (m, 2H) , 7.32-7.38 (m, 2H), 7.03-7.16 (m, 3H) , 6.92 y 6.88 (d, JH-F = 73 Hz, 1H) , 5.27 y 5.08 (s, 1 H) , 5.22-5.15 y 4.75-4.80 (m, 1H) , 4.38-4.65 (m, 5H) , 3.92-4.27 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.43-3.68 (m, 4H), 3.29 (s, 3H) , 2.28-2.85 (m, 2H) . (ii) Ph(3-F) (5-OCHF2) - (R)CH(0H)C(0) -Ale-Pab (O e) Una mezcla de Ph (3 -F) (5-OCHF2) - (R) CH (OMEM) C (0) -Aze-Pab(O e) (828 mg, 2.33 inmoles; véase etapa (i) anterior) y tetrabromuro de carbono (525 mg, 2.33 mmoles) en 20 mi de 2 -propanol se somete a reflujo durante 8 h y después se agita a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se concentra al vacío y el residuo se divide entre 70 mi de ¾0 y 50 mi de EtOAc. La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con 35 mi de salmuera y después se secan con Na2S0 < se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3:EtOH (15:1) proporciona el compuesto del título (520 mg, 74%) como una espuma blanca triturable. p.f. 73-81°C Rf= 0.43 (15:1 CHCl3:EtOH) R N 1H (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.32-7.37 (m, 2H) , 7.05-7.14 (m, 2H) , 6.87-6.92 (m, 1H) , 6.90 y 6.86 (t, JH-F = 73 Hz, 1H) , 5.13-5.18 y 4.75-4.85 (m, 2H) , 4.15-4.45 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 2.10-2.75 (m, 2H) . RMN 13C (100 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 172.0, 171.4, 153.9. APCI-EM: (M + 1) = 481 m/z Ejemplo 27 Ph(3-Br) (5-OCH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab x TFA (i) 1 , 3 -dibromo-5-benciloxibenceno Se agrega en porciones hidruro de sodio (9.9 g, 0.414 moles, 95% seco) a una solución agitada de alcohol bencílico (41.0 g, 0.394 moles) en 1.0 1 de THF a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante 1 h. A esta solución se agrega a gotas 1,3-dibromo-5-fluorobenceno (100.0 g, 0.394 moles). Después de agitar durante la noche, la mezcla se divide entre 600 mi de H20 y EtOAc (4 x 600 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexanos proporciona el compuesto del subtítulo (101.3 g, 75%) como un aceité amarillo. MN XH (300 MHz, CDC13) d 7.30-7.48 (m, 5H) , 7.18 (s, 1H) , 7.06 (s, 2H) , 4.99 (s, 2H) . (ii) 3, 5-dibromofenol Se agrega en porciones cloruro de aluminio (11.7 g, 87.6 mmoles) a una .solución de 1 , 3 -dibromo-5-benciloxibenceno (10.0 g, 29.2 mmoles; véase etapa (i) anterior) y N, N-dimetilanilina (35.4 g, 292 mmoles) en 100 mi de CH2C12 a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 min, la mezcla se divide con 300 mi de HC1 1 N y EtOAc (5 x 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con 150 mi de NaHC03 saturado y 150 mi de salmuera, después se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con Hex: EtOAc (9:1) proporciona el compuesto del subtítulo (6.1 g, 82%) como un sólido blanco. RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 7.21 (s, 1H) , 5.97 (s, 2H) , 5.88 (s amplio, 1H) . (iii) 1 , 3 -dibromo-5 -monofluorometoxibenceno A un matraz de presión de fondo redondo de 350 mi, sellado y tarado que contiene una suspensión de 3,5-dibromofenol (10.0 g, 39.7 mmoles; véase etapa (ii) anterior) y CS2C03 (20.7 g, 63.5 mmoles) en 150 mi de DMF a -78°C se agrega clorofluorometano por medio de burbujeo durante 5 min a través de un septo. El septo se sustituye con un tapón de teflón y el matraz después se sella para permitir que se caliente hasta la temperatura ambiente, en donde el matraz se pesa y se determina que contiene 9.0 g (131 minóles) de clorofluorometano . La solución se calienta en un baño de aceite ajustado a 70°C durante la noche. El matraz se enfría a temperatura ambiente, se libera con precaución la presión y el contenido se diluye con 100 mi de agua. La capa acuosa se extrae con Et20 (3 x 200 mi) , y después las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04 se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexanos proporciona el compuesto del subtítulo (7.9 g, 71 %) como un sólido blanco. RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 7.40 (s, 1H) , 7.18 (s, 2H) , 5.67 (d, JH-F = 53 Hz, 2H) . (iv) 1-bromo-3 -monofluorometoxi-5-vinilbenceno Se agrega a gotas Tri (butil) inilestaño (10.0 g, 31.4 mmoles) a gotas a una solución de 1 , 3 -dibromo-5-monofluorometoxibenceno (8.5 g, 29.9 mmoles; véase etapa (iii) anterior), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (690 mg, 0.599 mmoles), y 2 , 6-diterbutil- -metilfenol (punta de espátula) en 100 mi de tolueno, bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 70°C durante 8 h. La mezcla se enfría a 0°C y se agregan 70 mi NaOH 1 N. Después 1 h, la mezcla se extrae con CH2C12 (3 x 300 mi) , y después las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexanos proporciona el compuesto del subtítulo (4.3 g, 57%) como un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) d 7.30 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.60 (dd, J = 6 Hz , J = 11. Hz, 1H) , 5.74 (d, J = 16 Hz, 1H) , 5.67 (d, JH-F = 53 Hz, 2H) , 5.32 (d, J = 8 Hz, 1H) . (v) Ph(3-Br) (5-OCH2F( )CH(OH)CH2OH Se unen combinándose 100 mi de 2-metil-2-propanol, 100 mi de H20 y 27.5 g de AD-mix-ß y se enfrían a 0°C. Se agrega de una vez l-bromo-3 -monofluorometoxi-5-vinilbenceno (4.3 g, 17.3 mmoles; véase etapa (iv) anterior) y la suspensión heterogénea se agita vigorosamente a 0oC hasta que la CCD muestra la ausencia del material inicial. La reacción se suspende a 0°C por adición de 200 mi de sulfito de sodio saturado y después se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 60 min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (3 x 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vació para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.9 g, 100%) como un aceite incoloro que se utiliza sin purificación adicional. RMN LE (300 MHz, CD3OD) d 7.30 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) . 5.70 (d, JH-F = 53 Hz, 2H) , 4.62-4.70 (m, 1H) , 3.52-3.70 (m, 2H) . Análisis de CLAR: 92.1%, 96.9% ee, columna ChiralPak AD (fase móvil Hex : EtOH 95:5) . (vi) Ph(3-Br) (5-OCH2F) - (R) CH (OMEM) CH2OTBS A una solución de Ph (3-Br) (5-OCH2F) - (R) CH (OH) CH2OH (4.9 g, 18.6 mmoles; véase etapa (v) anterior), 4-(dimetilamino) iridina (453 mg. 3.71 mmoles) y DIPEA (8.9 g, 93.0 mmoles) en 200 mi de CH2C12 anhidro, a una solución de cloruro de terbutildimetilsililo 1.0 M en CH2C12 (22.3 mi, 22.3 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante 10 h a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega DIPEA (8.9 g, 93.0 mmoles) y se agrega a gotas cloruro de 2-metoxietoximetilo (13.9 g, 111 mmoles). Después de 16 h se agregan 2.2 g adicionales de cloruro de 2-metoxietoximetilo y la reacción se agita durante la noche. La mezcla se diluye con 100 mi de H20 y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con CH2C12 (3 x 200 mi) y después las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con HexrEtOAc (5:1) proporciona el compuesto del subtítulo (4.8 g, 55%) como un aceite incoloro. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 7.29 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.05 (s. 1H) , 5.74 (d, JH-F = 53 Hz, 2H) , 4.84 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.70-4.74 (m, 2H) , 3.50-3.91 (m, 6H) , 3.42 (s, 3H) , 0.90 (s, 9?) , 0.05 (s, 3?) , 0.01 (s, 3?) . (vii) Ph(3-Br) (5-OCH2F) - (R) CH (OMEM) CH2OH A una solución de Ph (3-Br) (5-OCH2F) -(R) CH (OMEM) CH2OTBS (4.7 g, 10.0 mmoles; véase etapa (vi) anterior) en 100 mi de THF se agrega una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (13.1 mi, 13.1 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 1 h. La mezcla se divide entre 100 mi de ¾0 y EtOAc (3 x 100 mi) y después, las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (3.3 g, 92%) como un aceite incoloro que se utiliza sin purificación adicional . RMN XE (300 MHz , CD30D) d 7.22 (2, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 5.71 (d, JH-F = 53 Hz, 2H) , 4.80-4.82 (m, 1H) , 4.58-4.66 (m, 2H) , 3.71-3.77 (m, 1H) , 3.39-3.65 (m, 5H) , 3.27 (s, 3H) . (viii) Ph(3-Br) (5-OCH2F) - (R) CH (OMEM) C (O) OH Una solución de Ph (3 -Br) (5-OCH2F) - (R) CH (OMEM) CH2OH (2.1 g, 6.0 mmoles; véase etapa (vii) anterior) en 40 mi de acetona se agrega a 15 mi de una solución acuosa de NaHC03 5%. Esta mezcla heterogénea agitada magnéticamente se enfría a 0°C y se agregan bromuro de potasio (70 mg, 0.60 mmoles) y radical libre de 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-l-piperidiniloxi (976 mg, 5.8 mmoles). Después se agrega a gotas hipoclorito de sodio (5.25%, 15 mi) durante un período de 10 min mientras la mezcla se agita vigorosamente y se mantiene a 0°C. Después de 1 h, se agregan 10 mi adicionales de hipoclorito de sodio y 20 mi de una solución de NaHC03, y se continúa agitando a 0°C durante 4 h adicionales. Se separa la acetona en un evaporador giratorio. La capa acuosa se diluye con 30 mi de una solución de NaHC03 10% y se lava con Et20 (3 x 20 mi) . La capa acuosa se acidifica a pH 3.5 con ácido cítrico 10% y se extrae con EtOAc (3 x 40 mi) . Los extractos combinados de EtOAc se lavan con H20 (3 x 50 mi) y 50 mi de salmuera, después se secan con Na2S0 , se filtran y concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.7 g, 78%) como un aceite incoloro el cual se utiliza sin purificación adicional. R N ? (300 MHz , CD3OD) d 7.38 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 5.76 (d, JH-F = 53 Hz, 2H) , 5.21 (s, 1H) , 4.83 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3.62-3.78 (m, 2H) , 3.48-3.52 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) . (ix) Ph(3-Br) (5-OCH2F) - (R) CH (O EM) C (O) -Aze-Pab (Teoc) A una solución de Ph (3 -Br) (5-0CH2F) - (R)CH(OMEM)C(0)OH (1.0 g, 2.72 mmoles; véase etapa (viii) anterior) en 20 mi de DMF bajo nitrógeno a 0°C se agrega HAze-Pab(Teoc) -HC1 (1.6 g, 3.5 mmoles), PyBOP (1.6 g, 3.0 mmoles), y DIPEA (880 mg, 6.81 mmoles). La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía dos veces sobre gel de sílice, eluyendo primero con CHCl3:EtOH (15:1) y en segundo lugar con EtOAc:EtOH (20:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.2 g, 62%) como una espuma blanca triturable . R N ^ (300 MHz , CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.80-7.84 (m, 2H) , 7.40-7.46 (m, 2H) , 7.13-7.32 (m, 3H) , 5.84-5.87 (m, 1H) , 5.67-5.69 (m, 1H) , 5.25 y 5.07 (s, 1H) , 5.18-5.23 y 4.80-4.88 (m, 1H) , 3.97-4.79 (m, 8H) , 3.60-3.71 (m, 2H) ( 3.40-3.53 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 2.10-2.75 (m, 2H) , 1.05-1.11 (m, 2H) , 0.08 (s, 9H) . (x) Ph(3-Br) (5-OCH2F) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (Teoc) Una mezcla de Ph (3-Br) (5-OCH2F) - (R) CH (OMEM) C (0) - Aze-Pab (Teoc) (347 mg. 0.478 mmoles; véase etapa (ix) anterior) y tetrabromuro de carbono (159 mg, 0.478 mmoles) en 10 mi de 2-propanol se somete a reflujo durante 1.5 h. La mezcla se concentra al vacío y después se divide entre 20 mi de H20 y EtOAc (3 X 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3:EtOH (15:1) proporciona el compuesto del subtítulo (59 mg, 19%) como una espuma blanca triturable. p.f. 81-87°C Rf = 0.58 (9:1 CHCI3 : EtOH) RMN XH (300 MHz , C03OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.84 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.40-7.48 (m, 2H) 7.18-7.30 (m, 3H) , 5.80 (d, JH-F = 53 Hz, 2H) , 5.21 y 5.15 (s, 1H) , 5.18-5.24 y 4.80-4.88 (m, 1H) , 3.98-4.54 (m, 6H) , 2.10-2.70 (m, 2H) , 1.05-1.11 (m, 2H) , 0.08 (s, 9H) . APCI-EM: (M + 1) = 637 m/z (xi) Ph(3-Br) (5- 0CH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab x TFA Se disuelve Ph (3-Br) (5-OC¾F) - (R) CH(OH) C (O) -Aze-Pab(Teoc) (0.073 g, 0.11 mmoles; véase etapa (x) anterior), en 5 mi de TFA y se permite que reaccione durante 90 min mientras se enfría en un baño con hielo. Se evapora el TFA y el residuo se purifica por cromatografía líquida en fase inversa preparativa, con CH3CN:NH4OAc 0.1 M (30:70). Las fracciones pertinentes se evaporan y liofilizan a partir de agua/acetonitrilo para proporcionar 49 mg (77%) del compuesto del título como su sal acetato. RMN XH (300 MHz; CD3OD) rotámeros: d 7.8-7.7 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H, rotámero mayor), 7.33 (s, 1H, rotámero menor), 7.25-7.1 (m, 2H) , 5.75 (d, 2H) , 5.22 (m, 1H, rotámero menor), 5.18 (s, 1H, rotámero mayor), 5.11 (s, 1H, rotámero menor), 4.80 (m, 1H, rotámero mayor), 4.6-4.4 (m, 2H) , 4.37 (m, 1H, rotámero mayor), 4.16 (m, 1H, rotámero mayor), 4.1-3.9 (m, 2H, dos señales para rotámero menor), 2.70 (m, 1H, rotámero menor), 2.52 (m, 1H, rotámero mayor), 2.30 (m, 1H, rotámero mayor), 2.15 (m, 1H, rotámero menor) , 1.89 (s, 3H) . ESI-EM+: (M + 1) = 493/495 (m/z) Ejemplo 28 Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab x TFA (i) 1,3-dibromo-5-difluorometoxibenceno A un matraz a presión de fondo redondo de 350 mi sellado y tarado que contiene una solución de 3,5-dibromofenol (10.0 g, 39.7 mmoles; véase ejemplo 27 (ii) anterior) en 100 mi de 2-propanol y 80 mi de KOH 30% a -78°C se agrega clorodifluorometano por medio de burbujeo durante 15 min a través de un septo. El septo se sustituye con un tapón de teflón y el matraz después se sella y se permite que se caliente hasta la temperatura ambiente en donde el matraz se pesa y se determina que contiene 12.0 g (138 mmoles) de clorodifluorometano. La solución se somete a reflujo durante la noche en un baño de aceite que se ajusta a 80°C. El matraz se enfría a temperatura ambiente, la presión se libera con precaución y el contenido se diluye con 200 mi de H20. La capa acuosa se extrae con CHC13 (2 x 150 mi) , y después las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por destilación Kugelrohr a 80°C a 0.2 mm Hg para proporcionar el compuesto del subtítulo (9.6 g, 80%) como un líquido transparente. RMN ¾ (300 MHz , CDC13) d 7.55 (s, 1H) , 7.26 (s, 2H) , 6.52 (t, JH-F = 68 Hz, 1H) . (ii) 1-bromo- 3 -difluorometoxi - 5 -vinilbenceno Se agrega a gotas tri (butil ) inilestaño (10.5 g, 33.1 mmoles) a una solución de 1 , 3 -dibromo-5-difluorometoxibenceno (9.1 g, 30.1 mmoles; véase la etapa (i) anterior), tetraquis (trifenilfosfina)paladio(O) (700 mg, 0.60 mmoles), y 2 , 6 -diterbutil -4 -metilfenol (la punta de una espátula) en 125 mi de tolueno, bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 50°C durante la noche. La mezcla se enfría a 0°C y se agregan 70 mi de NaOH 1N. Después de 1 h, la mezcla se extrae con CH2C12 (3 x 300 mi) y después las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexanos proporciona el compuesto del subtítulo (5.1 g. 68%) como un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) d 7.53 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.60 (dd, J = 6 Hz, J = 11 Hz, 1H) , 6.57 (t, JH-F = 68 Hz, 1H) , 5.77 (d, J = 11 Hz, 1H) , 5.36 (d, J = 8 Hz, 1H) . (iii) Ph(3-Br) (5-0CHF2) - (R) CH (OH) CH2OH Se unen combinándose 150 mi de 2-metil-2-propanol, 150 mi de H20, y 27.8 g de AD-mix-ß y se enfrían a 0°C. Se agrega de una vez l-bromo-3 -difluorometoxi-5-vinilbenceno (4.6 g, 18.6 mmoles; véase etapa (ii) anterior) y* la suspensión heterogénea se agita vigorosamente a 0°C hasta que la CCD indica la ausencia del material inicial, después la solución se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se suspende a 0°C por adición de 300 mi de sulfito de sodio saturado y después se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 60 min. La mezcla de reacción se extrae con Et20 (3 x 120 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (5.0 g, 95%) como un aceite incoloro que se utiliza sin purificación adicional. RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 7.43 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.86 (t, JH-F = 75 Hz, 1H) , 4.64-4.67 (m, 1H) , 3.54-3.59 (m, 2H) . Análisis de CLAR: 88.6%, 96.3% ee, columna ChiralPak AD (fase móvil de Hex: EtOH 95:5). (iv) Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) C (OMEM) CH2OTBS A una solución de Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) CH20H (4.9 g, 17.3 mmoles; véase etapa (iii) anterior), 4- (dimetilamino) piridina (420 mg, 3.5 mmoles) y DIPEA (11.2 g, 86.3 mmoles) en 250 mi de CH2C12 anhidro se agrega a gotas a una solución de cloruro de terbutildimetilsililo 1.0 M en CH2C12 (20.7 mi, 20.7· mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregan a gotas DIPEA (11.2 g, 86.3 mmoles) y cloruro de 2 -metoxietoximetilo (12.9 g, 104 mmoles) . Después de 3 días se agregan 3.3 g adicionales de cloruro de 2 -metoxietoximetilo y la reacción se agita durante la noche. La mezcla se diluye con 250 mi de agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 250 mi) y después las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con He : EtOAc (4:1) proporciona el compuesto del subtítulo (4.3 g, 51%) como un aceite incoloro. RMN XH (300 MHz , CDCl3) d 7.40 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.58 (t, JH-F = 75 Hz, 1H) , 4.84 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.70-4.74 (m, 2H) , 3.50-3.91 (m, 6H) , 3.42 (s, 3H) , 0.90 (s, 9H) , 0.12 (s, 3H) , 0.05 (s, 3H) . (v) Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OMEM) CH2OH A una solución de Ph(3-Br) (5-0CHF2) - (R) CH (OMEM) CH2OTBS (3.3 g, 6.9 mmoles; véase etapa (iv) anterior) en 60 mi de THF se agrega una solución 1.0 M de cloruro de tetrabutilamonio en THF (9.0 mi, 9.0 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante 45 min y después la mezcla se divide en 350 mi de agua y EtOAc (2 x 120 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.5 g, 98%) como un aceite amarillo que se utiliza sin purificación adicional . RMN XH (300 MHz, CD30D) d 7.35 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.83 (t, JH-F = 73 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.59-4.68 (m, 2H) , 3.40-380 (m, SU) , 3.26 (s, 3H) . (vi) Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R)CH(OMEM)C(0)OH Una solución de Ph(3-Br) (5-OCHP2) - (R) CH (OMEM) CH2OH (3.0 g, 8.1 mmoles; véase etapa (v) anterior) en 60 mi de acetona se le agrega 25 mi de una solución acuosa de NaHC03 5%. Esta mezcla heterogénea agitada magnéticamente se enfría a 0°C y después se agregan bromuro de potasio (100 mg, 0.81 mmoles) y radical libre de 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-l-piperidiniloxi, (1.3 g, 8.5 mmoles) . Después se agrega a gotas hipoclorito de sodio (5.25%, 10 mi) durante un período de 10 min, mientras que la mezcla se agita vigorosamente y se mantiene a 0°C. Después de 1 h, se agregan 17 mi adicionales de hipoclorito de sodio y 34 mi de una solución de NaHC03 y se continúa agitando a 0°C durante 4 h adicionales. La acetona se separa en un evaporador giratorio. La capa acuosa se diluye con 30 mi de una solución de NaHC03 10% y se lava con Et20 (3 x 20 mi) . La capa acuosa se acidifica a pH 3.5 con ácido cítrico 10% y se extrae con EtOAc (3 x 40 mi) . Las capas combinadas de EtOAc se lavan con H20 (3 x 50 mi) y 50 mi de salmuera, después se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.1 g, 66%) como un aceite incoloro el cual se utiliza sin purificación adicional. RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 7.51 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 6.88 (t, JH-F = 73 Hz, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 4.84 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 7 Hz , 1H) , 3.62-3.80 (m, 2H) , 3.48-3.52 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) . (vii) Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (O EM) C (O) -Aze-Pab (Teoc) A una solución de Ph (3-Br) (5-OCHF2) - (R)CH(OMEM)C(0)OH (1.0 g, 2.62 mmoles; véase etapa (vi) anterior) en 50 mi de DMF bajo nitrógeno a 0°C se agrega HAze-Pab (Teoc) *HC1 (1.5 g, 3.38 mmoles), PyBOP (1.5 g, 2.9 mmoles) y DIPEA (840 mg, 6.50 mmoles). La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3:EtOH (15:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.1 g, 59%) como una espuma blanca triturable. RMN XH (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.79-7.83 (m, 2H) , 7.26-7.52 (m, 5H) , 6.94 y 6.91 (t, 1H-F = 73 Hz, 1H) , 5.27 y 5.07 (s, 1H) , 5.20-5.23 y 4.80-4.88 (m, 1H) , 4.01-4.79 (m, 8H) , 3.60-3.71 (m, 2H) , 3.40-3.53 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 2.10-2.75 (m, 2H) , 1.05-1.11 (m, 2H) , 0.08 (s, 9H) . (viii) Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (Teoc) Se somete a reflujo durante 12 h una mezcla de Ph (3 -Br) (5-OCHF2) - (R)CH(0MEM)C(0) -Aze-Pab (Teoc) (369 mg, 0.496 mmoles; véase etapa (vii) anterior) y tetrabromuro de carbono (165 mg, 0.496 mmoles) en 10 mi de 2 -propanol. La mezcla se concentra al vacío, y después se divide con 15 mi de H20 y EtOAc (5 x 20 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHCl3:EtOH (15:1) proporciona el compuesto del subtítulo (134 mg, 41%) como una espuma blanca triturable. p.f.: 92-98°C Rf = 0.37 (CHCl3:EtOH 9:1) RM 1H (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.80-7.86 (m, 2H) , 7.40-7.48 (m, 2H) 7.10-7.33 (m, 3H) , 6.92 y 6.88 (t, JH-F = 73 Hz, 1 H) , 5.18 y 5.11 (s, 1 H) , 5.18-5.24 y 4.76-4.80 (m, 1H) , 3.98-4.54 (m, 6H) , 2.10-2.70 (m, 2H) , 1.05-1.11 (m, 2H) , 0.08 (s, 9H) . APCI-EM: ( + 1) = 655 m/z (ix) Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab x TFA Se disuelve Ph (3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Áze-Pab(Teoc) (0.081 g, 0.124 mmoles; véase etapa (viii) anterior) en 5 mi de TFA y se permite que reaccione durante 80 min mientras se enfría en un baño con hielo. Se evapora TFA y el residuo se purifica por cromatografía líquida en fase inversa preparativa con CH3CN:NH4OAc 0.1 N (30:70). Las fracciones pertinentes se evaporan y liofilizan a partir de agua/acetonitrilo para proporcionar 59 mg (83%) del compuesto del título como su sal acetato. RMN ¾ (300 MHz; CD30D) rotámeros : d 7.8-7.7 (m, 2H) , 7.6-7.4 (m, 3H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 6.89 (t, 1H, rotámero mayor), 6.87 (t, 1H, rotámero menor), 5.23 (m, 1H, rotámero menor), 5.21 (s, 1H, rotámero mayor), 5.13 (s, 1H, rotámero menor), 4.80 (m, 1H, rotámero mayor), 4.6-4.4 (m, 2H) , 4.38 (m, 1H, rotámero mayor), 4.20 (m, 1H, rotámero mayor), 4.1-3.9 (m, 2H, dos señales para rotámero menor), 2.70 (m, 1H, rotámero menor) , 2.54 (m, 1H, rotámero mayor), 2.29 (m, 1H, rotámero mayor), 2.15 (m, 1H, rotámero menor), 1.89 (s, 3H) . RMN 13C (75 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 172.0, 171.7, 167.0. EM (m/z) 511/513 (M + 1)+ Ejemplo 29 Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OMe) (i) Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OMEM) C (O) -Aze-Pab (OMe) A una solució de Ph (3-Br) (5-0CHF2) -(R) CH (OMEM) C (O) OH (957 mg, 2.48 inmoles; véase ejemplo 28(vi) anterior) en 30 mi DMF bajo nitrógeno a 0°C se agrega HAze-Pab (OMe) -2HCL (1.1 g, 3.2 mmoles), PyBOP (1.4 g, 2.7 mmoles) y DIPEA (804 mg, 6.2 mmoles) . La reacción se agita a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se somete a cromatografía dos veces en gel de sílice, se eluye primero con CHCL3 : EtOH (9:1) y en segundo lugar con EtOAc : EtOH (15:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.1 g, 72%) como una espuma blanca triturable . RMN ¾ (300 MHz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.59-7.65 (m, 2H) , 7.20-7.55 (m, 5H) , 6.95 y 6.91 (t, JH-F = 73 Hz, 1H), 5.27 Y 5.07 (s, 1H) , 5.18-5.23 y 4.75-4.84 (M, 1H) , 3.87-4.89 (m, 6H) , 3.84 (s, 3H) , 3.60-3.71 (m, 2H) , 3.40-3.53 (M, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 2.10-2.75 (m, 2H) . (ii) Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OMe) una mezcla de Ph (3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OMEM) C (0) -Aze-Pab(OMe) (1.1 g, 1.8 inmoles; véase etapa (i) anterior) y tetrabromuro de carbono (583 mg, 1.8 mmoles) en 30 mi de 2-propanol se somete a reflujo durante 2.5 d. Durante este tiempo se agrega tetrabromuro de carbono adicional (5 porciones de 50 mg a intervalos, para ser 0.90 mmoles adicionales) para asegurar que la reacción se lleve a cabo. La mezcla se concentra al vacío, después se divide en 50 mi de H20 y EtOAc (5 x 25 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CHC13 : EtOH (15:1) proporciona el compuesto del título (460 mg, 50%) como una espuma blanca triturable. p.f.: 71-75°C Rf = 0.63 (9:1 CHCl3:EtOH) RMN XK (300 Hz, CD3OD, mezcla compleja de rotámeros) d 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.20-7.54 (m, 5H) , 6.90 Y 6.87 (t, JH-F = 73 Hz, 1H) , 5.18 Y 5.11 (s, 1H) , 4.76-4.80(m, 1H) , 3.98-4.54 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 2.10-2.70 (m, 2H) . RMN 13C (100 MHz; CD3OD) (carbonos de carbonilo o amidina, mezcla de rotámeros) d 172.5, 172.1, 171.6, 154.1. APCI-EM: (M + 1) = 542 m/z Ejemplo 30 Ph(3-Cl) (5-OCH2CHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab(OH) (i) Ph(3-Cl) (5-OCH2CHF2) - (R) CH(OH) C (0) -Aze-Pab(Z) Se disuelve Boc-Aze-Pab (Z) (véase solicitud de patente internacional WO 97/02284, 92 mg, 0.197 mmoles) en 10 mi de EtOAc saturado con HCl (g) y se permite que reaccione durante 10 min. El solvente se evapora y el residuo se mezcla con Ph (3 -Cl ) (5-OCH2CHF2) - (R) CH (OH) C (0) OH (50 mg, 0.188 mmoles; véase ejemplo 17 (v) anterior) , PyBOP (109 mg, 0.209 mmoles) y finalmente diisopropiletilamina (96 mg, 0.75 mmoles ) en 2 mi de DMF. La mezcla se agita durante 2 h y después se vierte en 50 mi de agua y se extrae tres veces con EtOAc. La fuerza orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc : MeOH (9:1) . Rendimiento: 100 mg (87%) . RMN ¾ (300 MHz, CD3OD, mezcla de rotámeros) d 7.85-7.75 (m, 2H) , 7.45-7.25 (m, 7H) , 7.11 (m, 1H rotámero mayor), 7.08 (m, 1H rotámero menor), 7.05-6.9 (m, 2H) , 6.13 t amplio 1H) , 5.25-5.05 (m, 3H) , 4.77 (m, 1H parcialmente oculto por la señal CD3OH) , 4.5-3.9 (m, 7H) , 2.64 (m, 1H rotámero menor), 2.47 (m,lH rotámero mayor), 2.25 (m, 1H, rotámero mayor), 2.13 (m, 1H, rotámero menor) (Ü) Ph(3-Cl) (5-OC¾CHF2) - (R)CH(OH) C (O) -Aze-Pab(OH) Se mezclan clorhidrato de hidroxilamina (65 mg, 0.94 mmoles) y trietilamina (0.319 g, 3.16 mmoles) en 8 ml de THF y se somete a sonicado durante 1 h a 40°C. Se agrega Ph(3-Cl) (5-OCH2CHF2) - (R)CH(0H)C(0) -Aze-Pab(Z) (96 mg, 0.156 mmoles; véase etapas (i) anterior) con 8 ml adicionales de THF. La mezcla se agita a 40°C durante 4.5 días. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica por cromatografía líquida de fase inversa preparativa con CH3CN: NH4OAC 0.1 M (40:60). Rendimiento: 30 mg (38%). Pureza: 99%. RMN XH (300 MHz , CD30D, mezcla de rotámeros) d 7.6-7.55 (m, 2H) , 7.35-7.3 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H rotámero mayor), 7.09 (m, 1H rotámero menor), 7.05-6.9 (m, 2H) , 6.15 (triplete de multipletes 1H) , 5.15 (m, 1H, rotámero menor), 5.13 (s, 1H rotámero mayor), 5.08 (s, 1H rotámero menor), 4.77 (m, 1H rotámero mayor), 4.5-4.2 (m, 5H) , 4.08 (m, 1H, rotámero mayor), 3.97 (m, 1H, rotámero menor), 2.66 (m, 1H rotámero menor), 2.50 (m, 1H rotámero mayor), 2.27 (m, 1H, rotámero mayor), 2.14 (m, 1H, rotámero menor). RMN 13C (100 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, mezcla de rotámeros) d 172.8, 172.2, 171.4, 159.1, 158.9, 154.2. APCI-EM: (M + 1) = 497/499 m/z Ejemplo 31 Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab(OH) ( i ) Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab(Z) Se disuelve Boc-Aze-Pab (Z) (130 mg, 0.279 mmoles) en 15 mi de EtOAc saturado con HCl gaseoso y se permite que reaccione durante 10 minutos. El solvente se evapora y el residuo se mezcla con Ph (3 -Cl ) ( 5 -OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) OH (63 mg, 0.188 mmoles; véase ejemplo 21 (v) anterior) en 3 mi de DMF, PyBOP (147 mg, 0.279 mmoles) y finalmente diisopropiletinamina (134 mg, 1.03 mmoles) . La mezcla se agita durante 130 min y después se vierte en 75 mi de agua y se extrae tres veces con EtOAc . La fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc/MeOH = 95/5. Rendimiento: 119 mg (79%) . RM XR (400 MHz , CDCl3) d 8.06 (t amplio 1H) , 7.45-7.25 (m, 5H) , 7.18 (d, 2H) , 6.89 (m, 1H) , 6.84 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.84 (s, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 4.66 (doblete de multipletes, 2H) , 4.4-4.3 (m,2H), 4.10 (doblete de multipletes, 2H) , 4.02 (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) . (ii) Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab(OH) Se mezclan clorhidrato de hidroxilamina (80 mg, 1.16 m moles) y trietilamina (0.392 g, 3.87 mmoles) en 9 mi de THF y se sónica durante 1 h a 40°C. Se agrega Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R)CH(OH) C (O) -Aze-Pab(Z) (96 mg, 0.156 mmoles; véase etapa (i) anterior) con 9 mi adicionales de THF. La mezcla se agita a 40°C durante 48 h y 3 días a temperatura ambiente, el solvente se evapora y el producto crudo se purifica por cromatografía líquida de fase inversa preparativa con CH3CN:NH40Ac 0.1 M (30:70). Rendimiento: 72 mg (78%). Pureza: 100%. RMN 1H (400 MHz, CD3OD mezcla de rotámeros) d 7.6- 7.55 (m, 2H) , 7.35-7.25 (m, 4H) , 7.07 (m, 1H, rotámero mayor), 7.04 (m, 1H, rotámero menor), 7.0-6.9 (M, 2h) , 5.12 (m, 1H, rotámero menor), 5.08 (s, 1H, rotámero menor), 5.04 (s, 1H) , 4.78 (m, 1H, rotámero mayor), 4.68 (doblete de multipletes, 2H) , 4.5-4.25 (m, 3H) , 4.20 (doblete de multipletes, 2H) , 4.06 (m, 1H, rotámero mayor), 3.97 (m, 1H, rotámero menor), 2.65 (m, 1H, rotámero menor), 2.48 (m, 1H rotámero mayor), 2.27 (m, 1H, rotámero mayor), 2.14 (m, 1H, rotámero menor) RMN 13C (100 MHz ; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, mezcla de rotámeros) d 172.3, 171.5, 159.8, 154.3. APCI-EM: (M + 1) = 497/481 tn/z Ejemplo 32 Ph(3-Cl) (5-0CHF2) - (R)CH(OH) -C(O) -Pro-Pab (i) Boc-Pro-Pa (Teoc) Se disuelve Boc-Pro-Pab (Z) (véase la solicitud de patente internacional WO 97/02284, 15.0 g, 0.0321 moles) en 150 mi de etanol y se agregan 200 mg de Pd 10%/C (50% de humedad) . La mezcla se agita e hidrogena a presión atmosférica durante 2 h, se filtra a través de Hyflo y se concentra. El producto se utiliza sin purificación adicional. De este producto se toman 10 g (0.029 moles), el cual se disuelve en 300 mi de THF. Se agrega carbonato de Teoc-p-nitrofenilo (10 g, 0.035 moles). Una solución de carbonato de potasio (5.2 g, 0.038 moles) en 50 mi de agua se agrega durante 3 min y la solución resultante se agita durante 3 días, se concentra y el resto se extrae con EtOAc tres veces. La capa orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S04. El producto crudo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno: acetona (4:1). Rendimiento: 9.8 g (69%). (ii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH) -C(O) -Pro-Pab (Teoc) Se disuelve Boc-Pro-Pab (Teoc) (107 mg, 0.218 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 10 mi de EtOAc saturado con HCl gaseoso y se permite que reaccione durante 10 min. El solvente se evapora y el residuo se mezcla con Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH) -C(0)0H (50 mg, 0.198 mmoles; véase ejemplo 1 (viii) anterior) en 3 mi de DMF, PyBOP (115 mg, 0.218 mmoles) y finalmente diisopropiletilamina (104 mg, 0.80 mmoles) . La mezcla se agita durante 2 h y después se vierte en 75 mi de agua y se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S0 y se evapora. El producto crudo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc :MeOH (95:5) . Rendimiento: 89 mg (72%) . RM LH (400 MHz, CDCl3) d 7.54 (t amplio 1H) , 7.47 (d, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 7.08 (d, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 6.50 (t, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 4.42 (m, 1H) , 4.35-4.15 (m, 3H) , 3.59 (m,lH), 2.94 (m, 1H) , 2.1-1.7 (m, 4H) , 1.06 (m, 2H) , 0.04 (s, 9H) . (iii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(QH) -C(O) -Pro-Pab x TFA Se disuelve Ph(3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) -C (0) -Pro-Pab (Teoc) (85 mg, 0.136 mmoles; véase etapa (ii) anterior) en 1 mi de cloruro de metileno y se enfría en un baño con hielo. Se agregan 4 mi de TFA y la reacción se agita durante 90 min. El TFA se evapora y el residuo se liofiliza a partir de agua y acetonitrilo . Rendimiento: 79 mg (92%) . Pureza: 94% RMN 1H (400 MHz, CD30D mezcla de rotámeros) d 7.85-7.7 (m, 2H) , 7.58 (d, 2H, rotámero mayor ), 7.47 (d, 2H, rotámero menor) , 7.35 (m, 1H, rotámero mayor), 7.27 (m, 1H, rotámero menor), 7.2-7.1 (m, 2H) , 6.88 (t, 1H) , 5.38 (s, 1H, rotámero mayor), 5.22 (s, 1H, rotámero menor), 4.58 (d, 1H) , 4.5-4.2 (m, 2H) , 3.8-3.5 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 2.2-1.8 (m, 4H) .
MN 13C (100 MHz ; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina) 5 173.6, 171.1, 167.0. APCI-EM: (M + 1) = 481/483 m/z Ejemplo 33 P (3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) -C (0) -Pro- Pab (OMe) (i) 4 -azidometil -N-metoxi-benzamidina Se disuelve 4-azidometilbenzonitrilo (17.3 g, 0.109 mraoles; Nishiyama et al; Chem. Lett . (1982) 1477) en 500 mi de tolueno y 200 mi de etanol absoluto. La solución se enfría a -10°C y se burbujea HCl gaseoso a través de la misma, hasta saturación. La mezcla se mantiene en el refrigerador durante 2 días cuando la mayor parte de los solventes se han evaporado. Se agrega dietiléter y se separa por decantación. El producto se vuelve a disolver en una solución de O-metilhidroxilamina (10.5 g, 0.125 moles) y 56 mi de trietilamina en 200 mi de metanol . Se permite que la mezcla repose durante 3 días por lo cual se evapora el metanol con la adición de EtOAc . La base orgánica se lava con agua, HOAc diluido y bicarbonato de sodio acuoso, se seca con NA2S04 y se diluye con más EtOAc hasta un volumen total de 500 mi. Una muestra de 25 mi se evapora a sequedad. El resto son 932 mg. Rendimiento total: 18.6 g (83%) . (ii) 4-aminometil -N-metoxi-benzamidina A una solución de 4 -azidometil-N-metoxi-benzamidina (11.3 g, 0.055 moles; véase etapa (i) anterior) en 200 mi de etanol se agregan 200 mg de Pt02. La mezcla se hidrogena con burbujeo constante de hidrógeno durante 4 h y posteriormente se filtra a través de CeliteMR y se evapora. Rendimiento: 7.34 g(74%). (iii) Boc-Pro-Pa (OMe) A una suspensión de Boc-Pro-OH (9.7 g, 0.045 moles), 4-aminometil-N-metoxibenzamidina (7.34 g, 0.041 moles; véase etapa (ii) anterior) y dímetilaminopiridina (7.8 g, 0.064 moles) en 300 mi de acetonitrilo se agrega base de EDC (11.7 mi, 0.068 moles). La mezcla se agita durante 18 h, se concentra y se divide entre agua y EtOAc . La capa orgánica se lava con agua, y carbonato de sodio acuoso, se seca con MgS04 y se evapora. El producto crudo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc. Rendimiento: 9.73 g (63%) . (iv) H-Pro-Pab (OMe) x 2 HC1 Se disuelve Boc-Pro-Pab (OMe) (9.7 g, 0.026 moles; véase etapa (iii) anterior) en 250 mi de EtOAc. La solución enfriada con hielo se satura con HCl gaseoso al burbujear durante 5 min. El producto precipita de inmediato y se agregan 125 mi de etanol absoluto. La mezcla se somete a sonicado hasta que la mayor parte del material ha solidificado. Se agregan 200 mi de dietiléter y la suspensión se filtra. Algunos grumos que no han solidificado se tratan nuevamente con etanol absoluto y dietiléter. El sólido se seca. Rendimiento: 7.57 g (86%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.74 (d, 2H) , 7.58 (d, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 4.38 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.45-3.3 (m, 2H) , 2.50 (m, 1H) , 2.15-2.0 (m, 3H) . (v) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH) -C(O) -Pro-Pab (OMe) Se disuelve Ph (3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) -C (0) OH (50 MG, 0.198 mmoles; véase ejemplo 1 (viii) anterior), H-Pro-Pab (OMe) (76 mg, 0.218 mmoles, véase etapa (iv) anterior) y PyBOP (115 mg, 0.218 mmoles) en 2 mi de DMF. Se agrega diisopropiletilamina (104 mg, 0.80 mmoles) y la mezcla se agita durante 2.5 h. La mezcla se vierte en 50 mi de agua y se extrae tres veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca con Na2S04 y se evapora. El residuo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc : MeOH (95:5), Rendimiento: 37 mg (36%). Pureza 98%. RMN XB. (400 MHz, CD3OD mezcla de rotámeros) d 7.60 (d, 2H, rotámero mayor), 7.57 (d, 2H, rotámero menor), 7.4-7.1 (m, 5H) , 6.89 (t, 1H, rotámero mayor), 6.87 (t, 1H, rotámero menor), 5.35 (s, 1H, rotámero mayor), 5.21 (s, 1H, rotámero menor), 4.72 (m, 1H, rotámero menor), 4.5-4.35 (m, 1H y 2H, rotámero mayor), 4.3-4.25 (m, 2H, rotámero menor), 3.814 (s, 3H, rotámero mayor), 3.807 (s, 3H rotámero menor), 3.75-3.5 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 2.2 - 1.8 (m, 4H) RMN 13C (100 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, mezcla de rotámeros) d 173.3, 173.2, 171.3, 171.0, 153.9, 152.4. APCI-EM: ( + 1) = 511/513 m/z Ejemplo 34 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(0H)C(0) -Aze-NH-CH2- ( (2-amidino) -5-piridinilo) (i) Ácido 6-cianonicotínico A una solución de N-oxido de ácido nicotínico (51 g, 0.37 moles) en 1.2 1 de DMF, se agrega NaCN (54 g, 1.1 moles), seguido por trietilamina (255 mi, 1.83 moles) y 185 mi de TMSCl . La mezcla de reacción se agita a 110 °C durante 10 h, se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en 100 mi de HCl 2N y se extrae con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinan, se concentran y recristalizan a partir de agua para proporcionar 12 g (22%) de producto. (ii) 5- (hidroximetil) iridin-2-carbonitrilo A una solución de ácido 6-cianonicotínico (12 g, 0.81 moles; véase etapa (i) anterior) en THF a 0°C se agrega Et3N (12.4 mi, 00892 moles) seguido por cloroformato de etilo (8-.53 mi, 0.0892 moles). La mezcla de reacción se agita durante 15 min y se agrega NaBH4 (6.14 g, 0.162 moles). Después la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se suspende con agua y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se concentra y purifica por cromatografía en columna para proporcionar 4 g (20%) del alcohol. (iii) 5- (azidometil)piridin-2-carbonitrilo Se disuelve 5- (hidroximetil) piridin-2-carbonitrilo ( 4 g, 0.03 moles; véase etapa (ii) anterior) en 25 mi de cloruro de metileno y se enfría en un baño con hielo. Se agregan a gotas cloruro de metilo (2.32 mi, 0.0300 moles) y después trietilamina (4.6 mi, 0.033 moles). La mezcla de reacción se agita y después de tratamiento, el mesilato crudo se trata con NaN3 (7.35 g, 0.113 moles) en 20 mi de DMF. La mezcla de reacción se agita a 40°C durante 2 h, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra para proporcionar 3.95 g (83%) de la azida cruda. (iv) 5- (terbutoxicarbonilaminometil ) iridin-2 -carbonitrilo A una solución de 5- (azidometil) iridin-2-carbonitrilo (3.95g, 0.0248 moles; véase etapa (iii) anterior) en 30 mi de THF y 10 mi de agua, se agrega trifenilfosfina (7.8 g, 0.0298 moles) y el material resultante se agita durante 24 h. Después se agrega trietilamina (3.8 mi, 0.027 moles), seguido por anhídrido de Boc (5.4 g, 0.025 moles) y se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se concentra y se purifica por cromatografía en columna para proporcionar 2.1 g (36%) del compuesto del subtítulo. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 8.6 (s, 1H) , 8.0 (d, 1H) , 8.9 (d, 1H) , 4.1 (m, 2H) 1.4 (s, 9H) (v) 5- (aminometil) piridin-2 -carbonitrilo x 2 HCl Se disuelve 5- (terbutoxicarbonilaminometil) piridin-2-carbonitrilo (0.200 g, 0.86 mmoles, véase en la etapa (iv) anterior) en 10 mi de EtOAc saturado con HCl gaseoso y se agita durante 30 min . El solvente se evapora y se obtienen 0.175 g (99%) del compuesto del subtítulo como su sal diclorhidrato. RMN XH (500 MHz , D20) d 8.79 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 4.38 (s, 2H) (vi) Boc-Aze- H-CH2-5-Py (2-CN) A una mezcla de 5- (aminometil) piridin-2 -carbonitrilo x 2 HCl (0.175 g, 0.85 mmoles: véase etapa (v) anterior) , Boc-Aze-OH (0.201 g, 1.00 mmoles)y TBTU (0.321 g, 1.00 mmoles) en 5 mi de DMF se agrega dimetilaminopiridina (0.367 g, 3.00 mmoles) . La mezcla se agita durante la noche y posteriormente se vierte en agua y se extrae tres veces con EtOAc . La fase orgánica combinada se lava con bicarbonato de sodio acuoso, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo comienza a cristalizar y se utiliza como tal en la siguiente etapa. Rendimiento: 0.23 g (73%) . RM XH (500 MHz, CDCl3) d 8.66 (s, 1H) , 8.2-7.8 (amplio, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 4.73 (m, 1H), 4.65-4.5 (m, 2H),3.94 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 2.6-2.35 (m, 2H) , 1.8 (amplio, 1H) , 1.45 (s; 9H) (vii)H-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN) x 2 HCl Se disuelve Boc-Aze-NH-CH2-5-Py (2-CN) (0.23 g, 0.73 mmoles: véase etapa (vi) anterior) en 10 mi de EtOAc saturado con HCl. gaseoso y se agita durante 30 min. El solvente se evapora y se obtienen 0.21 g (100%) del compuesto del subtítulo como su sal diclorhidrato. RMN ¾ (500 MHz, D20) d 8.64 (s, 1H) , 8.0-7.9 (m, 2H) , 5.19 (m, 1H) , 4.65-4.55 (m, 2H) 4.20 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 2.64 (m, 1H) (Viü) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH) -C(O) -Aze-NH-CH2-5-Py (2-CN) A una mezcla de H-Aze-NH-C¾-5-Py (2-CN) x 2 HC1 (0.206 g, 0.713 mmoles; véase etapa (vii) anterior), Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH) -C(0)OH (0.180 g, 0.713 mmoles; véase ejemplo 1 (viii) anterior) y PyBOP (0.408 g, 0.784 mmoles) en 5 mi de DMF se agrega dimetilaminopiridina (0.367 g, 3.00 mmoles) . La mezcla se agita durante la noche y posteriormente se vierte en agua y se extrae tres, veces con EtOAc . La fase orgánica combinada se lava con bicarbonato de sodio acuoso, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc lo que proporciona un producto puro. Rendimiento: 0.197 g (61%). RMN H (500 MHz, CDC13) d 8.63 (m, 1H) , 8.22 (t amplio 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.56 (t, 1H) , 4.97 (d amplio, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 4.6-4.5 (ra, 2H) , 4.40 (d amplio, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 1.92 (s, 1H) APCI-EM: (M + 1) = 451/453 m/z (ix) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH (OH) -C(0) -Aze-NH-CH2- ( (2-amidino) -5-piridinilo) x HOAc Se calientan a 50°C durante 2 días Ph(3-Cl) (5-0CHF2) - (R)CH(OH) -C(O) -Aze-NH-CH2-5-Py (2-CN) (0.200 g, 0.444 mmoles; véase etapa (viii) anterior) , acetato de amonio (1.00 g, 0.0130 moles) y N-acetilcisteina (2.00 g, 0.0122 moles) en 10 mi de metanol . La CLAR preparativa con CH3CN:NH4OAc 0.1 M (30:79) y al correr las fracciones apropiadas nuevamente con CH3CN:NH4OAc 0.1 M (5:95 - 40:60) proporciona 60 mg (26%) del compuesto del título puro como su sal acetato después del liofilización a partir de agua y acetonitrilo. Pureza: 100%. RMN 1H (500. MHz, D20, mezcla de rotámeros) d 8.68 (s, 1H, rotámero mayor), 8.62 (s, 1H, rotámero menor), 8.05-7.9 (m, 2H) , 7.33 (m, 1H, rotámero), 7.27 (m, 1H, rotámero), 7.22 (m, 1H, rotámero), 7.17 (m, 1H, rotámero), 7.01 (m, 1H, rotámero), 6.84 (t, 1H) , 5.32 (s, 1H, rotámero mayor), 5.20 (m, 1H, rotámero menor), 5.13 (s, 1H rotámero menor), 4.88 (m, 1H, rotámero mayor), 4.65-4.55 (m, 2H, rotámero mayor) , 4.45-4.35 (m, 1H, rotámero plus 1H, rotámero menor), 4.31 (d, 1H, rotámero menor), 4.2-4.05 (m, 1H plus 1H, rotámero), 2.80 (m, 1H, rotámero menor), 2.61 (m, 1H, rotámero mayor), 2.33 (m, 1H, rotámero mayor), 2.24 (m, 1H, rotámero menor), 1.93 (s, 3H) RMN 13C (100 MHz; D20) : (carbonos de carbonilo o amidina, mezcla de rotámeros) d 181.6, 173.3, 172.7, 172.6, 172.3, 162.6, 162.3 APCI-EM: (M + 1) = 468/470 m/z Ejemplo 35 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-NH-CH2 metoxiamidin) -5-piridinilo) (i) B0C-NH-CH2- [ (2- (amino (hidroxilimino) metil) ) -5-piridinilo] Se disuelve 5- (terbutoxicarbonilaminometil) piridin-2-carbonitrilo (1.00 g, 4.29 mmoles: véase ejemplo 34 (iv) anterior) en 10 mi de etanol y se agregan clorhidrato de hidroxilamina (0.894 g, 0.0129 moles) y trietilamina (1.30 g, 0.0129 moles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se divide entre agua y cloruro de metileno. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno y la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. Rendimiento: 0.96 g (84%). RMN ¾ (400 MHz, acetona-d6) d 9.01 (s amplio, 1H) , 8.50 (s amplio, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 6.58 (amplio, 1H) , 5.70 (amplio, 2H) , 4.31 (d, 2H) , 1.41 (s, 9H) (ii) Boc- Aze- NH-CH2- (2- (amidin) -5-piridinilo) x HOAc Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con el método descrito en Judkins et al, Synth. Comm. (1998) 4351.
Una -suspensión de Boc-NH-CH2- [ (2- (amino (hidroxilimino) metil) ) -5-piridinilo] (0.910 g, 3.42 mmoles; véase etapa (i) anterior), anhídrido acético (0.35 mi, 3.7 mmoles) y 0.35 g de Pd 10%/C (50% de humedad) en 100 mi de ácido acético se hidrogena a presión de 5 atmósferas durante 5- h. La mezcla se filtra a través de Celite y se concentra. El residuo de liofiliza a partir de agua y acetonitrilo para proporcionar 0.97 g (92%) del compuesto del subtítulo. RMN XH (500 MHz, CD30D) d 8.74 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 1.92 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) (iii) Boc-NH-CH2- (2 - (amino (trimetilsililetilimino) metil) -5-piridinilo) a una suspensión de Boc-NH-CH2- (2 - (amidino) -5-piridinilo) x HOAC (0.96 g, 3.1 mmoles; véase etapa (ii) anterior) en 75 mi de THF se agrega una solución de carbonato de potasio (1.07 g, 7.7 mmoles) y carbonato de Teoc-p-nitrofenilo (1.14 g, 4.02 mmoles) en 15 mi de agua. La mezcla se agita durante la noche. Se agrega un exceso de glicina y carbonato de potasio y la reacción continua durante 2 h. El THF se evapora y el resto se extrae tres veces con EtOAc. la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S0 y se evapora. El producto puede ser utilizado sin purificación adicional. RMN E (500 MHz, CDCI3) d 9.31 (amplio, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.35 (amplio, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 4.97 (amplio, 1H) , 4.39 (m, 2H) , 4.26 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.14 (m, 2H) , 0.07 (s, 9H) ( iv) H2N-CH2- (2- (amino (trimetilsililetilimino) metil) -5-piridinilo) x 2 HC1 Se disuelve Boc-NH-CH2- (2- (amino (trimetilsililetilimino) metil) -5-piridinilo) (0.23 g, 0.58 mmoles; véase etapa (iii) anterior) en 25 mi de EtOAc saturado con HC1 gaseoso y se agita durante 30 minutos. El solvente se evapora y el producto se utiliza sin purificación adicional. Rendimiento: 0.21 g (98%). RMN XH (500 MHz, D20) d 8.89 (s, 1H) 8.25 (s, 2H) , 4.55 (m, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 1.20 (m, 2H) , 0.09 (s, 9H) (v) Boc-Aze-NH-CH2- (2- (amino (trimetilsililetilimino) -metilo) -5-piridinilo) a una solución de H2N-CH2-(2- (amino (trimetilsililetilimino) -metilo) -5-piridinilo) x 2 HC1 (0.21 g, 0.57 mmoles; véase etapa (iv) anterior), Boc-Aze-OH (0.127 g, 0.631 mmoles), y TBTU (233 mg, 0.726 mmoles) en 5 mi de D F se agrega dimetilaminopiridina (269 mg, 2.20 mmoles) . La mezcla se agita durante la noche, se vierte en 100 mi de agua y se extrae con EtOAc tres veces. La fase orgánica combinada se lava con bicarbonato de sodio acuoso y agua, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc para proporcionar 170 mg (56%) del producto deseado. RM XH (500 MHz, CDC13) d 9.33 (amplio, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.36 (amplio, 1H) , 7.75 (ra, 1H) , 4.72 (m, 1H) , 4.56 (m, 2H) , 4.26 (m, 2H) , 3.93 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 2.6-2.4 (m,2H), 1.42 (s, 9H) , 1.14 (m, 2H) , 0.07 (s, 9H) (vi) H-Aze-NH-CH2- (2- (amino (trimetilsililetilimino) metil) -5-piridinilo) x 2 HCl Se disuelve Boc-Aze-NH-CH2- (2- (amino (trimetilsililetilimino) metil ) -5-piridinilo) (170 mg, 0.356 mmoles; véase etapa (v) anterior) en 25 mi de EtOAc saturado con HCl gaseoso y se agita durante 30 min. El solvente se evapora y el producto se utiliza en purificación adicional. Rendimiento: 160 mg (100%). RMN ? (500 MHz, CD3OD) d 9.00 (m, 1H) , 8.84 (m, 1H) , 8.23 (d, 2H) , 8.10 (m, 1H) , 5.09 (m, 1H) , 4.7-4.6 (m, 2H) , 4.51 (m, 2H) , 4.14 (m, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 2.86 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H) , 1.22 (m, 2H) , 0.11 (s, 9H) ( ii) Ph(3-Cl) (5-0CHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-NH-CH2- (2- (amino (trimetilsililetilimino) metil) -5-piridinilo) A una solución de H-Aze-NH-CH2- (2- (amino (trimetilsililetilimino) metil ) -5-piridinilo) x 2 HCl (160 mg, 0.462 mmoles; véase etapa (vi) anterior), Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) OH (131 mg, 0.462 mmoles; véase ejemplo 1 (viii) anterior) y PyBOP (263 mg, 0.505 mmoles) en 5 mi de DMF se agrega diisopropiletilamina (0.30 mi, 1.71 mmoles). La mezcla se agita durante la noche, se vierte en 100 mi de agua y se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con bicarbonato de sodio acuoso y agua, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc :MeOH (95:5) para proporcionar 148 mg (52%) del producto deseado. (viii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-NH-CH2- (2- (metoxiamino (trimetilsililetilimino) metil) -5-piridinilo) Una suspensión de Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH) C(O) -Aze-NH-CH2- (2 -metoxiamino- (trimetilsililetilimino) metil) -5-piridinilo) (148 mg, 0242 mmoles; véase etapa (vii) anterior) y 0-metilhidroxilamina (202 mg, 2.42 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo se calienta a 70°C durante 3 h. La mezcla se divide entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. El material crudo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc:MeOH (95:5) para proporcionar 44 mg (28%) de material puro. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 8.55 (m, 1H) , 8.05 (t amplio 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 6.50 (t, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 4.89 (m, 1H) , 4.55-4.45 (m, 2H) , 4.38 (amplio, 1H) , 4.2-4.1 (m, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 3.73 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 0.97 (m, 2H), 0.02 (s, 9H) (ix) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - ( )CH(0H)C(0) -Aze-NH-CH2- (2-(metoxiamidino) -5-piridinilo) Se disuelve Ph (3 -Cl ) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-NH-CH2- (2- (metoxiamino (trimetilsililetilimino) metil) -5-piridinilo) (44 mg, 0.069 mmoles; véase etapa (viii) anterior) en 2 ml de TFA y se permite que reaccione durante 1 h. Se evapora el TFA y el residuo se divide entre EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se extrae con EtOAc y la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. Rendimiento: 30 mg (88%) . Pureza: >95%. RM 1?? (500 MHz, CDCl3) d 8.44 (m, 1H) , 8.03 (t amplio 1H) , 7.91 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 6.52 (t, 1H) , 5.6-5.45 (amplio, 2H) , 4.90 (s, 1H) , 4.89 (m, 1H) , 4.55-4.4 (m, 2H) , 4.27 (amplio, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.68 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) RMN 13C (100 MHz ; CDCl3) -. (carbonos de carbonilo o amidina) d 173.0, 170.9, 152.6 APCI-EM: (M + 1) = 498/500 m/z Ejemplo 36 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-NH-CH2- ( (5-amidino) -2-pirimidinilo) (i) Carbamato de 2 -amino-2 - iminoetilo»AcOH Se disuelven ' N-Boc-aminoacetonitrilo (40.2 g, 257.4 mmoles) y N-acetilcisteina (42.0 g, 257.4 mmoles) en 300 mi de metanol a 60°C y se hace pasar amoniaco a través del mismo durante 18 h. El solvente se separa al vacío.
Después de cromatografía de intercambio iónico (amberlite IRA-400 (AcOH) ) y recristalización a partir de acetona, se obtienen 28.4 g (53%) del compuesto del subtítulo como un sólido blanco. RMN E (300 MHz, CD3OD) d 4.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 2.91 (d, J = 5.0 Hz , 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) (ii) Perclorato de 1, 3-bis (dimetilamino) -2-cianotrimetinio Una solución de 3 -dimetilaminoacrilonitrilo (25. Og, 260.0 mmoles) en 75 mi de cloroformo se agrega a gotas a una solución de cloruro de (clorometilen) dimetilamonio (50.0 g, 390.1 mmoles) en 175 mi de cloroformo a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 2 h adicionales a 0°C, y después se permite que se calienta hasta la temperatura ambiente durante la noche, posteriormente se calienta subsecuentemente durante 8 h bajo reflujo. EL solvente se separa al vacío. El residuo se agrega a una mezcla de perclorato de sodio (110 g, 0.898 mmoles) en 150 mi de agua y 300 mi de etanol. La mezcla se caliente bajo reflujo durante 15 min y después se enfría y se permite que repose durante la noche en un refrigerador. El precipitado se recolecta y recristaliza a partir de metanol para proporcionar 23.8 g (52%) del compuesto del subtítulo como agujas incoloras, p.f.: 140-141°C RMN XH (300 MHz , CDCl3) d 8.24 (s, 2H) , 3.59 (s, 6H) , 3.51 (s, 6H) (iii) B0C-NH-CH2- (5-ciano) -2 -pirimidina Una mezcla de 2-amino-2-iminoetilcarbamato de terbutilo«AcOH (5.0 g, 23.8 mmoles; véase etapa (i) anterior) y perclorato de 1, 3 -bis (dimetilamino) -2-cianotrimetinio (6.0 g, 23.8 mmoles; véase etapa (ii) anterior) en 300 mi de piridina se agita bajo nitrógeno a 70-75°C durante 15 h y después se calienta bajo reflujo durante 6 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el solvente se separa al vacío. El residuo se extrae con una mezcla caliente (1:1) de acetato de etilo y cloroformo, se filtra a través de una almohadilla pequeña de sílice y se concentra para proporcionar el producto crudo. La cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con cloroformo proporciona 4.0 g (71%) del compuesto del título como un aceite incoloro, el cual solidifica cuando se deja reposar . p. f . : 86-87°C Rf = (sílice, acetato de etilo/cloroformo 3:2) 0.77 RMN ¾ (300 MHz, DMSO-ds) d 9.25 (s, 2H) , 7.39 (t amplio 1H) , 4.39 (d,J = 6 Hz, 2H) , 1.38 (s, 9H) . RMN 13C (750 MHz; DMSO-d6) : d 170.4, 160.3, 155.8, 115.2, 106.9, 80.0, 46.3, 28.1 APCI-EM: (M + 1) = 235 m/z (vi) Boc-Aze-NH-CH2- ( (5-ciano) -2 -pirimidinilo) Se disuelve Boc-NH-CH2- (5-ciano) -2 -pirimidina (1.14 g, 4.87 mmoles; véase etapa (iii) anterior) en 50 mi de EtOAc saturado con HCl gaseoso y se permite que reaccione durante 1 h y se concentra. El residuo se disuelve en 20 mi de DMF y se enfría en un baño con hielo. Se agregan diisopropiletilamina (3.5 mi, 0.020 moles), Boc-Aze-OH (1.08 g, 5.37 mmoles) y HATU (2.80 g, 5.38 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche . El solvente se evapora y el producto se purifica por CLAR preparativa utilizando CH3CN:NH4OAc 0.1M (40:60). El acetonitrilo se evapora y la capa acuosa se extrae tres veces con Et'OAc . La capa orgánica combinada se seca con MgS04 y se evapora. Rendimiento: 1.12 g (72%). RMN XH (400 MHz , CDC13) d 8.95 (s, 2H) , 4.82 (d, 2H) , 4.74 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 2.6-2.4 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) (v) Boc-Aze-NH-CH2 ( (5-amidino) -2-pirimidinilo) x HOAC Una solución de Boc-Aze-NH-CH2 ( (5-ciano) -2-pirimidinilo) (0.83 g, 2.6 mmoles; véase etapa (iv) anterior), N-acetilcisteina (0.43 g, 2.6 mmoles) y acetato de amonio (0.60 g, 7.8 mmoles) en 10 mi de metanol se calienta a 60°C bajo nitrógeno durante 2 días. El solvente se evapora y el material crudo se purifica por cromatografía líquida de fase inversa utilizando un gradiente de Ch3CN:NH4OAc 0.1M (5:95 a 100:0). las fracciones de interés se liofindizan para proporcionar 1.0 g (93%) del material deseado. RMN ¾ (300 MHz, D20, señales oscurecidas por la señal HDO) d 9.17 (s, 2H) , 4.1-3.9 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 1.93 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) (vi) Boc-Aze-NH-CH2- [ (5- (amino (trimetilsililetilimino) -metil) ) -2-pirimidinilo] A una suspensión de Boc-Aze-NH-CH2- ( (5-amidino) -2-pirimidinilo) x HOAC (0.95 g, 2.41 mmoles; véase etapa (v) anterior) en 50 mi de THF se agrega una solución de carbonato de Teoc-p-nitrofenilo (0.85 g, 3.0 mmoles) y carbonato de potasio (1.0 g, 7.2 mmoles) en 10 mi de agua. La mezcla se agita durante 24. h, se concentra y se divide entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con heptano: EtOAc (1:1). Rendimiento: 1.04 g (90%). RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 9.16 (s, 2H) , 4.80 (d, 2H) , 4.73 (m, 1H) , 4.26 (m, 2H) , 4.0-3.8 (m, 2H) , 2.6-2.4 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.12 (m, 2H) , 0.07 (s, 9H) (vii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH) C(0) -Aze-NH CH2- [ (5- (amino (trimetilsililetilimino) metil) ) -2-pirimidinilo] Se disuelve Boc-Aze-NH-CH2 [ (5- (amino (trimetilsililetilimino) metil) ) -2-pirimidinilo] (0.209 g, 0.437 mmoles ; véase etapa (vi) anterior) en 25 mi de EtOAc saturado con HC1 gaseoso y se permite a la reacción durante 15 minutos. El solvente se evapora y el resto se disuelve en 4 mi de DMF. Se agregan Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0)OH (0.100 g, 0.396 mmoles; véase ejemplo 1 (viii) anterior), PyBOP (0.231 g, 0.444 mmoles) y diisopropiletilamina (0.208 g, 1.61 mmoles) y la mezcla se agita durante 80 minutos. La mezcla de reacción se vierte en 100 mi de agua y se extrae tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca Na2S04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía líquida de fase inversa utilizando CH3CN:NH4OAc 0.1M (1:1). Rendimiento: 63 mg (26%) . RM 1H (400 MHz , CDCl3, mezcla de rotámeros) d 9.3 (amplio, 1H) , 9.03 (s, 2B, rotámero menor), 9.00 (s, 2H rotámero mayor), 8.25 (m, 1H rotámero mayor) , 7.9 (amplio, 1H) , 7.80 (m, IB, rotámero menor), 7.2-6.9 (m, 3B) , 6.50 (t, IB), 5.14 (s, IB, rotámero menor), 5.08 (m, IB rotámero menor), 4.94 (s,lB rotámero mayor), 4.80 (m, IB, rotámero mayor), 4.7-4.4 (m, 2H) , 4.3-3.9 (m, 3H) , 3.74 m, 1H, rotámero mayor), 2.7-2.1 (m, 2B) , 1.03 (m, H) , 0.01 (s, 9B) (viii) Ph(3-Cl) (5-OCBF2) - (R) C (OB) C (0) Aze-NB-CB2- ( (5-amidino) -2 -pirimidinilo) x TFA Se disuelve Ph (3 -CL) (5-OCBF2) - ( ) CB (OH) C (O) -Aze- B-CH2- [ (5- (amino (trimetilsililetilimino) metil) ) -2-pirimidinilo] (21 mg, 0.034 mmoles; véase etapa (vii) anterior) en 0.5 mi de cloruro de metileno y se enfría en un baño con hielo. Se agregan 2 mi de TFA y la mezcla se agita durante 60 min y después se concentra. El producto se liofiliza a partir de agua y acetonitrilo . Rendimiento: 20 mg (100%) . Pureza: 100%. RMN XB (400 Bz, CD30D, mezcla de rotámeros, señales oscurecidas por la señal BDO) d 9.08 (s, 2B) , 7.4-7.1 (m, 3H) , 6.88 (t, IB rotámero mayor), 6.85 (t, 1H rotámero menor), 5.30 (m, IB, rotámero menor), 5.22 (s 1H, rotámero menor), 5.20 (s, 1H, rotámero mayor), 4.73 (m, 1H rotámero mayor), 4.34 (m, 1H rotámero) , 4.21 (m, 1H rotámero) , 4.15-3.95 (m,2H, rotámero), 2.73 (m, 1H, rotámero), 2.57 (m, 1H, rotámero), 2.45-2.25 (m, 2H rotámero) RMN 13C (100 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, mezcla de rotámeros) d 173.0, 172.6, 172.1, 171.0, 163.4 APCI-EM: (M + 1) = 469/471 m/z Ejemplo 37 Ph(3-Cl) (5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0) Aze-NH-CH2- ( (5-metoxiamidino) -2 -pirimidinilo) (i) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) Aze-NH-CH2- [ (5-metoxiamino (trimetilsililetilimino) metil) ) -2 -pirimidinilo] Una suspensión de Ph(3-Cl) (5-OC) - (R)CH(OH)C(0)_Aze-NH-CH2- [ (5-amino- (trimetilsililetilimino) metil) ) -2 -pirimidinilo] (40 mg, 0.065 mmoles: véase ejemplo 36 (vii) anterior) y 0-metilhidroxilamina (33 mg, 0.40 mmoles) en 3 ml de acetonitrilo se calienta a 70°C durante 3 h. La mezcla se divide entre agua y EtOAc . La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. Rendimiento: 33 mg (79%) .. RMN 1H (400 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros) d 8.76 (s, 2H, rotámero mayor), 8.70 (s, 2H, rotámero) , 8.18 (m, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.4-6.9 (m, 4H) , 6.50 (t amplio 1H) , 5.3-4.5 (m, 4H) , 4.2-4.05 (m, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 3.68 (m, 1H) , 2.8-2.2 (m,2H), 2.1 (amplio, 1H) , 0.96 (m, 2H) , 0.01 (s, 9H) (ii) Ph(3-Cl) (5-OGHF2) - (R)CH(OH)C(0) Aze-NH-CH2- ( (5-metoxiamidino) -2-pirimidinilo) Se disuelve Ph (3 -Cl ) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze- NH-CH2- [ (5-metoxiamino (trimetilsililetilimino) metil) ) -2-pirimidinilo] (33 mg, 0.052 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 0.5 ml de cloruro de metileno y se enfría en un baño con hielo. Se agregan 2 ml de TFA y la mezcla se agita durante 2 h y después se concentra. El producto se liofiliza a partir de agua y acetonitrilo. Rendimiento: 31 mg (81%). Pureza: 100%. RMN ¾ (400 MHz, CD3OD, mezcla de rotámeros señales oscurecidas por la señal HDO) d 8.96 (s, 2H, rotámero), 8.94 (s, 2H, rotámero), 7.4-7.3 (m, 1H) , 7.2-7.1 (m, 2H) , 6.88 (t, 1H, rotámero) , 6.85 (t 1H, rotámero) , 5.29 (m, 1H, rotámero), 5.24 (s, 1H rotámero), 5.20 (s, 1H rotámero), 4.75-4.55 (m, 2H) , 4.33 (m, 1H, rotámero), 4.19 (m, 1H, rotámero), 4.15-3.95 (m, 2H, rotámero), 3.88 (s, 3H rotámero), 3.86 (s, 3H rotámero), 2.72 (m, 1H, rotámero), 2.56 (m, 1H, rotámero), 2.45-2.25 (m, 2H, rotámero) R 13C (100 MHz; CD30D) : (carbonos de carbonilo o amidina, mezcla de rotámeros) d 172.8, 172.6, 172.1, 171.8, 167.8, 167.7, 155.1, 152.3, 152.1 APCI-EM: (M + 1) = 499/501 m/z Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(0H)C(0) -Aze- pab(3-F) (i) 2-fluoro-4-vinilbenzonitrilo Una solución de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (4.92 g, 0.0246 moles), viniltributilestaño (0.78 g, 0.246 moles) y tetraquitrifenilfosfina (0.67 g, 0.58 mmoles) en 250 mi de tolueno se somete a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. El solvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con heptano :C¾C12 (1:1) hasta CH2C12 puro. Se obtiene un aceite incoloro que cristaliza. Rendimiento: 3.0 g (82%). RMN XH (300 Hz, CDC13) d 7.56 (m, . 1H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 6.69 (m, 1H) , 5.89 (d, 1H) , 5.51 (d, 1H) (ii) 2 -fluoro- -hidroximetilbenzonitrilo En una solución enfriada a -78°C de 2 -fluoro-4-. vinilbenzonitrilo (1.3 g, 8.8 mmoles; véase la etapa (i) anterior) en 40 mi de CH2Cl2 y 5 mi de metanol se burbujea ozono (50 1/h, 29 g/m3) durante 30 min. Posteriormente se burbujea Argón a través, para eliminar el exceso de ozono. Se agregan borohidruro de sodio (0.67 g, 0.018 moles) y se separa el baño de enfriamiento. La mezcla se agita y se permite que reaccione durante 1 h. La mezcla se evapora y se agrega HC12M. La mezcla se extrae dos veces con dietiléter y la fracción etérea combinada se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo cristaliza. Rendimiento: 1.1 g (81%) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.59 (m, 1H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 4.79 (d, 2H) , 2.26 (t, 1H) (iii) Metansulfonato de 4-ciano-3 -fluorobencilo Se disuelve 2-fluoro-4 -hidroximetilbenzonitrilo (1.3 g, 8.6 mmoles; véase la etapa (ii) anterior) en 50 mi de CH2C12 y se enfría en un baño con hielo. Se agregan trietilamina (0.87 g, 8.6 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.99 g, 8.7 mmoles) . Después de agitar durante 1.5 h la mezcla de reacción se lava con HC11M. La fase orgánica se seca con Na2S04 y se evapora. El producto se puede utilizar sin purificación. Rendimiento de un aceite incoloro: 1.8 g (92%) . RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.66 (m, 1H) , 7.35-7.3 (m, 2H) , 5.26 (s, 2H) , 3.07 (s,.3H) (iv) 4-azidometil-2 - fluorobenzonitrilo A una solución enfriada con hielo de metansulfonato de 4-ciano-3 -fluorobencilo (1.8 g, 7.9 mmoles; véase etapa (iii) anterior) se agrega azida de sodio (0.80g, 0.012 moles) . La mezcla se agita durante la noche y después se vierte en 200 mi de agua y se extrae tres veces con dietiléter. La fase etérea combinada se lava 5 veces con agua, se seca con Na2S0 y se evapora. El aceite incoloro crudo se utiliza sin purificación adicional. Rendimiento: 1.2 g (87%). RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.64 (m, 1H) , 7.25-7.18 (m, 2H) , 4.47 (s, 2H) (v) 4-aminometi1 -2-fluorobenzonitrilo A una suspensión de cloruro estañoso dihidratado (0.45 g, 2.4 mmoles) en 20 mi de acetonitrilo bajo agitación se agrega tiofenol (1.07 g, 9.7 mmoles) y trietilamina (0.726 g, 7.17 mmoles). Posteriormente se agrega una solución de 4-azidometil-2-fluorobenzonitrilo (0.279 g, 1.58 mmoles; véase etapa (iv) anterior) en algunos mililitros de acetonitrilo . Después de 1.5 h, la azida se consume y el solvente se evapora . El residuo se disuelve en cloruro de metileno y se lava tres veces con NaOH 2M. La fase orgánica se extrae dos veces con HC1 1M. La fase acuosa azida combinada se lava con cloruro de metileno y después se vuelve alcalina con NaOH 2M y se extrae tres veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca con Na2S0 y se evapora para proporcionar 0.172 g, (72%) del compuesto del subtítulo deseado el cual se puede utilizar sin purificación. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.58 (m, 1H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 1.55-1.35 (amplio, 2H) (vi) Boc-aze-NHCH2-Ph(3-F,4-CN) A una solución enfriada en hielo de Boc-aze-OH (0.194 g, 0.96 mmoles) en 5 mi de DMF se agrega TBTU (0.50 g, 9.6 mmoles). Después de 30 min se agrega otra solución que comprende 4-aminometil-2-fluorobenzonitrilo (0.17 g, 0.81 mmoles; véase la etapa (v) anterior) y diisopropiletilamina (0.326 g, 2.53 mmoles) en 7 mi de DMF. La solución resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el producto se purifica por cromatografía líquida en fase inversa preparativa utilizando CH3CN:NH4OAc 0.1M (50:50). La liofilización proporciona 0.237 g (74%) del compuesto del subtítulo deseado. RMN XH (300 MHz , CD30D) d 7.70 (m, 1H) , 7.35-7.25 (m, 2H) , 4.65-4.35 (m, 3H) , 4.0-3.85 (m, 2H) , 2.51 (m, 1H) , 2.19 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) (vii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-NHCH2-Ph (3 -F, 4-CN) Se disuelve Boc-Aze-NHCH2-Ph (3-F, 4-CN) (0.118 g, 0.354 mmoles; de la etapa (vi) anterior) en 30 mi de EtOAc saturado con HC1 gaseoso. La reacción se agita durante 20 min y se evapora. El diclorhidrato resultante y HATU (0.152 g, 0.400 mmoles) se disuelve en 5 mi de DMF. Esta solución se agrega a una solución enfriada con hielo de Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) OH (0.101 g, 0.400 mmoles; véase ejemplo 1 (viii) anterior) en 5 mi de DMF. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el producto se purifica por cromatografía líquida en fase inversa preparativa con CH3CN:NH4OAc 0.1M (50:50) . El liofilizado proporciona 0.130 g (77%) del compuesto del subtítulo deseado. RMN 1H (500 MHz, CD3OD, mezcla de rotámeros) d 7.7-7.6 (m, 1H) , 7.35-7.1 (m, 5H) , 6.88 (t, 1H rotámero) , 6.86 (t, 1H rotámero), 5.25-5.1 (m, 1H más rotámero menor del siguiente protón), 4.80 (m, 1H, rotámero mayor), 4.6-4.4 (m, 2H) , 4.36 (m, 1H, rotámero mayor) , 4.18 (m, 1H, rotámero mayor), 4.07 (m, 1H rotámero menor), 3.98 (m, 1H rotámero menor) , 2.70 (m, 1H, rotámero menor), 2.53 (m, 1H, rotámero mayor), 2.29 (m, 1H, rotámero mayor), 2.1S (m, 1H, rotámero menor) (viii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (3 -F) Se disuelve Ph (3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-NHCH2-Ph(3-F,4-CN) (0.130 g, 0.278 mmoles; véase etapa (vii) anterior) en 80 mi de etanol saturado con HC1 gaseoso. Se permite que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante la noche . El solvente se evapora y el residuo se vuelve a disolver en 100 mi de etanol saturado con NH3 gaseoso. Se permite que la reacción se lleve a cabo lentamente a temperatura ambiente durante 2 días. Se incrementa la temperatura a 50°C y la reacción continúa durante otros 3 días. Se consume el material inicial y el solvente se evapora. El producto se purifica por cromatografía líquida en fase inversa preparativa y se liofiliza para proporcionar 17 mg (13%) del compuesto del título como su sal HOAc . RMN XH (600 MHz, CD3OD, mezcla de rotámeros) d 7.65-7.6 (m, 1H) , 7.4-7.3 (m, 3H) , 7.25-7.1 (m, 2H) , 7.15-6.7 (m, 1H) , 5.25-5.1 (m, 1H más rotámero menor del siguiente protón), 4.8 (m, 1H, rotámero mayor parcialmente oculto por CD3OH) , 4.6-3.95 (m, 4H) , 2.69 (m, 1H, rotámero menor), 2.56 (m, 1H, rotámero mayor), 2.28 (m, 1H rotámero mayor), 2.14 (m, 1H rotámero menor), 1.90 (s, 3H) RMN 13C (100 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, mezcla de rotámeros) d 180.6, 173.4 173 164.5, 162.3, 159.8 APCI-EM: (M + 1) = 485/487 m/z Ejemplo 39 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (2 , 6-diF) (i) 2, 6-difluoro-4 [ (metilsulfinil) (metiltio) metil] -benzonitrilo Se disuelve (metilsulfinil) (metiltio) metano (7.26 g, 0.0584 moles) en 100 mi de THF seco bajo argón y se enfría a -78°C. Se agrega a gotas con agitación butilitio en hexano (16 mi, 1.6M, 0.0256 moles). La mezcla se agita durante 15 min. Mientras tanto una solución de 3,4,5-trifluorobenzonitrilo (4.0 g, 0.025 mmoles) en 100 mi de THF seco se enfría a -78°C bajo argón y la solución anterior se agrega a través de una cánula a esta ultima solución durante un período de 35 min. Después de 30 min, el baño de enfriamiento se separa y cuando la reacción ha alcanzado la temperatura ambiente se vierte en 400 mi de agua. El THF se evapora y la capa acuosa remanente se extrae tres veces con dietiléter. La fase etérea combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. Rendimiento: 2.0 g (30%). RM H (500 Hz, CDCl3) d 7.4-7.25 (m, 2H) , 5.01 (s,. 1H, diasteroisómero ), 4.91 (s, 1H, diasteroisómero ), 2.88 (s, 3H, diasteroisómero ), 2.52 (s, 3H, diasteroisómero ), 2.49 (s, 1H, diasteroisómero ), 2.34 (s, 3?, diasteroisómero ), 1.72 (amplio, 1H) (ii) 2 -6 -difluoro-4 -formilbenzonitrilo Se disuelve 2 , 6-difluoro- [ (metilsulfinil) (metiltio) metil] benzonitrilo] (2.17 g, 8.32 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 90 mi de THF y se agregan 3.5 mi de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se deja a temperatura ambiente durante 3 días y posteriormente se vierte en 450 mi de agua. Se extrae 3 veces con EtOAc seguido y la fase etérea combinada se lava dos veces con bicarbonato de sodio acuoso y con salmuera, se seca con Na2S04 y se evapora. Rendimiento: 1.36 g (98%). Se establece la posición del grupo formilo por RMN13C. La señal de los carbonos fluorados a 162.7 ppm muestra el patrón de acoplamiento esperado con dos constantes de acoplamiento en el orden de 260 Hz y 6.3 Hz respectivamente, que corresponden a un acoplamiento ipso y meta de los átomos de flúor. RMN 1H (400 MHz , CDC13) d 10.35 (s, 1H) , 7.33 (m, 2H) (iii) 2 , 6 -difluoro-4 -hidroximetilbenzoni rilo Se disuelve 2 , 6-difluoro-4-formilbenzonitrilo (1.36 g, 8.13 mmoles; véase etapa (ii) anterior) en 25 mi de metanol y se enfría en un baño con hielo. Se agrega en porciones con agitación borohidruro de sodio (0.307 g, 8.12 mmoles) y la reacción se deja reposar durante 65 min. El solvente se evapora y el residuo se divide entre dietiléter y bicarbonato de sodio acuoso. La capa etérea se lava con más bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se seca con Na2S0 y se evapora. El producto crudo cristaliza rápidamente y puede ser utilizado sin purificación adicional. Rendimiento: 1.24 g (90%) . RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.24 (m, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 2.10 (amplio, 1H) (iv) Metansulfonato de 4-ciano-2 , 6-difluorobencilo A una solución enfriada con hielo de 2,6-difluoro-4-hidroximetilbenzonitrilo (1.24 g, 7.32 mmoles; véase etapa (iii) anterior) y cloruro de metansulfonilo (0.93 g, 8.1 mmoles) en 60 mi de cloruro de metileno se agrega trietilamina (0.81 g, 8.1 mmoles) con agitación. Después de 3 h a 0°C, la mezcla se lava dos veces con HCl 1M y una vez con agua, se seca con Na2S0 y se evapora. El producto puede ser utilizado sin purificación adicional. Rendimiento: 1.61 g (89%). RM XH (400 MHz, CDCl3) d 7.29 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) (v) 4-azidometil-2 , 6 -difluorobenzonitrilo ' Una mezcla de metansulfonato de 4-ciano-2,6-difluorobencilo (1.61 g, 6.51 mmoles; véase la etapa (iv) anterior) y azida de sodio (0.72 g, 0.0111 moles) en 10 mi de agua y 20 mi de DMF se agita a temperatura ambiente durante la noche. El resultante se vierte subsecuentemente en 200 mi de agua y se extrae tres veces con dietiléter. La fase etérea combinada se lava cinco veces con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. Se evapora una muestra pequeña para propósitos de R M Y el producto cristaliza. El resto se evapora con precaución pero no hasta sequedad completa. Se supone que el rendimiento (teóricamente de 1.26 g) es casi cuantitativo, en base en RNM y en CLAR analítica. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.29 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) (vi) 4-amonimetil-2 , 6-difluorobenzonitrilo Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Res. (M) (1992) 3128. A una suspensión de 520 mg de Pd 10%/C (50% de humedad) en 20 mi de agua se agrega una solución de borohidruro de sodio (0.834 g, 0.0221 moles) en 20 mi de agua. Se genera cierta cantidad de gas. Se disuelve 4 -azidometil-2 , 6- difluorobenzonitrilo (1.26 g, 6.49 mmoles; véase etapa (v) anterior) en 50 mi de THF y se agrega a la mezcla acuosa en un baño de hielo durante 15 min. La mezcla se agita durante 4 h, después de lo cual se agregan 20 mi de Hcl 2M y la ' mezcla se filtra a través de Celite. El Celite se enjuaga con más agua y la fase acuosa combinada se lava con EtOAc y posteriormente se vuelve alcalina con NaOH 2M. Se extrae tres veces con cloruro de metileno seguido y la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S0 y se evapora. Rendimiento: 0.87 g (80%) . RMN XH (400 MHz , CDCl3) d 7.20 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 1.51 (amplio, 2H) (vii) 2 , 6-difluoro-4 -tert-butoxicarbonilaminometil- benzonitrilo Se disuelve una solución de 4 -aminometil-2 , 6- difluorobenzonitrilo (0.876 g, 5.21 mmoles; véase etapa (vi) anterior) en 50 mi de THF y se agrega dicarbonato de diterbutilo (1.14 g, 5.22 mmoles) en 10 mi de THF. La mezcla se agita durante 3.5 h. El THF se evapora y el residuo se divide entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lava tres veces con HCl 0.5M y agua, se seca con Na2S0 y se evapora. El producto se puede utilizar sin purificación adicional. Rendimiento: 1.38 g (99%) . RMN hi (300 MHz, CDCl3) d 7.21 (m, 2H) , 4.95 (amplio, 1H) , 4.43 (amplio, 2H) , 1.52 (s, 9H) (viii) , Boc-Pab(2,6-diF) (OH) Una mezcla de 2 , 6 -difluoro-4 -tér-butoxicarbonilaminometilbenzonitrilo (1.38 g, 5.16 mmoles; véase etapa (vii) anterior) clorhidrato de hidroxilamina (1.08 g, 0.0155 moles) y trietilamina (1.57 g, 0.0155 moles) en 20. mi de etanol se agita a temperatura ambiente durante 36 h. El solvente se evapora y el residuo se divide entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con agua, se seca con NA2S04 y se evapora. El producto puede ser utilizado sin purificación adicional. Rendimiento: 1.43 g (92%) . RMN 1H (500 Hz, CD3OD) d 7.14 (m, 2H) , 4.97 (amplio, 1H) , 4.84 (amplio, 2H) , 4.40 (amplio, 2H) , 1.43 (s, 9H) (ix) Boc-Pab/2, 6-diF) x HOAC Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por Judkins et al, Sinth. Comm. (1998) 4351. Se hidrogenan a una presión de 5 atm durante 3.5 h Boc-Pab (2 , 6-diF) (OH) (1.32 g, 4.37 mmoles; véase etapa (viii) anterior), anhídrido acético (0.477 g, 4.68 mmoles) y 442 mg de Pd 10%/C (50% de humedad) en 100 mi de ácido acético se hidrogena a una presión de 5 atm durante 3.5 h. La mezcla se filtra a través de Celite, se enjuaga con etanol y se evapora. El residuo se liofiliza a partir de acetonitrilo y agua, y algunas gotas de etanol . El producto del subtítulo puede ser utilizado sin purificación RMN ¾ (400 MHz, CD3OD) d 7.45 (m, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.40 (s, 9H) (x) Boc-Pab(2, 6-diF) (Teoc) A una solución de Boc-Pab (2.6 -diF) x HOAc (1.56 g, 5.49 mmoles; véase etapa (ix) anterior) en 100 mi de THF y 1 mi de agua se agrega carbonato de 2 - (trimetilsilil) etil p-nitrofenilo (1.67 g, 5.89 mmoles). Se agrega a gotas durante 5 min una solución de carbonato de potasio (1.57 g, 0.0114 moles) en 20 mi de agua . La mezcla se agita durante la noche. Se evapora el THF y el residuo se divide entre agua y cloruro de metileno. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno y la fase orgánica combinada se lava dos veces con bicarbonato de sodio acuoso, se seca con a2S04 y se evapora. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice con heptano/EtOAc = 2/1 proporciona 1.71 g (73%) del compuesto puro. RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.43 (m, 2H) , 4.97 (amplio, 1H) , 4.41 (amplio, 2H) , 4.24 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.11 (m, 2H) , Ó.06 (s, 9H) (xi) Boc-Aze-Pab (2 , 6-diF) (Teoc) Se disuelve Boc-Pab (2 , 6-diF) (Teoc) (1.009 g, 2.35 mmoles; véase etapa (x) anterior) en 50 mi de EtOAc saturado con HCl gaseoso. La mezcla se deja reposar durante 10 min, se evapora y se disuelve en 18 mi de DMF y después se enfría en un baño con hielo. Se agregan Boc-aze-OH (0.45 g, 2.24 mmoles) , se PyBOP (1.24 g, 2.35 mmoles) y finalmente diisopropiletilamina (1.158 g, 8.96 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 h y después se vierte en 350 mi de agua y se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca con Na2S04 y se evapora. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice con he tano : EtOAc (1:3) proporciona 1.097 g (96%) del compuesto deseado. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 7.46 (m, 2H) , 4.65-4.5 (m, 3H) , 4.23 (m, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 2.45-2.3 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.10 (m, 2H) , 0.05 (s, 9H) (xii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH(OH)C(0) -Aze-Pab (2 , 6-diF) -(Teoc) Se disuelve Boc-aze-Pab (2 , 6-diF) (Teoc) (0.256 g, 0.500 mmoles; véase etapa (xi) anterior en 20 mi de EtOAc saturado con HCl gaseoso. La mezcla se deja reposar durante 10 min. y se evapora y se disuelve en 5 mi de DMF. Se agregan Ph (3-C1) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) OH (0.120g, 0.475 mmoles; véase ejemplo 1 (viii) anterior), PyBOP (0.263 g, 0.498 mmoles) y finalmente diisopropiletilamina (0.245 g, 1.89 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante 2 h y después se vierte en 350 mi de agua y se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca con Na2S04 y se evapora. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc proporciona 0.184 g (60%) del compuesto del subtítulo deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD mezcla de rotámeros) d 7.55-7.45 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H, rotámero mayor), 7.27 (m, 1H, rotámero menor), 7.2-7.1 (m, 2H) , 6.90 (t, 1H, rotámero mayor), 6.86 (t, 1H, rotámero menor), 5.15 (s, 1H, rotámero mayor), 5.12 (m, 1H, rotámero menor), 5.06 (s, 1H, rotámero menor), 4.72 (m, 1H, rotámero mayor), 4.6-4.45 (m, 2H) , 4.30 (m, 1H, rotámero mayor), 4.24 (m, 2H) , 4.13 (m, 1H, rotámero mayor), 4.04 (m, 1H rotámero menor), 3.95 (m, 1H, rotámero menor), 2.62 (m, 1H, rotámero menor), 2.48 (m, 1H, rotámero mayor), 2.22 (m, 1H, rotámero mayor), 2.10 (m, 1H, rotámero menor), 1.07 (m, 2H) , 0.07 (m, 9H) (xiii) Ph(3-Cl) (5-0CHF2) - (R) CH(OH)C(0) -Aze-Pab (2 , 6-diF) Se disuelve Ph (3 -Cl ) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (2 , 6-diF) (Teoc) (81 mg, 0.127 mmoles; véase etapa (xii) anterior) en 0.5 mi de cloruro de metileno y se enfría en un baño con hielo. Se agregan 3 mi de TFA y la reacción se deja durante 75 minutos. Se evapora el TFA y el residuo se liofiliza a partir de agua y acetonitrilo . El producto crudo se purifica por CIAR preparativa con CH3CN: H4OAc 0.1M (35:65) para producir 39 mg (55%) del compuesto del título como su sal HOAC, pureza: 99%. RMN 1H (400 MHz , CD3OD, mezcla de rotámeros) d 7.5-7.4 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H, rotámero mayor), 7.28 (m, 1H rotámero menor) , 7.2-7.1 (m, 3H) , 6.90 (t, 1H, rotámero mayor), 6.86 (t, rotámero menor), 5.15 (s, 1H, rotámero mayor), 5.14 (m, 1H rotámero menor), 5.07 (s, 1H rotámero menor), 4.72 (m, 1H rotámero mayor), 4.65-4.45 (m,2H), 4.30 (m, 1H, rotámero mayor), 4.16 (m, 1H, rotámero mayor), 4.03 (m, 1H rotámero menor), 3.95 (m, 1H rotámero menor), 2.63 (m, 1H, rotámero menor) , 2.48 (m, 1H, rotámero mayor), 2.21 (m, 1H, rotámero mayor) , 2.07 (m, 1H, rotámero menor), 1.89 (s, 3H) RMN 13C (75 MHz CD30D) : (carbonos de carbonilo o amidina, mezcla de rotámeros) d 171.9, 171.2, 165.0, 162.8, 160.4 PCI-EM: (M + 1) = 503/505 m/z.
Ejemplo 40 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (2 , 6-diF) (OMe) (i) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (2,6-diF) (OMe,Teoc) Una mezcla de Ph (3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (2 , 6 -diF) (Teoc) (64 mg; 0.099 mmoles : véase ejemplo 39 Cxii) anterior) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (50 mg, 0.60 mmoles) en 4 mi de acetonitrilo se calienta a 70°C durante 3 h. El solvente se evapora y el residuo se divide entre agua y EtOAc . La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Ma2S04 y se evapora. El producto puede ser utilizado sin purificación adicional. Rendimiento: 58 mg (86%). RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.90 (t amplio, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.25-6.95 (m, 5H) , 6.51 (t, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 4.83 (m, 1H) , 4.6-4.5 (m, 2H) , 4.4-3.9 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 3.63 (m, 1H) , 2.67 (m, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 1.87 (amplio, 1H) , 0.98 (m, 2H) , 0.01 (s, 9H) (ii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH (OH) C(O) -Aze-Pab (2, 6-diF) (OMe) Se disuelve Ph (3 -Cl ) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (2 , 6-diF) (OMe , Teoc) (58 mg, 0.086 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 3 mi de TFA, se enfría en un baño con hielo y se permite que reaccione durante 2 h. El TFA se evapora y el residuo se disuelve en EtOAc. La capa orgánica se lava dos veces con carbonato de sodio acuoso y agua, se seca sobre Na2S0 y se evapora. El residuo se liofiliza a partir de agua y acetonitrilo para proporcionar 42 mg (92%) del compuesto del título. Pureza: 94%. RMN XH (300 MHz , CDCl3) d 7.95 (t amplio, 1H) , 7.2-7.1 (m, 4H) , 6.99 (m, 1H) ,6.52 (t, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 4.85-4.75 (m, 3H) , 4.6-4.45 (m, 2H) , 4.29 (amplio, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.69 (m, 1H) , 2.64 (m, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 1.85 (amplio, 1H) RMN 13C (100 MHz; CDC13) (carbonos de carbonilo o amidina) d 172.1, 169.8, 151.9. APCI-EM: (M + 1) = 533/535 m/z Ejemplo 41 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (2 , 5-diF) (i) 2 , 5-difluoro- [ (metilsulfinil ) (metiltio) metil] -benzonitrilo Se disuelve (metilsulfinil) (metiltio) metano (3.16 g, 0.0255 moles) en 50 mi de THF seco bajo argón y después se enfría a -78°C. Se agrega a gotas con agitación butilitio en hexano (16 mi, 1.6M, 0.0256 moles) . La mezcla se agita durante 15min. Mientras tanto, una solución de 2 , 4 , 5-trifluorobenzonitrilo (2.0 g, 0.013 moles) en 50 mi de THF seco se enfría a -78°G bajo argón y la solución anterior se agrega a través de una cánula a la solución final durante un período de 3-5 min. Después de 30 min, el baño de enfriamiento se separa y después la reacción ha alcanzado la temperatura ambiente y se vierte en 200 mi de agua. El THF se evapora y la capa acuosa remanente se extrae tres veces con dietiléter. La fase etérea combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo comienza a cristalizar y se puede utilizar como tal en la siguiente etapa. Rendimiento: 2.8 g (84%) . RMN H (500 Hz, CDCl3) d 7.51-7.44 (m, 2H, diasteroisómero mayor), 7.39 (dd, 1H, diasteroisómero menor), 5.00 (s, 1H, diasteroisómero menor), 4.92 (s, 1H, diasteroisómero mayor), 2.59 (s, 3H, diasteroisómero menor), 2.56 (s, 1H, diasteroisómero mayor), 2.46 (s, 1H, diasteroisómero menor), 2.40 (s, 1H, diasteroisómero mayor) (ii) 2 , 5-difluoro-4-formilbenzonitrilo Se disuelve 2 , 5-difluoro-4 t (metilsulfinil) /metiltio) metil] benzonitrilo (2.8 g, 0.0107 moles; véase etapa (i) anterior) en 100 mi de THF y se agregan 6.5 g de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla deja a temperatura ambiente durante 6 días y posteriormente se vierte en 500 mi de agua. Se extrae tres veces con dietiléter seguido y la fase etérea combinada se lava varias veces con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando heptano : EtOAc (8:2) . Rendimiento : 1.2 g (67%) . La posición del grupo formilo se establece mediante el uso de RMN13C. Las señales de carbono de los carbonaos fluorados a 160.1 y 158.4 respectivamente son dobletes y no cuatertes, lo cual se hubiera presentado si el grupo formilo hubiera estado en la posición 2. RMN XH (300 MHz , CDCl3) d 10.36 (d, 1H) , 7.72 (dd, 1H) , 7.54 (dd, 1H) (iii) 2 , 5-difluoro-4 -hidroximetilbenzonitrilo Se disuelve 2 , 5-dif uoro-4-formilbenzonitrilo (3.60 g, 0.0215 moles; véase etapa (ii) anterior) en 50 mi de metanol y se enfría en un baño con hielo . Se agrega en porciones con agitaciones borohidruro de sodio (0.815 g, 0.0215 moles) y la reacción se deja reposar durante 45 min. Se agregan 300 mi de agua y posteriormente se agregan con precaución HCl 2M hasta que se obtiene un pH ácido. La mezcla se extrae tres veces con dietiléter y la fase etérea combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto crudo cristaliza rápido y se puede utilizar sin purificación adicional. Rendimiento : 3.1 g (85%) .
RMN 1H (300 MHz , CDC13) d 7.45 (dd, 1H) , 7.30 (dd, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 2.10 (amplio, 1H) (iv) Metansulfonato de 4-ciano-2 , 5-difluorobencilo A una solución enfriada, con hielo de 2,5-difluoro-4-hidroximetilbenzonitrilo (3.10 g, 0.0183 moles; véase etapa (iii) anterior) y cloruro de metansulfonilo (2.21 g, 0.0192 moles) en 60 mi de cloruro de metileno se agrega trietilamina (1.95 g, 0.0192 moles) con agitación . Después de 1.5 h a 0°C la me2cla se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora . El producto se puede utilizar sin purificación adicional. Rendimiento: 4.5 g (99%). RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 7.45-7.35 (m, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 3.13 (s, 3H) (v) 4-azidometil -2 , 5-difluorobenzonitrilo Una mezcla de metansulfonato de 4-ciano-2,5-difluorobencilo (4.5 g, 0.0182 moles; véase etapa (iv) anterior) y azida de sodio (2.0 g, 0.031 moles) en 20 mi de agua y 40 mi de DMF se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Subsecuentemente se vierte en 300 mi de agua y se extrae tres veces con dietileter. La fase etérea combinada se lava varias veces con agua, se seca con NA2S04 y se evapora. Se evapora una muestra pequeña para propósitos de RMN y el producto cristaliza. El resto se evapora con precaución pero no hasta sequedad completa. Se supone que el rendimiento (teóricamente 3.5 g) es. casi cuantitativo en base en N y CLAR analítica. RM 1H (500 MHz , CDC13) d .38 (dd, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 4.54 (s, 2H) (vi) 4-aminometil-2 , 5-difluorobenzonitrilo Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Res. (M) (1992) 3128. A una suspensión de 300 mg de ?d 10%/C (50% de humedad) en 20 mi de agua se agrega una solución de borohidruro de sodio (0.779 g, 0.0206 moles) en 20 mi de agua. Se produce cierta cantidad de gas. Se disuelve 4-azidometil-2 , 5-difluorobenzonitrilo (1.00 g, 5.15 mmoles; de la etapa (v) anterior) en 60 mi de TKF y se agrega a la mezcla acuosa en un baño con hielo. La mezcla se agita durante 1.5 h, después de lo cual se agregan 10 mi de HCl 2M y la mezcla se filtra a través de Celite. El Celite se enjuaga con más agua y la fase acuosa combinada se lava con EtOAc y posteriormente se vuelve alcalina con NaOH 2M. Se extrae tres veces con cloruro de metileno seguida y la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca Na2S04 y se evapora. Rendimiento: 0.47 g (54%). RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 7.39 (dd, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 1.45 (amplio, 2H) (vii) 2 , 5-difluoro-4-terbutoxicarbonilaminometil-benzonitrilo Una solución de 4 -aminometil-2 , 5-difluorobenzonitrilo (0.46 g, 2.7 mmoles; véase etapa (vi) anterior) y dicarbonato de diterbutilo (0.60 g, 2.7 mmoles) en 10 mi de THF se agita durante la noche. El THF se evapora y el residuo se divide entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto se puede utilizar sin purificación adicional. Rendimiento: 0.71 g (97%) . RMN ¾ (300 MHz , CDCl3) d 7.35-7.2 (m, 2H) , 5.11 (triplete amplio, 1H) , 4.38 (d, 2H) , 1.45 (s, 9H) (viii) Boc-Pab(2,5-diF) (OH) Una mezcla de 2 , 5 -difluoro-4-tertbutoxicarbonilaminometilbenzonitrilo (0.70 g, 2.65 mmoles; véase la etapa (vii) anterior) clorhidrato de hidroxilamina (0.54 g, 7.8 mmoles) y trietilamina (0.79 g, 7.8 mmoles) en 10 mi de etanol se agita a temperatura ambiente durante 6 días . Después se divide entre agua y cloruro de metiieno. La capa acuosa se extrae con cloruro de metiieno y la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto puede ser utilizado sin purificación adicional. Rendimiento: 0.72 g (92%) . RMN ¾ (500 MHz, CD3OD) d 7.27 (dd, 1H) , 7.12 (dd, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 1.47 (s, 9H) (ix) Boc-Pab(2, 5-diF) x HOAC Esta reacción se lleva a. cabo con el procedimiento descrito por Judkins et al, Synth. Corran (1998) 4351. Se hidrogenan Boc-Pab (2 , 5-diF) (OH) (0.70 g, 2.3 mmoles; véase etapa (vii) anterior) , anhídrido acético (0.25 g, 2.4 mmoles) y 230 mg de Pd 10%/C (50% de humedad) en 70 mi de ácido acético, a una presión de 5 atm durante 2.5 h. La mezcla se filtra a través de Celite y se evapora. El residuo se liofiliza a partir de acetonitrilo y agua. El producto se puede utilizar sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rendimiento: 0.80 g (100%) . RM XH (500 MHz , CD30D) d 7.49 (dd, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 1.91 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) (x) Boc-Pab (2 , 5-diF) (Teoc) A una suspensión de Boc-Pab (2 , 5-diF) x HOAC (0.80 g, 2.3 mmoles; véase etapa (ix) anterior) en 50 mi de THf se agrega carbonato de 2 - (trimetilsilil) etil p-nitrofenilo (0.85 g, 3.0 mmoles) . Una solución de carbonato de potasio (0.80 g, 5.8 mmoles) en 10 mi de agua se agrega a gotas. La mezcla se agita durante la noche, el exceso de reactivos Teoc se destruye por adición de O.lOO.g de glicina y 0.75 g de carbonato de potasio a la solución, permitiendo que reaccione durante 2 h adicionales. El THF se evapora y el residuo se divide entre agua y cloruro de metileno. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno y la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S0 y se evapora. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice con heptano: EtOAc (2:1) proporciona 0.72 g (72%) del compuesto puro . RMN H (400 MHz, CDCl3) d 8.00 (dd, 1H) , 7.15 (dd, 1H) , 4.98 (amplio, 1H) , 4.36 (d amplio, 2H) , 4.24 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.12 (m, 2H) , 0.07 (s, 9H) (xi) H-Pab (2 , 5-diF) (teoc) x 2 HC1 se disuelve Boc-Pab (2 , 5-diF) (Teoc) (0.38 g, 0.88 mmoles; véase etapa (x) anterior) en 50 mi de EtOAc saturado con HCl gaseoso. La mezcla se deja reposar durante 30 min y se evapora. RMN ¾ (500 MHz , CD3OD) d 7.75-7.6 (m, 2H) , 4.46 (m, 2H) , 4.3 (s, 2H) , 1.15 (m, 2H) , 0.07 (s, 9H) (xii) Boc-Aze-Pab (2 , 5-diF) (Teoc) A una solución agitada de Boc-aze-OH (0.189 g, 0.94 mmoles), H-Pab (2 , 5-diF) (Teoc) x 2 HCl (0.36 g, 0.89 mmoles; véase etapa (xi) anterior) y PyBOP (0.54 g, 1.03 mmoles) en 5 mi de DMF se agrega diisopropiletilamina (0.49 g, 3.8 mmoles) y se permite que la mezcla reaccione durante la noche. El resultante después se vierte en bicarbonato de sodio acuoso y se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice con heptano : EtOAc (3:7) proporciona un compuesto suficientemente puro. Rendimiento: 0.25 g (48%). RMN XH (500 MHz, CDCl3) d 7.98 (dd, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 4.69 (m, 1H) , 4.53 (m, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 3.92 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 2.55-2.35 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.11 (m, 2H) , 0.06 (s, 9H) (xiii) H-Aze-Pa (2, 5-diF) (teoc) x 2 HC1 Se disuelve Boc-aze-Pab (2 , 5-diF) (Teoc) (0.25g, 0.49 mmoles; véase etapa (xii) ante-rior) en 50 ml de EtOAc saturado con HC1 gaseoso. La mezcla se deja reposar durante 30 min y se evapora. El producto se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 0.23 g (97%) . RMN lE (400 MHz, CD30D) ó 7.59 (dd, 1H) , 7.47 (dd, 1H) , 5.14 (m, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 4.48 (m, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 2.87 (m, 1H) , 2.56 (m, 1H) , 1.17 (m, 2H) , 0.05 (s, 9H) (xiv) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) -(R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (2 , 5-diF) (Teoc) Una solución de Ph (3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) OH (0.12 g, 0.47 mmoles; véase ejemplo 1 (viii) anterior), H-aze-Pab (2 , 5-diF) (Teoc) x 2 HCl (0.23 g, 0.47 mmoles.; véase etapa (xiii) anterior) y PyBOP (0.27 g, 0.52 mmoles) en 10 ml de DMF se agrega diisopropiletilamina (0.245 g, 1.90 mmoles) , y la mezcla se agita durante la noche. El resultante se vierte en agua y se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. La cromacografía instantánea sobre gel de sílice con EtOAc proporciona 100 mg de una fracción pura y 30 mg de una fracción 90% pura. Rendimiento total: 0.13 g (41%) . RMN ?? (400 MHz , CDC13) d 9.80 (amplio, 1H) , 8.05 (t amplio, 1H) , 7.94 (dd, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.2-7.1 (m, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 6.54 (t, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.91 (m, 1H) , 4.51 (m, 2H) , 4.28 (amplio, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 4.13 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 1.73 (amplio, 1H) , 1.11 (m, 2H) , 1.11 (s, 9H) (xv) Ph (3-C1) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (0) -Aze-Pab (2 , 5 -diF) Se disuelve Ph (3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (2, 5-diF) (Teoc) (60 mg (0.093 mmoles) de la fracción pura de la etapa (xiv) anterior) en 3 mi de TFA y se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 h. Se evapora el TFA y el residuo se liofiliza de agua y acetonitrilo para producir 55 mg (96%) del compuesto del título como su sal TFA, pureza: >99%. RMN ¾ (500 MHz, CD3OD, mezcla de rotámeros) d 7.55-7.3 (ra, 3H) , 7.2-7.1 (m, 2H) , 6.88 (t, 1H rotámero mayor), 6.86 (t, 1H rotámero menor), 5.22 (m, 1H, rotámero menor), 5.20 (s, 1H, rotámero mayor), 5.13 (s, 1H, rotámero menor), 4.80 (m, 1H rotámero mayor), 4.6-4.45 (m, 2H) , 4.36 (m, 1H rotámero mayor), 4.19 (m, 1H, rotámero mayor), 4.07 (m, 1H, rotámero menor) , 3.98 (m, 1H, rotámero menor), 2.70 (m, 1H rotámero menor), 2.54 (m, 1H rotámero mayor), 2.28 (m, 1?, rotámero mayor), 2.14 (m, 1H, rotámero menor). RMN 13C (75 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amddina, mezcla de rotámeros) d 173.0, 172.6, 172.1, 172.0, 162.4 APCI-EM: ( + 1) = 503/505 m/z.
Ejemplo 42 Ph(3-Cl) (5-OCHFa) -(R)CH (OH) C(0) -Aze-Pab (2, 5-diF) (OMe) (i) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -AzePab (2 f 5-diF) - (OMe, Teoc) Una mezcla de Ph (3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (2, 5-diF) (Teoc) (40 mg, 0.062 mmoles; véase ejemplo 41 (xiv) anterior) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (58 mg, 0.70 mmoles) en 5 mi de acetonitrilo se calienta a 70°C durante 2 h. El solvente se evapora y el residuo se divide entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrae con EtOAc y la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca con Na2S04 y se evapora. El producto puede ser utilizado sin purificación adicional. Rendimiento: 35 mg (84%) . RMN 1H (600 MHz, CDC13) d 7.99 (t amplio, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.15-7.1 (m, 1H) , 7.07 (dd, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 6.53 (t, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.88 (m, 1H) , 4.48 (m, 2H) , 4.2-4.1 (m, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 3.67 (ra, 1H) , 2.68 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 0.97 (m, 2H) , 0.07 (s, 9H) (ii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(0H)C(0) -AzePab (2 , 5 -diF) - (OMe) Se disuelve Ph (3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH(OH) C (O) -AzePab (2 , 5-diF) - (OMe, Teoc) (35 mg, 0.052 mmoles véase etapa (i) anterior) en 3 mi de TFA y se permite que reaccione durante 30 min. Se evapora el TFA y el residuo se liofiliza a partir de agua y acetonitrilo para proporcionar 29 mg (99%) del compuesto del título. Pureza: 97%. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 8.01 (t amplio, 1H) , 7.45 (dd, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.09 (dd, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.54 (t, 1H) , 5.2-5.0 (m, 2H) , 4.95-4.85 (m, 2H) , 4.6-4.4 (m, 2H) , 4.25 (amplio, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.71 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) RMN 13C (75 MHz; CDC13) (carbonos de carbonilo o amidina) d 173.0, 170.9, 152.6. APCI-EM: (M + 1) = 533/535 m/z Ejemplo 43 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - ( ) CH(OH)C (O) -Aze-Pab (OEt) (i) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OEt , Teoc) Se disuelven Ph (3 -Cl) ( 5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) (55 mg, 0.090 mmoles; véase el ejemplo 1 (ix) anterior) y clorhidrato de O-etilhidroxilamina (53 mg, 0.54 mmoles) en 4 mi de THF. La mezcla se agita a 60°C durante 5 h. El solvente se evapora. El residuo se somete a cromatografía de sílice eluyendo con cloruro de metilenormetanol (95:%) para proporcionar 55 mg (93%) del compuesto del subtítulo. RMN XH (400 Hz, CDCl3) d 7.84 (t amplio, 1H) , 7.59 (s amplio, 1H) , 7.47 (d amplio, 1H) , 7.29 (d amplio, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.53 (t, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.86 (m, 1H) , 4.55-4.4 (m,2H), 4.25-4.1 (m, 5H) , 3.69 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 1.33 (t, 1H) , 0.98 (m, 2H) , 0.02 (s, 9H) (ii) Ph(3-Cl, 5-OCHF2) - (R) CH(OH) C (O) -Aze-Pab (OEt) A una solución enfriada con hielo de Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH) C (0) -Aze-Pab (OEt, Teoc) (55 mg, 0.084 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 0.5 mi de cloruro de metileno se agregan 3 mi de TFA. La mezcla se agita (en baño con hielo) durante 160 minutos. El material se purifica utilizando CLAR preparativa . Las fracciones de interés se acumulan y liofilizan (2x) , lo que proporciona 20 mg (47%) del compuesto del título.
RMN XH (400 MHz, CD3OD) rotámeros: d 7.59 (d amplio, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.32 (d amplio, 2H) , 7.25-7.1 (m, 2H) , 6.89 (t, 1H, rotámero mayor), 6.86 (t, 1H, rotámero menor), 5.18 (s, 1H, rotámero mayor), 5.18 (m, 1H rotámero menor), 5.11 (s, 1H rotámero menor), 4.77 (m, 1H) , 4.5-4.3 (m,3H), 4.2-3.9 (m, 3H) , 2.67 (m, 1H, rotámero menor), 2.52 (m, 1H rotámero mayor), 2.28 (m, 1H rotámero mayor), 2.15 (m, 1H, rotámero menor), 1.28 (t, 3H) . RMN 13C (100 MHz ; CD30D) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 172.4, 171.9, 171.4, 153.8, 152.3 EM (m/z)' 509 (M - 1), 511 (M + 1) + Ejemplo 44 Ph(3-Cl) (5-0CHF2) - (R) CH(OH)C (O) -Aze-Pab (OnPr) (i) Ph-(3-Cl, 5-OCHF2) - (R) CH(OH) C (O) -Aze-Pab (OnPr, Teoc) Se disuelven Ph (3-Cl , 5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) (53 mg, 0.087 mmoles; véase ejemplo 1 (ix) anterior) y clorhidrato de O-n-propilhidroxilamina, 58 mg (0.52 mmoles) en 4 mi de THF. La mezcla se agita a 60°C durante 5 h. El solvente se evapora. El residuo se someta a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno: metanol (95:5) para proporcionar 51 mg (88%) del compuesto del subtítulo. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.84 (m, 1H) , 7.59 (s amplio, 1H) , 7.47 (d amplio, 2H) , 7.28 (d amplio, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.53 (t, 1H), 4.90 (s, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 4.55-4.4 (n, 2H) , 4.2-4.05 (m, 5H) , 3.69 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 1.74 (m, 2H) , 1.05-0.95 (m, 5H) , 0.03 (s, 9H) (ii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - ( ) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OnPr) A una solución enfriada con hielo de Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OnPr, Teoc) (51 mg, 0.078 mmoles; véase etapa (i) anterior) en 0.5 mi de cloruro de metileno se agregan 3 mi de TFA. La mezcla se agita (baño con hielo) durante 110 minutos. El material se purifica utilizando CLAR preparativa. La fracción de interés se evapora y se liofiliza, lo que proporciona 20 mg (47%) del compuesto del título. RMN ¾ (500 MHz, CD30D, rotámeros) d 7.61 (d amplio, 2H) , 7.38 (m, 1H) , 7.35 (d amplio, 2H) , 7.22 (m, 1H rotámero mayor), 7.13 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H, rotámero menor), 6.92 (t, 1H, rotámero mayor), 6.89 (t, 1H rotámero menor), 5.20 (s, 1H rotámero mayor), 5.20 (m, 1H rotámero menor), 4.80 (m, 1H, rotámero mayor), 4.5-4.4 (m, 2H, incluye rotámero menor correspondiente a at mayor 4.37), 4.37 (m, 1H, rotámero mayor), 4.18 (m, 1H rotámero mayor), 4.09 (m, 1H rotámero menor) , 3.99 (m, 2H) , 2.70 (m, 1H, rotámero menor), 2.54 (m, 1H, rotámero mayor), 2.30 (m, 1H, rotámero mayor), 2.18 (m, 1H, rotámero menor), 1.73 (m, 2H) , 1.01 (t, 3?) RMN 13C (125 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 171.4, 153.8, 152.3 EM (m/z) 523 ( - 1) , 525 (M + 1) + Ejemplo 45 Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(0H)C(0) -Aze-Pab (OiPr) (i) P (3-Cl) (5-OCHFa) - (R) CH(0H)C(0) -Aze-Pab (OiPr , Teoc) Se disuelven Ph (3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze- Pab (Teoc) (50 mg, 0.082 mmoles; véase ejemplo 1 (ix) anterior) y clorhidrato de O-i-propilhidroxilamina, 55 mg (0.49 mmoles) en 4 mi de THF. La mezcla se agita a 60°C durante 5 h. El solvente se evapora. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno: metanol (95:5) para proporcionar 46 mg (84%) del compuesto de subtítulo. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.84 (m, 1H) , 7.57 (s amplio, 1H) , 7.48 (d amplio, 2H) , 7.29 (d amplio, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.53 (t, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 4.87 (m, 1H) , 4.55-4.45 (m,2H), 4.42 (m, 1H) , 4.2-4.1 (m, 3H) , 3.69 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 1.30 (d, 6H) , 0.98 (m, 2H) , 0.02 (s, 9H) (ii) Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH) C(0) -Aze-Pab (OiPr) A una solución enfriada con hielo de Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OiPr, Teoc) (46 mg, 0.069 mmoles véase la etapa (i) anterior) en 0.5 mi de cloruro de metileno se agregan 3 mi de TFA. La mezcla se agita (en baño con hielo) durante 150 minutos. El material se purifica utilizando CLAR preparativa. La fracción de interés se evapora y liofiliza (2x) lo que proporciona 22 mg (58%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD30D) rotámeros d 7.59 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.32 (d, 2H) , 7.19 (m, 1H rotámero mayor), 7.15 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H, rotámero menor), 6.89 (t, 1H, rotámero mayor), 6.86 (t, 1H rotámero menor), 5.18 (s, 1H rotámero mayor), 5.18 (m, 1H rotámero menor), 5.12 (s, 1H, rotámero menor), 4.78 (m, 1H, rotámero mayor), 4.5-3.9 (m, 5H),* 2.67 (m, 1H rotámero menor), 2.52 (m, 1H rotámero mayor), 2.28 (m, 1H, rotámero mayor), 2.15 (m, 1H, rotámero menor) , 1.26 (d, 6H) RMN 13C (100 MHz; CD3OD) : (carbonos de carbonilo o amidina, rotámeros) d 171.9, 171.4, 153.6 EM (m/z) 523 (M - 1), 525 (M + 1) + Ejemplo 46 Los compuestos del título de los ejemplos 3, 6, 9, 10, 13, a 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 28, 32, 34, 36, 38, 39 y 41 se prueban en la prueba A anterior y se encuentra que presentan valores TTCI50 de menos de 3.5 µ?. Aquellos de los ejemplos 3, 6, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 27, 32, 34, y 39 se encuentra que presentan valores de menos de 0.02 µ?; aquellos de los ejemplos 25 y 28, menores de 0.03 µ?, el de ejemplo 14 menos de 0.04 µ?; y aquellos de los ejemplos 38 y 41 menos de 0.15 µ?.
Ejemplo 47 Los compuestos del título de los ejemplos 3, 6, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 28, 32, y 34 se prueban en la prueba D anterior y se encuentra que presentan un valor APTT CI50 de menos de 1 TM.
Ejemplo 48 Los compuestos del título de los ejemplos 1, 2, 4, 5, 7, 12, 16, 18, 20, 24, 26, 29, 30, 33 y 43 a 45 se prueban en la prueba E anterior y se encuentra que presentan una biodisponibilidad oral o parenteral en la • rata respecto al inhibidor activo correspondiente (amidina libre) .
Ejemplo 49 Se prueban los compuestos del título de los ejemplos 1, 2, 7, 8, 11,12, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 29, 33, 37, 40, 43 y 45 en la prueba G anterior y se encuentra que se convierten al inhibidor activo correspondiente (amidina libre) en microsomas hepáticos de humanos y de ratas.
Abreviaturas Ac = acetilo AcOH = ácido acético APCI = ionización química con presión atmosférica (en relación a EM) API = ionización a presión atmosférica (en relación a EM) aq. = acuoso ABC = área bajo la curva Aze = (S) -azetidin-2 -carboxilato (a menos que se especifique de otra manera) AzeOH = ácido acetidin-2-carboxílico Bn = bencilo Boc = terbutoxicarbonilo BSA = albúmina sérica bovina Bu = butilo Bzl = bencilo CI = ionización química (en relación a EM) d = días DCC = dicilohexilcarbodiimida DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio DIPEA = diisopropiletilamina DMAP = 4- (?,?-dimetilamino) piridina DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo DVT = trombosis venosa profunda EDC = clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida e.e. = exceso enantiomérico Et = etilo éter = dietiléter EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol Et20 = dietiléter h = horas HAUT = hexafluorofosfato de O- (azabenzotriazol-1-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio HBTU = [hexafluorofosfato de ?,?,?',?'-tetrametil-O- (benzotriazol-l-il) uronio] HCl = ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno gaseoso o sal clorhidrato (dependiendo del contexto) Hex = hexanos HOAc = ácido acético CLAR = cromatografía líquida de alta resolución CL = cromatografía líquida Me = metilo MeM = metoxietoximetilo MeOH = metanol min = minutos EM = espectroscopia de masas MTBE = metilterbutiléter NADH = nicotinamida adenina dinucleótido, forma reducida NADPH = nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida NIH = Instituto Nacional de Salud (Estados Unidos) NIHU = Unidades del Instituto Nacional de Salud RMN = resonancia magnética nuclear OAc = acetato Pab = para-amidinobencilamino K-Pab = para-amidinobencilamina Ph = fenilo Pr = propilo Pro = (S) -prolinilo PyBOP = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio QF = fluoruro de tetrabutilamonio RedAl = hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio de sodio RPLC = cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa rt/RT = temperatura ambiente SOP = procedimiento de operación estándar TBTU = [tetrafluoroborato de ?,?,?',?'-tetrametil-O- (benzotriazol-l-il) uronio TEA = trietilamina Teoc = 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo TEMPO = radical libre de 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-l-piperidiniloxi TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano THP = tetrahidropiranilo CCD = cromatografía en capa delgada TMSC1 = cloruro de trimetilsililo TMSCN = cianuro de trimetilsililo UV = ultravioleta Z = benciloxicarbonilo Los prefijos n, s, i y t tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso y terciario. El prefijo c significa ciclo.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un producto de combinación, que comprende: (a) un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en donde cada uno de los componentes (a) y (b) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
2. Un producto de combinación como se describe en la reivindicación 1, el cual comprende una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 o un subconjunto de 1, 2 ó 3 de los compuestos de la cláusula 20, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y (1) o un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
3. El producto de combinación como se describe en la reivindicación 1, el cual comprende un equipo de partes que comprenden componentes:- (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145, o un conjunto secundario 1, 2 ó 3 de los compuestos de la cláusula 20, o un .derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye; (1) un compuesto como se define en la cláusula 1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) , en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, componentes (a) y (b) los cuales se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para administración en conjunción entre sí.
4. Un equipo de partes, como se describe en la reivindicación 3, en donde los componentes (a) y (b) son adecuados para uso secuencial, separado o simultáneo en el tratamiento de una condición en donde está indicado tratamiento anticoagulante.
5. Un producto de combinación, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el cual comprende el compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) .
6. Un producto de combinación, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de O 02/44145 se selecciona de: Ph(3-Cl) (5-OCHF2) - ( ) CH(OH)C(0) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R) CH(0H)C(0) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCHF2 ) - (S)CHfCH2OH)C(0) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (S)CH(CH20H)C(0) -Aze-Pab; Ph(3-OCHF2) - (R)CH(OH) -CO-Aze-Pab; Ph(3-OCF3) - (R) CH (OH) -CO-Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OC¾CF3) - (R) CH(OH) C (O) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCH2CHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCH2F) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCH2CH2F) - (R)CH (OH) C(0) -Aze-Pab; Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F)2) - (R) CH (??) C (O) -Aze-Pab; Ph(3-F) (5-OCHF2 ) - (R)CHfOH)C(O) -Aze-Pab; Ph(3-Br) (5-OCH2F) - (R) CH(OH)C(0) -Aze-Pab; Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab; Ph(3-Cl, 5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Pro-Pab; Ph(3-Cl, 5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-NH-CH2- ( (2-amidino) -5-piridinil) ; Ph(3-Cl, 5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-NH-C¾( (5-amidino) -2-pirimidinil) ; Ph(3-Cl,5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (3-F) ; Ph [ 3 -Cl,5-OCHF2) - (R)CH fOH)C(O) -Aze-Pab (2, 6-diF) ; Ph [3 -ci, 5-OCHF2) - (R)CH COH)C(O) -Aze-Pab (2, 5-diF) ; Ph [3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CH COH) C(O) -Aze-Pab (OMe) ; Ph (3 -Cl) (5-OCHF2 ) - (R)CH fOH)C(O) -Aze-Pab(OEt) ; Ph ' 3 -Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OnPr) ; Ph , 3 -Cl) (5-OCHF2) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OiPr) ; Ph (3 -Cl) (5- OCHF2 ) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OcBu) ; Ph (3 -Cl) (5- OCHF2 ) - (R)CH (OH)C(0) -Aze-Pab (OH) ; Ph (3 -Cl) (5- OCHF2 ) - (R)CH (OH)C(O) -Aze-Pab- (COOcPenti ) ; Ph (3 -Cl) (5-OCHF2) - (R) CHrOH)C(O) -Aze-Pab(Z) ; Ph (3 -Cl) (5-OCF3) - (R) CH(OH)C(0) -Aze-Pab (O e) Ph (3 -Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OCH23- (5- Me-isoxazol) ] Ph (3 -Cl) (5-OCF3 ) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab(OCH23-piridin) ; Ph (3 -Cl) (5-OCF3 ) - (R)CH fOH)C(O) -Aze-Pab (OiBu) ; Ph (3 -Cl) (5-OCF3 ) - (R)CH(0H)C(O) -Aze-Pab (OEt) ; Ph (3 -Cl) (5-OCF3 ) - (R)CH (OH)C(O) -Aze-Pab (OBn) ; Ph (3 -Cl) (5-OCF3 ) - (R) CH COH)C(O) -Aze-Pab (OcHexil) ; Ph (3 -Cl) (5-OCF3 ) - (R)CH fOH) C(O) -Aze-Pab (OcBu) ; Ph (3 -Cl) (5-OCF3 ) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab {OCH2CH2OPh (3- CF3 ) ) ; Ph(3 -Cl) (5-OCF3 ) - (R) CH(0H)C(O) -Aze-Pab (OBn(4- CD); Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OBn (3 - MeO) ) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OBn (2 - Br) ) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OBn (4 - Me) ) Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (0-4 -heptilo) ; Ph(3-Cl) (5-OCF3) - (S)CH(CH20H) C(0) -Aze-Pab (OMe) ; P (3-Cl) (5-OCH2CF3) - (R)CH (OH)C(O) -Aze-Pab (OMe) ; Ph(3-Cl) (5-0CH2CHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (oMe) ; Ph(3-Cl) (5-OCH2F) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OMe) ; Ph(3-Cl) (5-0CH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OMe) ; Ph(3-Cl) (5-OCH(CH2F)2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OMe) Ph(3-F) (5-OCHFz) - (R)CH(OH)C(0) -Aze-Pab (OMe) ,- Ph(3-Br) (5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OMe) ; Ph(3-Cl, 5-OCH2CHF2)-(R)CH OH)C(0)-Aze-Pab(OH) ; Ph(3-Cl, 5-OCH2CH2F) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (OH) ; Ph(3-Cl, 5-OCHF2) - (R)CHCOH)C(O) -Pro-Pab (OMe) ; Ph(3-Cl, 5-OCHF2) - (R)CH(OH) C (O) -Aze- H-CH2 ( (2-metoxiamidino) -5-piridinilo) Ph(3-Cl, 5-OCHF2) - (R) CH(OH)C(0) -Aze- H-CH2( (5-metoxiamidino) -2-pirimidinilo) Ph(3-Cl,5-OCHF2) - (R) CH (OH) C (O) -Aze-Pab (2 , 6-diF) (OMe) ; o Ph (3-C1, 5-OCHFa) - (R) CH(OH) C (O) -Aze-Pab (2, 5-diF) (OMe) . y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
7. Un método para elaborar un equipo de partes, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, método el cual comprende asociar un componente (a) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, con un componente (b) , como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, y de esta manera volver a los dos componentes adecuados para administración en conjunción entre sí .
8. Un equipo de partes, que comprende: (I) uno de los componentes (a) y (b) , como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6; junto con (II) instrucciones para uso de dicho componente en conjunción con el otro de los dos componentes .
9. Un método de tratamiento de arritmia, que comprende la administración de un producto de combinación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 a un paciente que padece, o que es susceptible de tal condición.
10. El uso de un producto de combinación, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición en donde está indicado el tratamiento anticoagulante.
11. El uso de un compuesto como se describe en la cláusula 1 en WO 02/44145 o un compuesto de la cláusula 20 en WO 02/44145 (o un derivado del mismo) , o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, y: (i) un compuesto como se define en la cláusula .1 de WO 01/28992 o (2) un compuesto de la cláusula 34 de WO 01/28992, o (3) un compuesto A, B, C o D (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una condición en donde está indicado el tratamiento anticoagulante .
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